Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Оптимизация режимов назначения ингаляционных кортикостероидов при бронхиальной астме у женщин с климактирическим синдромом на фоне заместительной гормонотерапии

На правах рукописи

БАШИРОВА Светлана Борисовна

ОПТИМИЗАЦИЯ РЕЖИМОВ НАЗНАЧЕНИЯ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ЖЕНЩИН С КЛИМАКТЕРИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ НА ФОНЕ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ГОРМОНОТЕРАПИИ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Махачкала 2010

004606245

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высш го профессионального образования «Дагестанская государственная мед цинская академия Министерства здравоохранения и социального развит! Российской Федерации»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Абуева Рукижат Магомедовна

Эседов Эсед Мутагирович, Ибрагимова Мадина Ибрагимовна

Ведущая организация: ФГУ «Научно-исследовательский институт пул монологии Росмедтехнологий».

Защита состоится 24 июня 2010 г. в 12.00 на заседании диссертационно! совета Д 208.025.01 в ГОУ ВПО «Дагестанская государственная медицш екая академия МЗ СР РФ» (367000, Республика Дагестан, г. Махачкала, п. им. В.И.Ленина, 1).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Д; гестанская государственная медицинская академия МЗ СР РФ» (г. Махачк; ла, ул. Ш. Алиева,!).

Автореферат разослан 21 мая 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М.Р. Абдуллаев

Общая характеристика работы Актуальность темы. В последние годы отмечается значимая тенденция к увеличению средней продолжительности жизни женщин, что выдвигает проблему улучшения здоровья женщин среднего и пожилого возраста в ряд актуальных проблем современной медицины. Почт (речь жизни женщины приходится на менопаузальный период, который характеризуется наличием одного или нескольких хронических заболеваний, таких, как ИБС, гипертоническая болезнь, БА и др. '

С наступлением менопаузы (МП) в организме женщины происходят физиологические перемены, обусловленные угасанием функции яичников. В 40-60% случаев физиологическое течение климактерического периода (КП) у женщин осложняется патологическим симптомокомплексом - климактерическим синдромом (КС), характеризующимся вегетососудистыми, психоэмоциональными, обменно-эндокринными нарушениями. Климактерический период может повлиять на течение многих заболеваний, в том числе БА. Практический опыт показывает, что в климактерическом периоде БА протекает тяжелее, сопровождаясь яркими эмоциональными проявлениями, плохо поддается обычной медикаментозной терапии. ■

В настоящее время глюкокортикостероиды (ГКС) являются самыми эффективными противовоспалительными препаратами для лечения БА. Однако, длительный прием системных ГКС приводит к возникновению нежелательных эффектов, в том числе, к глюкокортикоидо-индуцированному остеопорозу, который усугубляется в период менопаузы. Значительной проблемой в лечении является комплаенс (приверженность; больных следовать предписанной терапии). Одной из причин плохого комплаенса является слишком сложный режим приёма лекарств. Поэтому сокращение числа доз лекарственного препарата может улучшить комплаенс, и, следовательно, эффективность терапии ингаляционными ГКС (ИГКС). -

В литературе имеется недостаточное количество данных по лечению женщин, больных БА, в сочетании с тяжелым течением КС и его осложнениями. Вопрос об особенностях лечения, в том числе, возможности применения у них заместительной гормонотерапии (ЗГТ), не решён, что послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Работа выполнена по плану НИР ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ». Номер госрегистрации темы диссертации 0120.0.410752.

Цель исследования. Оценить особенности клинического течения БА у женщин с климактерическим синдромом и оптимизировать режимы назначения ГКС в сочетании с ЗГТ.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения БА у женщин в климактерическом периоде в зависимости от показателей гормонального статуса

, (уровень гонадотропных, половых гормонов, кортизола).

2. Сравнить клиническую эффективность альтернирующей схемы терапии ингаляционными ГКС в комбинации с эстроген-гестагенным препаратом Анжелик с традиционной схемой лечения у женщин, больных БА, в состоянии менопаузы.

3. Оценить влияние комбинированной терапии ГКС по альтернирующей схеме (через день в удвоенной дозе) и эстроген-гестагенным препаратом Анжелик на минеральную плотность костной ткани (МПКТ).

4. Оценить качество жизни больных БА в состоянии менопаузы в зависимости от применяемых схем терапии ГКС и Анжеликом.

Научная новизна результатов исследования. Впервые проведён комплексный анализ особенностей клинического течения БА у женщин в период менопаузы в непосредственной взаимосвязи с данными гинекологического статуса, включающий клинико-лабораторное исследование, проведение аллергологических проб, исследование баланса половых гормонов и реактивности бронхов.

Впервые установлено, что у женщин в КП с БА альтернирующая схема назначения БД через день в суточной дозе 2000 мкг предпочтительнее, чем традиционная схема у больных БА среднего и тяжелого течения.

Впервые показано, что использование ИГКС в суточной дозе 2000 мкг при альтернирующей схеме назначения поддерживает стабильную ремиссию, повышает качество жизни женщин больных БА и КС.

Впервые доказано, что применение альтернирующей схемы назначения беклометазона дипропионата (БД) через день в суточной дозе 2000 мкг в комбинации с эстроген-гестагенным препаратом Анжелик у женщин больных БА в КП является предпочтительным, поскольку нормализует уровень половых гормонов, уровень МПКТ у женщин, больных БА и КС.

1 Практическая значимость результатов работы

Результаты комплексного исследования способствовали выявлению кли-нико-биохимических и функциональных особенностей течения и патогенетических механизмов развития БА у женщин в МПП. Установлена эффективность комплексной терапии БА с применением альтернирующей схемы назначения ИГКС в комбинации ЗГТ препаратом Анжелик у женщин в менопаузе и разработаны показания к их применению. Разработан комплекс методов клинико-функционального обследования женщин с КС. Показана эффективность альтернирующей схемы терапии ИГКС в комплексе с ЗГТ на МПКТ у больных БА и КС.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику и учебный процесс. Разработанные принципы комплексной терапии женщин, больных БА и КС, Анжеликом внедрены в клиническую практику в терапевтическом и гинекологическом отделениях махачкалинской больницы ФГУ ЮОМЦ ФМБА России, в гинекологическом отделении Муниципального родильного объединения №2, используется в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней лечебного факультета, акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ», о чем имеются акты внедрения (№ 09-225, № 09-226).

Личное участие автора в получении результатов исследования. Обследование больных, разработка и ведение медицинской документации, индивидуальных карт обследования пациентов, участие в проведении основных лабораторно-инструментальных исследований, анализ полученных данных и их статистическая обработка проведены лично автором.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжелое течение КС отягощает течение БА у женщин в менопаузаль-ном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов в крови.

2. Для больных БА в менопаузальном периоде характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов. Сочетание низких уровней прогестерона и высоких - эстрадиола приводит к утяжелению течения бронхиальной астмы; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии определяет тяжесть течения климактерического синдрома и является одним из показаний к заместительной гормонотерапии у больных БА.

3. Альтернирующая схема (удвоенная суточная доза БД через день) использования ИГКС так же, как и традиционное применение, в суточной дозе 1000-2000 мкг, распределенной на 4 приема, поддерживает стабильную ремиссию бронхиальной астмы, может быть рекомендована для поддерживающей терапии БА.

4. Альтернирующая схема назначения БД повышает качество жизни, связанное с самооценкой состояния здоровья женщин больных тяжелой формой БА.

5. Применение комбинированного эстроген-гестагенного препарата Анжелик в комплексной терапии женщин больных тяжелой формой БА способствует уменьшению реактивности бронхов, улучшению клинического течения БА, уменьшению или исчезновению симптомов климактерия, снижению назначаемых доз ИГКС.

6. Применение ЗГТ в комбинации с альтернирующей схемой назначения ИГКС способствует нормализации показателей МПКТ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на III Республиканской научно-практической конференции, г.Махачкала, 2008 г.; межкафедральной научной конференции ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ CP РФ» и врачей МБ ФГУ ЮОМД ФМБА России. Апробация диссертации состоялась 25 декабря 2009г., на межкафедральной научной конференции, протокол №7.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ, - 4 статьи (Вестник новых медицинских технологий. Тула. 2008. T.XV, № 4. С. 37-39; С. 4244; 2009. T.XVI, № 3. С. 209-211; Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Санкт-Петербург. 2009. №2/1 (31). С. 181-184)!

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материала и методов исследования, клинической характеристики больных, результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 311 источников, из них 79 отечественных и 232 иностранных. Работа, иллюстрирована 37 таблицами и 13 рисунками.

Содержание работы

Клиническая характеристика больных и методы исследования. В работе анализированы результаты исследования 96 женщин с БА и КС, находившихся на обследовании и лечении в Республиканском диагностическом центре, поликлинике и махачкалинской больнице ФГУ ЮОМЦ ФМБА России за 2004-2009 годы.

Критерии включения больных в исследование: 1) женщины в возрасте 42-56 лет в периоде менопаузы, страдающие БА тяжелого течения; 2) женщины с БА, получавшие в качестве базисной терапии ИГКС; 3) наличие информированного письменного согласия пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения больных из исследования: 1) обострение БА; 2) признаки респираторной инфекции на момент включения пациентки в исследование; 3) прием ГКС внутрь или прием депо- препаратов в течение 4-х недель, предшествующих началу исходного периода; 4) наличие беременности и лактации; 5) туберкулёз лёгких в анамнезе; 6) тяжёлая сопутствующая патология (хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, хроническая печеночная недостаточность, артериальная гипертензия 3 степени); 7) несоблюдение пациенткой условий протокола (по мнению исследователя); 8) участие в другом клиническом исследовании.

Исследование по применению различных схем терапии ИГКС у больных БА являлось открытым, рандомизированным, сравнительным, в параллельных fpynnax, продолжительностью 6-12 месяцев. Исследование было разделено на три последовательных периода.

1-период - вводный период на фоне традиционной схемы терапии БА беклометазона дипропионатом (БД) по 500 мкг 2 раза в день (1000 мкг/сут) без коррекции КС ЗГТ с дальнейшей рандомизацией пациенток в 2 группы лечения. Продолжительность -14 дней.

2-период - назначение исследуемых схем терапии. Продолжительность 6-12 месяцев.

^ 1 схема: ингаляционный БД (препарат «Кленил» (СЬ1е51 «Къези Фар-масьютикалс» Италия)) по 500 мкг 2 раза в день (1000 мкг/сут) 6 месяцев.

- 2 схема: группа больных получала ингаляционный БД в прерывистом режиме (500 мкг 4 раза в день через день) в течение 6-12 месяцев.

7,3 схема: группа больных принимала БД в прерывистом режиме (по 500 мкг 4 раза в день через день) в комплексе с ЗГТ препаратом Анжелик 6-12 месяцев.

3 период - оценка эффективности назначенных схем терапии и тяжести КС в исследуемых группах.

Этапы исследования включали в себя 8 последовательных амбулаторных визитов, на которых осуществлялись: 1) изучение анамнеза; физикальное исследование; измерение АД, ЧСС; спирометрия. Оценка соответствия критериям отбора; 2) назначение БД через дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) в суточной дозе 500-1000 мкг, распределенной на 4 приема; 3) обучение правильной технике использования ДАИ; 4) назначение бронходилататоров короткого действия «по требованию»; 5) выдача препарата, пикфлоуметра, дневников самонаблюдения. Через 2 недели после первого визита и последующие визиты (за день до него забор крови для исследования женских половых гормонов (прогестерон, эстроген), сбор суточной мочи для определения уровня свободного кортизола и проведение денситометрии): 1).опрос пациенток; 2) физикальное обследование; 3) анализ данных дневника, определение ФВД; 4) рандомизация на 3 группы (методом случайных чисел с использованием таблицы случайных чисел); 5) назначение БД в различных фармакотерапевтических режимах; 6) заполнение опросников качества жизни (КЖ) ЕС>-5В, БР-Зб.

Диагноз больным ставился исходя из определения и клинической классификации БА (вША 2006).

Согласно протоколу проводилось: 1) клиническое обследование; 2) исследование функции внешнего дыхания; 3) исследование функционального состояния ГГО-системы.; 4) исследование МПКТ; 5) оценка качества жизни .(опросники БР-Зб, Ер -5Б).

, Наблюдение и обследование больных проводилось в динамике. Время наблюдения составило от 1 до 12 месяцев. На всех больных заполнялась специально разработанная карта, включающая сведения о причинах возникновения

заболевания, его длительности, частоте и продолжительности обострений, эффективности проводимой терапии; особое внимание уделялось связи основного заболевания с функционированием репродуктивной системы.

Для исследования функции внешнего дыхания использовался электронный спирометр «Этон 01-22» (Россия), В работе использованы спирометрические показатели: ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1. Кривая поток-объем - поток при объеме, равном 75% ФЖЕЛ (МОС 75%, 50%, 25%). Для изучения реактивности бронхов оценивался коэффициент бронходилатации по формуле-.

ОФВ1 = ^^ после ингаляции -ОФВ1 до ингаляции ^ ^ ОФВ1 до ингаляции

Радиоиммунологические исследования содержания эстрадиола и прогестерона проводились в специализированной лаборатории РДЦ с использованием реактивов фирмы «Immunotech Sa» (Франция).

Для оценки тяжести КС проводили анкетирование больных и определяли индекс Куппермана. Каждый вопрос оценивался по 3-х балльной системе: да - 2 балла, частично - 1 балл, нет - 0 баллов. Если сумма баллов превышала 20 - диагностировалась тяжелая форма КС, 11 -20 - средней тяжести, менее 11-легкая.

Минеральную плотность костной ткани измеряли с помощью ультразвуковой денситометрии в средней части большеберцовой кости на приборе «Sound 2000», позволяющем также измерять упругость кортикального слоя кости. Количественно МПКТ выражалась в виде Т-критерия (отношение фактической костной плотности данной больной к пиковой костной плотности здоровых женщин в возрасте 20-35 лет), рассчитываемого в процентах и выражаемого в стандартных отклонениях (SD). Нормальными считались значения Т-критерия до -1 SD включительно, остеопения диагностировалась при значениях от -1,1 до -2,5 SD включительно, остеопороз - менее -2,5 SD, а при наличии перелома шейки бедра - как тяжелый остеопороз.

Исследование КЖ проводилось методом самоанкетирования с использованием общего «Краткого вопросника оценки статуса здоровья» (официального русскоязычного аналога вопросника MOS SF-36), и русскоязычной версии «Респираторного вопросника госпиталя Святого Георгия» - St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ).

Проведение исследования одобрено решением Этического комитета ДГМА от 25 января 2008 года.

Статистическая обработка результатов исследования была проведена по стандартным программам вариационной статистики, входящим в пакет STATISTICA 6,0, с расчетом средних величин, их средних ошибок, коэффициента линейной корреляции Спирмена. Достоверность различий показате-

лей между двумя группами оценивалась при помощи точного критерия Фишера (в случаях анализа качественных признаков), при помощи критерия Манна-Уитни (при анализе количественных показателей). Достоверность различий показателей в трех группах больных, отличающихся по возрасту, оценивалась при помощи критерия Крускала-Уоллиса. Достоверность различий количественных показателей в одной группе, измеренных в разные этапы исследования оценивалась с помощью критерия Уилкоксона.

Результаты исследований

Особенности гинекологического и эндокринного статуса обследованных больных. Анализ временного взаимоотношения БА и наступления МП показал, что у 15 (15,6%) женщин БА появилась за 3-5 лет до развития пери-МПП, у 31 (32,3%) больной - первые признаки заболевания появились в пе-ри-МПП, у 18 (18,8%)- в первый год после прекращения менструаций, у 32 (33,3%) больных астма дебютировала в раннем пост-МПП.

У большинства женщин ухудшение течения или начало БА совпадали с приближением МП или проявлялось после МП, что связано с негативным влиянием МП.

Помимо основных жалоб 87 (90,6%) женщин предъявляли жалобы, не относящиеся к основной болезни, а- характерные для КС и существенно изменяющие качество жизни. У 9 (9,3%) женщин жалобы, характерные для КС, отсутствовали.

У 37 (42,5%) больных по балльной системе выявлен КС средней тяжести (средний балл 28+6), у 38 (43,7%) - тяжелого (средний балл 46+7) и у 12 (13,8%)-легкоготечения (средний балл 13+6).

Таблица 1

Распределение больных по тяжести течения бронхиальной астмы и _климактерического синдрома_! ''

Течение КС БА средней тяжести БА тяжелого течения

(п = =38) (п=37)

абс. % абс. %

Легкое 5 - 8,4 2 5,3

Средней тяжести 20 67,7 26 70,2

Тяжелое 13 ■ 23,7 9 24,3

Признаки КС значительно усугубляли общее состояние больных БА, приводили к ухудшению течения болезни, проявляющейся учащением приступов удушья. При анализе взаимоотношения тяжести КС с тяжестью течения БА выявлено, что у 5 (8,4%) женщин, больных БА средней тяжести, наблюдалось легкое течение КС, у 20 (67,7%) - средней тяжести течения КС, у 13 (23,7%>) - тяжелое течение КС. У 2 (5,3%) больных с тяжелым течением БА отмечалось легкое течение КС, у 26 (70,2%) - средней тяжести и у 9 (24,3%) - тяжелое течение КС (табл. 1).

9

Особенности гормонального статуса у женщин с Б А в менопаузе Содержание гонадотропных и половых гормонов в сыворотке крови было изучено у 48 больных БА различной степени тяжести. Больные по результатам исследования были распределены на 2 группы. 1 группа - 24 женщины с БА, в МПП с гипопрогестеронемией и гиперэстрогенемией; 2 группа - 24 женщины с гипопрогестеронемией и гипоэстрогенемией.

В первой группе показатели варьировали: ЛГ 14,7 - 32,3 мЕд/мл (средняя величина 21,1+5,2мЕд/мл), ФСГ 25,8 . - 86,5мЕд/мл (средняя величина 47,2+4,8мЕд/мл), показатели прогестерона в сыворотке крови 0,09 - 2,0 нмоль/л (средняя величина 1,2+0,Знмоль/л), эстрадиола 78 - 345 пмоль/л (средняя величина 167,4+23,8 пмоль/л) (таблица 2).

Во второй группе: показатели ЛГ в сыворотке крови от 12,3 до 52,7 мЕд/мл (средняя величина 38,5+5,1 мЕд/мл), показатели ФСГ от 23,1 до 134,2мЕд/мл (средняя величина 70,14+6,02 мЕд/мл), показатели прогестерона от 0,1 до 2,09 нмоль/л (средняя величина 0,81+0,04 нмоль/л), эстрадиола от 16 до 105,4 пмоль/мл (средняя величина составила 78,4+12,6 пмоль/мл).

Таблица 2

Содержание гонадотропных и половых гормонов в крови у больных

с равниваемых групп (М+м)

Показатели 1 группа (п=24) Контрольная группа (п=20) 2 группа (п= 24) Контрольная группа (п=20) Р

ЛГ мЕд/мл 21,1+5,2 12,3+1,2 38,5+5,1 27,5+4,1 <0,05

ФСГ мЕд/мл 47,2+4,8 22,3+4,5 70,14+6,02 56,7+6,1 <0,05

Р^ нмоль/л 1,2+0,3 1,7+0,8 0,81+0,04 1,3+0,7 <0,05

Е2 пмоль/л 167,4+23,8 98,1+4,6 78,4+12,6 105,5+9,2 <0,05

Примечание: Р- различия статистически значимы между 1 и 2 группами

Результаты исследования показали, что у женщин с БА показатели уровней половых гормонов не соответствовали показателям в норме. Низкое содержание эстрадиола и прогестерона встречалось у шести (12,5%) женщин с БА средней тяжести и у восьми (16,6%) женщин с БА тяжелого течения. Снижение уровня прогестерона и повышение эстрадиола имело место у десяти (20,8%) женщин со средней степенью тяжести БА и у шести (12,5%) женщин с БА тяжелого течения. Гипопрогестеронемия преобладала у восьми (16,6%) женщин с БА средней и тяжелой степени тяжести, гипоэстроге-немия - у четырех (8,3%).

Таким образом, низкие уровни содержания эстрадиола соответствуют более выраженной степени тяжести КС, сочетание гипо- и гиперэстрогенемии и

гипопрогестеронемии является патогенетическим фактором, усугубляющим течение БА в пери- и пост-МПП, и, следовательно, подлежит коррекции.

Лечение больных бронхиальной астмой в менопаузальном периоде. Для решения задач, поставленных в работе, в исследование было включено 96 женщин, больных БА среднего и тяжелого течения. Восемь (8,4%) больных женщин выбыли на этапе вводного периода, четверо (4,7%) - по причине неявки на второй визит (несвязанной с изменением состояния здоровья), одна (1,4%) - вследствие индивидуальной непереносимости БД, выражающейся в сухом надсадном кашле сразу после ингаляции, три (3,1%) - по причине обострения БА. В связи с задачами исследования были образованы три группы: первая группа контроля (20 человек), вторая группа применения БД по альтернирующей схеме (25 человек) и третья группа применения БД по альтернирующей схеме в комплексе с заместительной гормонотерапией Ан-желиком (25 человек). В третью группу вошли больные с гипопрогестероне-мией и гипоэстрогенемией.

Сравнительная оценка контроля выраженности симптомов'БА проводилась по частоте дневных и ночных симптомов астмы, по частоте использования бронхолитиков короткого действия «по потребности», по динамике вариабельности ПСВ за сутки и динамике показателя ОФВ1 (таблица 3).

Таблица 3

Динамика дневных симптомов, ночных симптомов, потребности в бронхолитиках короткого действия

Группа | до лечения через 12 недель Р

Динамика дневных симптомов

Контрольная 1,47±0,3 1,11±0,27 0,08

Альтернирующая 1,28±0,29 1,05±0,27 0,18

Альтернирующая +ЗГТ 1,7±0,28 1,62±0,3 ■0,75

Динамика ночных симптомов ■

Контрольная 0,61±0,2 0,57±0,18 •■0,07

Альтернирующая 0,68±0,15 0,38±0,1 0,005

Альтернирующая +ЗГТ 0,60±0,15 0,41 ±0,14 .,0,26

Динамика потребности в бронхолитиках короткого действия

Контрольная 2,8±0,48 2,1±0,3 ,0,06

Альтернирующая 2,6±0,44 2,3±0,5 0,2

Альтернирующая +ЗГТ 3,1 ±0,5 3,4±0,6 0,5

Динамика ОФВ1. Исходные значения ОФВ1 на момент включения в исследование составили в группе контроля 56,5±4,2% от,должного; в, группе альтернирующей терапии 59,3±4,2%, в группе альтернирующая тера-пия+ЗГТ 56,6±4,5 % от должного. К моменту завершения исследования значения ОФВ1 в группе контроля составили 58,6±4,0% от должного, в группе

11

альтернирующей терапии 63,4±3,8%, в третьей группе - 62,1 ±4,1%. Средние значения прироста ОФВ1 (АОФВ1 - разница между ОФВ1 на момент завершения исследования и ОФВ1 на момент рандомизации) составили: в группе контроля 0,85%, в группе альтернирующего лечения 0,4%, в группе с использованием альтернирующаей терапии+ЗГТ -1,9%.

Таблица 4

Оценка эффективности терапии при лечении ИГКС в разных режимах

по показателю ОФВ1

ОФВ1 Контроль п=20 Альтернирующая п=25 Альтернирующая+ЗГТ, п=25

Прирост 9(45%) 15(60%) 17(68%)

Без изменений 0 4(16%) 3(12%)

Снижение 11 (55%) 6 (24%) 5 (20%)

Влияние изучаемых схем терапии на гормональный статус у больных БА Оценка безопасности терапии. Безопасность терапии оценивалась при каждом клиническом визите по жалобам больных, уровню АД, ЧСС, а также по исследованию уровня свободного кортизола в суточной моче до и после смены режима терапии. На протяжении всего исследования отклонений в гемодинамических показателях выявлено не было.

Исходный уровень свободного кортизола в суточной моче в группах обследованных больных не имел статистически значимых различий: в группе контроля значения составили 240,87±30,9 нмоль/л; в группе альтернирующей терапии 222,44±23,Знмоль/л; в третьей группе - 248,7±29,3нмоль/л. К моменту окончания исследования значения свободного кортизола в суточной моче увеличились: в контрольной группе до 267,1±42,5нмоль/л; в альтернирующей группе -259,5±29,45нмоль/л, в третьей группе - 271,8±39,55нмоль/л. Таким образом, статистически значимых изменений экскреции кортизола с мочой ни в одной из исследуемых групп на фоне различных схем лечения отмечено не было.

Изменение гонадотропных и половых гормонов на фоне терапии препаратом Анжелик. Исследование гормонального профиля проведено у 24 больных БА с гипопрогестеронемией и гипоэстрогенемией, получающих Анжелик не менее 3 месяцев. В первую группу вошли восемь больных, получавших терапию по альтернирующей схеме и плацебо, во вторую группу £2 больных, получавших альтернирующую терапию ИГКС и препарат Анжелик.

После шести месяцев приема плацебо наблюдалась тенденция к снижению гонадотропных и незначительное увеличение половых гормонов, все изменения были недостоверными при сравнении с исходными данными. У 22 больных второй группы, получавших препарат Анжелик, отмечалось достоверное снижение показателей гонадотропных гормонов и увеличение по-

ловых гормонов через 3 и 6 месяцев. Уменьшились показатели: ЛГ с 38,5+5,1 до 12,4+2,4 мЕд/мл, ФСГ с 70,14+6,02 до 25,2+3,6 мЕд/мл (р<0,05). Увеличились показатели прогестерона и эстрадиола: прогестерон с 0,81+0,04 до 1,3+0,2 нмоль/л, эстрадиола с 68,1 ±4,6 до 99,2+13,1 пмоль/л.

У больных второй группы через 6 месяцев отмечалось дальнейшее снижение гонадотропных и увеличение половых гормонов. Показатели эстрадиола и прогестерона через 6 месяцев ЗГТ Анжеликом достигли физиологического уровня, что клинически соответствовало стиханию симптомов КС и стабильно удовлетворительному состоянию БА.

Влияние изучаемых схем терапии на минеральную плотность костной ткани. Исследования МПКТ проведены в группе больных с БА и КС тяжелого течения, получавших ИГКС по традиционной схеме - 14 больных (1 группа). Во вторую группу вошли 24 женщины с Б А и КС, получающие ИГКС по альтернирующей схеме. Третью группу составили 22 женщины с БА и КС, получающие комплексную терапию ИГКС по альтернирующей схеме и Анжелик. По показателям МПКТ группы были сопоставимы. Исследования проводились через 3, 6 и 12 месяцев терапии по вышеуказанным схемам.

Таблица 5

Распределение больных БА сравниваемых групп по изменению МПКТ

Названия признаков 1 группа (14) 2 группа (24) 3 группа (22)

Нормальная МПКТ 1 (7%) 0 0

Остеопения 8 (57,3%) 14 (58,4%) 12(54,5%)

Остеопороз 5 (35,7%) ' 10(41.6%) 10(45,5%)

Как видно из таблицы 5, приблизительно у одинакового количества больных была выявлена остеопения: в первой группе у восьми (57,3%) пациенток, во второй и третьей группах, соответственно, у 14 (58,4%) и 12 (54,5%) женщин. Остеопороз был выявлен у 35,7% женщин в первой группе и у 41,6% и 45,5% во второй и третьей группах соответственно.

Таблица 6

Динамика вариабельности показателей МПКТ на фоне различных

схем терапии

Группы Через' Через Через

3 месяца 6 месяцев 12 месяцев

Контрольная (14) ■ -2,4±1,6 • -2,38±2,1 -2,46+1.3

Альтернирующая (24) -1,8+1,21* -1,62±1,3* -1,67+1,4*

Альтернирующая+ЗГТ (22) -1,45+Г, 2** -1,11+0,22** -0,44+0,12**

Примечание: Р*" различия достоверны между 1 и 2 группами: Р**- различия достоверны между 1 и 3 группами Р*<0,05, Р**<0,001

Как видно из таблицы 6, на фоне альтернирующей схемы лечения ИГКС через 3 и 6 месяцев отмечалось достоверное повышение МПКТ, показатели

колебались от -0,2 до -1,93 80. Более достоверное улучшение показателей , МПКТ отмечалось в группе больных, получающих комплексную терапию ИГКС по альтернирующей схеме+ЗГТ.

На фоне различных типов терапии постменопаузального остеопороза также важным является проведение базисной терапии - назначение препара-, тов витамина Д и кальция. Для сравнительной оценки влияния ЗГТ на ,.МПКТ была создана группа больных БА и КС, получавших препараты кальция - Кальций Д3 Никомед. Исследуемые женщины были разделены на 2 подгруппы: группа А - 22 женщины, получающие альтернирующую тера-:, пию.ИГКС и ЗГТ (Анжелик), группа Б - 20 женщин, получающих альтернирующую терапию и Кальций Д3 Никомед.

..,,-.( Таблица 7

, Распределение больных БА с изменениями МПКТ до и после лечения

1 группа А 2 группа Б 3 группа контроль-

Названия (22) (20) ная (24)

признаков До лечения После До лече- После До лече- После

лечения ния лечения ния лечения

Нормальная 0 6 (27,3%) 1 (5%) 2(10%) 0 0

МПКТ

Остеопения 12 (54,5%) 11 (50%) 11 (55%) 12(60%) 14(48,3%) 12(50%)

Остеопороз 10(45,5%) 5 (22,7%) 8 (40%) 6 (30%) 10(41.7%) 12(50%)

Остеопения и остеопороз в подгруппах были выявлены приблизительно у одийакового количества женщин: в группе А у 12 (54,5%) и 10 (45,5%) женщин, в группе Б у 11 (55%) и восьми (40%) женщин соответственно.

. Как видно из таблицы 7, в группе А отмечалась положительная динамика: у шести (27,3%) больных женщин с остеопенией МПКТ нормализовалась и составила 0,44+0,1281), пять (22,7%) больных с остеопорозом перешли в группу больных с остеопенией, МПКТ через 6 месяцев у них составила -Л1,03+0,1280. В группе Б отмечалась также положительная динамика, но разница была не значима, а терапия Кальций-Д3 Никомед к отрицательной динамике не приводила и может рассматриваться как альтернативная.

- При наличии противопоказаний для ЗГТ и/или отрицательном отношении пациентки к ней возможной альтернативой ЗГТ являются препараты кальци-тонина, бисфосфонаты, препараты фтора, остеогенон, остеохин, препараты витамина Д и кальция.

ТВлияние препарата Анжелик на клинические проявления климактерического синдрома В целом, необходимо отметить хорошую переносимость препарата Анжелик.'По медицинским показаниям ЗГТ была прекращена у одной больной из-за отечности лица и головных болей, лечение было отменено; незначительный

зуд кожных покровов наблюдался у одной пациентки. Одна больная самостоятельно прекратила прием препарата из-за его дороговизны и из-за негативного отношения к возобновлению менструально-подобных выделений.

На фоне терапии Анжеликом уже через 4-6 недель отмечалась положительная динамика КС, по индексу Куппермана отмечено снижение частоты симптомов КС,-уменьшилось количество больных КС средней тяжести и тяжелого течения за счет «перехода» их в группу с легким течением; у больных БА также отмечалась положительная динамика в течении заболевания, уменьшение частоты приступов удушья и потребности в р2-агонистах короткого действия (таблица 8). ' ' ' ?

Таблица 8

Изменение тяжести течения климактерического синдрома у больных

бронхиальной астмой на фоне терапии Анжеликом

Течение КС До ЗГТ (п=24) Через 3 месяца ЗГТ(п=24) Через 6 месяцев (п=20)

абс % Абс % абс %

Легкое 0 0 5 20,8 18 90,0

Средней тяжести 10 41,6 18 75 2 '5'

Тяжелое 14 58,3 1 5 0 0

Таким образом, проведенные исследования показали положительное влияние препарата Анжелик на течение БА. Назначение препарата Анжелик в комплексе с альтернирующей базисной терапией способствует уменьшению частоты обострений, уменьшению степени выраженности КС, способствует наступлению ремиссии заболевания, положительно влияет на гормональный статус женщин, больных КС и Б А.

Оценка качества жизни Оценка КЖ проведена по двум опросникам £С>-50 и БР-Зб. Во всех трех исследуемых группах путем заполнения вопросников оценивалось КЖ женщин, больных тяжелой формой БА, до изменений режима назначения ИГКС беклометазона дипропионатом.

Значения показателей визуально-аналоговой шкалы (самооценка симптомов) в контрольной группе составили 61,7±4,0 балла; в группе альтернирующего режима 60,9±3,8 баллов; в 3 группе режима использования 60±3,7 баллов. Таким образом, группы были исходно идентичны.

По завершении исследования при анализе визуально-аналоговой шкалы опросника Е<3-50 был отмечен статистически значимый прирост значений в 3-й группе до 68,1 ±4,0 баллов (р<0,05). В двух других группах наблюдалась тенденция к увеличению балльной самооценки. Значение, в группе контроля составило 65,5±3,3 баллов (р>0,05); в группе альтернирующей терапии -62,4±3,9 баллов (р>0,05).

70 ё. 65 1 60 55

61,7

Визуально-аналоговая шкала

65,5

___К? 4

"БСГ

60.9 62А -

1 фуппа

2 фуппа

3 фуппа

ДО

I после

Рисунок. Визуально-аналоговая шкала

Выводы.

1. Для женщин с бронхиальной астмой в менопаузальном периоде характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов. При низких значениях половых гормонов (прогестерона и эстрогена) в крови у женщин с БА отмечается тяжело выраженный климактерический синдром, что является показанием для назначения ЗГТ. Тяжелая степень БА у женщин в менопаузе характеризуется низким уровнем прогестерона и высоким уровнем эстрадиола в крови.

2. Альтернирующая схема использования ИГКС беклометазона дипро-пионатом в дозе 2000 мкг/сут, как и традиционная схема его применения, поддерживает стабильную ремиссию БА у женщин в менопаузе, не подавляя выработку эндогенного кортизола, и является полностью безопасной,

3. Применение эстроген-гестагенного препарата Анжелик в комплексной терапии КС у женщин с БА способствует улучшению клинического течения БА, уменьшению выраженности симптомов климактерия, что позволяет снизить дозы ингаляционных и системных ГКС.

4. Применение альтернирующей схемы лечения беклометазона дипропиона-том в сочетании с приемом препарата заместительной гормональной терапии Анжелик приводит к достоверному повышению показателей минеральной плотности костной ткани и регрессии признаков остеопении и остеопороза.

5. Альтернирующая схема назначения беклометазона дипропионата и препарата Анжелик повышает качество жизни, связанное с самооценкой состояния здоровья, женщин больных тяжелой формой бронхиальной астмы по результатам опросника Е<3-5Б.

Практические рекомендации

1. Применение альтернирующей схемы использования ИГКС через день в суточной дозе 2000 мкг БД может быть рекомендовано для практического использования наряду с традиционным применением женщинам с БА И КС.

2. Женщинам с БА и нарушением гормонального статуса (гипопрогесте-ронемия и гипоэстрогенемия) для своевременного выявления остеопороза и

остеопении целесообразно проведение костной денситометрии, а в комплексе лечения базисными препаратами - использование препарата заместительной гормональной терапии (Анжелик). J

3. Препараты ЗГТ могут быть рекомендованы женщинам с БА в менопаузе, получающим стероидную терапию для уменьшения степени выраженности остеопороза, для исключения необоснованного увеличения дозы ГКО, улучшения течения БА и качества жизни бсйьных. При наличии противопоказаний для применения ЗГТ и/или отрицательном отношении пациентки к ней возможной альтернативой ЗГТ являются препараты кальцито-нина, бисфосфонаты, препараты фтора, остеогенон, остеохин, препараты витамина Д и кальция.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гусейнов, A.A. Некоторые аспекты диагностики обструктивных заболеваний легких с применением бронхографии. /A.A. Гусейнов, К.-М.О. Минкаилов, С.Б. Баширова, Э.А. Ханова, A.M. Керимова II Вестник новых медицинских технологий. -2008. - T.XV, -№ 4. - С. 37-39.

2. Баширова, С.Б. Применение фемостона в комплексной терапии у женщин с бронхиальной астмой в менопаузальном периоде. / С.Б. Баширова, P.M. Абуе-ва, М.И. Гаджиева, Д.М. Давудова, З.Н. Надирова, Э.А. Ханова // Вестник новых медицинских технологий. -2008. - T.XV, - № 4. - С. 42-44.

3. Баширова, С.Б. Оценка эффективности заместительной гормонотерапии анжеликом на минеральную плотность костной ткани у женщин с бронхиальной астмой в менопаузальном периоде. / С.Б. Баширова, P.M. Абуева, Т.А. Гаджиева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Санкт-Петербург. - 2009. - № 2/1 (31). - С. 181-184.

4. Надирова, З.А. Распространенность симптомов бронхиальной астмы по природно-климатическим зонам сельской местности Дагестана / З.А. Надирова, Т.А. Гаджиева, Дж.Г. Хачиров, С.Б. Баширова // Вестник новых медицинских технологий. - 2009. - T.XVI, - № 3. - С. 209-211.

5. Гусейнов, A.A. Акустический анализ дыхательных звуков здоровых лиц. / A.A. Гусейнов, Н.У. Чамсутдинов, С.Б. Баширова, A.M. Керимова, Ш.М. Керимов // Проблемы пульмонологии: современные подходы к диагностике и лечению обструктивных заболеваний легких: Материалы П1 Республиканской научно-практической конференции. Махачкала. - 2008. - С. 140-142.

6. Курбанова, Ш.Г. Хронические обструктивные заболевания легких у лиц старше 60 лет. Особенности клинического течения. / Ш.Г. Курбанова, К.-М.О. Минкаилов, Э.К. Минкаилов, С.Б. Баширова //Здоровье пожилого пациента. Состояние и пути совершенствования гериатрической помощи: Материалы Всероссийской конференции гериатров. ДНЦ РАМН (г.Махачкала), ГОУ ВПО «ДГМА». - 2008. - С.305-309.

7. Баширова, С.Б. Оптимизация режимов назначения ингаляционных глкжо-кортиКондов у женщин с бронхиальной астмой. / СБ. Баширова, А.Б. Строк, P.M. Абуева, З.И. Рабзданова // Проблемы пульмонологии: современные подходы к диагностике и лечению обструктивных заболеваний легких: Материалы Ш Республиканской пау'шо-практичсской кокферекции. Махачкала. - 2008. - С. 55-66.

8. Абуева, P.M. Нарушения соотношения половых гормонов у девочек-подростков как фактор риска бронхиальной астмы / P.M. Абуева, М.И. Гаджиева, Д.М. Давудова, С.Б. Баширова, З.И. Рабаданова, Э.А. Ханова. // XVIII Нац. Конгресс по болезням органов дыхания. / Сборник трудов Конгресса. Под ред. акад. А.Г.Чучалина. Екатеринбург. 9-12 декабря 2008. - С. 14.

9. Абуева, P.M. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин с бронхиальной астмой и климактерическим синдромом на фоне терапии фемосто-ном. / P.M. Абуева, С.Б. Баширова, З.И. Рабаданова, I.A. Гаджиева, Э.А. Ханова // XVni Нац. Конгресс по болезням органов дыхания. / Сборник трудов Конгресса. Под ред. акад. АГ.Чучалина. Екатеринбург. 9-12 декабря 2008. - С.15.

Ю.Гусейнов, A.A. Бронходилатационная проба с применением бронхофоно-графии. / A.A. Гусейнов, С.Б. Баширова // XVIII Нац. Конгресс по болезням органов дыхания. / Сборник трудов Конгресса. Под ред акад А.Г.Чучалина. Екатеринбург. 9-12 декабря 2008. - С. 176.

11. Абуева, P.M. Применение дюфастона в комплексной терапии бронхиальной астмы у девочек-подростков с дизовариальными нарушениями. / P.M. Абуева, К-М.О. Минкаилов, С.Б. Баширова, З.И. Рабаданова // Соматическое здоровье девушек подростков Дагестана. Коллект. монография под общ. ред. чл.-корр. РАМН G-М.А. Омарова и проф. К.-М.О. Минкаилова. Махачкала. - 2008. - С. 31-45.

12.Строк, А.Б. Изучение качества жизни больных с бронхиальной астмой. / А.Б. Строк, С.Б. Баширова // Качественная клиническая практика 2008. - №3. -С. 53-55.

13.Баширова, С.Б. Особенности клинического течения бронхиальной астмы у женщин с климактерическим синдромом. / С.Б. Баширова, Э.А. Ханова, З.И. Рабаданова, М.И. Гаджиева // Современные наукоемкие технологии. / Академия естествознания. Москва. - 2008.-№ 7.-С. 31-32.. .

14.Абуева, P.M. Применение анжелика в комплексной терапии у женщин с бронхиальной астмой и климактерическим синдромом. / P.M. Абуева, С.Б. Баширова, Д.М. Давудова, Т.А. Гаджиева // XIX Нац. Конгресс по болезням органов дыхания. /Сборниктрудов конгресса Москва, 10-13 ноября 2009. - С. 21.

15.Абуева, P.M. Оценка минеральной плотности костной ткани у женщин с бронхиальной астмой и климактерическим синдромом на фоне заместительной гормональной терапии анжеликом. / P.M. Абуева, С.Б. Баширова, П.М. Чегемо-ва, Э.К. Минкаилов // ХЕХ Нац. Конгресс по болезням органов дыхания. / Сборник трудов конгресса. Москва, 10-13 ноября 2009. - С. 22.

18

16.Баширова, С.Б. Оценка качества жизни больных бронхиальной астмой на фоне высоких доз ингаляционных глкжокортикостероидов. / С.Б. Баширова, P.M. Абуева, Э.К. Минкаилов, Т.А. Гаджиева, П.М. Чегемова // Четвертый Национальный конгресс терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). / Сборник материалов. Москва, 2-4- декабря 2009. - С.25-26.

Список сокращений АД - артериальное давление БА - бронхиальная астма БП - бронхиальная проходимость

ГГО система - гипоталамо-гипофизарно-овариальная система

ГКС - глюкокортикостероиды

ДАИ - дозированный аэрозольный ингалятор

Е3-эстрадиол

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ - качество жизни

КП - климактерический период

Л Г - лютеинизирующий гормон

МП - менопауза

МПКТ- минеральная плотность костной ткани

МПП - менопаузальный период

МЦ - менструальный цикл

МОС - максимальная объемная скорость

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ПСВ - пиковая скорость выдоха

ПГ - простагландины

PgE - простагландины Е

PgF - простагландины Ф

Prg - прогестерон

ФВД - функция внешнего дыхания ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЧСС - частота сердечных сокращений

Сдано в набор 17.05.10 . Подписано в печать 19.05.10. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печ.л. 1.25. Тираж 130. Заказ №64,

Издательско-полиграфический центр ДГМА Махачкала, ул. Ш.АлиеваЛ.

Актуальность темы. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что около 12% человечества страдает бронхиальной астмой (БА), из них 59,3% составляют женщины. Несмотря на значимые научные достижения в изучении механизмов патогенеза заболевания, БА продолжает оставаться серьезной проблемой здравоохранения развитых стран мира, в том числе и России.

БА — многофакторное заболевание, в патогенезе которого значительную роль играют иммунная, эндокринная, центральная и вегетативная нервная системы [16, 37, 177].

Широко известен факт существенного прямого или опосредованного влияния желез внутренней секреции на патогенез БА. У некоторых больных эндокринная патология играет ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания. Половые гормоны, в частности эстрогены и прогестерон, оказывают существенное влияние на функционирование органов дыхания, причём обладают разнонаправленным характером действия на бронхи. Изменение баланса половых гормонов в различные периоды жизни может являться одним из значимых предрасполагающих факторов развития БА у женщин [62, 83, 169, 202, 218, 303].

Мировая женская популяция не только растет, но и «седеет». Около 10% ее на сегодняшний день составляют женщины в климактерии. Ежегодно к их числу прибавляется 25 млн, а к 2020 г. прогнозируется увеличение этой цифры до 47 млн. (Я.З. Зайдиева). В связи с увеличением продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы.

Климактерий (climacteric) в дословном переводе с греческого означает «шаг» или «ступень», то есть переходный этап от половой зрелости женщины к пожилому возрасту. В это время на фоне общего биологического старения организма происходит постепенная инволюция паренхимы яичников, что приводит к снижению выработки ими половых гормонов эстрогенов, прогестерона, андрогенов). Снижение секреции и поступления в кровь гормонов в период менопаузы сопровождается широким спектром осложнений - от неприятных ощущений (вазомоторные и эмоционально-психические) до расстройств потенциально угрожающих жизни (сердечнососудистые заболевания и остеопороз). Симптомы климакса и отдаленные последствия менопаузы значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижая качество их жизни. [24]

Практический опыт показывает, что в климактерическом периоде БА протекает тяжелее, сопровождаясь яркими эмоциональными проявлениями, плохо поддается обычной медикаментозной терапии. Изучение данной проблемы позволяет выявить особенности формирования и развития БА у женщин с климактерическим синдромом (КС), а также установить характер функционирования некоторых систем организма (иммунной и эндокринной систем, состояние реактивности бронхов), оказывающих выраженное влияние на специфичность проявлений болезни у женщин в климактерическом периоде.

Значимым патогенетическим механизмом развития бронхиальной обструкции является гиперреактивность бронхов к различным бронхоконстрикторным стимулам. Изучение состояния реактивности бронхов в непосредственной взаимосвязи с уровнем половых гормонов представляет значительный теоретический и практический интерес

Представляется интересным использование новых методов диагностики и лечения гормональных нарушений и гиперреактивности бронхов (ГРБ) у женщин с БА, страдающих КС.

В настоящее время глюкокортикостероиды (ГКС) являются самыми эффективными противовоспалительными препаратами для лечения БА (уровень доказательности А). ГКС уменьшают сосудистую проницаемость, предотвращают отек бронхиальной стенки, снижают выход эффекторных клеток воспаления в бронхоальвеолярное пространство и блокируют выработку медиаторов воспаления из эффекторных клеток [42, 71, 72, 135].

Интерес к современному лечению БА базисными противовоспалительными средствами с использованием именно ингаляционных форм связан с уникальными свойствами этих препаратов целенаправленно воздействовать на слизистую бронхов в полной дозе, предохраняя от влияния агрессивной физиологической среды [82].

Длительный прием системных ГКС приводит к возникновению нежелательных системных эффектов [5, 82, 83, 87, 137, 144]. С целью устранения нежелательного действия ГКС были испытаны методы прерывистой терапии. Имеются сведения, что прерывистый метод назначения кортикостероидов предупреждает различные осложнения гормональной терапии, не снижая ее лечебного эффекта.

Несмотря на местное воздействие ИГКС на дыхательные пути, сведения о проявлении системных нежелательных эффектов ИГКС существуют разноречивые, начиная от их отсутствия и вплоть до выраженных, представляющих риск [26, 31, 36, 82, 93]. Также, несмотря на доказанную эффективность ИГКС при БА, значительной проблемой в лечении является комплаенс, то есть приверженность больных следовать предписанной терапии. Лишь около 40% всех больных аккуратно выполняют назначения врача [63]. Причины плохого комплаенса к терапии довольно многообразны, одной из них является слишком сложный режим приема лекарств, поэтому сокращение числа доз препарата может улучшить комплаенс, и, следовательно, эффективность терапии ИГКС.

В последние годы все большее значение отводится анализу альтернативных вариантов использования ИГКС с целью выбора наиболее оптимальных в разнообразных клинических и экономических ситуациях [11, 43,94, 112, 127].

Однако в литературе отсутствуют сведения об исследованиях, оценивающих возможность использования ингаляционных ГКС при БА в прерывистом режиме (через день в удвоенной дозе) по аналогии с прерывистым использованием системных ГКС. Несмотря на внедрение в лечебную практику БА ГКС, они имеют много серьезных побочных эффектов, в том числе глюкокортикоидо(ГК)-индуцированный остеопороз. В общей структуре заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопороза, ГК-индуцированный остеопороз занимает первое место. [10, 308].

Одним из основных факторов в развитии остеопороза в настоящее время считают подавление ГК-секреции половых гормонов, играющих решающую роль в костном обмене. У женщин после наступления менопаузы основным резервом андрогенов и эстрогенов являются надпочечники, и их подавление в результате ГК-терапии приводит к снижению продукции андростендиона, тестостерона и эстрона. У женщин до менопаузы секреция эстрогена стимулируется фолликулостимулирующим гормоном, который может быть ингибирован ГК. В результате гипогонадизм может приводить к усилению костного обмена и потери костной ткани [10, 50, 303].

В литературе имеется недостаточное количество данных по лечению женщин с БА в сочетании с тяжелым течением КС, и вопрос об особенностях лечения, в том числе, возможности применения у них ЗГТ, не решен, что послужило основанием для настоящего исследования.

В связи с вышеизложенным в нашем исследовании были поставлены следующие цели и задачи:

Цель исследования

Оценить особенности клинического течения БА у женщин с климактерическим синдромом и оптимизировать режимы назначения ИГКС в сочетании с заместительной гормональной терапией.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения БА у женщин в климактерическом периоде (КП) в зависимости от показателей гормонального статуса (уровень гонадотропных, половых гормонов, кортизола).

2. Сравнить клиническую эффективность альтернирующей схемы терапии ингаляционными ГКС и терапии эстроген-гестагенным препаратом Анжелик с традиционной схемой лечения у женщин, больных БА и КС.

3. Оценить влияние комбинированной терапии ГКС по альтернирующей схеме (через день в удвоенной дозе) и эстроген-гестагенным препаратом Анжелик на минеральную плотность костной ткани (МПКТ).

4. Оценить качество жизни женщин, больных БА, в состоянии менопаузы (МП) в зависимости от применяемых схем терапии ИГКС и эстроген-гестагенной терапии (препаратом Анжелик).

Научная новизна исследования

Впервые проведен комплексный анализ особенностей течения БА у женщин в период МП в непосредственной взаимосвязи с данными гинекологического статуса, включающий клинико-лабораторное исследование, проведение аллергологических проб, исследование баланса половых гормонов и реактивности бронхов.

Впервые установлено, что у женщин в климактерическом периоде (КП) с БА альтернирующая схема назначения беклометазона дипропионата (БД) через день в суточной дозе 2000 мкг предпочтительнее, чем традиционная схема у больных БА среднего и тяжелого течения.

Впервые показано, что использование ИГКС в суточной дозе 2000 мкг при альтернирующей схеме назначения поддерживает стабильную ремиссию, повышает качество жизни женщин, больных БА и КС.

Впервые доказано, что применение альтернирующей схемы назначения БД через день в суточной дозе 2000 мкг в комбинации с эстроген-гестагенным препаратом Анжелик у женщин, больных БА в КП является предпочтительным, поскольку нормализует уровень половых гормонов, уровень МПКТ у женщин, больных БА и КС.

Практическая значимость работы

Анализ данных, полученных в результате комплексного исследования, способствует формированию наиболее полного представления о клинико-биохимических особенностях течения и механизмах развития БА у женщин в МПП. Выявлены особенности течения БА в МПП. Показана эффективность комплексной терапии применения альтернирующей схемы ИГКС в комплексе с ЗГТ Анжеликом у больных в МПП. Разработан комплекс методов клинико-функционального обследования женщин с КС.

Внедрение результатов исследования работы в клиническую практику и учебный процесс

Исследования адренергической реактивности бронхов с использованием ингаляционно-провокационного теста с обзиданом в целях изучения ранних стадий БА внедрен в практику лечебно-профилактических учреждений г. Махачкалы. Разработанные схемы комплексной ЗГТ у женщин с БА и КС внедрены в клиническую практику терапевтического и гинекологического отделений Махачкалинской больницы ФГУ Южно-окружного медицинского центра ФМБА России, в гинекологическом отделении Муниципального родильного объединения №2, в учебный процесс на кафедрах внутренних болезней лечебного факультета и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ», о чем имеются акты внедрения (№ 09225, № 09-226).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тяжелое течение КС отягощает течение БА у женщин в менопаузальном периоде. Тяжесть климактерического синдрома находится в обратной зависимости от уровня половых гормонов в крови.

2. Для больных БА в менопаузальном периоде характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов. Сочетание низких уровней прогестерона и высокого содержания эстрадиола приводит к утяжелению течения БА; сочетание гипопрогестеронемии и гипоэстрогенемии определяет тяжесть течения КС и является одним из показаний к ЗГТ у женщин, больных БА.

3. Альтернирующая схема (удвоенная суточная доза БД через день) использования ИГКС так же, как и традиционное применение, в суточной дозе 1000-2000 мкг, распределенной на 4 приема, поддерживает стабильную ремиссию БА, может быть рекомендована для поддерживающей терапии БА.

4. Альтернирующая схема назначения БД повышает качество жизни, связанное с самооценкой состояния здоровья женщин больных тяжелой формой БА.

5. Применение комбинированного эстроген-гестагенного препарата Анжелик в комплексной терапии женщин больных тяжелой формой БА способствует уменьшению реактивности бронхов, улучшению клинического течения БА, уменьшению или исчезновению симптомов климактерия, снижению назначаемых доз ИГКС.

6. Применение ЗГТ в комбинации с альтернирующей схемой назначения ИГКС способствует нормализации показателей МПКТ.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы доложены на III Республиканской научно-практической конференции, г. Махачкала, 2008 г.; на совместном заседании сотрудников кафедр факультетской терапии, кардиологии и семейной медицины, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов и акушерства и гинекологии ФПК ППС ГОУ ВПО «Даггосмедакадемия МЗ СР РФ» 25 декабря 2009г., протокол №7.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ. Из них в рецензируемых центральных журналах, рекомендованных ВАК МО РФ - 4 статьи (Вестник новых медицинских технологий. Тула. 2008. T.XV, № 4. С. 37-39; С. 42-44; 2009. T.XVI, № 3. С. 209-211; Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. Санкт-Петербург. 2009. № 2/1 (31). С. 181-184).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 311 источников, из них 79 - отечественных авторов, 232 — зарубежных.

выводы

1. Для женщин с бронхиальной астмой в менопаузальном периоде характерно выраженное нарушение баланса половых гормонов. При низких значениях половых гормонов (прогестерона и эстрогена) в крови у женщин с БА отмечается тяжело выраженный климактерический синдром, что является показанием для назначения ЗГТ. Тяжелая степень БА у женщин в менопаузе характеризуется низким уровнем прогестерона и высоким уровнем эстрадиола в крови.

2. Альтернирующая схема использования ИГКС беклометазона дипропионатом в дозе 2000 мкг/сут, как и традиционная схема его применения, поддерживает стабильную ремиссию БА у женщин в менопаузе, не подавляя выработку эндогенного кортизола, и является полностью безопасной.

3. Применение эстроген-гестагенного препарата Анжелик в комплексной терапии КС у женщин с БА способствует улучшению клинического течения БА, уменьшению выраженности симптомов климактерия, что позволяет снизить дозы ингаляционных и системных ГКС.

4. Применение альтернирующей схемы лечения беклометазона дипропионатом в сочетании с приемом препарата заместительной гормональной терапии Анжелик приводит к достоверному повышению показателей минеральной плотности костной ткани и регрессии признаков остеопении и остеопороза.

5. Альтернирующая схема назначения беклометазона дипропионата и препарата Анжелик повышает качество жизни, связанное с самооценкой состояния здоровья, женщин больных тяжелой формой БА по результатам опросника ЕС)-5Б.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение альтернирующей схемы использования ИГКС через день в суточной дозе 2000 мкг может быть рекомендовано для практического использования наряду с традиционным применением женщинам с БА и КС.

2. Женщинам с БА и нарушениями гормонального статуса (гипопрогестеронемия и гипоэстрогенемия) для своевременного выявления остеопороза и остеопении целесообразно исследование костной денситометрии, а в комплексе лечения базисными препаратами -использование препарата заместительной гормональной терапии (Анжелик).

3. Препараты ЗГТ могут быть рекомендованы женщинам, страдающим Б А, в менопаузе, получающим стероидную терапию, для уменьшения степени выраженности остеопороза, для исключения необоснованного увеличения дозы ГКС, улучшения течения БА и качества жизни больных. При наличии противопоказаний для ЗГТ и/или отрицательном отношении пациентки к ней возможной альтернативой ЗГТ являются препараты кальцитонина, бисфосфонаты, препараты фтора, остеогенон, остеохин, препараты витамина Д и кальция.