Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация ранней диагностики и профилактики патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека

На правах рукописи Щиссыи^

□□3488718

Цыганкова Ольга Юрьевна

Оптимизация ранней диагностики и профилактики патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 3 ЛЕН 2009

Омск-2009

003488718

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития» и в бюджетном учреждении здравоохранения «Клинический медико-хирургический центр Министерства здравоохранения Омской области».

Научные руководители:

доктор медицинских наук

профессор Рудакова Елена Борисовна

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития»

доктор медицинских наук

профессор Новиков Александр Иванович

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития»

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

профессор Клинышкова Татьяна Владимировна

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития»

доктор медицинских наук

профессор Хряшш Алексей Алексеевич

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздравсоцразвития»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития»

сертационного совета Д 208.065.01 при ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздравсоцразвития» (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

часов на заседании дис-

Учёный секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

В.К. Федотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из наиболее распространенных инфекций, передающихся половым путем, которая встречается у большей части сексуально активного населения планеты (Молочков В.А. и др, 2005, Аполихина И. А., 2007, Lacey C.J., 2000, Man-hart L.E. et al., 2006, Trottier H., 2009). По современным представлениям, вирус папилломы человека (ВПЧ) рассматривается как этиологический фактор в развитии дисплазии шейки матки, а длительная персистенция ВПЧ, способствует возникновению рецидивов и/или злокачественной трансформации поражений (Роговская С.И., 2005, Шипицына Е. В. и др., 2004, Кузнецова Ю.И. и др., 2006, zur Hausen H., 2000, Moberg M.et al., 2005, Thomas M. et al., 2008, Georgieva S., 2009). Рак шейки матки занимает 2-ое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин и сегодня рассматривается, как патология шейки матки, ассоциированная с вирусом папилломы человека (Роговская С.И., 2005, Коза-ченко В.П., 2003, Трушина О. И., Новикова Е. Г., 2005). В целом, в большинстве стран заболеваемость раком шейки матки не имеет тенденции к снижению, в России она остается выше, чем в развитых странах, а максимальное число заболевших в Сибири и на Дальнем Востоке (В.Н. Прилепская, 2007, De Vuyst H. et al.,2009).

Развитие рака шейки матки не является молниеносным процессом: по данным ВОЗ, переход дисплазии в рак in situ длится в среднем 3-8 лет, ещё 10 -15 лет проходит до развития микроинвазивного рака и столько же до перехода в распространенную форму. Таким образом, врач располагает достаточным временем для выявления начальных форм заболевания. (Новикова Е.Г., 2003, Прилепская В.Н. и др., 2007, Insinga R.P., 2009, Jin L. et al., 2009). Максимум заражения ВПЧ - инфекцией приходится на возраст 18 — 25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, пик которой приходится на 45 лет (Молочков В.А. и др., 2005, Прилепская В. Н. и др., 2007).

Несмотря на то, что среди всех злокачественных новообразований рак шейки матки является заболеванием, по отношению к которому профилактические мероприятия оказались наиболее успешными, он по-прежнему является важной медицинской и социальной проблемой. (Манухин И.Б., Минкина Г.Н., 2006)

Дискуссионным остаётся информативность скрининговых методов диагностики дисплазии и рака шейки матки, среди которых ведущим считается цитологический, который при правильном заборе материала, позволяет выявить опухолевые изменения в 94,5% случаев. (Szafinska-Dolata A. et al., 2009). Необходимость внедрения методов определения ДНК ВПЧ находится в стадии активного обсуждения. (Кондриков Н. И., 2008, Clive С. et al., 2004, Sancarana-rayanan R. et al., 2005, Petry U. A, 2006, Bekkers R. et al. 2006, Cox J.T., 2009, Yoon J.H. et al., 2009)

Включение в алгоритм лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, в частности дисплазии, в необходимых случаях, хирургического лечения не вызывает сомнения, но поднимаются вопросы о целесообразности назначе-

ния иммуномодулирующих препаратов (Назарова Е. Л., Йовдий А. В., 2008, Прилепская В. Н. и др., 2009, Syed Т.А., 1998, Spitzer М„ 2007). Учитывая высокий процент инфицированное™ ВПЧ в общей популяции, подобный подход представляется слишком дорогостоящим. Тем более что до 80-90% случаев инфицирования ВПЧ заканчиваются спонтанным выздоровлением (Молочков В.А. и др., 2005, Insinga R.P.,2009).

Принимая во внимание чрезвычайную актуальность проблемы, усовершенствование существующих скрининговых программ с целью повышения их эффективности и использование менее затратных способов лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, открывает новые возможности для профилактики онкологической патологий шейки матки, что является основой для снижения частоты этого заболевания в целом и дает новые перспективы в сохранении здоровья женщины.

Цель исследования. Улучшить результаты диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки путем усовершенствования скрининговых исследований и алгоритма врачебных действий. Задачи исследования

1. Оценить динамику и структуру заболеваемости ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки (дисплазия и рак шейки матки) на территории Омской области за 10 лет. Оценить эффективность действующего цитологического скрининга рака шейки матки.

2. Провести клинико-микробиологические и морфологические параллели при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки.

3. Определить факторы, влияющие на эффективность цитологического скрининга и значимость качественной и количественной диагностики ВПЧ в прогнозировании развития рака шейки матки.

4. Сравнить эффективность лечения ВПЧ-ассоциированной патологии с использованием и без применения местного иммуномодулирующего препарата.

5. Предложить усовершенствованный диагностический алгоритм и врачебную тактику для ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассорциированной патологии шейки матки и оценить его медико-экономическую эффективность.

Научная новизна работы

Проведён анализ статистических данных касающихся структуры и динамики заболеваемости раком шейки матки на территории Омской области за 1996-2006гг. Впервые в регионе оценена эффективность цитологического скрининга в сопоставлении с заболеваемостью раком шейки матки за аналогичный период времени.

В сравнительном аспекте определена диагностическая ценность цитологического исследования, качественной и количественной диагностики ВПЧ высо-коонкогенных типов в диагностике и прогнозе развития дисплазии и рака шейки матки.

На основании полученных результатов разработан и предложен оптимальный скрининговый алгоритм и врачебная тактика при ВПЧ- ассоциированной патологии шейки матки.

Практическая значимость результатов исследования Усовершенствована методика забора материала при скрининговом цитологическом исследовании для выявления дисплазии и рака шейки матки путём использования комбинации инструментов (цито-браш и цервикс-браш) в зависимости от возраста и локализации изменённого участка эпителия шейки матки.

Показана необходимость комплексного обследования ВПЧ-позитивных женщин, включающего обследование на инфекции, передающиеся половым путем (ИПГТП) и дисбиоз влагалища.

Предложен алгоритм врачебных действий при патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, основанный на дифференцированном подходе к проведению ВПЧ-тестирования и позволяющий избежать необоснованного использования иммуномодуляторов с позиции возможной элиминации ВПЧ и регрессии как клинических, так и субклинических форм па-пилломавирусной инфекции.

Основные положения выносимые на защиту

1. Рост заболеваемости ВПЧ - ассоциированной патологией шейки матки на территории Омской области, в том числе запущенных форм рака шейки матки, в определенной мере обусловлен низким уровнем эффективности цитологического скрининга, который зависит от охвата женского населения и определяется квалификацией специалиста и методикой забора материала.

2. ВПЧ - ассоциированная патология шейки матки сопровождается высоким уровнем дисбиотических процессов влагалища и неспецифических воспалений нижнего отдела половых путей (влагалища и шейки матки), а также наличием инфекций, передающихся половым путем. При этом ВПЧ - тестирование не является определяющим в прогнозе развития дисплазии, а иммуномодулирующее лечение в составе комплексной терапии ВПЧ - ассоциированной патологии шейки матки не влияет на результативность лечебных мероприятий с оценкой результатов через 12 месяцев.

3. Предложенный усовершенствованный лечебно-диагностический алгоритм с использованием комбинации инструментов (цито-браш и цервикс-браш) в зависимости от возраста пациентки и степени поражения шейки матки и дифференцированного подхода к назначению иммуномодуляторов у пациенток с ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки обеспечивает ме-

■ дико-экономический эффект. Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный диагностический и лечебный комплекс внедрен в практику работы гинекологического стационара и поликлиники Клинического медико-хирургического центра Министерства Здравоохранения Омской области БУЗОО «КМХЦ МЗОО», Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии, МУЗ «Женская консультация

№ 1», МУЗ «Городская поликлиника № 15». Результаты проведенных научных исследований используются в лекционном материале и на практических занятиях с интернами, ординаторами и курсантами кафедры акушерства и гинекологии № 2 Омской государственной медицинской академии.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены: на межрегиональной научно-практической конференции (Омск, 2007, 2008), Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике» (Москва, 2007), IX Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007), на заседании общества акушеров-гинекологов области (Омск, 2008), Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее» (Москва, 2008), XII Российской научно - практической конференции (Кемерово, 2008) Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика - платформа женского здоровья» (Москва, 2009), региональной конференции акушеров - гинекологов и дерматовенерологов «Современные подходы к лечению и профилактике вируса папилломы человека», (Омск, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе три публикации в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 189 страницах печатного текста, состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 39 таблиц и 21 рисунок. Библиографический указатель включает 237 источников, из них 137 отечественных и 100 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа включала ретроспективное и проспективное виды исследования.

Ретроспективно проводилось изучение нормативных документов, изучение и анализ статистических данных отчетных материалов ГУЗОО территориальных показателей по заболеваемости раком шейки матки за 10 лет (с 1996 по 2006 гг.). Проведён анализ эффективности действующего цитологического скрининга по данным заболеваемости раком шейки матки за период с 1996 по 2006 гг. Анализ проводился на базе централизованной цитологической лаборатории ГУЗОО «Областной онкологический диспансер» (главный врач Н. В. Румянцев). Забор материала на онкоцитологию осуществлялся акушерками смотровых кабинетов и врачами акушерами-гинекологами. Для забора материала чаще всего использовались поролоновые кубики разового пользования. Окраска мазков производилась гематоксилин-эозином.

Проспективное исследование выполнялось в клиническом отделе Академического центра лабораторной диагностики Омской государственной медицинской академии (заведующая центром профессор Т.И. Долгих), на базе отделения гинекологии и поликлиники БУЗОО «КМХЦ МЗОО» (Главный врач В. Г.

Бережной.) и в кабинете по специализированному приёму по патологии шейки матки МУЗ «Женская консультация № 1» (Главный врач Л.И. Цыганкова).

Реализация проспективного вида исследования осуществлялась в три этапа. На первом этапе производилось формирование исследовательской когорты больных (наличие дисплазии и/или ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки N=141), из числа пациенток с различной гинекологической патологией в период с 2006 по 2009 гг. Они включены в дальнейшее простое когортнос сравнительное исследование. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Критерии включения: возраст больных от 17 до 60 лет, наличие SIL по данным цитологического исследования, наличие CIN по данным гистологического исследования, ВПЧ высокоонкогенного риска по данным молекулярно -биологического исследования, предоставление письменного информированного согласия пациентки на обследование и лечение.

Критерии исключения: беременность, наличие заболеваний, а также приём препаратов, влияющих на течение основного заболевания, рак шейки матки; отказ от участия в предлагаемом обследовании.

Вторым этапом исследования определялись факторы, влияющие на эффективность цитологического скрининга и оценка ВПЧ-тестирования. Определялась чувствительность, специфичность и прогностическая ценность в отношении CIN используемых методик.

Учитывая результаты использованных выше методов исследования, все пациентки были подразделены на группы.

I - основная группа - женщины с наличием папилломавирусной инфекции и гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неопла-зией (46 женщин).

П — 1-ая группа сравнения - женщины с гистологически подтвержденной цервикальной интраэпителиальной неоплазией и отсутствием ПВИ (43 женщины).

Ш - 2-ая группа сравнения - женщины с клинической и субклинической формой ПВИ (52 женщины).

Третьим этапом исследования было формирование исследовательской когорты пациенток с ВПЧ - ассоциированной патологией шейки матки для выбора оптимальной терапии. N=75. В связи с тем, что ПВИ часто сочеталась с другими сексуально-трансмиссивными заболеваниями, к лечению пациенток подходили поэтапно. На первом этапе проводилось лечение сопутствующей патологии в соответствии с клиническими рекомендациями, изложенными в национальном руководстве по гинекологии. Второй этап включал коррекцию микробиоценоза влагалища эубиотиками с последующим проведением контроля излеченности. Третий этап включал прием поливитаминов, а также, по показаниям, локальное воздействие на патологический очаг шейки матки. Выбор локального воздействия производился с учётом возраста, результатов контролей излеченности, данных кольпоскопии, цитологии, гистологии - использовались криодеструкция и радиоволновая хирургия. Пациенткам, входящим во II группу дополнительно проводилась иммуномодулирующая терапия генферо-ном. Введение суппозиториев генферона, содержащих 500000МЕ интерферона

Рис. I. Схема этапов работы, отражающая дизайн исследования.

альфа осуществлялось интравагинально 2 раза в сутки в течение 10 дней с последующим назначением 3 раза в неделю в течение 3 месяцев. Оценка излечен-ности пациенток с ПВИ гениталий проводилась через 6 и 12 месяцев после окончания проведённой терапии. В заключении на основании полученных данных был разработан диагностический и лечебный алгоритм действий при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ и его апробация (N=24).

Находившиеся под наблюдением пациентки подвергались углубленному клиническому обследованию по специально разработанной единой схеме - индивидуальной регистрационной карте с изучением общего и акушерско-гинекологического анамнеза, оценкой возраста, характера репродуктивной функции, сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний. Учитывали имеющиеся в анамнезе инфекции, передающиеся половым путем, количество половых партнеров, методы контрацепции. Выявлялись факторы, способствующие развитию рецидивов заболевания. Изучался социальный статус, семейное положение, условия работы, вредные привычки. Объективное исследование включало общий и гинекологический осмотр.

Специальные методы исследований включали:

1. Цитологическое исследования мазков-отпечатков с поверхности экто-цервикса и эндоцервикса. Мазок забирался с помощью поролоновых кубиков, цервикс-брашей, эндо-брашей и комбинацией инструментов. Забор материала осуществлялся дважды акушеркой смотрового кабинета, которая использовала поролоновые кубики и с интервалом в две недели доктором с использованием инструментов. Материал получали путем соскоба поверхностных слоев эпителия с обязательным прицельным захватом клеток со всех подозрительных участков (включая стык цилиндрического и плоского эпителия) с последующим нанесением тонким слоем на предметное стекло. Образец немедленно обрабатывался спреем или погружался в фиксирующий раствор, состоящей из равных частей 95% спирта и эфира, если предполагалось окрашивание по методу Папа-николау, или допускали высушивание на воздухе, если предполагалось окрашивание гематоксилин-эозином.

2. Бактериоскопическое и бактериологическое исследование влагалищного содержимого и цервикального канала. Использовалась методика комплексного изучения вагинального и цервикального микробиоценоза, позволяющая после исключения ИППП, вызванных облигатно-патогенными микроорганизмами, дать количественную и качественную оценку генитальной микрофлоре. Оценку общей микробной обсемененности вагинального и цервикального отделяемого проводили по четырёхбальной системе - по числу микробных клеток, обнаруживаемых в одном поле зрения при микроскопии с иммерсией (Анкирская A.C., Муравьева В.В., 2001). Качественная оценка микрофлоры включала обнаружение возбудителей ИППП, а также дифференциацию различных морфотипов по их тинкториальным и морфологическим признакам. После окончания исследования проводился количественный анализ полученных результатов, сопоставление данных культурального исследования с результатами микроскопии вагинального и цервикального мазков и делалось заключение о микробиоценозе половых путей.

3. Идентификация возбудителей наиболее часто встречающихся инфекций, передаваемых половым путем: Clamidia trahomatis, Ureaplasma urealiticum, Micoplasma genitalium, Herpes simplex II типа проводилась методом ПЦР-диагностики с гибридизационно - флуоресцентной детекцией по «конечной точке» (реагенты и оборудование производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотреб-надзора, ООО ИнтерЛабСервис, Москва).

4. ВПЧ-тестирование. Для выявления ДНК Human Papilloma Virus высокого канцерогенного риска ( ВКР) 16,18,31,33,35,39,45,52,58,59,67 типов в клиническом материале использовалась полимеразная цепная реакция (ПЦР) с гибридизационно - флуоресцентной детекцией по «конечной точке».

На первом этапе диагностики использовалась тест-система «АмплиСенс ВПЧ ВКР-скрин -FL» (производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, ООО ИнтерЛабСервис, Москва), обладающая максимальной диагностической чувствительностью и выявляющая широкий спектр высокоонкогенных типов ВПЧ. При обнаружении на первом этапе вирусов 16,18 типов использовалась тест-система «АмплиСенс» R-V12(RG, iQ, M) вариант скрин-титр-FRT (производства ФГУН «ЦНИИЭ» Роспотребнадзора, ООО ИнтерЛабСервис, Москва), предназначенная для ПЦР амплификации и дифференциации ДНК вирусов папилломы человека 16 и 18 типов с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме «реального времени».

5. Обзорная кольповагиноскопия выполнялась с помощью бинокулярного кольпоскопа при увеличении в 4-6 раз. Кольпоскопия (простая и расширенная) проводилась по стандартной методике.

6. Морфологическому исследованию подвергались биоптаты шейки матки (по показаниям - цервикального канала и полости матки). Показаниями для биопсии являлись ненормальные кольпоскопические результаты. Гистологическое исследование фрагментов биоптированных тканей, фиксированных в 10% растворе формалина, выполнялось на парафиновых срезах толщиной 5-7 мкм, окрашенных гемотоксилином и эозином, по Ван Гизону, ШИК - методом.

7. Ультразвуковое исследование осуществляли при помощи ультразвукового аппарата ALOKA-17004 с использованием трансвагинального датчика. Результаты эхографии были верифицированы при проведении биопсий или хирургического вмешательства на шейке матки.

8. Статистическая обработка осуществлялась на компьютере с помощью пакета прикладных программ "STATISTICA-6" и стандартных математических таблиц "Microsoft Excel". Для характеристики динамики и структуры заболеваемости ВПЧ - ассоциированной патологии шейки матки (дисплазии и рака) на территории Омской области за 10 лет использовались: средний темп роста, средний темп прироста и средний абсолютный прирост. Для анализа и прогнозирования динамики строился временной ряд, который в свою очередь, анализировался с помощью дисперсионного анализа (ANOVA).

Расчет объема выборки для сравнения относительной частоты с ожидаемой частотой рассчитывался со следующими входными характеристиками: Мощность теста 0,8; Уровень значимости 0,05; Стандартизированная разница 10%. Для сравнения относительных частот в двух группах входными характе-

ристиками были: Мощность теста 0,8; Уровень значимости 0,05; Стандартизированная разница 25%.

Для сравнения групп по дихотомическому, качественному, порядковому признаку использовался критерий Согласия Пирсона Хи-квадрат. Для сравнения групп по количественному признаку (критерий Колмогорова-Смирнова), использовался непараметрический критерий Краскелла-Уолиса.

Для выявления значимости превосходства относительных частот количества совпадений и несовпадений цитологических заключений и ложноотрица-тельных результатов при заборе материала на цитологию акушеркой и доктором с результатами морфологии использовался критерий Хи-квадрат Согласия Пирсона для сравнений относительных частот в одной группе.

Чтобы выявить статистические различия между способами забора материала для цитологического исследования с использованием разных инструментов (поролоновые кубики, цервикс-щетки и цито-щетки) по совпадению соответствующих способов забора с результатами морфологии, использовался критерий Хи-квадрат Согласия Пирсона для сравнения относительных частот в двух группах.

Для выявления значимой зависимости цитологических заключений с использованием различных видов окрасок от результатов морфологии использовался двусторонний критерий Хи-квадрат Согласия Пирсона для таблиц сопряженности.

Для расчета чувствительности, специфичности и прогностической ценности используемых методов обследования строилась «четырехпольная таблица» с последующим определением показателей.

Сила зависимости двух дихотомических признаков производилась с помощью корреляции Спирмена для дихотомических признаков.

Для сравнения двух методов лечения в динамике наблюдения и по результатам лечения использовался критерий Согласия Пирсона Хи-квадрат для качественных признаков. Предварительно был произведен сравнительный анализ на сопоставимость двух сравниваемых групп. Оценка эффективности и экономической эффективности альтернативных методов лечения ВПЧ - ассоциированной патологии шейки матки рассчитывался по формулам:

Расчет эффективности лечения: ЧВ

Е =-------------х 100%, где:

ЧБ

ЧВ - число выздоровленных после лечения;

ЧБ - число больных до лечения;

,Е — эффективность лечения, процент выздоровленных.

Оценка экономической эффективности применения комплексного метода лечения с применением иммуномодулятора была произведена с использованием анализа «затраты-эффективность». Были рассчитаны прямые медицинские затраты на лечебно-диагностические мероприятия у пациентов в исследуемых группах. Для каждой из схем лечения было рассчитано соотношение «затраты / эффективность» по формуле:

CER = (DC+IC)/E, где:

CER — коэффициент «затраты / эффективность» (показывает затраты, необходимые на единицу эффективности);

DC - прямые затраты, включают прямые медицинский затраты и прямые немедицинские затраты;

1С - непрямые затраты;

Е - эффективность лечения.

При использовании данного анализа предпочтительным считается такой метод лечения, при котором коэффициент CER будет минимальным.

Терминология. Для обозначения предракового процесса шейки матки и его стадий использовалась терминология и классификация в соответствии с МКБ X пересмотра (легкая, умеренная и тяжелая дисплазия), цитологической классификацией Бетесда (ASCUS, LSIL и HSIL) и гистологической классификацией, рекомендованной ВОЗ (WHO, 2002. Pathology and genetics tumors of the breast and female organs) (CIN Г, CIN II, CIN III). Учитывая цель и задачи исследования, преимущественно использовались цитологические термины.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным ретроспективного анализа установлено, что в Омской области заболеваемость раком шейки матки остается стабильно высокой по сравнению с Российскими показателями (рис.2).

1Ш тболававмосгь РШМ по Омской области на 100 тысяч женщин] ЕЗ »«Иол»»а«мость РШМ по РД> на ХОО тысяч женщин__|

Рис. 2. Заболеваемость раком шейки матки в Омской области с 1996 по 2007 гг.

В структуре онкологической заболеваемости РШМ на территории Омской области с 1996 по 2006 гг. достоверно делит второе и третье место (р<0,05) с раком тела матки (20,29 и 20,48 на 100 тыс. населения соответственно) после стоящего на первом месте рака молочной железы (58,06 на 100 тыс. населения). Четвёртое место занимает рак яичников 17,07 на 100 тыс. населения (р<0,05).

С 2000 года рак шейки матки стал выявляться в возрастной группе от 20 до 24 лет по 2-3 случая в год. Особенно тревожным является быстрый рост заболеваемости РШМ в возрастных группах от 25 до 45, которые составляют в среднем 30-32 % от общего количества заболевших.

Неблагоприятным остается рост показателя запущенности РШМ в Омской области с 48,2 % в 1996 г до 54,7% в 2006 году. В 2007г. он составил 56,0%. (рис. 3).

Рис. 3. Динамика запущенности рака шейки матки с 1996 по 2007гг.

В регионе основным методом является цитологический скрининг. Процент охвата цитологическим скринингом женского населения составляет 2025%.

За период с 1996 по 2006гг. было взято и исследовано 2105085 мазков. В 2003807 случаях (95,2%) цитологические препараты признаны адекватными, 101278 (4,8%) - неадекватными. Процент неудачно взятых мазков составляет в 1997г. - 4%, в 2006г. - 7%. Среди обследованных пациенток дисплазия разной степени тяжести выявлена в 2785 случаях (0,13%), рак шейки матки у 497 (0,024%) больных. Неопухолевые (фоновые) заболевания шейки матки встретились в 442067 случаях (21%), они были представлены, главным образом, церви-кальной эктопией, гиперкератозом многослойного плоского эпителия и хроническим цервицитом.

Процент выявления рака шейки матки по данным цитологии достаточно низкий на протяжении ряда лет - от 9,8% в 2003 году до 47,7% в 2005 году (табл. 1).

В ходе проспективного исследования в результате целенаправленного отбора под наблюдение были отобраны 141 женщина с патологическими процессами шейки матки, которые и составили три группы (С1К1+/ВПЧ+; СШ+/ВПЧ-; С1Ы-/ВПЧ+).

В результате детального изучения анамнестических данных были выделены факторы риска в развитии дисплазии шейки матки у пациенток с ПВИ. Это молодой возраст пациенток - 17-34 года (р<0,001)., высокая половая активность (один половой партнер в течение всей жизни был у 12% женщин, а 56,7% имели 3 и более половых партнеров), отсутствие барьерной контрацепции (73,5 '/о), курение (доля курящих составила 52%). В анамнезе большинства пациенток были сопутствующие гинекологические заболевания: хронические рецидиви-

рующие воспалительные процессы влагалища (61%) и шейки матки (28%). 68% пациенток ранее имели патологию шейки матки. В группе пациенток с ВПЧ -ассоциированной патологией шейки матки по данным анамнеза инфицирование мочеполовых органов возбудителями ИППП наблюдалось в 60,2%. Кандидоз отмечали 45% пациенток, бактериальный вагиноз 47%. Нужно отметить, что 52% ранее проводили лечение патологических процессов шейки матки. Электрохирургическое лечение достоверно чаще получали пациентки II группы (С1Ы+/ВПЧ-)(р<0,05), а пациентки с ВПЧ - ассоциированной патологией достоверно чаще лечение не проводили (р<0,01).

Таблица 1

Динамика выявляемосты раком шейки матки, по данным цитологии

Абсолютное число Число РШМ % РШМ

Годы случаев выявленных выявленных

РШМ цитологически цитологически

1996 232 31 13,36

1997 191 38 19,89

1998 201 38 18,9

1999 265 39 14,7

2000 241 35 14,5

2001 229 61 26,6

2002 235 31 13,2

2003 224 22 9,8

2004 199 88 46,8

2005 239 114 47,7

2006 210 85 40,5

Основными причинами обращения женщин к врачу были жалобы на патологические выделения из половых путей (49%). Наиболее часто патология шейки матки ассоциирована с ВПЧ 16-го типа, как в виде моноинфекции (57,1%), так и в сочетании с другими типами ВПЧ-ВКР (37,8%). Второе место по частоте встречаемости занимает ВПЧ - 18 типа (46%), 3 - е и 4 - е место занимают ВПЧ 31 - го и 33 - го типов, составляя 24% и 17% соответственно. При определении вирусной нагрузки ВПЧ 16 и 18 типов было установлено, что отсутствие количественных нагрузок ВПЧ коррелирует с отсутствием атипии плоских клеток (р<0,001), а высокие количественные нагрузки с результатом ^ (ВПЧ на 100 тыс. клеток) > 3 коррелируют с интраэпителиальными поражениями (р<0,01), и в первой группе таких пациенток было 61%.

На фоне нормоценоза влагалища возбудители ВПЧ были обнаружены в 29,6% случаях, у 70,4% пациенток ПВИ протекала на фоне дисбиотических и неспецифических воспалительных процессов влагалища и шейки матки. На фоне бактериального вагиноза ПВИ протекала в 24,5%, на фоне неспецифического вагинита в 41,8 % , а в 63,3 % случаев наблюдалось сочетание ПВИ с другими ИППП: хламидийной (13,3%), микоплазменной (17,3%), уреаплазмен-ной (19,4%) инфекцией, генитальным герпесом (13,3%). Половым партнёрам женщин, с папилломавирусной инфекцией было рекомендовано обследование.

Принять участие дали согласие 28(60,9%) и 35(67,3%) мужчин первой и третьей групп. Всем мужчинам проводилось комплексное обследование, включающее бактериоскопическое исследование мазка из уретры и ПЦР - диагностику ИППП. Практически все половые партнеры женщин считали себя здоровыми. В первой группе только 1 (3,6%) пациент предъявлял жалобы на дизурические явления, однако выявляемость однотипной микрофлоры составила 82%. Каждый седьмой мужчина третьей группы, при обследовании, жаловался на дизурические расстройства, а выявляемость однотипной микрофлоры составила почти 85%.

При проведении кольпоскопического обследования наиболее частыми для данной патологии картинами были: наличие йод - негативной зоны-35,7%(р<0,01), эктопия цилиндрического эпителия (48%), атипические сосуды (33,7%), воспалительно-измененные сосуды (26,5%). Характерный для ПВИ признак - экзофитная кондилома шейки матки - встречалась в 18,4% случаях. Характерными кольпоскопическими признаками второй группы были рубцовая деформация шейки матки - 40% (р<0,05) и наличие воспалительного процесса на фоне атрофии - 21% (р<0,05).

Анализируя цитологический метод, выявлена зависимость информативности результата от квалификации специалиста осуществляющего забор материала для цитологического анализа. При заборе материала акушеркой число совпадений и несовпадений цитоморфологических заключений отличаются статистически незначимо при LSIL (р>0,05), акушерка выявляет LSIL с вероятностью 50% на 50%. А HSIL акушеркой выявляется с вероятностью 81% (р<0,001). При всех цитологических заключениях по материалам взятым доктором, с двумя разными видами окрасок частоты совпадений (р<0,001) превышают несовпадения с результатами морфологии.

Доля ложноотрицательных результатов при заборе мазков акушеркой в выявлении LSIL составляет 45%, HSIL - 13%, а при заборе мазков доктором -ниже и составляет соответственно 38% и 11%.

При сравнении двух видов окраски гематоксилин - эозином и по Папани-колау, число совпадений цитоморфологических заключений было больше при окраске материала методом по Папаниколау, особенно в отношении LSIL, однако статистически достоверно доказано, что метод окраски мазков не влияет на информативность цитологических заключений (р>0,05). Отмечена наиболее низкая чувствительность, специфичность и прогностическая ценность цитологического исследования в отношении SIL при заборе материала акушеркой, при заборе материала доктором эти показатели были достоверно выше (р<0,05).

Исследовалась и зависимость результата цитологии от используемых при заборе материала инструментов. Выявлено, что наибольшее количество совпадения результатов было при использовании цито-щеток (55,3%), ложноотрица-тельные результаты - в 36,17% случаях. При использовании поролоновых кубиков отмечено наименьшее число совпадений (47,5%), доля ложноотрицательных результатов составила 50,0%. Отмечена наиболее низкая чувствительность при заборе поролоновыми кубиками 34,6%, при заборе цито-щетками чувствительность составила 63,5%, а цервикс-щетками - 53,7% (табл. 2).

Таблица 2

Прогностическая значимость используемых инструментов_

Тестируемый инструмент Чувствительность Специфичность Прогностическая ценность

Поролоновые кубики 34,6% 62,5% 71,6%

Цито-щетки 63,5% 79,0% 69,2%

Цервикс-щетки 53,7% 81,0% 70,0%

На основании полученных данных, учитывая смещение границы эпители-ев шейки матки в различные возрастные периоды женщины, для повышения информативности цитологического метода исследования был предложен дифференцированный подход при заборе материала для цитологического исследования в зависимости от возраста и локализации измененного участка эпителия шейки матки с использованием цито-щеток и цервикс-щеток (рис.4).

Рис. 4. Дифференцированный подход при заборе материала на цитологию

Комбинация инструментов в соответствующих группах позволила повысить чувствительность цитологического метода исследования до 68,7%, специфичность до 84,0% и прогностическая ценность до 90% в отношении SIL.

При сравнении двух методов исследования, ВПЧ-тестирования и цитологического, специфичность и прогностическая ценность положительного результата цитологического метода статистически значимо превышала соответствующие характеристики ВПЧ-тестирования (р<0,05) (табл. 3).

Использование количественного ВПЧ - тестирования у ВПЧ - позитивных женщин дает возможность прогнозировать развитие инфекции. Наиболее низкая чувствительность, специфичность и прогностическая ценность в отношении SIL (9,8%, 45,2% и 17,9%) с отсутствием вирусной нагрузки ВПЧ или кли-

/

нически малозначимым количеством вируса. Эта категория пациенток характеризуется почти 100%-ой спонтанной регрессий, даже при наличии SIL. При наличии клинически значимой вирусной нагрузки с результатом чувствительность, специфичность и прогностическая ценность метода значительно повышается и составляет 49,0%, 76,2% и 71,4% соответственно. Эта категории пациенток не только отражает наличие дисплазии, но и дальнейшее развитие в более тяжелые формы.

Таблица 3

Прогностическая значимость цитологического метода и ВПЧ-тестирования

Тестируемый метод Чувствительность Специфичность Прогностическая ценность

Цитологический метод 62,4% 62,5% 71,6%

ВПЧ-тестирование (качественный) 63,5% 23,2% 55,7%

Уровень р 0,88 0,0001 0,0347

При сравнении двух методов ВПЧ - тестирования (качественного и количественного), метод определения количественных нагрузок обладает более низкой чувствительностью(49,0%) по сравнению с ВПЧ-качественным (63,5%). А специфичность количественного метода статистически значимо (р<0,001) превышает качественный. Использование ВПЧ - тестирования в качестве основного скринингового метода в профилактике дисплазии и рака шейки матки ввиду его низкой специфичности и прогностической ценности нецелесообразно. Этот метод диагностики может быть использован в качестве дополнительного.

Проведено сравнение эффективности методов лечения в двух группах. Поскольку обе группы пациенток формировались путем случайного отбора, данное исследование относилось к рандомизированному, проспективному, открытому, когортному виду. Всем пациенткам проводилась санация с последующим контролем излеченности. Первый метод включал в себя использование у части пациенток деструктивного лечения. Второй метод - локальную деструкцию в сочетании с применением местного иммуномодулирующего препарата - генферон.

Критериями оценки результатов лечения являлись: регресс изменений шейки матки и исчезновение признаков активности ВПЧ по данным цитологии, элиминация ВПЧ по результатам ВПЧ-тестирования. Через 6 месяцев наблюдения по данным цитологии выявлен регресс ВПЧ - ассоциированных изменений шейки матки у 91% пациенток получавших генферон и у 85,0% пациенток, не получавших генферон. При проведении цитологического исследования через 12 месяцев после начала лечения, эффективность терапии в группе, не получавшей генферон оказалась также на высоком уровне и составила 88,9%. В группе пациенток с использованием генферона клиническая нагрузка ВПЧ на фоне лечения снизилась быстрее с оценкой результата через 6 месяцев и количество пациенток с результатом «ниже линейного диапазона измерения данной тест систмы» стало больше (15,4%), чем в первой группе (13,9%), по сравне-

нию с первоначальными данным. С оценкой результата через 12 месяцев наблюдения в группе пациенток, не получавших генферон, уже не отмечено клинически значимых нагрузок ВПЧ. Эти данные еще раз подтверждают способность ВПЧ к самопроизвольной элиминации при восстановлении микрофлоры влагалища без дополнительного применения иммуномодулирующих средств. Эффективность указанного комплексного лечения с применением местного иммуномодулирующего препарата - генферон не имеет статистически значимого подтверждения даже с оценкой результата через 6 месяцев.

Средняя стоимость диагностических мероприятий с максимальным использованием различных методов исследования для постановки диагноза составила 4 470,0 рублей. Общая стоимость лечебно-диагностических мероприятий составила 5249,12 и 7500,92 рублей в первой и второй группах соответственно. Оценка экономической эффективности применения комплексного метода лечения с применением иммуномодулятора ВПЧ - ассоциированной патологии шейки матки была проведена с использованием анализа «затраты-эффективность». Для каждой из схем лечения было рассчитано соотношение затраты / эффективность. Коэффициент «затраты / эффективность» (CER) в группе пациенток без использования иммуномодулятора составил 61,7, в группе с использованием иммуномодулятора 82,5. Следовательно метод лечения без использования иммуномодулятора показал выраженный медико-экономический эффект даже с оценкой результатов через 6 месяцев, что имеет большое значение в условиях страховой медицины.

Учитывая высокий процент элиминации вируса папилломы человека, лечение пациенток с ПВИ может ограничиваться санацией влагалища с учетом чувствительности к антибиотикам с последующим восстановлением микробиоценоза. Иммуномодуляторы ускоряют процесс элиминации ПВИ, но не являются определяющими в лечении и должны назначаться по показаниям после соответствующего обследования.

Алгоритм ведения пациенток с ВПЧ - ассоциированной патологией шейки матки основан на использовании цитологического, как основного метода. ВПЧ - тестирование на онкогенные типы целесообразно использовать в качестве дополнительного метода при обнаружении у пациенток атипичных клеток неясного значения (ASC-US), при рецидивирующих CIN I, а также для контроля терапии CIN II и III. Лечебные подходы при ПВИ шейки матки основаны на коррекции комплекса изменений влагалищной среды, способствуя элиминации вируса (рис.5).

По такому алгоритму было обследовано и пролечено 24 пациентки. Результаты применения метода за период 2008-2009г.г. положительные. Через 6 месяцев наблюдения у 21 пациентки (87,5%) результаты цитологического заключения были негативными в отношении SIL. У 1(4,2%) пациентки цитологическое заключение соответствовало воспалительному процессу. У 2-х (8,3%) пациенток были обнаружены атипичные клетки неясного значения (ASC-US). Этим трем пациенткам было рекомендовано ВПЧ - тестирование. У всех были обнаружены высокоонкогенные типы ВПЧ методом ПЦР. Однако при опреде-

лении вирусной нагрузки только у одной пациентки (4,1%) был результат: \g 35 на 100 тыс. клеток.

Через 12 месяцев наблюдения за данной группой пациенток в контрольных цитологических исследованиях у 21 из них отсутствовала атипия плоских клеток, а у 3-х (12,5%) был диагностирован воспалительный процесс. Количественное определение ВПЧ показало отсутствие вирусной нагрузки у всех 3-х пациенток.

Рис. 5. Тактика ведения пациенток с цитологическим заключениями ASCUS и SIL.

ВЫВОДЫ

1. Заболеваемость ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки (дисплазия и рак) на территории Омской области за последние 10 лет остаётся стабильно высокой. При этом рост заболеваемости идёт за счёт возрастной группы 2545 лет, удельный вес которой, среди заболевших, составляет 30-32%.

2. Эффективность действующего цитологического скрининга рака шейки матки на территории Омской области является низкой на протяжении ряда лет и

составляет от 9% до 47,7%. Это обусловлено нарушением техники забора материала для цитологического исследования, загрязнённостью материала элементами воспаления (60-80%) и не зависит от методики окраски мазков.

3. У пациенток с ВПЧ - ассоциированной патологией шейки матки выявляются дисбиотические и неспецифические воспалительные процессы влагалища и шейки матки (70,4%), инфекции, передающиеся половым путём (63,3 %), лечение которых способствует элиминации ВПЧ.

4. Информативность цитологического исследования зависит от квалификации специалиста, осуществляющего забор материала. Использованиие ци-то-щёток и цервикс-щёток, по сравнению с поролоновыми кубиками, по-' вышает чувствительность до 68,7%, специфичность до 84,0% и прогностическую ценность до 90,0%.

5. ВПЧ - тестирование по специфичности(р<0,001) и прогностической ценности положительного результата (р<0,05) уступает цитологическому методу. Низкие количественные нагрузки ВПЧ коррелируют с отсутствием цитологических изменений (р<0,001), а высокие - с интраэпителиальными поражениями высокой степени (НБ1Ь) (р<0,01).

6. Применение иммуномодулирующих препаратов при комплексной терапии ВПЧ - ассоциированной патологии шейки матки, не влияет на результативность мероприятий у пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями при наблюдении в течение года (р>0,05), но при этом обеспечивает ускорение процессов элиминации папилломавирусной инфекции с оценкой результата в течение 6 месяцев.

7. Дифференцированный подход к ранней диагностике и лечению ВПЧ -ассоциированной патологии шейки матки повышает эффективность лечебно-диагностических мероприятий и даёт выраженный медико-экономический эффект.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения информативности цитологического метода в выявлении дисплазии и рака шейки матки необходимо постоянно повышать квалификацию специалиста, осуществляющего забор материала для цитологического исследования. Для забора материала использовать комбинацию инструментов в зависимости от возраста пациентки и локализации изменённого участка эпителия шейки матки.

2. Учитывая высокую заболеваемость, рост запущенных форм и смертности от рака шейки матки на территории Омской области, рекомендуется использовать предложенный алгоритм взятия материала на цитологию, а также с учетом особенностей региона начать скрининг у женщин с 20 лет, сначала 2 года подряд, далее при отрицательных результатах каждые 3 года. Отрицательные результаты ВПЧ - тестирования могут увеличить интервалы при проведении скрининга до 5 лет.

3. При подозрении на патологию шейки матки, ассоциированную с вирусом папилломы человека, по результатам скринингового исследования необходимо проводить углубленное обследование, включающее расширенную

кольпоскопию, обследования на ИППП и дисбиоз влагалища, ВПЧ - тестирование, по показаниям - биопсию с целью исключения или обнаружения атипического эпителия и выбора тактики ведения пациентки.

4. При сочетании папиломавирусной инфекции с другими инфекциями, передающимися половым путем, рекомендуется поэтапное лечение: I этап -лечение инфекций, передающихся половым путем; II этап - коррекция микробиоценоза влагалища.

5. Контроль излеченности папиломавирусной инфекции гениталий необходимо проводить через 6 и 12 месяцев. Эффективность лечения оценивать по результатам цитологии и/или ВПЧ - тестирования. При прогрессирова-нии процесса целесообразно лечение иммуномодулирующими препаратами после соответствующего обследования иммунного статуса и/или использование деструктивных методов терапии.

6. С целью предотвращения реинфекции ВПЧ, половые партнеры инфицированных женщин, подлежат обследованию и, по необходимости, лечению у дерматовенеролога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Анализ скрининга патологии шейки матки в женских консультациях г. Омска / О. Ю. Цыганкова, Е. Б. Рудакова, Л.И. Цыганкова И. Б. Самосудова // Материалы научно-практической конференции, посвященной 85-летию Омской областной клинической больницы. - Омск, 2005. - С. 619-621.

2. Лазарева О. В. Болезни шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции и влагалищного дисбиоза / О. В. Лазарева, Е. Б. Рудакова, О. Ю. Цыганкова // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 100 - 101.

3. Цыганкова О. Ю. Эффективность цитологического скрининга на территории Омской области / О. Ю. Цыганкова, Е. Б. Рудакова // Материалы Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции - от теории к практике». - М., 2007. - С. 87.

4. Цыганкова О. Ю. Эпидемиологические аспекты заболеваемости раком шейки матки в промышленном городе Западной Сибири / О. Ю. Цыганкова Е. Б. Рудакова, Л. И. Цыганкова // Материалы IX Всероссийского форума «Мать и дитя».-М., 2007. - С. 565 - 566.

5. Сравнительная оценка цитологического метода качественного и количественного определения вируса папилломы человека в прогнозировании развития рака шейки матки / О. Ю. Цыганкова, Е. В. Пахалкова, Е. Б. Рудакова, И. Г. Утянская // Молекулярная диагностика - 2007. Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с Международным участием. - М., 2007. - T.III. - С. 165-167.

6. Рудакова Е. Б. Выбор врачебной тактики при CIN I / Е. Б. Рудакова, О. В. Лазарева, О. Ю. Цыганкова / Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - М., 2008.-С. 119-120.

7. Рудакова Е. Б. Использование цитологического метода качественного и количественного определения вируса папилломы человека в прогнозировании

развития рака шейки матки / Е. Б. Рудакова, О. Ю. Цыганкова // Уральский медицинский журнал. - 2008. - № 2(42). - С. 16- 20.

8. Федощенко О. В. Перспективы использования ВПЧ - тестов в комплексном обследовании женщин/ О. В. Федощенко, О. Ю. Цыганкова, Е. М. Фардзино-ва // Омский научный вестник. Региональная научно - практическая конференция «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клиники». - Омск, 2008. - № 1 (65), Ч. 2. - С. 43 -45.

9. Инфекция половой системы как фактор риска заболеваний шейки матки / Е. М. Фардзинова, Т. Д. Соловьева, А. Р. Волосникова, М. М. Безбородова, О. И. Карпова, С. К. Колотыгин, О. Ю. Цыганкова // Омский научный вестник. Региональная научно - практическая конференция «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клиники». - Омск, 2008. - № 1 (65), Ч. 2.-С. 40 - 42.

10. Использование различных методик забора цитологического материала для повышения эффективности скрининга рака шейки матки./ Е. Б. Рудакова, С.И. Мозговой, О.В. Лазарева, О. Ю. Цыганкова // Вестник Уральской медицинской академической науки. Материалы Международной научно - практической конференции «Репродуктивное здоровье населения Урала и Сибири». - Екатеринбург, 2008. - №2 (20). - С. 57 - 58.

11. Рудакова Е. Б. К вопросу об алгоритме врачебных действий при цервикаль-ной интраэпителиальной неоплазии I степени (CIN I) / Е. Б. Рудакова, О.В. Лазарева, О. Ю. Цыганкова // Сибирский медицинский журнал. - Томск, 2008. - Т. 23, № 4 (выпуск 1). - С. 74 - 76.

12. Цыганкова О. Ю. Анализ заболеваемости раком шейки матки в городе Омске / О. Ю. Цыганкова, Е. Б. Рудакова, О. В. Лазарева // Медицина в Кузбассе. Нерешенные и дискуссионные вопросы в акушерстве и гинекологии. Материалы XII Российской научно-практической конференции. 24 - 25 апреля 2008 г. - Кемерово: ИД «Медицина и Просвещение», 2008. - С. 132 -134.

13. Папилломавирусная инфекция и состояние цервикального эпителия на фоне влагалищного дисбиоза / Е. М. Фардзинова, Г. Б. Безнощенко, О. Ю. Цыганкова, М.Г. Казанцева // Омский научный вестник. Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в последипломном образовании врачей». -Омск, 2008. - № 1 (65), Ч. 2. - С. 93 - 95.

14. Цыганкова О. Ю. Роль цитологического скрининга в ранней диагностике рака шейки матки / О.Ю. Цыганкова, Е. Б. Рудакова, С. Б. Глатко // Омский научный вестник. Материалы межрегиональной научно - практической конференции «Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии в последипломном образовании врачей». - Омск, 2008. - № 1(65), Ч. 2. - С. 96 -98.

15. Рудакова Е. Б. Возможности и результаты регионального скрининга рака шейки матки / Е. Б. Рудакова, О. Ю. Цыганкова, О. В. Лазарева // Всероссийская научно - практическая конференция. Амбулаторно -поликлиническая практика - платформа женского здоровья. Сборник тезисов. - М., 2009. -С. 235-236.

На правах рукописи

Цыганкова Ольга Юрьевна

Оптимизация ранней диагностики и профилактики патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.11 - кожные и венерические болезни

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Омск-2009

Подписано в печать 13.11.2009 Формат 60x84/16 Бумага офсетная Пл.-1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98