Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация тактики ведения ранних сроков индуцированной беременности с учетом функционального состояния щитовидной железы

На правах рукописи

ИБРАГИМОВА МУМИНАТ ХАБИБУЛАЕВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ РАННИХ СРОКОВ ИНДУЦИРОВАННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ С УЧЕТОМ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003474514

Работа выполнена в «ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий», отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции

Научные руководители:

кандидат медицинских наук, профессор Татьяна Владимировна Лопатина доктор медицинских наук, профессор Валентин Викторович Фадеев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Клара Георгиевна Серебренникова доктор медицинских наук, профессор Вера Ефимовна Балан

Ведущая организация: Российский университет дружбы народов (РУДН) Защита состоится

_ 20($года в // часов на заседании диссертационного совета Д. 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан

СС^рСЛ. 2009 год.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.М. Умаханова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

В последние годы все более актуальной становится проблема взаимосвязи нарушений репродуктивной функции и патологии щитовидной железы (ЩЖ).

Заболевания ЩЖ, сопровождающиеся нарушением ее функции, предопределяют развитие патологии в репродуктивной системе женщин чаще всего в виде нарушений менструального цикла, бесплодия, гормонозависимых опухолей, а в случае субклинического течения могут рассматриваться как факторы риска невынашивания беременности или аномалий развития плода [Poppe К., 2008; Glinoer D., 2008]. Обсуждается роль риска носительства антитиреоидных антител как факторов неблагоприятных исходов программ ВРТ и ранних репродуктивных потерь [Kim С., 1998; Poppe К.2003; Prummel М. 2004].

В настоящее время хорошо изучены особенности функционирования ЩЖ во время спонтанной беременности. Совершенствование программ ВРТ, а также синтез и внедрение в клиническую практику прямых и непрямых индукторов овуляции позволили увеличить частоту наступления беременности от 30 до 80 % при бесплодии различного генеза [Назаренко Т.А. 2004.; Кулаков В.И. 2004].

Поэтому вопросу течения и ведения индуцированных беременностей (ИБ) в настоящее время уделяется большое внимание.

Развитие ИБ, особенно в I триместре происходит на фоне высоких нефизиологических концентраций стероидных гормонов, вырабатываемых гиперстимулированными желтыми телами, что сопровождается повышением в 510 раз концентраций эстрогенов, прогестерона, 17-ОН, андрогенов. В связи с этим ведение ИБ, прежде всего в I триместре - периоде повышенной частоты осложнений - синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодия, невынашивания и ранних репродуктивных потерь - требует активного динамического наблюдения за состоянием женщины [Назаренко Т.А., 2008]. Не исключено, что высокая гормональная нагрузка, связанная с контролируемой

овариальной гиперстимуляцией, использованием препаратов аналогов Гн-РГ, эстрогенов и прогестерона может неблагоприятно отразиться на функции ЩЖ, особенно у женщин с тиреоидной патологией. Однако работ об особенностях течения индуцированных беременностей у женщин с патологией ЩЖ в литературе мы не встретили.

Кроме того, очень важным как с научных, так и с практических позиций, является изучение особенностей функционирования ЩЖ у женщин со стимулированной беременностью, даже при исходном отсутствии ее заболеваний. В литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные оценке функционального состояния ЩЖ на фоне индуцированного цикла и в ранние сроки беременности после ВРТ, результаты которых противоречивы [Бостанджян Л.Л., 2004., Muller A.F. 2000, Poppe К., Glinoer D. 2004].

Практически не отражены особенности функционирования ЩЖ на ранних сроках ИБ в зависимости от степени гиперстимуляции яичников и количества плодов. Не решены вопросы об адекватности заместительной терапии исходно компенсированного гипотиреоза на фоне стимулированной многоплодной беременности, отсутствуют данные об особенностях течения ранних сроков ИБ в зависимости от исходного функционального состояния щитовидной железы (эутиреоз, носительство антитиреоидных антител, гипотиреоз и т.д.). Не разработан комплексный подход к ведению ранних сроков ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ.

Неопределенность тактики восстановления репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ, а также тактики ведения ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ и обусловило целесообразность настоящего исследования.

Цель настоящего исследования - повышение эффективности восстановления репродуктивной функции и разработка тактики комплексного ведения ранних сроков индуцированной беременности с учетом функционального состояния ЩЖ.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи исследования:

1.Изучить распространенность и структуру патологии ЩЖ у женщин с бесплодием.

2.Провести углубленную оценку репродуктивной функции, изучить состояние овариального резерва у женщин с патологией ЩЖ.

3.Изучить особенности фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза, а также эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО у этих женщин.

4.Изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы на протяжении ИБ в сравнении со спонтанной у женщин с различными вариантами патологии ЩЖ.

5.Выявить особенности течения и разработать алгоритм ведения ранних сроков ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния репродуктивной системы у пациенток с бесплодием и различной тиреоидной патологией, выявленной в ходе скрининговой оценки состояния ЩЖ. Обоснована целесообразность включения скрининга нарушений функции ЩЖ в алгоритм обследования бесплодных супружеских пар. Проведена оценка овариального резерва, а также изучены показатели фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза у женщин с АИТ. Впервые проведена оценка функционального состояния ЩЖ в динамике на фоне ИБ в группах женщин с различным исходным состоянием ЩЖ (эутиреоз, носительство АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ; компенсированный гипотиреоз). Дана сравнительная оценка частоты встречаемости транзиторного гестационного гипертиреоза у женщин с индуцированной и спонтанной беременностью. Показано развитие гипотироксинемии вследствие гиперстимуляции ЩЖ на фоне индуцированной беременности у женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ.

Выявлены особенности заместительной терапии Ь-тироксином на фоне ИБ у женщин с исходно компенсированным гипотиреозом и обоснована

целесообразность более раннего увеличения дозы заместительной терапии Ь-тироксином при индуцированной беременности по сравнению со спонтанной. Проведена оценка течения I триместра индуцированной беременности и выявлены особенности ранних сроков индуцированной беременности в группах женщин с различным исходным состоянием ЩЖ. На основании проведенного исследования разработан систематизированный подход к восстановлению репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ.

Практическая значимость В результате проведенного исследования разработан и предложен для использования в клинической практике алгоритм восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием и различными вариантами тиреоидной патологии с учетом овариального резерва. Разработана комплексная тактика ведения индуцированной беременности с учетом исходного состояния ЩЖ (отсутствие патологии ЩЖ, носительство АТ-ТПО, компенсированный гипотиреоз) и выявлены особенности течения беременности в группах женщин с различными вариантами тиреоидной патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У пациенток с бесплодием отмечена высокая частота патологии щитовидной железы (48%) по сравнению с фертильными женщинами (12,5%), в структуре которой преобладают носительство АТ-ТПО, субклинический гипотиреоз в исходе АИТ и эутиреоидный зоб, что обуславливает целесообразность проведения скрининга оценки структуры и функции ЩЖ при бесплодии.

2. Женщины с АИТ составляют группу высокого риска снижения овариального резерва, низкой эффективности программ ВРТ и высокой частоты ранних репродуктивных потерь.

3. Изменения функции ЩЖ в динамике индуцированного цикла и ранние сроки индуцированной беременности зависят от исходного состояния ЩЖ, степени овариальной гиперстимуляции в программе ЭКО и многоплодия и характеризуется развитием гипотироксинемии у женщин с антитиреоидными антителами и более ранним повышением потребности в увеличении дозы

заместительной терапии Ь-тироксином у женщин с компенсированным гипотиреозом.

Апробация диссертационного материала

Материалы диссертации доложены на XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2006). IV Международном конгрессе «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения)» (Москва, 2007). II Международной конференции. «Ранние сроки беременности». (РУДН, Москва, 2009).

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 аттестованы ВАК.

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях межклинической конференции отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции (11 мая 2009 г.) и апробационной комиссии ФГУ НЦ АГ и П им. академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий (14 мая 2009 г.).

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Разработанная тактика ведения пациенток с индуцированной беременностью с учетом функционального состояния щитовидной железы внедрена в практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции, научно-поликлинического отделения ФГУ НЦ АГ и П им. академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий.

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ММА им. И.М.Сеченова, аспирантами и ординаторами.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из ведения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 177 страницах компьютерного текста. Диссертация содержит 40 таблиц и 12 рисунков. Библиография включает 183 источника, в том числе - 49 отечественных и - 134 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Обследованы 496 пациенток репродуктивного возраста, которые обратились в клинику по поводу бесплодия и 80 фертильных женщин без патологии ЩЖ. В исследование также были включены 109 беременных, из них 70 женщин с беременностью после ВРТ и 39 женщин со спонтанной беременностью. Всем пациенткам проводили скрининг для выявления тиреоидной патологии (исследование ТТГ, ГГ4, АТ-ТПО и УЗИ ЩЖ). Объем исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Материалы и методы исследования

№ Объект исследования Число

1. Пациентки с нарушением репродуктивной функции, обратившиеся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции в 2004-2007 гг. 496

2. Фертильные женщины без патологии ЩЖ 80

3. Беременные женщины после ВРТ, в том числе: 70

I группа - женщины с нормальной функцией ЩЖ 25

Пгруппа - пациентки с нормальной функцией ЩЖ и носительством АТ-ТРО 20

III группа - пациентки с компенсированным гипотиреозом 25

4. Женщины со спонтанной беременностью, в том числе 39

IV группа-женщины с нормальной функций ЩЖ 20

V группа -женщины с компенсированным гипотиреозом 19

Всего: 595

В рамках данного исследования проводился контроль уровней ТТГ, ПЧ, АТ-ТРО, АТ-ТГ перед началом проведения стимуляции суперовуляции, в день переноса эмбрионов в полость матки, на 14-15-й день после переноса (день

определения «биохимической беременности» в крови) - ТТГ, fT4, Е2, Р, ХГЧ. У пациенток с положительным результатом («биохимическая беременность») контроль уровней ТТГ, fT4, Е2, Р, ХГЧ осуществлялся на сроках 6-7, 10-12, 1416,20-26 и 30-40 недель беременности.

Гормональные исследования осуществляли радиоиммунологическим и иммуноферментным методами на автоматическом анализаторе Cobas Core («Hoffman La Roche», Швейцария), а также хемилюминесцентным методом с использованием тест-системы DPS на анализаторе Immulite (USA). Определение уровней АТ-ТГ и АТ-ТПО осуществляли иммуноферментными методами набором «Roche diagnostics» (Германия). Исследования выполнены в лабораториях эндокринологии ФГУ «НЦАГ и П им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (руководитель - д.б.н., профессор Н.Д. Фанченко), в лаборатории клиники эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова и в независимой лаборатории ИНВИТРО.

- Ультразвуковое исследование органов малого таза осуществляли с помощью серии продольных и поперечных сечений аппаратами сложного сканирования «Aloka SSD 650», «Toshiba SSA-24 ОА», «Siemens Prima» с использованием трансабдоминального и трансвагинального высокоразрешающих электронных датчиков с частотой 3,5, 5,6,5 и 7,5 МГц.

- Ультразвуковое исследование молочных желез проводили на аппарате «Siemens Versa Plus» с частотой датчика 7,5 МГц.

-Ультразвуковое исследование ЩЖ при помощи аппарата «Hitachi EUB-405 plus» с линейным датчиком 7,5 МГц. Исследования выполнены в лаборатории функциональной диагностики ФГУ «НЦ АГ и П им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий» (руководитель - д.м.н, профессор В.Н.Демидов)

- Тонкоигольная аспирационная биопсия ЩЖ проводились по показаниям при выявлении с помощью УЗИ ЩЖ узловых образований более 1 см.

- Сцинтиграфия ЩЖ проводилась с использованием 99шТс (100 МБк). Сцинтиграфию ЩЖ проводили при наличии узловых образований в ЩЖ (узловой, многоузловой или смешанный зоб) для дифференциальной

диагностики БГ и функциональной автономии узловых образований (тиреотоксической аденомы). Пациентки с выявленной тиреоидной патологией консультированы эндокринологом кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - академик РАМН, д.м.н., профессор - Дедов И. И.)

Компьютерная база данных была обработана в программе Microsoft Excel 2000 с использованием прикладных программ описательной статистики.

Для сравнения выборок с нормальным распределением использовались критерий Стьюдента (t) и парный критерий Стьюдента (tî), а для других выборок - использовались тесты Уилкоксона (критерий W), Манна - Уитни (критерий Т), Фридмана. Для определения корреляционных зависимостей между показателями использовались методы Спирмена (R) и Пирсона (г). Статистически значимыми считались отличия при р<0,05. Данные в тексте и таблицах представлены как Me [25; 75], где Me - медиана, 25 и 75 - 1-ый и 3-ий квартили.

Результаты исследования и их обсуждения

Сравнительная оценка результатов тиреоидного скрининга у женщин с бесплодием и у фертильных женщин показала, что распространенность тиреоидной патологии у женщин с бесплодием была в 3,8 раза выше по сравнению с фертильными женщинами (48% и 12,5% соответственно). Причем в структуре патологии ЩЖ в обеих группах существенную долю занимало носительство АТ-ТПО в сочетании с УЗ-признаками АИТ (диффузная неоднородность и снижение эхогенности ткани ЩЖ), в 2,8 раза чаще встречающихся в группе бесплодных женщин по сравнению с фертильными (119/24% и 7/8,7%, р<0,05).

Гипотиреоз в исходе АИТ выявлен у 47 женщин (9,4%), в том числе манифестный гипотиреоз - у 4-х (0,8%) и субклинический гипотиреоз - у 43 (8,6%) женщин, в то время как среди фертильных женщин он диагностирован лишь у 1/2,5% пациентки.

Гипотиреоз в стадии медикаментозной компенсации был диагностирован у 30 (6%) пациенток с бесплодием, в т.ч. в исходе АИТ - у 22 женщин, послеоперационный гипотиреоз - у 8 пациенток. Все женщины с

компенсированным гипотиреозом получали заместительную терапию Ь-тироксином в дозе 75-100мкг/сут.

Мы провели оценку состояния репродуктивной системы у женщин с бесплодием в зависимости от выявленной патологии ЩЖ.

Сравнительный анализ причин нарушения функции репродуктивной системы показал, что ведущее место в структуре причин бесплодия у женщин с АИТ занимал НГЭ (34,4%), у женщин с выявленным гипотиреозом - эндокринный фактор бесплодия (СПКЯ) - 29,8%, у пациенток с компенсированным гипотиреозом - НГЭ (26,6%), у женщин с эутиреоидным зобом и у пациенток без патологии ЩЖ - трубно-перитонеальный фактор (33,3% и 39,8%, соответственно).

Для оценки состояния овариапыюго резерва, нами были исследованы уровни антимюллерова гормона (АМГ) и ФСГ в плазме крови на 3-4-й день менструального цикла у 31 пациентки с АИТ и у 36 пациенток без патологии ЩЖ с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без оперативных вмешательств на яичниках.

Частота выявления низкого уровня АМГ у пациенток с АИТ была в 2,9 раза чаще, чем у пациенток без патологии ЩЖ (48,4% и 16,7% соответственно, р<0,05).

У женщин с АИТ было отмечено также достоверное снижение средних концентраций АМГ 1,7±0,17 и повышение средних уровней ФСГ 12,3±2,2 по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ (2,4±0,14 и 7,5±0,5 р<0,05).

Полученные нами данные свидетельствуют о снижении основных параметров овариального резерва у пациенток с АИТ по сравнению с группой женщин без патологии ЩЖ. Мы также исследовали объем яичников и количество антральных фолликулов с помощью трансвагинального УЗ-исследования, выполненного на 3-4-й день менструального цикла. Средний объем яичников достоверно не отличался в обеих группах (6,2±2,1см3 и 6,6±2,0см3, р>0,05), однако количество антральных фолликулов диаметром 2-10

мм у пациенток с АИТ было достоверно меньше, чем у пациенток без патологии ЩЖ, составив соответственно (5,9±1,1 и 7,6±1,5, р<0,05).

Объем яичников <5см3 выявлен в 3,8 раза чаще у пациенток с АИТ по сравнению с группой пациенток без патологии ЩЖ (42% и 11,1% соответственно, р<0,05). В то же время нормальный объем яичников (5-10см3) в исследуемой группе выявлен в 1,6 раза реже, чем в контрольной группе (45,1% и 72,2% соответственно, р<0,05).

Принимая во внимание имеющиеся немногочисленные данные литературы о возможном неблагоприятном влиянии аутоиммунных тиреопатий на процессы фолликулогенеза, способность ооцитов к оплодотворению, качество и жизнеспособность эмбрионов, мы провели сравнительную оценку этих параметров в исследуемой и контрольной группах. Частоту оплодотворения определяли на следующий день после забора ооцитов на основании наличия двух пронуклеусов. Процент формирования бластоцист оценивали как соотношение бластоцист хорошего качества на 5-й день культивирования к числу оплодотворенных ооцитов.

Среднее количество фолликулов у пациенток с АИТ было достоверно ниже по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (5,9±1,2 и 7,6±1,5 соответственно, р<0,05). Количество полученных ооцитов в группе женщин с АИТ было ниже, чем в группе сравнения, однако эти различия не достоверны (3,8±1,1 и 4,7±0,6 соответственно, р>0,05). Среднее количество эмбрионов в исследуемой группе было несколько ниже, чем в группе сравнения (2,2±0,2 и 2,6±0,4 р>0,05), однако среднее количество бластоцист было достоверно ниже в группе пациенток с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (1,6±0,2 и 2,4±0,3 соответственно р<0,05). Процент формирования бластоцист в исследуемой группе был достоверно ниже, чем в группе контроля- 70,8% и 92,3% (р<0,05). Таким образом, у пациенток с АИТ в программе ЭКО выявлены достоверно более низкие показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ.

Учитывая широко обсуждаемые в литературе вопросы о возможном негативном влиянии носительства антитиреоидных антител (как маркеров аутоиммунных тиреопатий) на исходы программ ВРТ, мы сочли целесообразным провести сравнительный анализ анамнестических данных о числе безуспешных попыток ЭКО у 119 пациенток с АИТ и у 128 женщин без патологии ЩЖ.

Проведенный анализ показал, что от 1 до 6 неудачных попыток ЭКО имели 25,2% пациенток с АИТ и 28,1% пациенток без патологии ЩЖ (р>0,05). Однако распределение по количеству попыток ЭКО в обеих группах показало, что 1-2 попытки ЭКО в анамнезе имели 46,7% женщин с АИТ и 77,8% пациенток группы сравнения (р>0,05), в то время как 3 и более безуспешных попыток ЭКО отметили более половины женщин исследуемой группы - 53,3% и лишь каждая пятая пациентка группы сравнения - 22,2%, (р<0,05). Таким образом, для женщин с бесплодием и носительством антитиреоидных антител характерны повторные безуспешные попытки ЭКО в анамнезе.

Эффективность программы ЭКО и ПЭ у 89 пациенток с АИТ (I- группа), 77 женщин с компенсированным гипотиреозом (П-группа) и 128 женщин без патологии ЩЖ (Ш-группа) оценивалась по числу наступивших беременностей и оценена в расчете на перенос эмбрионов в полость матки и на число циклов стимуляции.

Частота наступления беременности из расчета на перенос эмбрионов у пациенток с АИТ составила 22,2%, что было достоверно ниже по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ (32,4%) и с компенсированным гипотиреозом (26,1%), (р<0,05).

Частота наступления беременности из расчета на число циклов стимуляции у пациенток исследуемых групп достоверно не отличались (25,5%, 28,1 и 35,1%, р>0,05). Таким образом, эффективность программы ЭКО в расчете на перенос эмбрионов была достоверно ниже у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ.

При анализе исходов наступивших в программе ЭКО беременностей у пациенток с АИТ репродуктивные потери были достоверно выше по сравнению с

женщинами с гипотиреозом и пациентками без патологии ЩЖ (19,2%, 0% и 6,5% соответственно р<0,05).

Динамическая оценка функции ЩЖ у женщин с бесплодием в программе ЭКО и в ранние сроки индуцированной беременности проведена у 90 беременных женщин (таблица 1)

Исходно уровень ТТГ достоверно не отличался во всех группах. Ко дню ПЭ в полость матки отмечено достоверное повышение уровня ТТГ в трех группах по сравнению с исходными данными, затем он продолжал повышаться, достигая пика ко дню констатации биохимической беременности, что достоверно превышало аналогичный показатель в группе спонтанной беременности (р<0,05) Следует отметить, что в день ПЭ, а также в день констатации биохимической беременности уровень ТТГ в I группе был достоверно ниже аналогичных показателей II и III группы (р<0,05), что и свидетельствовало о менее выраженной стимуляции ЩЖ на фоне стимуляции суперовуляции у здоровых женщин по сравнению с женщинами с носительством антител и компенсированным гипотиреозом, а также у пациенток с индуцированной беременностью по сравнению с женщинами в группе спонтанной беременности (Muller A.F. 1999г.).

У женщин с носительством АТ-ТПО уровень ТТГ существенно превышал исходный показатель в день ПЭ, день определения биохимической беременности и на 6-7 неделе беременности, и постепенно снизился лишь к 10-12 неделе беременности, оставаясь высоконормальным до разрешения беременности, что явилось свидетельством существенного снижения компенсаторных возможностей ЩЖ.

Характерно, что в группе женщин с компенсированным гипотиреозом в день ПЭ уровень ТТГ существенно увеличился, достигая пика в день определения ß-ХГ, достоверно отличаясь от аналогичного показателя в остальных группах. Это дало нам основание более раннего повышения дозы L-тироксина, чем принято при спонтанной беременности.

Согласно современным представлениям [Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline], принятый в настоящее время верхний допустимый уровень ТТГ для ранних сроков беременности - 2,5 МЕ/л, что послужило основанием для увеличения дозы L-тироксина на 50%.

В сроки 6-7 и 10-12 недель беременности уровень ТТГ во II группе и в III группе (после увеличения дозы L-T4) продолжал достоверно превышать аналогичный показатель в I и IV группах (р<0,05). В дальнейшем уровень ТТГ постепенно снизился и не претерпевал существенных изменений в сроки беременности 14-16 недель, 20-26 недель и 30-40 недель.

Рисунок 1

Динамика уровня ТТГ на фоне индуцированной и спонтанной беременности с учетом состояния ЩЖ

—*— компмсировимый гипотиреоз —*— »утр«»

—»утирвомАТ-ТРО —•— споктаммя б«р«мвннос1ь

Результаты динамической оценки уровня ЛЧ у обследуемых женщин в вышеуказанные сроки беременности представлены на рисунке 2.

Рисунок 2

Динамика уровня П"4 на фоне индуцированной и спонтанной беременности с учетом состояния ЩЖ.

Ксхяди* 26-25 Л-Ч- Д»«ь 2-3 п*а» 11Э (-7 иць 10-12 ичд. 14-1S МЧЪ 20 Д нэд. М40 и«ц.

ПЭ

—компенсированный гипотиреоз —*— эутирмз

—»утирм+АТгТПО —*— спонтанная беременность

Исходно значения fT4 не различались во всех группах. В I группе уровень fT4 не претерпевал существенных изменений в динамике. Во II группе с 4-5 недели беременности отмечалась относительная гипотироксинемия, сохранявшаяся до завершения беременности - уровень fT4 был достоверно ниже по сравнению с исходными данными.

У пациенток III группы отмечался умеренно сниженный уровень fT4, который после увеличения дозы L-T4 постепенно восстановился к 10-12-й неделе беременности и оставался неизменным до ее завершения. В IV группе уровень fT4 не менялся в течение беременности, однако после 20-й недели беременности отмечалось некоторое его снижение при нормальных уровнях ТТГ. Характерно, что в 20-26 и 30-40 недель беременности средний уровень fT4 в III группе достоверно превышал аналогичный показатель в II и IV группе (р<0,05).

Таким образом, стимуляция суперовуляции приводит к выраженной стимуляции ЩЖ, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня ТТГ во всех трех группах женщин с индуцированной беременностью, который прогрессивно повышался, начиная от дня ПЭ, достигая, пика ко дню констатации

биохимической беременности, существенно превышая аналогичный показатель в группе спонтанной беременности. Отмечена менее выраженная стимуляция ЩЖ на фоне стимуляции суперовуляции у здоровых женщин по сравнению с женщинами с носительством антитиреодных антител и компенсированным гипотиреозом, что свидетельствовало о сохранности компенсаторных механизмов здоровой ЩЖ.

Проводя динамическую оценку функции ЩЖ у беременных всех групп, мы сочли целесообразным уточнить частоту развития транзиторного гестационного гипертиреоза (сниженный или подавленный уровень ТТГ и высоконормальный или повышенный уровень fT4) у женщин исследуемых групп. Оказалось, что среди женщин с индуцированной беременностью транзиторный гестационный гипертиреоз встречался в 2 раза чаще по сравнению с аналогичным показателем в группе женщин со спонтанной беременностью (15,7% и 7,7% соответственно, р<0,05) (Verberg M.F.2005).

Причем, распространенность транзиторного гестационного гипертиреоза была в 3,5-3,8 раза выше в группе женщин с многоплодной беременностью по сравнению с аналогичным показателем в группах женщин с одноплодной как индуцированной, так и спонтанной беременностью (27,5%, 7,3% и 7,8% соответственно) что напрямую зависит от уровня ß-ХГч в крови.

Заслуживает внимания оценка функции ЩЖ у женщин с компенсированным гипотиреозом на фоне заместительной терапии L-тироксином. Из 44 женщин с компенсированным гипотиреозом у 25 пациенток наступила индуцированная беременность, у 19 женщин - спонтанная.

Функцию ЩЖ на фоне заместительной терапии оценивалась исходно, а также на 4-5 неделе беременности до проведения необходимой коррекции дозы L-T4. В основной группе исходно уровень ТТГ составил 2,0 [1,2; 2,82] мЕд/л, а на 4-5 неделе беременности - 3,70 [3,30; 4,20] мЕд/л (р<0,001). В контрольной группе - соответственно - 2,80 [2,05; 3,68] мЕд/л и 3,60 [2,40; 3,90] мЕд/л (р>0,05). Таким образом, если исходно в основной и контрольной группе

уровень ТТГ не отличался, то на 4-5 неделе беременности эти отличия оказались статистически значимыми.

Исходно уровень эстрадиола в двух группах не отличался, на фоне стимуляции овуляции в основной группе произошло статистически значимое повышение уровня эстрадиола по сравнению с контрольной группой, при этом динамика повышение уровня эстрадиола также была существенно выше, чем в контрольной группе (3259 и 753 пмоль/л, соответственно, р<0,001). По-видимому, повышение уровня эстрадиола на фоне стимуляции овуляции и является основным косвенным стимулятором функции ЩЖ женщины, которое опосредуется повышением уровня тироксинсвязывающего глобулина.

Таким образом, в ранние сроки индуцированной беременности у женщин с исходно компенсированным гипотиреозом произошло статистически более значимое повышение уровня ТТГ, по сравнению с женщинам с гипотиреозом и спонтанной беременностью, что свидетельствует о более раннем по сравнению со спонтанной беременностью повышении необходимости в увеличении дозы L-T4 (Фадеев В.В. 2007).

Согласно современным представлениям, I триместр беременности является определяющим для прогноза течения и исхода индуцированной беременности, т.к. большинство осложнений этого периода беременности обусловлено нестабильным гормональным фоном вследствие проведенной стимуляции функции яичников, использованием различных гормональных препаратов, неадекватной предгравидарной подготовкой, соматической и эндокринной отягощенностью. В связи с этим мы провели изучение особенностей I триместра беременности в исследуемых группах женщин.

По результатам нашего исследования, СГЯ легкой степени отмечался у 70% женщин (в том числе в I группе - 96%; во II группе - 75%; в III группе -40%), СГЯ средней степени имел место у каждой четвертой беременной - 25,7%, причем чаще всего он встречался у женщин без патологии ЩЖ(36%), у каждой пятой женщины с носительством АТ-ТПО (20%) и практически с такой же частотой у женщин с компенсированным гипотиреозом (20%). Пациентки с

тяжелым течением СГЯ составили 4,3% от числа всех индуцированных беременностей.

Ранний токсикоз беременных встречался достоверно чаще среди женщин с индуцированной по сравнению со спонтанной беременностью (15,7% и 7,8%, р<0,05), причем в группе женщин с АТ-ТПО он развивался у каждой третьей женщины (30%).

Угроза прерывания беременности, проявляющаяся периодическими болевым синдромом и кровянистыми выделениями, имела место у 48,6% женщин с индуцированной беременностью в сравнении со спонтанной - 15,4%, (р<0,05), при этом в группе женщин с носительством антитиреоидных антител признаки угрожающего самопроизвольного выкидыша имели место достоверно чаще (75%) по сравнению с пациентками с компенсированным гипотиреозом и индуцированной беременностью (28%), женщинами с компенсированным гипотиреозом и спонтанной беременностью (26,3%), а также женщинами со спонтанной беременностью без патологии ЩЖ (5%), (р<0,05). Указанные изменения были связаны главным образом с нарушениями имплантации и плацентации, о чем свидетельствует очень высокая частота предлежания или низкого прикрепления хориона у женщин с индуцированной беременностью по сравнению со спонтанной (34,3% и 10,2%, р<0,05).

Более высокая частота отслойки хориона также отмечена в группе женщин с индуцированной беременностью по сравнению со спонтанной (20% и 7,7%, р< 0,05); она встречалась у каждой третьей беременной в группе женщин с антителами (30%), у беременных без патологии ЩЖ -16% и в группе с компенсированным гипотиреозом - 16%. Гипоплазия хориона, также превалировала в группе женщин с индуцированной беременностью (15,7%) по сравнению со спонтанной (2,6%), (р<0,05), причем достоверно чаще в группе женщин с антителами (25%) по сравнению с группой женщин без патологии ЩЖ (12%) и группой пациенток с гипотиреозом (5,3%), (р<0,05).

Нарушения системы гемостаза в виде гиперкоагуляции и гиперагрегации в сосудисто - тромбоцитарном звеньях существенно преобладало у женщин с

индуцированной беременностью (47,1%) в сравнении со спонтанной (5,1%), что вполне объяснимо и является следствием выраженной гормональной нагрузки в цикле ЭКО, и следствием гемоконцентрации у женщин с СГЯ, доля которого была самой значительной в группе беременных без патологии ЩЖ; имелись достоверные различия в частоте указанных нарушений в этой группе и группе женщин с компенсированным гипотиреозом (64% и 32%, р<0,05).

Анализируя исходы наступивших беременностей у пациенток четырех групп, мы отметили, что у женщин с АИТ репродуктивные потери в I триместре беременности имели место в 6,3 раза чаще, чем в группе женщин с индуцированной беременностью без патологии ЩЖ (5 из 20/25,0% и 1 из 25/4,0%, соответственно, р=0,0416), что подтверждает существующую концепцию о взаимосвязи тиреоидного аутоиммунитета с неблагоприятными исходами беременности, впервые описанную Stagnaro-Green.

По данным D. Glinoer распространенность спонтанного прерывания беременности у женщин с АТ-ЩЖ составила 13,3% случаев по сравнению с 3,3% случаев в группе сравнения; в исследовании A. Singh 32% и 16% соответственно.

Таким образом, течение I триместра индуцированной беременности характеризуется высокой частотой осложнений по сравнению со спонтанной беременностью, где доминируют: СГЯ, многоплодие, ранний токсикоз беременных (в 2 раза), угроза прерывания (в 3 раза), предлежание и низкое прикрепление хориона (в 3 раза), отслойка хориона (в 2,6 раз), гипоплазия хориона (в 6 раз), активация плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза (в 9 раз).

Сравнительный анализ частоты осложнений I триместра беременности у женщин с патологией ЩЖ по сравнению со здоровыми женщинами показал достоверно более высокую частоту: раннего токсикоза беременных (30%), угрозы прерывания беременности (75%), отслойки хориона (30%), гипоплазии хориона (25%) в группе женщин с индуцированной беременностью и носительством антитиреоидных антител.

Мы не выявили достоверных различий в оценке состояния новорожденных по шкале Апгар в зависимости от состояния ЩЖ, что обусловлено своевременным проведением комплекса лечебно-профилактических мероприятий на этапе подготовке к программе ЭКО и в I триместре индуцированной беременности.

К настоящему времени психомоторное развитие всех детей соответствует возрасту.

Таким образом, при адекватной и своевременной коррекции нарушений функции ЩЖ при подготовке женщин с патологией ЩЖ к программе ВРТ, адекватной коррекции нарушений функции ЩЖ в ранние сроки ИБ, состояние новорожденных существенно не страдает и зависит от осложнений, присущих ИБ, а также от гестационного срока

выводы

1. У пациенток с бесплодием распространенность тиреоидной патологии в 3,8 раза выше по сравнению с фертильными (48% и 12,5%, р<0,05).

2. Ведущее место в структуре причин бесплодия у женщин с АИТ занимает НГЭ (34,4%); у пациенток с гипотиреозом - эндокринное бесплодие (29,8%), у пациенток с эутиреоидным зобом и у женщин без патологии ЩЖ - трубно-перитонеальный фактор бесплодия (33,3% и 39,8%).

3. У пациенток с АИТ отмечено снижение параметров овариального резерва: снижение среднего уровня АМГ (1,7±0,17) и повышение среднего уровня ФСГ (12,3±2,2) по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ (2,4±0,14 и 7,5±0,5) (р<0,05), преобладание низкого уровня АМГ, отмеченное в 2,9 раза чаще по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (48,4% и 16,7%, р=0,008), низких уровней АМГ у женщин молодого (44,5%) и среднего возраста (58,4%), достоверно более низкое число антральных фолликулов, чем в группе женщин без патологии ЩЖ (5,9±1,2 и 7,6±1,5, р<0,05), уменьшенный объем яичников (<5 см3), отмеченный в 3,8 раз чаще в группе пациенток с АИТ, чем в группе женщин без патологии ЩЖ (42% и 11,1%, р<0,05).

4. Число повторных безуспешных попыток ЭКО (>3-х) в анамнезе у пациенток с АИТ в 2,4 раза выше, чем в группе женщин с бесплодием без патологии ЩЖ (53,3% и 22,2%), (р<0,05). В программе ЭКО выявлены достоверно более низкие показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ: среднее количество фолликулов (5,9±1,2 и 7,6±1,5 р<0,05), среднее число бластоцист (1,6±0,2 и 2,4±0,3 соответственно (р=0,0246), процент формирования бластоцист (70,8% и 92,3%, р=0,0282), что обуславливает меньшую эффективность программы ЭКО в расчете на перенос эмбрионов у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (22,2% и 32,4%, р<0,05).

5. Стимуляция суперовуляции в программе ЭКО приводит к гиперстимуляции ЩЖ, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня ТТГ во всех группах с индуцированной беременностью ко дню ПЭ по сравнению с исходными

уровнями, который достигал пика ко дню определения биохимической беременности, достоверно превышая аналогичный показатель в группе спонтанной беременности и снижался до исходных значений к 6-7 неделе беременности в 1-й; 10-12 неделе - во П-й; 14-16 неделе - в Ш-й группах женщин с индуцированной беременностью. У пациенток с АИТ уровень ТТГ достоверно выше в неэффективном цикле ЭКО по сравнению с эффективным (4,8±2,9МЕ/л и 2,9±0,5МЕ/л, р<0,05), что свидетельствовало о снижении компенсаторных возможностей ЩЖ на фоне стимуляции суперовуляции у пациенток с АИТ в неэффективном цикле ЭКО.

6. У пациенток с компенсированным гипотиреозом отмечался умеренно сниженный уровень (Т4, что потребовало увеличения дозы Ь-Т4. У женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ уровень {Т4 оставался в пределах референсных значений, однако, был ниже, чем в контрольной группе, что являлось свидетельством снижения резервных возможностей ЩЖ, пораженной аутоиммунным процессом.

7. Транзиторный гестационный гипертиреоз, сочетавшийся с ранним токсикозом беременных, отмечен у 27,5% женщин с многоплодной беременностью в сроке 8-10 недель беременности. Среди беременных одним плодом отмечался примерно в 3,5-3,8 раза реже и встречался с равной частотой, как в группе женщин с индуцированной (7,3%), так и в группе пациенток со спонтанной беременностью (7,8%).

8. У пациенток с индуцированной беременностью и носительством АТ-ТПО отмечена достоверно более высокая частота: раннего токсикоза беременных (30% и 16%), угрозы прерывания беременности (75% и 48%), отслойки хориона (30% и 16%), гипоплазии хориона (25% и 12%), частота самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (19,2% и 6,5%, р<0,05) по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Оценку функции ЩЖ (ТТГ, АТ-ТПО) следует проводить на начальном этапе обследования женщины по поводу бесплодия и проводить своевременную коррекцию выявленных нарушений на этапе подготовки к программам ВРТ. Скрининг на АТ-ТПО у женщин с бесплодием позволяет определить группу женщин с низкой эффективностью лечение бесплодия в программах ВРТ, прогнозировать развитие гипотироксинемии или гипотиреоза в ранние сроки беременности после ЭКО, а также определить группу пациенток с риском развития послеродового тиреоидита.

2.Индивидуальная йодная профилактика в виде препаратов йодида калия или поливитаминно-минеральных комплексов (200 мкг/сут) проводится на этапе подготовки к программам ВРТ, в течение всей беременности и периода грудного вскармливания всем женщинам за исключением пациенток с тиреотоксикозом (болезнью Грейвса). Носительство АТ-ТПО без нарушения функции не является противопоказанием для индивидуальной йодной профилактики физиологическими дозами йода.

3.У носительниц АТ-ТПО при вступлении в программы ЭКО заместительная терапия L-T4 показана при уровне ТТГ более 2,5 мЕд/л с последующим контролем уровней ТТГ и ÍT4 каждые 6-8 недель.

4.У пациенток с выявленным гипотиреозом необходимо использование заместительной терапии L-T4 из расчета 1,6 мкг/кг. Проведение программ ВРТ возможно только при условии достижения стойкой компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ менее 2,5 мЕд/л).

5. Пациенткам с исходно компенсированным гипотиреозом и уровнем ТТГ более 2,5 мЕд/л, у которых в программах ВРТ можно прогнозировать развитие СГЯ (СПКЯ, мультифолликулярные яичники), дозу L-T4 целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут) и контролировать уровни ТТГ и fT4 каждые 6-8 недель.

6. У женщин без патологии ЩЖ с индуцированной беременностью и тяжелой формой СГЯ динамическое исследование функции ЩЖ следует проводить до

24

полного купирования симптомов СГЯ; при уровне ТТГ более 2,5 мЕд/л показано обсуждение с эндокринологом возможности назначения Ь-Т4 под динамическим контролем ТТГ и П"4 .

7. Пациентке с компенсированным гипотиреозом, у которой наступила спонтанная беременность, дозу Ь-Т4 следует повысить сразу после ее подтверждения (из расчета 2,3 мкг/кг, не позднее 4-5-й недели беременности). Исследование уровней ТТГ и П4 следует проводить каждые 6-8 недель в течение всей беременности. После родов доза Ь-Т4 снижается до принятой вне беременности (1,6 мкг/кг).

Список, опубликованных работ по теме диссертации:

1. Перминова С.Г., Фадеев В.В., Корнеева И.Е., Каширова Т.В. Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы. // «Проблемы репродукции» №1, 2006. - С. 70-77

2. Перминова С.Г., Корнеева И.Е., Сароян Т.Т. Функция щитовидной железы у пациенток с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников. Материалы XVI международной конференции РАРЧ. Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра 20 лет ЭКО в России. Р-н- Д., 2006,- С.74

3. Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Фадеев В.В., Каширова Т.В., Сароян Т.Т. Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности. Материалы XVI международной конференции РАРЧ. Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра 20 лет ЭКО в России. Р-н- Д., 2006.- С.22-23

4.Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Фадеев В.В., Каширова Т.В. Распространенность патологии щитовидной железы у женщин с бесплодием. Материалы XVI международной конференции РАРЧ. Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра 20 лет ЭКО в России. Р-н- Д.,

2006,- С.37

5.Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Фадеев В.В. Диагностическая ценность клинической симптоматики гипотиреоза у женщин с бесплодием. IV Международный конгресс. Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения) Москва 2007.- С.50-51

6. Перминова С.Г., Корнеева И.Е., Фадеев В.В., Сароян Т.Т. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью в программе ЭКО и ПЭ. Т IV Международный конгресс. Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий (проблемы и решения) Москва

2007,- С.53-55

7.Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Казарян Л.М. Показатели оогенеза и эмбриогенеза у женщин с аутоиммунным тиреоидитом. «Проблемы

репродукции», II Международный конгресс по репродуктивной медицине. Репродуктивное здоровье семьи. Специальный выпуск. 2008.-С.365-366

8. Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Фадеев В.В., Сароян Т.Т. Динамика функции щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности в программе ЭКО и ПЭ. «Проблемы репродукции», II Международный конгресс по репродуктивной медицине. Репродуктивное здоровье семьи. Специальный выпуск. 2008-С.364-365

9. Сароян Т.Т., Корнеева И.Е., Перминова С.Г. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью на фоне синдрома гиперстимуляции яичников. «Проблемы репродукции» №2, 2008.-С.68-72

10. Менжинская И.В., Каширова Т.В., Станкович Е.Б., Корнеева И.Е., Перминова С.Г., Сухих Г.Т. Аутоантнтела (антиовариальные, антифосфолипидные, антинуклеарные, антитела к ДНК и половым гормонам) у женщин с болезнью Грейвса и аутоиммунным тнреоидитом. «Аллергология и иммунология», т.9, № 1, 2008.-С.86

11. Фадеев В.В., Назаренко Т.А., Перминова С.Г., Тополян С.А. Патология щитовидной железы и беременность. // «Врач» №5,2008. - С.11-16

12. Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Каширова Т.В., Фадеев В.В. Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности. //«Проблемы женского здоровья» № 2, том 3, 2008.-С. 31-37

13. Сайгитов Р.Т. Нарушение репродуктивной функции женщины и пути ее восстановления.// «Проблемы женского здоровья» № 2, том 3, 2008.-С. 51-61

14. Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Каширова Т.В., Фадеев В.В. Бесплодие и гипотиреоз. // «Проблемы женского здоровья» № 2, том 3,2008.-С.65-76

15. Перминова С.Г., Назаренко Т.А., Фадеев В.В., Дуринян Э.Р., Станкович Е.Б. Особенности функционирования щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности. II Международная конференция. Ранние сроки беременности. Вестник РУДН, цикл Медицина №7, Москва, 2009.-С.123-130

В последние годы все более актуальной становится проблема взаимосвязи нарушений репродуктивной функции и патологии щитовидной железы (ЩЖ). Это обусловлено, с одной стороны, тем, что распространенность бесплодия в браке составляет 13-15% и, несмотря на современные достижения в области репродукции человека, не имеет тенденции к снижению [3,26].

С другой стороны, заболевания ШЖ занимают первое место в структуре эндокринной патологии среди женщин репродуктивного возраста [11, 162].

Заболевания ЩЖ, сопровождающиеся нарушением ее функции, предопределяют развитие патологии в репродуктивной системе женщин чаще всего в виде нарушений менструального цикла, бесплодия, гормонозависимых опухолей, а в случае субклинического течения могут рассматриваться как факторы риска невынашивания беременности или аномалий развития плода [128].

Однако в практике специалистов в области репродукции зачастую имеет место либо недооценка тиреоидной функции в диагностике и лечении нарушений менструального цикла и репродуктивной функции, либо необоснованное назначение препаратов тиреоидных гормонов или тиреостатических препаратов женщинам с нормальной функцией ЩЖ, что обусловлено отсутствием систематизированного подхода к восстановлению репродуктивной функции с учетом тиреоидной патологии.

Дискуссионными остаются вопросы о реальной частоте и структуре патологии ЩЖ у женщин с бесплодием и роли различных вариантов тиреоидной патологии в генезе нарушений репродуктивной функции [47,4,58, 127]. Обсуждается роль носительства антитиреоидных антител как факторов неблагоприятных исходов программ ВРТ и ранних репродуктивных потерь [98,129,133].

Известно, что патология ЩЖ является самостоятельным фактором, оказывающим существенное негативное влияние на прогноз наступления и течения беременности, что явилось основанием для создания нового междисциплинарного раздела на стыке эндокринологии и акушерства и гинекологии: Проблемы функционирования ЩЖ во время беременности в условиях нормы и патологии. Это направление продолжает активно развиваться, что требует изучения новых аспектов взаимного влияния тиреоидной и репродуктивной систем и специального обучения акушеров-гинекологов и эндокринологов в целях оптимизации восстановления репродуктивной функции у женщин с заболеваниями ЩЖ.

В настоящее время хорошо изучены особенности функционирования ЩЖ во время спонтанной беременности. Показано, что в первой половине беременности ЩЖ беременной испытывает существенную нагрузку, обусловленную воздействием ряда механизмов адаптации, направленных на увеличение пула тиреоидных гормонов в среднем на 30-50%, поскольку ЩЖ плода начинает адекватно функционировать лишь с 15-16 недели беременности. От нормального уровня тиреоидных гормонов и адекватного их метаболизма напрямую зависит ранний эмбриогенез и, прежде всего развитие головного мозга плода [22, 36,125, 78].

Совершенствование программ вспомогательных репродуктивных технологий, а также синтез и внедрение в клиническую практику прямых и непрямых стимуляторов овуляции позволили увеличить частоту наступления беременности от 30 до 80 % при бесплодии различного генеза [27,18]. Однако конечной целью лечения бесплодия является не только наступление беременности, но и ее успешное донашивание с рождением здорового ребенка при сохранении здоровья матери. Поэтому вопросу течения и ведения индуцированных беременностей (ИБ) в настоящее время уделяется большое внимание.

Развитие ИБ, особенно в I триместре происходит на фоне высоких нефизиологических концентраций стероидных гормонов, вырабатываемых гиперстимулированными желтыми телами, что сопровождается повышением в 5-10 раз концентрации эстрогенов, прогестерона, 17-ОПК, андрогенов яичникового и надпочечникового происхождения.

В связи с этим ведение ИБ прежде всего в I триместре — периоде повышенной частоты осложнений - синдрома гиперстимуляции яичников, многоплодия, невынашивания и ранних репродуктивных потерь - требует активного динамического наблюдения за состоянием женщины [26]. Не исключено, что высокая гормональная нагрузка, связанная с контролируемой овариальной гиперстимуляцией, использованием препаратов аналогов Гн-РГ, эстрогенов и прогестерона может неблагоприятно отразиться на функции ЩЖ, особенно у женщин с тиреоидной патологией. Однако работ об особенностях течения индуцированных беременностей у женщин с патологией ЩЖ в литературе мы не встретили.

Кроме того, очень важно как с научных, так и с практических позиций, является изучение особенностей функционирования ЩЖ у женщин со стимулированной беременностью, даже при исходном отсутствии ее заболеваний. Однако в литературе имеются лишь единичные исследования, посвященные оценке функционального состояния ЩЖ на фоне индуцированного цикла и в ранние сроки беременности после ВРТ, результаты которых противоречивы [5,58,127,156]. Практически не отражены особенности функционирования ЩЖ на ранних сроках ИБ в зависимости от степени гиперстимуляции яичников, количества плодов.

Не решены вопросы об адекватности заместительной терапии исходно компенсированного гипотиреоза на фоне стимулированной многоплодной беременности, отсутствуют данные об особенностях течения ранних сроков ИБ в зависимости от исходного функционального состояния щитовидной железы (эутиреоз, носительство антитиреоидных антител, гипотиреоз и т.д.). Не разработан алгоритм ведения ранних сроков ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ.

Таким образом, актуальным как с научных, так и с практических позиций является изучение частоты и структуры тиреоидных нарушений у женщин с бесплодием, особенностей менструальной и репродуктивной функции у пациенток с верифицированной патологией ЩЖ, особенностей функционального состояния ЩЖ на фоне индуцированного цикла и индуцированной (в том числе многоплодной) беременности с учетом степени гиперстимуляции яичников, а так же особенностей течения ИБ при различных вариантах тиреоидной патологии.

Неопределенность тактики восстановления репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ, а также тактики ведения ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ и обусловило целесообразность настоящего исследования.

Цель настоящего исследования — повышение эффективности восстановления репродуктивной функции и разработка тактики комплексного ведения ранних сроков индуцированной беременности с учетом функционального состояния ЩЖ.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи: Задачи исследования:

1.Изучить распрастраненность и структуру патологии ЩЖ у женщин с бесплодием.

2.Провести оценку клинико-анамнестических данных и состояния овариального резерва у женщин с АИТ.

3.Изучить особенности фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза, а также эффективность лечения бесплодия в программе ЭКО у АИТ.

4.Изучить функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и особенности течения ИБ у женщин с различными вариантами патологии ЩЖ.

5.На основании полученных данных разработать алгоритм ведения ранних сроков ИБ с учетом функционального состояния ЩЖ.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния репродуктивной системы у пациенток с бесплодием и различной тиреоидной патологией, выявленной в ходе скрининговой оценки состояния ЩЖ. Обоснована целесообразность включения скрининга нарушений функции ЩЖ в алгоритм обследования бесплодных супружеских пар. Впервые проведена оценка овариального резерва, а также изучены показатели фолликулогенеза, оогенеза и эмбриогенеза у женщин с АИТ.

Впервые проведена оценка функционального состояния ЩЖ в динамике на фоне ИБ в группах женщин с различным исходным состоянием ЩЖ (эутиреоз, носительство АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ; компенсированный гипотиреоз). Дана сравнительная оценка частоты встречаемости транзиторного гестационного гипертиреоза у женщин с индуцированной и спонтанной беременностью. Выявлено развитие гипотироксинемии вследствие гиперстимуляции ЩЖ на фоне индуцированной беременности у женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ. Выявлены особенности заместительной терапии Ь-тироксином на фоне ИБ у женщин с исходно компенсированным гипотиреозом и обоснована целесообразность увеличения дозы заместительной терапии Ь-тироксином в ранние сроки индуцированной беременности. Проведена оценка течения I триместра индуцированной беременности и выявлены особенности ранних сроков индуцированной беременности в группах женщин с различным исходным состоянием ЩЖ. На основании основных положений проведенного исследования разработан систематизированный подход к восстановлению репродуктивной функции у женщин с бесплодием и патологией ЩЖ.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования разработан и предложен для использования в клинической практике алгоритм восстановления репродуктивной функции у пациенток с бесплодием и различными вариантами тиреоидной патологии с учетом овариального резерва. Разработана комплексная тактика ведения индуцированной беременности с учетом исходного состояния ЩЖ (отсутствие патологии ЩЖ, носительство АТ-ТПО, компенсированный гипотиреоз) и выявленных особенностей течения беременности в группах женщин с различными вариантами тиреоидной патологии.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с бесплодием отмечена высокая частота патологии щитовидной железы (48%) по сравнению с фертильными женщинами (12,5%), в структуре которой преобладают носительство АТ-ТПО, субклинический гипотиреоз в исходе АИТ и эутиреоидный зоб, что обуславливает целесообразность проведения скрининга оценки структуры и функции ЩЖ при бесплодии.

2. Женщины с АИТ составляют группу высокого риска снижения овариального резерва, низкой эффективности программ ВРТ и высокой частоты ранних репродуктивных потерь.

3.Изменения функции ЩЖ в динамике индуцированного цикла и ранние сроки индуцированной беременности зависят от исходного состояния ЩЖ, степени овариальной гиперстимуляции в программе ЭКО и многоплодия и характеризуется развитием гипотироксинемии у женщин с антитиреоидными антителами и более ранним повышением потребности в увеличении дозы заместительной терапии Ь-тироксином у женщин с компенсированным гипотиреозом.

выводы

1. У женщин с бесплодием распространенность тиреоидной патологии в 3,8 раза выше по сравнению с фертильными (48% и 12,5%, р<0,05).

2. Ведущее место в структуре причин бесплодия у женщин с АИТ занимает НГЭ (34,4%); у пациенток с гипотиреозом - эндокринное бесплодие (29,8%), у пациенток с эутиреоидным зобом и у женщин без патологии ЩЖ - трубно-перитонеальный фактор бесплодия (33,3% и 39,8%). Носительство АТ-ТРО ассоциировано с женским фактором бесплодия (29,9%, преимущественно с НГЭ (34,4%), эндокринным (32,9%) и трубно-перитонеальным факторами бесплодия (25,6%)) и бесплодием неясного генеза (20,9%).

3. У женщин с АИТ отмечено снижение параметров овариального резерва: снижение среднего уровня АМГ (1,7±0,17) и повышение среднего уровня ФСГ (12,3±2,2) по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ (2,4±0,14 и 7,5±0,5) (р<0,05), преобладание низкого уровня АМГ, отмеченное в 2,9 раза чаще по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (48,4% и 16,7%, р=0,008), низких уровней АМГ у женщин молодого (44,5%) и среднего возраста (58,4%), достоверно более низкое число антральных фолликулов, чем в группе женщин без патологии ЩЖ (5,9±1,2 и 7,6±1,5, р<0,05), уменьшенный объем яичников (<5 см ), отмеченный в 3,8 раз чаще в группе пациенток с АИТ, чем в группе женщин без патологии ЩЖ (42% и 11,1%, р<0,05).

4. У женщин с АИТ число повторных безуспешных попыток ЭКО (>3-х) в анамнезе в 2,4 раза выше, чем в группе женщин с бесплодием без патологии ЩЖ (53,3% и 22,2%), (р<0,05). В программе ЭКО выявлены достоверно более низкие показатели фолликулогенеза и эмбриогенеза по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ: среднее количество фолликулов (5,9±1,2 и 7,6±1,5, р<0,05), среднее число бластоцист (1,6±0,2 и 2,4±0,3 соответственно(р=0,0246), процент формирования бластоцист (70,8%) и 92,3%, р=0,0282), что обуславливает меньшую эффективность программы

ЭКО в расчете на перенос эмбрионов у женщин с АИТ по сравнению с пациентками без патологии ЩЖ (22,2% и 32,4%, р<0,05).

5. Стимуляция суперовуляции в программе ЭКО приводит к гиперстимуляции ЩЖ, о чем свидетельствует достоверное повышение уровня ТТГ во всех группах женщин с индуцированной беременностью ко дню ПЭ по сравнению с исходными уровнями, который достигал пика ко дню определения биохимической беременности, достоверно превышая аналогичный показатель в группе спонтанной беременности и снижался до исходных значений к 6-7 неделе беременности в 1-й, 10-12 неделе - во П-й, 14-16 неделе — в Ш-й группах женщин с индуцированной беременностью. У женщин с АИТ уровень ТТГ достоверно выше в неэффективном цикле ЭКО по сравнению с эффективным (4,8±2,9МЕ/л и 2,9±0,5МЕ/л, р<0,05), что свидетельствовало о снижении компенсаторных возможностей ЩЖ на фоне стимуляции суперовуляции у женщин с АИТ в неэффективном цикле ЭКО.

6.У женщин с компенсированным гипотиреозом отмечался умеренно сниженный уровень ГГ4, что потребовало увеличения дозы Ь-Т4. У женщин с носительством АТ-ТПО без нарушения функции ЩЖ уровень ГГ4 оставался в пределах референсных значений, однако, был ниже, чем в контрольной группе, что являлось свидетельством снижения резервных возможностей ЩЖ, пораженной аутоиммунным процессом.

7.Транзиторный гестационный гипертиреоз, сочетавшийся с ранним токсикозом беременных, отмечен у 21,5% женщин с многоплодной беременностью в сроке 8-11 недель беременности. Среди беременных одним плодом он отмечался примерно в 3,5-3,8 раза реже и встречался с равной частотой как в группе женщин с индуцированной (3/7,3%), так и в группе пациенток со спонтанной беременностью (3/7,8%).

8. У женщин с индуцированной беременностью и носительством АТ-ТПО отмечена достоверно более высокая частота: раннего токсикоза беременных (30%) и 16%>), угрозы прерывания беременности (75%) и 48%о), отслойки хориона (30%) и 16%о), гипоплазии хориона (25%> и 12%), частота самопроизвольного прерывания беременности в I триместре (19,2% и 6,5%, р<0,05) по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Оценку функции ЩЖ (ТТГ, АТ-ТПО) следует проводить на начальном этапе обследования женщины по поводу бесплодия и проводить своевременную коррекцию выявленных нарушений на этапе подготовки к программам ВРТ. Скрининг на АТ-ТПО у женщин с бесплодием позволяет определить группу женщин с низкой эффективностью лечение бесплодия в программах ВРТ, прогнозировать развитие гипотироксинемии или гипотиреоза в ранние сроки беременности после ЭКО, а также определить группу женщин с риском развития послеродового тиреоидита.

2. Индивидуальная йодная профилактика в виде препаратов йодида калия или поливитаминно-минеральных комплексов (200 мкг/сут) проводится на этапе подготовки к программам ВРТ, в течение всей беременности и периода грудного вскармливания всем женщинам за исключением пациенток с тиреотоксикозом (болезнью Грейвса). Носительство АТ-ТПО без нарушения функции не является противопоказанием для индивидуальной йодной профилактики физиологическими дозами йода.

3. У носительниц АТ-ТПО при вступлении в программы ЭКО заместительная терапия L-T4 показана при уровне ТТГ более 2,5 мЕд/л с последующим контролем уровней ТТГ и fT4 каждые 6-8 недель.

4. У женщин с выявленным гипотиреозом необходимо использование заместительной терапии L-T4 из расчета 1,6 мкг/кг. Проведение программ ВРТ возможно только при условии достижения стойкой компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ менее 2,5 мЕд/л).

5. Женщинам с исходно компенсированным гипотиреозом и уровнем ТТГ более 2,5 мЕд/л, у которых в программах ВРТ можно прогнозировать развитие СГЯ (СПКЯ, мультифолликулярные яичники), дозу L-T4 целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут) и контролировать уровни ТТГ и ГГ4 каждые 6-8 недель.

У женщин без патологии ЩЖ с индуцированной беременностью и тяжелой формой СГЯ динамическое исследование функции ЩЖ следует проводить до полного купирования симптомов СГЯ; при уровне ТТГ более 2,5 мЕд/л показано обсуждение с эндокринологом возможности назначения Ь-Т4 под динамическим контролем ТТГ и ГГ4 .

Женщине с компенсированным гипотиреозом, у которой наступила спонтанная беременность, дозу Ь-Т4 следует повысить сразу после ее подтверждения (из расчета 2,3 мкг/кг, не позднее 4-5-й недели беременности). Исследование уровней ТТГ и ГГ4 следует проводить каждые 6-8 недель в течение всей беременности. После родов доза Ь-Т4 снижается до принятой вне беременности (1,6 мкг/кг).