Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Оптимизация терапии больных среднетяжелым и тяжелым псориазом

На правах рукописи

АРНАУТОВА Мария Сергеевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ СРЕДНЕТЯЖЕЛЫМ И ТЯЖЁЛЫМ ПСОРИАЗОМ

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г 4 ОПТ 21)13

Москва - 2013

005535794

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Орлов Евгений Владимирович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Шарова Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, профессор кафедры кожных и венерических болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый Московский медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Ломоносов Константин Михайлович

Ведущая организация:

ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится «18» ноября 2013 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 на базе ГБОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГБОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России по адресу: 117997 г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «15» октября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И. В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования

Поиск новых путей повышения эффективности лечения больных псориазом продолжает оставаться одной из актуальнейших проблем современной дерматологии (Корсунская И.М., Дворянкова Е.В., 2007; Бакулев A.JL, 2008; Luca Т., Pathirana D., et al., 2012). В Российской Федерации за последние годы отмечается рост заболеваемости псориазом с изменением структуры его клинических проявлений: нарастает удельный вес тяжелых, инвалидизирующих форм, резистентных к традиционным методам терапии (Кубанова A.A., 2010).

Особенно трудно поддаются лечению больные со среднетяжелым и тяжелым псориазом. Комплексное лечение данной категории пациентов предусматривает длительный приём препаратов, возможным побочным действием которых является токсическое воздействие на клетки печени (Олисова О.Ю., 2004; Иванов О.Л., Львов А.Н., 2005; Орлов Е.В. и др., 2013; Winterfield L.S., 2005; Kalb R.E. et al., 2009).

Одним из эффективных препаратов, применение которого предусмотрено стандартом оказания медицинской помощи больным псориатической болезнью (утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 30 мая 2006 г. № 433), является метотрексат. Этот препарат широко используют при среднетяжелой и тяжелой форме псориаза (Бадокин В.В., 2004; Угрюмова Е.В., 2008; Barland С., 2003).

Однако у метотрексата есть побочные эффекты, одним из которых является токсическое воздействие на гепатоциты (Короткий, Н.Г., 2005; Uhleh S., et. al., 2006). Именно поэтому лечение данным препаратом предусматривает необходимость одновременного назначения гепатопротекторов лекарственных средств, препятствующих разрушению клеточных мембран и стимулирующих регенерацию гепатоцитов (Бакулев А.Л. и др., 2010; Иблияминова A.A. и др., 2011; Montaudie Н„ 2011).

Перечень препаратов, применяемых для поддержания функции печени, разнороден, отсутствует единая, чётко обозначенная схема их назначения. В

доступной литературе мы не встретили убедительных исследований, объективно, с позиций доказательной медицины обосновывающих целесообразность применения гепатопротекторов.

Всё это подтверждает необходимость разработки, всесторонней оценки и обоснования внедрения в повседневную клиническую практику нового подхода к лечению пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза, позволяющего усилить терапевтическую эффективность применяемого лекарственного комплекса, снизить риск развития гепатотоксического эффекта (Копытова Т.Н., 2006, Стукалова Н.Я., 2006, Мо1йаисИе Н., 2011).

В качестве лекарственного препарата, поддерживающего функцию печени, на наш взгляд, особого внимания заслуживает препарат силимар -гепатопротекторное средство растительного происхождения (ГосРЛС, 2010). Силимар не обладает токсическим действием, не вызывает побочных явлений, аллергических реакций, благоприятно влияет на внутриклеточную и клеточную регенерацию (Куркин В.А., 2005,2007).

Учитывая положительное воздействие препарата силимар на клетки печени, а так же то, что он входит в государственный реестр лекарственных средств в качестве гепатопротектора и при псориатической болезни ранее не применялся, представляет интерес оценить с позиций доказательной медицины возможность его дополнительного назначения при среднетяжёлых и тяжелых формах псориаза.

Цель работы

Оценить эффективность назначения метотрексата для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжёлым псориазом и целесообразность дополнительного назначения препарата силимар в процессе рандомизированного, открытого, сравнительного контролируемого в параллельных группах исследования.

Задачи исследования

1. Проанализировать уровень и структуру заболеваемости псориазом среди населения Самарской области и на этой основе актуализировать

областной регистр пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом.

2. Предложить точный и безопасный способ определения площади поражения кожных покровов и устройство для его осуществления.

3. Усовершенствовать методику определения степени тяжести псориаза, разработав компьютерные программы для объективизации процесса расчёта индексов PASI и BSA.

4. Разработать новый способ лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, предусматривающий возможность уменьшения гепатотоксического воздействия метотрексата.

5. Провести рандомизированное, открытое, сравнительное контролируемое в параллельных группах исследование различных способов лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом и на основе общепринятых в доказательной медицине количественных результатов оценить эффективность назначения препарата силимар в сочетании с метотрексатом.

Научная новизна исследования

Проведённый нами анализ структуры заболеваемости псориазом населения Самарской области позволил выявить основные тенденции в распространённости данного заболевания, вскрыть факторы риска и послужил обоснованием необходимости разработки территориальной целевой программы профилактики псориаза.

Для лечения больных со среднетяжелым и тяжёлым псориазом предложен новый способ (Патент РФ, приоритетная справка от 05.03.2012 №2012108273), предусматривающий возможность снижения токсического воздействия на клетки печени, вызванного системным приёмом метотрексата.

Эффективность назначения метотрексата для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжёлым псориазом, а также целесообразность дополнительного назначения препарата силимар в сочетании с метотрексатом подтверждены в соответствии с принципами доказательной медицины, на основе рандомизированного, открытого, контролируемого, сравнительного в параллельных группах исследования.

Впервые предложена оригинальная методика расчета площади поражений кожных покровов при псориазе (удостоверение на рационализаторское предложение № 257 от 22.05.2013 г).

Впервые разработаны и успешно применены устройство (Положительное решение о выдаче Патента РФ на полезную модель по заявке №2013117149 от 12.07.2013) и компьютерная программа (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2013617024 от 30.06.2013) для объективизации процесса измерения площади поражения кожных покровов и расчёта индекса PASI в процессе лечения, а также авторская компьютерная программа для расчета индекса BSA (Приоритет от 14.08.2013, зарегистрировано №2013617343 от 01.10.2013).

Практическая значимость работы

Актуализация регистра пациентов с псориазом, проживающих на территории Самарской области, осуществлённая на основе выполненного нами анализа уровня и структуры заболеваемости, создала предпосылки для повышения качества профилактической работы и повысила её целенаправленность.

Разработан, научно обоснован и внедрён в практическое здравоохранение новый способ лечения больных со среднетяжелым и тяжёлым псориазом, предусматривающий оптимизацию терапии метотрексатом со снижением риска нарушения функции печени и улучшением качества жизни пациентов.

Предложенный нами высокоточный и безопасный способ измерения площади поражения кожных покровов и устройство для его осуществления (Положительное решение о выдаче Патента РФ на полезную модель по заявке №2013117149 от 12.07.2013) позволяют врачу легко получать достоверную информацию о степени тяжести псориаза у конкретного пациента и формировать электронную базу данных о динамике клинических проявлений болезни.

Разработанные нами две компьютерные программы для расчёта индексов PASI и BSA (Свидетельство о государственной регистрации программы для

ЭВМ № 2013617024 от 30.06.2013) дают врачу возможность объективно оценивать степень тяжести имеющегося патологического процесса и анализировать динамику эффективности проводимой фармакотерапии.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Предложенный нами новый способ лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, прибор для измерения площади поражения кожных покровов и компьютерные программы для объективизации расчета индексов PASI и BSA внедрены в повседневную практику работы отделения кожных и венерических болезней Клиник Самарского государственного медицинского университета, Самарского областного кожно-венерологического диспансера, Тольятгинского городского кожно-венерологического диспансера, Самарского окружного военного госпиталя, Республиканского кожно-венерологического диспансера Республики Татарстан, Нижегородского областного кожно-венерологического диспансера.

Материалы диссертационного исследования включены в программу практических занятий и лекционного курса для студентов, интернов, ординаторов и врачей на кафедре кожных и венерических болезней Самарского государственного медицинского университета.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые - медицине» (23 октября 2012 г., Самара); междисциплинарной научно-практической конференции «Инфекции, передаваемые половым путем и репродуктивное здоровье населения. Современные методы диагностики и лечения дерматозов» (28 марта 2013 г., Казань); V Всероссийском конгрессе дерматовенерологов и косметологов (18 сентября 2013 г., Казань); научно-практической конференции «Актуальные проблемы дополнительного профессионального образования и здравоохранения», посвященной 30-летию ИПО СамГМУ (19 сентября 2013 г., Самара); Всероссийской конференции молодых учёных «Аспирантские чтения -2013» (03 октября 2013 г., Самара).

Публикации по теме научного исследования

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 7 - в изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций; получены: 1 Патент РФ на полезную модель, 2 Свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ, 3 удостоверения на рационализаторские предложения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиографический список содержит 166 отечественных и 117 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 рисунками и 9 таблицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Всесторонний анализ уровня и структуры заболеваемости псориазом населения различных районов Самарской области и создание на этой основе регистра пациентов с псориазом создаёт предпосылки для повышения качества лечения данной категории больных.

2. Повышение точности определения площади поражения кожных покровов и внедрение созданной на этой основе простой и высокоэффективной методики установления степени тяжести псориаза улучшают контроль за динамикой клинических проявлений болезни в процессе лечения и объективизируют оценку полученного терапевтического эффекта.

3. Эффективность назначения метотрексата для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, а также целесообразность дополнительного назначения препарата силимар в сочетании с метотрексатом подтверждены в процессе рандомизированного, открытого, сравнительного контролируемого в параллельных группах исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование выполнено по результатам анамнестического, комплексного

клинико-функционального и лабораторного обследований 127 больных со среднетяжелой и тяжёлой степенью псориаза, находившихся на стационарном лечении в клиниках Самарского государственного медицинского университета за период с января 2010 года по июнь 2013 года включительно.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Самарского государственного медицинского университета (протокол № 122). У всех пациентов получено добровольное информированное согласие на участие в проведённом научном исследовании.

У всех 127 пациентов первоначально была диагностирована среднетяжелая или тяжелая степень заболевания, по поводу которого они получали базовое лечение в соответствии со «Стандартом медицинской помощи больным псориазом» (утверждён приказом Минздравсоцразвития РФ от 30.05.2006 г. № 433), - десенсибилизирующие, антигистаминные, седативные средства, местную кератолитическую терапию.

Помимо этого, все наблюдавшиеся нами больные были рандомизированно (методом запечатанных конвертов) распределены на три клинические группы.

В первую (I) вошло 45 пациентов, которым дополнительно назначали метотрексат по перемежающейся схеме Weinstein-Frost: 3 раза в неделю внутрь по 5-7,5 мг (в зависимости от тяжести заболевания), с интервалом между приёмами в 12 часов (кумулятивная доза - не более 22,5 мг в неделю) и препарат силимар в дозе по 0,2 г три раза в сутки за 30 минут до еды на протяжении 35 дней.

Вторая клиническая группа (II) объединила 42 пациентов, которым на фоне общепринятого базового лечения назначали только метотрексат, без силимара, в той же дозировке - по перемежающейся схеме Weinstein-Frost.

Пациенты третьей (III) клинической группы (40 человек) получали терапию в соответствии со стандартом лечения, но без метотрексата и силимара.

Дизайн - рандомизированное, открытое, сравнительное, контролируемое в параллельных группах исследование (табл. 1).

Таблица 1

Дизайн исследования

Рандомизация(п=130)

и и

Получали Получали Получали терапию

дополнительно к метотрексат 3 раза в в соответствии

лечению метотрексатом неделю по 5 мг с со стандартом

препарат силимар в интервалом между медицинскои помощи

дозе по 0,2 гр. три раза приёмами в 12 ч на больным псориазом,

в сутки за 30 минут до протяжении 35 дней но без метотрексата

еды на протяжении (п = 43) и силимара 35 дней

35 дней (п = 45) (п = 42)

и и 1)

Выбыли из Выбыли из Выбыли из

исследования (п = 0) исследования (п = 1) исследования (п = 2)

Не получили Не получили лечение Не получили обычное

дополнительного к метотрексатом, лечение,

обычному лечению как предписано как предписано

препарата силимар, (п= 1) (п = 2)

как предписано

(п = 0)

1] и

Прослежено до конца Прослежено до конца Прослежено до конца

исследования исследования исследования

(п=45) (п= 42) (п= 40)

Пациентам всех клинических групп не менее трёх раз (при поступлении, на 20-е и 30-е сутки, а также при появлении дополнительных показаний) производили общее и биохимическое исследование крови.

Общий анализ крови выполняли с помощью автоматического гематологического анализатора «Sysmex КХ-21». Определение в крови содержания общего белка, билирубина, холестерина, мочевины, креатинина, глюкозы, С-реактивного белка, активности аланинаминотрансфераз (АлАТ) и аспартатаминотрансфераз (АсАТ) проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Hitachi - 902».

Всего было выполнено и проанализировано 389 общих и 383 биохимических анализа крови.

С целью получения объективного представления о степени тяжести

заболевания, имеющегося у пациента на момент текущего обследования мы рассчитывали индексы PASI (Psoriasis Area and Severity Index) и BSA (Body Surface Area) при поступлении каждого пациента, на 10-е, 20-е и 30-е сутки его пребывания в стационаре.

На основе данных, полученных при анкетировании пациентов во всех клинических группах, рассчитывали значение дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) индекс побочного действия метотрексата (ПДМ). Последний показывал, насколько часто пациенты, принимающие метотрексат, ощущали дискомфорт, связанный с возможным развитием наиболее типичных побочных реакций, характерных для этого препарата.

Всего было заполнено и обработано 429 анкет для установления ДИКЖ и 236 анкет для выявления индекса ПДМ.

В процессе статистической обработки полученного массива цифр рассчитывали показатели, рекомендованные редакторами журналов Evidence-Based Medicine, АСР Journal Club, принятые в доказательной медицине (Власов В.В., 2001). Для этого применяли статистические программы Review Manager (Version 5.1. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2011. http://ims.cochrane.org/revman).

Составляли таблицу сопряженности (Г.П.Котельников, А.С.Шпигель, 2012), в которой приводили возможные неблагоприятные исходы, свидетельствующие о недостаточной эффективности проведённой фармакотерапии (табл. 2).

Таблица 2

Таблица сопряженности

Группы Изучаемый исход, случаи недостаточной эффективности

Есть Нет Всего

Изучаемая (I) А В А + В

Изучаемая (II) С D С + D

Контрольная (III) Е F E + F

Затем рассчитывали рекомендованные ключевые показатели.

ЧИЛ — частота исходов в группе лечения А / (А + В).

ЧИЛ1— частота исходов в группе лечения С / (С + Б).

ЧИК — частота исходов в контрольной группе Е / (Е + Б).

СОР - (снижение относительного риска) - относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в изучаемой группе по сравнению с контрольной группой, рассчитывали, как (ЧИЛ-ЧИК) / ЧИК.

ДИ - (доверительный интервал) - означал, что истинное значение величины с вероятностью в 95% лежит в пределах рассчитанного интервала.

САР - (снижение абсолютного риска) — абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля, рассчитывали, как ЧИЛ-ЧИК.

ЧБНЛ - число больных, которое необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы предотвратить неблагоприятный исходу одного больного. Рассчитывали, как 1 / САР.

ОШ — отношение шансов показывало, во сколько раз вероятность неблагоприятного исхода в группе лечения выше (или ниже), чем в контрольной (А/В) /(С/О).

Таким образом, с помощью вышеописанных методов исследования и методологических основ анализа полученных количественных показателей были созданы предпосылки для получения объективной информации, достоверно отражающей характер и динамику изучаемых процессов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности структуры заболеваемости псориазом населения Самарской области

С целью изучения распространенности псориаза среди населения Самарской области нами были проанализированы отчеты (форма № 12) о здоровье населения и деятельности учреждений здравоохранения Самарской области (МЕДСТАТ) за период с 2000 по 2012 годы включительно. Это позволило нам разделить городские округа и муниципальные образования

данного региона на 3 категории (рис. 1):

1. Территории с высоким уровнем заболеваемости (от 228,9 до 424,3 случаев на 100 тыс. населения).

2. Территории с умеренным уровнем заболеваемости (от 108,9 до 198,5 случаев на 100 тыс. населения).

3. Территории с низким уровнем заболеваемости (от 26,3 до 88,3

случаев на 100 тыс. населения).

псориаза среди населения

Полученные данные послужили обоснованием необходимости разработки региональной целевой программы профилактики псориаза у населения Самарской области. В её основу должно быть положено сосредоточение основных усилий на мониторинге заболеваемости, профилактической работе и организации диспансерного наблюдения на выявленных нами территориях риска и в группах риска среди населения.

Объективизация процесса измерения площади поражения кожных покровов и расчета индексов PASI и BSA

Отсутствие возможности быстро, предельно точно и безопасно (как для пациента, так и для врача) получать информацию о площади поражения кожных покровов у больного псориазом побудило нас разработать, изготовить и внедрить в повседневную клиническую практику оригинальное устройство, полностью лишённое вышеперечисленных недостатков (Положительное решение о выдаче Патента РФ на полезную модель по заявке №2013117149 от 12.07.2013).

Принцип работы устройства (рис. 2) следующий. Микроконтроллер 3 с помощью блока управления светодиодом 2 задаёт определенную освещенность поверхности кожи. По нажатию кнопки 5 микроконтроллер 3 запускает оптический сенсор 4. Он получает изображение обследуемой поверхности кожных покровов и путем его анализа определяет направление движения светодиода 1 вдоль поверхности, после чего передает эти данные в микроконтроллер 3. Последний формирует пакет данных для передачи по беспроводному интерфейсу с помощью блока 6 и излучения полученного сигнала антенной 7. После формирования замкнутого контура участка кожи кнопку 5 нажимают повторно. Персональный компьютер 8 обрабатывает полученную цифровую информацию, формирует на экране монитора контур пораженного участка кожи и запускает процесс вычисления его площади.

Рис. 2. Принципиальная схема предложенного нами устройства для измерения площади поражения кожных покровов (пояснения в тексте)

Применение предложенного нами устройства позволило расширить информационные возможности процесса обследования пациента, повысить

точность и оперативность бесконтактной диагностики объёма кожных поражений в клинических условиях.

Для того, чтобы упростить процесс обработки цифровой информации, получаемой в ходе измерения площади псориатических бляшек с помощью устройства нашей конструкции, мы разработали и создали на базе Intel-совместимого процессора компьютерную программу для измерения площади поражений кожных покровов. Объём программы составил 665 Кб, язык программирования - С# (С sharp, минимальные требования к компьютеру MS Windows ХР/VISTA/ Windows 7/ Windows 8.

Программа (рис. 3), новизна которой подтверждена Свидетельством о государственной регистрации программы для ЭВМ, предназначена для автоматизации процесса вычисления площади поражения кожных покровов и обладает следующими возможностями: рассчитывает и обобщает суммарное значение измеряемых площадей; создаёт и сохраняет базы данных предыдущих манипуляций; фиксирует и сохраняет пользовательские настройки; формирует печатные и отчетные формы документов; регистрирует изменения в базе данных; имеет собственный рабочий стол и системы мониторинга.

t* фщт V. . SSxx^ixgllillilll

: Ша fcfWftJ*

Штт*ь Щ и Si ) ifl Щ Н О ti P * KiX Ч Ш Щ Ш $ Ы

s Ы&ж

(ixxw&n

:» -ПЩШШЩ

КтЩкШ'Щ

^ymmysiZ&W

тткхШИ? kmmvsCMW Кздшшш

■«cmw

m

Ж й ti; \

/ i i i. J \ X iJ к 4v •"

Щ

Рис. 3. Интерфейс разработанной нами компьютерной программы для измерения площади поражения кожных покровов

Получение максимально точного значения площади поражения кожных покровов у конкретного пациента, обеспеченное наличием описанных возможностей разработанной нами компьютерной программы, создавало предпосылки для достоверного вычисления индекса PASI, что, в свою очередь, повышало эффективность контроля за проводимым лечением.

Помимо индекса PASI, контроль за динамикой клинических проявлений и степенью выраженности терапевтического эффекта мы осуществляли также с помощью индекса распространенности кожного процесса BSA.

Разработав для его быстрого и точного вычисления специальную компьютерную программу (Приоритет от 14.08.2013, зарегистрировано №2013617343 от 01.10.2013), мы рассчитывали индекс BSA на 1-й, 10-й, 20-й и 35 день госпитализации пациента. По выявляемой тенденции и скорости изменения величин этого критерия судили о динамике течения псориатической болезни и степени влияния получаемого пациентом лечения на тяжесть патологического процесса. На основе полученных цифр компьютерная программа строила график изменения процента пораженной поверхности в зависимости от срока проводимой терапии (рис. 4).

Рис. 4. График динамики индекса BSA в процессе лечения пациентки Ж., 61 года, медицинская карта № № 14274/116, диагноз «Псориаз среднетяжелой степени, распространенный, прогрессирующая стадия, экссудативная форма»

Сравнительный анализ результатов лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом в различных клинических группах

Клинико-лабораторное обследование пациентов спустя 10, 20 и 30 дней после начала курса лечения предусматривало определение шести основных критериев, дающих объективное представление о динамике регресса болезни: индексов PASI, BSA, ДИКЖ, ПДМ, содержание АлАТ и АсАТ. Это создавало предпосылки для вычисления интегрального показателя R, характеризующего в относительных единицах состояние пациента с псориазом на момент контрольного обследования. Итоговую оценку исходов лечения в каждой из клинических групп осуществляли по трёхбалльной системе: «хорошо», «удовлетворительно» и «неудовлетворительно».

Оценку «хорошо» результат лечения пациента со среднетяжелой и тяжелой степенями псориатической болезни получал в том случае, если на момент обследования выявляли снижение индекса PASI на 75% и более от исходного уровня; индекс BS А располагался в пределах от 0 до 5%; ДИКЖ находился в интервале от 0 до 5 баллов; индекс ПДМ - в интервале от 0 до 2 баллов; активность трансаминаз не превышала среднестатистическую норму (до 41 ЕД/л для АлАТ и до 38,0 ЕД/л для АсАТ). При этом величина интегрального показателя R варьировала от 75 o.e. до 55 o.e.

Об «удовлетворительном» исходе говорили тогда, когда снижение индекса PASI происходило от 50% до 75% от исходного уровня; индекс BSA превышал 6%, но был менее 10%; значение ДИКЖ лежало в интервале от 6 до 10 баллов; индекса ПДМ - от 3 до 6 баллов; активность трансаминаз была выше среднестатистической нормы не более, чем "на 50% (от 42 до 60 ЕД/л для АлАТ и от 39 до 60 ЕД/л для АсАТ). В этом случае величина интегрального показателя состояния пациента R менялась в пределах от 54 o.e. до 42 o.e.

Оценку «неудовлетворительно» получал исход, когда индекс PASI за время лечения снижался менее, чем на 50% от исходного уровня; индекс BSA превышал 11%; ДИКЖ располагался в интервале от 11 до 30 баллов; индекс ПДМ — от 7 до 18 баллов; активность трансаминаз превышала

среднестатистическую норму более, чем на 50% (свыше 61 ЕД/л для обоих показателей). Интегральный показатель R при этом был менее 41 o.e.

Анализ эффективности терапии пациентов различных клинических групп, проведённый нами в соответствии с вышеописанной трёхбалльной системой оценки, позволил сделать следующие обобщения.

В первой клинической группе, где на фоне базовой терапии пациенты принимали метотрексат в сочетании с гепатопротектором силимаром, хорошие результаты были получены у 86,7% пациентов с псориазом среднетяжелой и тяжелой степени (39 из 45 пациентов). В 13,3% случаев (6 из 45 пациентов) исходы лечения были квалифицированы как удовлетворительные, неудовлетворительных исходов не было. Однако у 7 человек (15,6%) были выявлены доклинические признаки функциональных расстройств печени.

Результаты лечения пациентов второй клинической группы, пролеченных с помощью метотрексата, но без силимара, в 78,6% были расценены как хорошие (33 пациента из 42). Удовлетворительные исходы были получены у 21,4% пролеченных больных (9 из 42 пациентов), неудовлетворительных исходов так же не было отмечено. Помимо этого, у 26 пациентов (61,9%) второй клинической группы было выявлено превышение уровня величин контрольных показателей, косвенно, на доклиническом уровне свидетельствовавших о нарушении функции печени (повышение активности сывороточных трансаминаз более, чем на 50% от границ среднестатистической нормы; возрастание индекса ПДМ свыше 7 баллов).

Третью клиническую группу, где пациенты со среднетяжелой и тяжелой степенью псориаза получали предусмотренную стандартом терапию, но без метотрексата и силимара, мы характеризовали как контрольную. В этой группе хорошие результаты лечения получены у 55,0% пациентов (22 из 40 человек), удовлетворительные - у 42,5% случаев (17 из 40), один результат (2,5%) получил неудовлетворительную оценку. Однако, по сравнению со второй группой, здесь количество пациентов, имевших превышение контрольных значений активности АлАТ и АсАТ, а также индекса ПДМ, было существенно меньше - 7,1% (3 человека).

Анализ приведённых данных с позиций доказательной медицины подтвердил достоверность полученных нами результатов (Таб. 3). Получены свидетельства того, что назначение метотрексата статистически значимо (р<0,001) снижает риск недостаточной эффективности лечения пациентов со среднетяжелым и тяжёлым псориазом. Частота неблагоприятных исходов в группе пациентов, получавших метотрексат (ЧИЛ), практически в 2 раза меньше, чем в группе пациентов (III) его не получавших (ЧИК), соответственно - 33% и 78%. СОР (снижение относительного риска) — 57% при ДИ 30-78%. САР неэффективности лечения при назначении метотрексата составляет 44% при ДИ 23 - 60%.

Таблица 3

Ключевые показатели эффектов вмешательств у пациентов различных клинических групп

Клини- Показатели

ческие группы ЧИЛ % ЧИК % СОР 95% ДИ САР 95% ДИ ЧБНЛ 95% Д1 ош 1 95% ДИ х2 Р

индекс РАв! не достиг снижения 75%

I и III группы 13 78 83 57-99 65 44-77 2 1-2 0,04 0,01-0,14 32,9 Р< 0,001

II и III группы 33 78 57 30-78 45 23-60 2 2-4 0,15 0,05-0,39 14,4 р< 0,001

индекс РАв1 не достиг снижения 50%

I и III группы 6 63 89 59-112 57 37-70 2 1-3 0,04 0,01-0,16 27,4 р< 0,001

II и III группы 26 63 58 24-86 37 15-53 3 2-7 0,21 0,08-0,55 9,54 р< 0,01

Анализ динамики ДИКЖ показал, что в каждый из контрольных сроков обследования значение субъективная оценка качества жизни у пациентов I клинической группы оказывалась выше, чем в остальных группах.

О выраженности протективного эффекта силимара судили по динамике активности изучаемых трансаминаз и степени выраженности индекса ПДМ у пациентов в каждой из клинических групп (Таб. 4).

Таблица 4

Результаты изменений показателей АлАТ и АсАТ у пациентов до

начала курса лечения и спустя 30 дней после его завершения

Клинические группы Показатели (М±ш)

АлАТ, ЕД/л АсАТ, ЕД/л

До лечения На 30 день после начала лечения А, разница в содержании АлАТ до и после лечения До лечения На 30 день после начала лечения А,разница в содержании АсАТ до и после лечения

I группа, метотрек- сат с силимаром (п=45) 22,42 ±1,45 27,96 ±2,35 ** 5,54 ±1,71 24,78 ±0,96 27,69 ±1,5 ♦ 2,91 ±1,19

II группа, только метотрек-сат (п=42) 29,87 ±2,31 43,85 ±7,18 *** 13,98 ±6,08 29,16 ±2,81 42,10 ±5,5 12,95 ±4,23

III группа (контрольная), без метотрек- сата и силимара (п=40) 19,90 ±1,38 23,63 ±2,90 * 3,72 ±2,21 23,95 ±1,23 25,22 ±1,5 1,27 ±1,12

Р 1-3 р >0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

Р 2-3 р <0,001 р <0,001 р > 0,05 р > 0,05 р < 0,01 р < 0,01

Р 1-2 р < 0,01 р < 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05 р > 0,05

Примечание: * - р <0,05; ** - р <0,01; *** - р <0,001 - статистическая значимость отличий относительно уровня «до лечения»

Анализ динамики содержания трансаминаз в процессе лечения позволил сделать следующие обобщения:

- до начала курса лечения во всех клинических группах активность ферментов сопоставима (р> 0,05);

- спустя 30 суток после завершения лечения у пациентов всех групп наблюдали повышение активности трансаминаз;

- максимальная разница в содержании трансаминаз до и после лечения обнаружена в группе пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом,

получавших метотрексат;

- в группе пациентов, которым в схему лечения которых был добавлен препарат силимар, уровень превышения активности трансаминаз оказался сопоставимым с контрольной группой.

Выводы

1. Сформированная в процессе нашего исследования территориально распределённая база данных о проживающих в Самарской области больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом свидетельствуют о тенденции к возрастанию степени тяжести данного заболевания и подтверждает необходимость системной актуализации областного регистра этой категории пациентов.

2. Предложенный нами бесконтактный способ определения площади поражения кожных покровов и устройство для его осуществления позволяют не только быстро, максимально точно и безопасно получать необходимую информацию, но и создают предпосылки для формирования компьютерной базы данных о динамике клинических проявлений у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом в процессе лечения.

3. Разработанные нами компьютерные программы для объективизации процесса расчёта индексов PASI и BSA существенно упрощают методику определения степени тяжести псориаза, что повышает достоверность сведений о состоянии пациента и служит основой для повышения качества контроля за эффективностью проводимого лечения.

4. Предложенный нами новый способ лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, снижает вероятность развития доклинических проявлений нарушений функции печени, вызванных приёмом метотрексата, с 61,9% до 15,6%.

5. В процессе рандомизированного, открытого, сравнительного, контролируемого в параллельных группах исследования показана высокая клиническая эффективность применения метотрексата в сочетании с силимаром для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжёлым псориазом. Это позволило улучшить количество благоприятных исходов с 55,0% до 86,7%.

Практические рекомендации

1. Для разработки региональной целевой программы профилактики псориаза и оказания медицинской помощи больным, проживающим на территории Самарской области, необходимо использовать полученные нами данные, составившие основу областного регистра.

2. Предложенный нами способ лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом (Патент РФ, приоритетная справка от 05.03.2012 №2012108273), позволяющий уменьшить гепатотоксическое действие метотрексата на основе протективного действия препарата силимар может быть рекомендован для применения в профильных леченых учреждениях и специализированных отделениях лечебно-профилактических учреждений.

3. Для объективизации процесса измерения площади поражения кожных покровов при псориазе следует применять разработанное нами устройство (Положительное решение о выдаче Патента РФ на полезную модель по заявке №2013117149 от 12.07.2013).

4. Предложенные нами компьютерные программы для расчёта индексов PASI и BSA (Свидетельства о государственной программы для ЭВМ №2013617024 и №2013617343) необходимо применять для получения достоверных сведений о степени тяжести имеющегося патологического процесса и объективного анализа динамики эффективности проводимой фармакотерапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Арнаутова М.С. Способ лечения среднетяжелых и тяжелых форм псориаза II Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Молодые ученые-медицине». - Самара, 2012. - С. 87-89.

2. Арнаутова М.С. Проект «Разработка устройства для точного измерения площади поражений кожных покровов» // Материалы докладов конкурса программы УМНИК «Самарская областная молодежная научно-техническая конференция, посвященная 70 лет СГАУ».-Самара, 2012.-С. 50-51.

3. Арнаутова М.С. Клиническая эффективность метотрексата в сочетании с силимаром при лечении среднетяжелых и тяжёлых форм псориаза // Аспирантский вестник Поволжья. - Самара, 2012. - № 5-6 - С. 13-17.

4. Арнаутова М.С. Псориатический артрит: патохимические проявления /Орлов Е.В., Гергель Н.И., Арнаутова М.С. Селезнева И.А., Кизнрова O.A., Воронкова Е.Е., Хуртин Д.Г. // Медицинский альманах. -Н. Новгород, 2013. - №5(29). - С. 197-200.

5. Арнаутова М.С. Оценка метаболического статуса и клеточного состава крови при псориазе и псориатическом артрите / Е.В.Орлов, Н.И. Гергель, М.С. Арнаутова // Материалы XVII Международной научно-практической конференции «Здоровье семьи — XXI век». - Лиссабон, 2013. - С. 48-53.

6. Арнаутова М.С. Качество жизни пациентов со среднетяжелыми и тяжёлыми формами псориаза при лечении метотрексатом //Материалы Всероссийской конференции с международным участием молодых учёных «Аспирантские чтения - 2013. Молодые ученые-медицине». - Самара, 2013. - С. 45-49.

7. Арнаутова М.С. Новый подход к лечению пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом / Е.В. Орлов, Е.В. Котельникова, М.С. Арнаутова // Материалы Междисциплинарной научно-практической конференции «Инфекции, передаваемые половым путем и репродуктивное здоровье населения. Современные методы диагностики и лечения дерматозов». -Казань,2013.-С. 122-125.

8. Арнаутова М.С. Метотрексат в сочетании с гепатопротекторами в лечении среднетяжелых и тяжёлых форм псориаза / Е.В. Орлов, М.С. Арнаутова // «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» - Москва, 2013. - №3 (26). - С. 30-35.

9. Арнаутова М.С. Метаболическая основа клинических проявлений у больных псориазом //Аспирантский вестник Поволжья. Самара, 2013. -№1-2.-С. 17-21.

10. Арнаутова М.С. Эпидемиологическая ситуация по заболеваемости

псориазом в различных административных районах Самарской области / И.Г. Шакуров, М.С. Арнаутова // «Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии» - Москва, 2013. - №4 (27). - С. 62-65.

П.Арнаутова М.С. Метотрексат в лечении псориаза: интерпретация систематического обзора, оценка эффективности лечения и возможного риска гепатотоксичности // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дополнительного профессионального образования и здравоохранения». - Самара, 2013. — С. 111-113.

12. Арнаутова М.С. Протективный эффект силимара у больных рефрактерной формой псориаза при лечении метотрексатом // Медицинский вестник Северного Кавказа. - Ставрополь, 2013. — С. 78-80.

13. Арнаутова М.С. Патохимические проявления псориатического артрита / Е.В. Орлов, Н.И. Гергель, М.С. Арнаутова // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы дополнительного профессионального образования и здравоохранения». - Самара, 2013. —С. 321-323.

14. Арнаутова М.С. Качество жизни пациентов со среднетяжелыми и тяжёлыми формами псориаза при лечении метотрексатом в сочетании с силимаром // Курский научно-практический вестник «Человек и здоровье», № 2. - Курск, 2013. - С. 27-31.

АВТОРСКИЕ СВИДЕТЕЛЬСТВА, ПАТЕНТЫ

1. Арнаутова М.С. Устройство измерения площади поражений кожных покровов с каналом спектроскопии / М.С.Арнаутова, В.П.Захаров // Положительное решение о выдаче Патента РФ на полезную модель по заявке №2013117149 от 12.07.2013; Приоритет от 15.04.2013 г.

2. Арнаутова М.С. Компьютерная программа для расчёта индекса ВБА (ВБА-калькулятор) / М.С.Арнаутова, В.П.Захаров // Приоритет на государственную регистрацию программы для ЭВМ от 14.08.2013 г., зарегистрировано №2013617343 от 01.10.2013

3. Арнаутова М.С. Компьютерная программа для измерения площади

поражений кожных покровов / М.С.Арнаутова, В.П.Захаров // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2013617024 от 30.06.2013.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Арнаутова М.С. Метод лечения пациентов с рефрактерной формой псориаза / М.С.Арнаутова, Е.В.Орлов // Удостоверение на рационализаторское предложение № 255 от 22.05.2013 г., выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета.

2. Арнаутова М.С. Прибор для точного измерения площади поражений кожных покровов и отслеживания динамики патологического процесса / М.С.Арнаутова, Е.В.Орлов // Удостоверение на рационализаторское предложение № 256 от 22.05.2013 г., выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета.

3. Арнаутова М.С. Методика расчета площади поражений кожных покровов при псориазе / М.С.Арнаутова, Е.В.Орлов // Удостоверение на рационализаторское предложение № 257 от 22.05.2013 г., выданное БРИЗ Самарского государственного медицинского университета.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ аланинаминотрансфераза АсАТ аспартатаминотрансфераза ДИКЖ дерматологический индекс качества жизни PASI Psoriasis Area and Severity Index (индекс распространенности и тяжести псориаза)

BSA Body Surface Area (индекс распространенности и тяжести псориаза)

Подписано в печать 15 октября 2013 г. Формат 60x80/16. Объем 1 усл. печ. л. Тираж 100 Бумага офсетная. Печать оперативная.

Отпечатано в типографии ЦПР 443013, г. Самара, Московское шоссе, 3