Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Оптимизация подходов к профилактике тромбоэмболических осложнений после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста

Башлакова Екатерина Евгеньевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ПОДХОДОВ К ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА КРУПНЫХ СУСТАВАХ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 — геронтология и гериатрия

2 7 ФЕВ 2014

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва —2014

005545407

Работа выполнена на кафедре гематологии и гериатрии института профессионального образования Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Воробьев Павел Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Васильев Сергей Александрович

заведующий Научно-клинической лабораторией клинической коагулологии ФГБУ ГНЦ Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор Конев Юрий Владимирович

профессор кафедры терапии, гериатрии

и апитерапии факультета последипломного

образования ГБОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический

университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российская Медицинская Академия Последипломного образования» Минздрава России.

Защита состоится 26 марта 2014 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.13 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (129226, Москва, ул. 1-ая Леонова, 16).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу: 129226, Москва, ул. 1-ая Леонова, 16.

Автореферат разослан /4Г ¿V- 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук I О.В. Артемьева

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АССР - американская ассоциация торакальных хирургов

ВТЭ — венозный тромбоэмболизм

ВТЭО - венозные тромбоэмболические осложнения

ГИТ - гепарининдуцированная тромбоцитопения

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИМ — инфаркт миокарда

MHO - международное нормализованное отношение

МСКТ - мультидетекторная спиральная компьютерная томография

НМГ - низкомолекулярные гепарины

НФГ - нефракционированный гепарин

РКИ — рандомизированное клиническое исследование

РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы

СЕА - коэффициент «затраты-эффективность»

ТГВ - тромбоз глубоких вен

ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭФГДС — эзофагогастродуоденоскопия

Эхо-КГ - эхокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и остеопороз с переломом шейки бедра являются важнейшей проблемой гериатрии [Баранова И.А., 2011]. Во многих случаях консервативное лечение этих заболеваний неэффективно или невозможно, в связи с чем ортопедические операции являются базисным методом лечения [Загородний Н.В., Канаев A.C., 2011, Мурылев В., Казарян Г., 2013] и применяются у 80-90 % гериатрических больных, составляя 16,9% общего числа проводимых оперативных вмешательств [Загородний Н.В., Ломтатидзе Е.Ш., 2008]. По данным экспертов, ежегодно в мире проводится свыше 2,2 млн операций протезирования крупных суставов (из них тазобедренного - 836 734), в США - 500 тыс, в Германии - 150 тыс, Дании - 40 тыс, в России - 15-20 тыс [Загородний Н.В., 2010]. Оперируемые лица пожилого возраста имеют большое число факторов риска развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [Воробьев П.А., 2012, Плахотина E.H., 2009], что объединяется в понятие венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) [Баранов C.B., 2010, Добровольский С.Р., 2004]. Частота ВТЭ колеблется от 10 до 40%, а при обширных ортопедических вмешательствах достигает 40-60% [Воробьев П.А., 2010]. Профилактика ВТЭ позволяет значительно снизить частоту ВТЭ [Воробьев П.А., 2010, Geerts W.H., 2008]. Показана и экономическая эффективность первичной тромбопрофилактики [Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Вялков А.И., 2011].

Несмотря на высокую степень клинической обоснованности, наличие протоколов и рекомендаций, профилактика ВТЭ, в том числе и у пожилых, используются недостаточно [Ахтямов И.Ф., 2006, Копенкин С.С., 2010, Сулимов В.А., 2009, Cohen А.Т., 2008]: в 2 - 4,5 раза реже, чем требуется [Покровский A.B., Савельев B.C. и др., 2000].

Для медикаментозной профилактики ТГВ и ТЭЛА применяются гепарины, прямые ингибиторы фактора Ха фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан, прямой ингибитор IIa фактора (тромбина) дабигатран, антагонист витамина К (варфарин) [АССР. 8-е изд., 2012].

В зарубежных клинико-экономических исследованиях показано, что ривароксабан и дабигатран по эффективности и экономичности при профилактике ВТЭ превосходят эноксапарин, принятый в качестве стандарта тромбопрофилактики после оперативных вмешательств, и не отличаются от него по безопасности [Гужин В.Э., 2010, Buller H.R., 2009, McDonald H., 2012, Postma M.J., 2012].

В России не было проведено клинико-экономических исследований по оптимизации применения антикоагулянтов для профилактики

тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов у пациентов пожилого возраста. Цель исследования:

Обосновать, разработать и апробировать методику оптимизации выбора антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений при операциях на крупных суставах у пожилых больных с использованием клинико-экономического анализа на примере применения дабигатрана, ривароксабана и эноксапарина после протезирования тазобедренного сустава. Задачи исследования:

1. Оценить клинические и экономические аспекты ВТЭ у пожилых пациентов, развившегося после проведенных оперативных вмешательств на тазобедренном суставе.

2. Разработать методику выбора и оценки медицинской технологии -антикоагулянтной профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста.

3. Провести анализ эффективности и безопасности альтернативных антикоагулянтов для профилактики тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста..

4. Рассчитать затраты на ведение пожилых пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава, оценить затраты на ведение пациентов с ВТЭ и осложнениями антикоагулянтной терапии.

5. Провести сравнительную клинико-экономическую оценку антикоагулянтов для медицинской технологии профилактики ВТЭ после протезирования крупных суставов с использованием различных лекарственных средств у лиц пожилого возраста.

Научная новизна:

1. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности, безопасности и затратности новых пероральных, высокоселективных антикоагулянтов ривароксабана, дабигатрана с эноксапарином для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста.

2. Разработана методика комплексной клинико-экономической оценки антикоагулянтов для профилактики ВТЭ у пожилых больных после протезирования тазобедренного сустава с учетом особенностей данной группы пациентов.

3. Научно обоснована экономическая эффективность применения новых пероральных антикоагулянтов в профилактике ВТЭО у лиц пожилого возраста после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Теоретическая значимость работы

Полученные данные позволяют решить одну из актуальных проблем гериатрии - оптимизацию выбора антикоагулянта для тромбопрофилактики после протезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста с учетом их эффективности, безопасности и экономической целесообразности.

Практическая значимость работы

Научно-практическая значимость диссертационной работы состоит в разработке предложений по оптимизации методики выбора антикоагулянтов для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у лиц пожилого возраста после протезирования крупных суставов как в стационарных, так и амбулаторных условиях, что приводит к проведению адекватной тромбопрофилактики, снижению сроков госпитализации, предотвращению осложнений, экономии средств на ведение пациентов, улучшению качества оказания медицинской помощи. В работе доказана клиническая и экономическая целесообразность применения лекарственного средства ривароксабан как доминирующей технологии для тромбопрофилактики после крупных ортопедических операций у пожилых, что позволяет использовать полученные данные при выборе лекарственного средства для профилактики венозного тромбоэмболизма у пожилых пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выбор оптимального антикоагулянта для профилактики ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава должен основываться на совокупном комплексном анализе клинической эффективности, безопасности и затратности медицинской технологии.

2. Различия в ценах исследуемых лекарственных средств не оказывает существенного влияния на общие затраты ведения пациентов.

3. Наиболее дорогостоящее лекарственное средство ривароксабан для профилактики ВТЭ после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста с учетом нежелательных явлений антитромботической терапии в сравнении с дабигатраном и эноксапарином является доминирующей технологией.

Апробация работы

Результаты работы доложены на российских научно—практических конференциях с международным участием «Пожилой больной. Качество жизни» (Москва, 2011, 2012, 2013), заседании Высшей школы МГНОТ (Москва, 2012), VI Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2013), XX российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2013), XV Международном конгрессе Межрегионарной общественной

организации «Общество фамакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность» (Москва, 2013). Апробация работы состоялась на заседании кафедры гематологии и гериатрии ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва, 11.11. 2013 г.) и в ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (Москва, 26.11.13).

Внедрение результатов в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность учреждений здравоохранения: МУЗ ЦКБ РАН (разработаны и утверждены методические рекомендации «Стандартные операционные процедуры: профилактика тромбоэмболии легочной артерии в условиях многопрофильной клинической больницы (ЦКБ РАН)», в учебном процессе кафедры гематологии и гериатрии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России ФППОВ (курс лекций циклов профессионального усовершенствования).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 20 работ, из них 6 работ, в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 160 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 48 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель включает 220 источников (98 отечественных и 122 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Для решения поставленных задач были проведены осмотр пожилых пациентов и анализ 344 карт стационарного больного (средний возраст 72±5,24 лет). Из них 318 пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного сустава, 13 пациентов с клинически значимой ТЭЛА и 6 пациентов с ТГВ, развившихся после проведенных операций, 7 пациентов с кровотечениями на фоне приема антикоагулянтов. Пациенты находились в 4 медицинских учреждениях г. Москвы. Работа выполнялась в соответствии с требованиями ОСТ «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (Приказ МЗ РФ № 163 от 27.05.2002 г.), в рамках отраслевой научно-практической программы ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (номер гос. регистрации 01201168237), одобрена Межвузовским комитетом по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов 17.02.11 г. (протокол №02-11). Дизайн исследования: случай-контроль. Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 60 лет, плановое эндопротезирование тазобедренного сустава с назначением исследуемых антикоагулянтов в качестве

тромбопрофилактики. Критерии исключения: кровотечения и высокий риск их развития, включая геморрагический инсульт на протяжении предыдущих 6 месяцев до начала терапии, повышенная чувствительность к препарату, почечная и печеночная недостаточность. Исследуемые пациенты были разделены на 3 группы по 106 человек:

1) группа «Э» — назначался эноксапарин в дозе 40 мг однократно в сутки за 12 часов до операции, затем, по 40 мг в сутки;

2) группа «Д» - назначался дабигатран 110 мг однократно в сутки, не позднее чем через 4 часа после операции, с последующим увеличением дозы до 220 мг в сутки;

3) группа «Р» — назначался ривароксабан 10 мг однократно в сутки, не позднее чем через 10 часов после операции;

Исследуемые препараты назначались до выписки пациента из стационара. До проведения эндопротезирования тазобедренного сустава пациентам во всех 3 группах было выполнено стандартное предоперационное обследование (клинический и биохимический анализ крови, коагулограмма, клинический анализ мочи, УЗИ вен нижних конечностей, ЭФГДС). Оценивалась эффективность - частота ВТЭ и смерть от всех причин и безопасность -изменения гемограммы и наличие кровотечений. Для диагностики ВТЭ (при подозрении на развитие такового) использовались субъективные и объективные методы исследования (осмотр, уровень Д-димера, РФМК, УЗДГ вен нижних конечностей с картированием кровотока и компрессионными пробами, ЭХО-КТ, МСКТ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки). В случае развития ТГВ пациенты продолжали прием пероральных лекарственных средств в том же режиме и дозе (дабигатран 220 мг однократно в сутки, ривароксабан 10 мг однократно в сутки), доза эноксапарина увеличивалась за счет двукратного приема (1 мг/кг 2 раза в сутки). Лечение проводилось до появления признаков реканализации вен. Пациенты, у которых развилась ТЭЛА получали НМГ (надропарин, эноксапарин) в лечебной дозе (1 мг/кг 2 раза в сутки). Для исключения геморрагического синдрома учитывались наличие его клинических признаков, объем интраоперационной, послеоперационной кровопотери по дренажам из операционной раны, а также лабораторно-инструментальные данные (клинический анализ крови, ультразвуковое исследование, эзофагогастродуоденоскопия и др.).

Для сравнительной оценки экономической целесообразности применения лекарственных средств после эндопротезирования тазобедренного сустава были рассчитаны прямые затраты и проведен их анализ на ведение пациентов в исследуемых группах, использован метод моделирования и показатель «затраты-эффективность». С этой целью проведен анализ публикаций, поиск которых

проводился в базах данных PubMed, Cochrane Library, Medline и Embase [Cao Y.B., 2010, Gomez-Outes A.,2012, Harenberg J., 2012, Trkulja V., 2010, Yoshida R.D., 2013]. Для анализа отбирались публикации, релевантные цели и задачам исследования. Уровень доказательности определялся согласно модифицированной шкале по оценке уровня доказательств, приводимых в клинических исследованиях [Воробьев П. А., 2008]. Были отобраны исследования, имеющие уровень доказательности А или В (доказательства, обобщенные в систематическом обзоре, в мета-анализе, и доказательства, полученные в проспективных РКИ). При разработке модели древа принятия решений [McCullagh L., 2009] использованы 3 варианта схем тромбопрофилактики:

1. Всем больным лечение проводится с использованием ривароксабана в дозе 10 мг/сутки внутрь в течение 39 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава.

2. Всем больным лечение проводится с использованием дабигатрана в дозе 220 мг/сутки внутрь в течение 35 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава.

3. Всем больным лечение проводится с применением эноксапарина в дозе 40 мг/сутки подкожно в течение 14 дней после эндопротезирования тазобедренного сустава.

Построенная модель наполнялась данными оценки затрат, был рассчитан показатель «затраты-эффективность». В работе проводилась оценка затрат с использованием данных результатов опроса экспертов (по картам экспертной оценки) и результатов оценки типичной практики (по картам стационарного больного). Общие затраты на ведение пациентов рассчитывались путем суммирования затрат на лекарственные средства, на проведение оперативных вмешательств, на лабораторно-инструментальные методы исследования, на медицинские услуги медицинского персонала, гостиничные услуги. Расчет затрат на лекарственные средства проводился с учетом суммарных доз примененных лекарств, лекарственной формы, по медиане оптовых цен фирм-дистрибьюторов на 01.01.2013 г. Затраты на медицинские услуги оценивались по тарифам Московского территориального фонда обязательного медицинского страхования (ОМС) за 2013 г. По аналогичной методике были рассчитаны затраты на ведение пациентов с развившимися венозными тромбоэмболическими осложнениями после протезирования тазобедренного сустава, затраты на ведение пациентов с кровотечениями, а также затраты на ведение пациентов с летальным исходом.

Расчет показателя «затраты-эффективность» (СЕА) проводился по формуле:

СЕА= С / Ef, (1)

где С - общие затраты на профилактику ВТЭ лекарственным средством; ЕГ— коэффициент эффективности профилактики ВТЭ лекарственным средством.

Коэффициент эффективности профилактики (В!) при применении лекарственного средства рассчитывался по формуле:

ЕГ=(Ы-п)/Н (2)

где N - общее число пациентов, которым проводилась профилактика лекарственным средством; п - число пациентов, у которых при проведении профилактики лекарственным средством развились тромбоэмболические осложнения.

Древо решения по тромбопрофилактике однотипно для различных стратегий этой технологии (эноксапарин, ривароксабан, дабигатран) (рис.1). Поскольку при проведении профилактики пациенты имеют риск развития смертельного исхода, ТГВ, ТЭЛА, кровотечения, которое может привести к смерти, инсульту, а также проведенная операция может протекать без осложнений, то каждая модель «древо решений» выстраивалась с учетом известной вероятности этих исходов.

Инсульт

Лекарственное средство для тромбопроф илактики

Эндопротезирование

тазобедренного сустава

ТГВ

Желудочно-кишечное ТЭЛА

кровотечение Без осложнений

Смерть

Без кровотечения

Другие кровотечения

Смеоть

Рис. 1. Модель тромбопрофилактики

Примечание. ТГВ - тромбоз глубоких вен; ТЭЛА - тромбоэмболия легочных артерий.

Статистическая обработка

Для статистического анализа полученных данных использовали статистический пакет программы Microsoft Excel, 2007, Statistica 6.1. Рассчитывались относительные и средние величины (среднее арифметическое, медиана), стандартное отклонение, межквартильный интервал (от 25 до 75% квартиля). Достоверность различий между средними величинами оценивалась с использованием t-критерия Стыодента для множественных сравнений с

поправкой Бонферрони при нормальном распределении признака и с помощью и - критерия Манна-Уитни при ненормальном распределении. Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические н экономические аспекты венозного тромбоэмболизма, развившегося после проведения оперативных вмешательств

При проведении клинико-экономической оценки ВТЭ у пожилых все 13 пациентов с ТЭЛА исходно имели высокий риск развития ТЭЛА до операции (возраст старше 60 лет, сопутствующая патология - хроническая сердечная недостаточность у 4 пациентов (30,7% случаев), стенокардия напряжения - у 6 (46,2%), артериальная гипертензия - у 10 (76,9%), болезнь Крона - у 1 (7,7%), а также оперативные вмешательства по поводу злокачественных новообразований у 3 пациентов (23% случая), ортопедических операций - у 3 (23%), общехирургических - у 6 (46,2%). В раннем послеоперационном периоде больным проводилась тромбопрофилактика: НФГ 5 тыс. ЕД подкожно 3 раз в сутки 1 пациенту, надропарин 0,3 мл однократно в сутки подкожно - 5, эноксапарин 0,4 мл однократно в сутки подкожно - 7. Развитие ТЭЛА наблюдалось на 1-63 сутки (в среднем на 12±3,14 сут) послеоперационного периода. В 9 случаях (69,23%) наступил смертельный исход. В 12 случаях (92,3%) дуплексным сканированием верифицирован ТГВ нижних конечностей. Общие затраты составили 3 384 052 руб., в среднем 260 311,7 руб. на 1 больного (минимальные затраты на ведение 1 пациента с ТЭЛА - 7629,64 руб, максимальные - 887 608,7 руб.). Наибольшие затраты при ведении пациентов отмечались на лекарственные средства - 1 097 488 руб. (32,43%), услуги медицинского персонала- 1 539 519,7 руб. (45,5%) (табл. 1). Примерно 19% всех затрат пришлось на лабораторно-инструментальные методы исследования и гостиничные услуги - 344 742,4 руб. (10,18%) и 309 187,4 руб. (9,14%) соответственно. Собственно на операции пришлось меньше затрат — 93 114,67 руб. (2,75%) (см. табл. 1). Затраты на пребывание в стационаре составили 309 646,62 руб. (9,14%), в среднем 23 783,65 руб. на 1 больного. Из них на пребывание в отделении реанимации (от 1 до 110 дней, в среднем 25 дней) — 167 702,67 руб., в среднем 11 978,76 руб. на 1 пациента.

Таблица 1

Затраты на ведение пациентов с ТЭЛА в условиях стационара

Виды затрат Затраты Средняя величина затрат на 1 чел, руб.

Руб. % к итогу кумулятивный %

Лекарственные средства 1 097 488 32,43117 32,43117 84 422,15

Медицинские услуги среднего медицинского персонала 868 874,4 25,67556 58,10673 66 836,49

Услуги врачей 670 645,3 19,81782 77,92455 51 588,10

Лабораторно-инструментальные исследования 344 742,4 10,18727 88,11182 26 518,65

Гостиничные услуги 309 187,4 9,136603 97,24842 23 783,65

Операции 93 114,67 2,751573 100 7162,67

Всего 3 384 052 100 260 311,7

Общие средние затраты на лекарственную терапию 1 пациента с ТЭЛА, закончившейся летальным исходом в типичной практике, составили 10 758 руб. Общие средние затраты на ведение 1 пациента с ТЭЛА, закончившейся летальным исходом составили 61 260,4 руб. Общие средние затраты на 1 пациента на лекарственную терапию больных с ТГВ в стационаре составили 27 902,28 руб. Общие средние затраты на ведение 1 пациента с ТГВ составили 83 088,9 руб. (табл. 2).

Таблица 2

Затраты на ведение пациента с ТЭЛА, закончившейся летальным исходом

и ТГВ в типичной практике (руб.)

Виды затрат ТГВ ТЭЛА

Пребывание в стационаре 31 651,81 2220,93

лабораторные методы исследования 5071,61 8489,64

Инструментальные методы исследования 3656,19 2974,95

Услуги медицинского персонала 625,54 18 360,6

Другие медицинские услуги 14 181,47 18 456,3

Таким образом, затраты на ВТЭО крайне высоки, что доказывает экономическую обоснованность применения оптимальных схем тромбопрофилактики.

Эффективность и безопасность антикоагулянтов при проведении профилактики венозного тромбоэмболизма у пожилых больных

По данным опубликованных клинических исследований

В базах данных сайтов PubMed, Cochrane Library и Embase содержались 244 публикации, релевантными из которых оказались 8: «систематический обзор» — 2, «мета-анализ» - 3, «рандомизированные клинические исследования» — 3. В публикациях было показано преимущество антикоагулянта ривароксабана. Результаты оценки эффективности и безопасности по данным исследований представлены в табл. 3.

Таблица 3

Эффективность и безопасность применения антикоагулянтов у пациентов после эндопротезировапия тазобедренного сустава

Критерий эффективности/ безопасности Группа ривароксабана n/N (%) Группа дабигатрана n/N (%) Группа эноксапарина n/N (%)

Тромбоз глубоких вен 14/864 (1,6%) 40/889 (4,5%) 71/869 (8,2%)

Симптоматическая ТЭЛЛ 1/864 (0,12%) 5/1137(0,4%) 4/869 (0,5%)

Смерть 8/1000 (0,8%) 8/1000 (0,8%) 8/1000(0,8%)

Инсульт 30 (3%) 30 (3%) 30 (3%)

Желудочно-кишечное кровотечение 0,8 (0,08%) 20 (2%) 0,8 (0,08%)

Другие кровотечения 6/2209 (0,3%) 23/1146 (2%) 18/1154(1,6%)

Следует отметить, что в данных исследованиях не выделялась группа и соответственно не проводился анализ эффективности и безопасности профилактических мероприятий у пожилых пациентов, которые представляют группу высокого риска развития ВТЭ, имеют большое число особенностей (полиморбидность, изменение функции почек и печени, фармакокинетики препаратов), что не позволяет применять полученные результаты в гериатрической практике. В связи с этим была проведена оценка эффективности и безопасности исследуемых антикоагулянтов у пожилых в типичной практике отечественных стационаров.

Анализ данных типичной практики

Пациенты исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, патологии, социальному статусу, имели высокий риск развития ВТЭО (от 2 до 7 факторов риска, в среднем - 4,5±2,5). Статистически значимых различий при сравнении групп по выбранным показателям не отмечалось (р<0,05) (рис. 2)

1 оо 90

80 гаД '

^ Ш Ш

?§ 1 I 5 1 ■ I шт тш —

в-"*"

о*

и эиоксаплрин

Рис. 2. Факторы риска у пожилых пациентов исследуемых групп

Обозначения; согласно поправке на множественность сравнений Еонферрони, достоверность различий считать при - р<0,05.

Средняя продолжительность пребывания пациентов в стационаре в группах различий не имела: группа «Э» - 16,85±9,33 сут против «Р» - 18,6±4,98 сут (р<0,05), группа «Э» -16,85±9,33 сут против «Д» - 20,3±5,30 Сут (р<0,05). Частота развития ВТЭ была сопоставима в группе «Э» (2 случая или 1,89%) в среднем на 43,5±28,5 сут послеоперационного периода и в группе «Р» (2 пациентов или 1,89%) в среднем на 10 сут послеоперационного периода и достоверно в 2 раза чаще ВТЭ отмечался в группе «Д» (4 больных или 3,77%) в среднем на 14,5±5,7 сут. послеоперационного периода (р<0,001) (рис. 3). В группе «Д» на 3±1 сут послеоперационного периода зарегистрировано 2 (1,89%)

случая острого инфаркта миокарда.

%

5 НЗЙШ

р«:0,01 I

.1

ТГВ ТЭЛЛ смерть суммарная

величина событий

риЕзарсжсгябам и» дгабигатргзн гаэноксапэрин

Рис. 3. Частота ВТЭ и смерти в исследуемых группах

Достоверно наименьшее количество событий наблюдалось в группе «Р» (2 ТГВ), в группе «Э» количество событий составило 3 (1 ТЭЛА, 1 ТГВ, 1 смерть), а в группе «Д» (1 ТЭЛА, 3 ТГВ и 2 ИМ) (р<0,01) (рис.3).

Изменения в гемограмме наблюдались во всех группах. Снижение уровня гемоглобина регистрировалось на 1-14-е сут (в среднем - 4,5±1,2 сут) послеоперационного периода: в группе «Э» анемия наблюдалась у 101 (95,3%) пациента (легкая степень-у 69 (65,1%) больных, средняя - у 24 (22,6%), тяжелая - у 8 (7,55%) пациентов); в группе «Д» — у 97 (91,5%) больных (легкая - у 78

(73,6%), средняя - у 18 (17%), тяжелая - у 1 (0,94%) пациента; в группе «Р» - у 99 (93,4%) больных (легкая - у 82 (77,4%), средняя - у 16 (15,1%), тяжелая - у 1 (0,94%) больных (рис. 4). Статистически значимых различий между группами не отмечалось (р<0,05) (рис. 4). Кровонотеря во время проведения операции (в среднем 387,2±15,4 мл (от 100 до 900 мл) и в первые 3-е суток послеоперационного периода по дренажам (в среднем 268,31±13,2 мл (от 30 до 750 мл) была равной (рис.4). В группе «Д» отмечено 3 случая (2,83%) кровотечения до 1,5 л на 3-10-е сутки послеоперационного периода (в среднем -7±2,02 сут). В группе «Р» и «Э» массивных кровотечений зафиксировано не было (рис. 4).

Рис.4. Изменения в гемограмме и кровотечения в исследуемых группах

Тромбоцитопения регистрировалась в среднем на 6,5±3,2 сут послеоперационного периода: в группе «Э» — 28 (26,41%) случаев (легкой степени - у 22 (20,75%) пациентов, средней - у 5 (4,72%), тяжелой - у 1 (0,94%); в группе «Д» - 19 (18,24%) больных (легкой степени - у 17 (16,04%), средней -у 2 (2,2%); в группе «Р» - 9 (8,49%) случаев снижения уровня тромбоцитов легкой степени тяжести. На 12±1,2 сут послеоперационного периода наблюдалось повышение уровня тромбоцитов: в группе «Э» — у 32 (30,19%) больных (легкой степени - у 17 (16,04%), средней степени - у 7 (6,60%), тяжелой

— у 8 (7,55%); в группе «Д» - у 18 (16,98%) больных (легкой степени - у 13 (12,26%), средней - у 3 (2,83%), тяжелой - у 2 (1,89%); в группе «Р» - у 13(12,26%) больных (легкой степени-у 6 (5,66%), средней - у 4 (3,77%), тяжелой

- у 3 (2,83%). Тромбоцитопения статистически достоверно отмечалась в 2 раза реже в группе «Р» (8,49%) по сравнению с группой «Д» (18,24%) и в 4 раза по сравнению с группой «Э» (26,41%) (р<0,001). В группе, получавших эноксапарин повышение уровня тромбоцитов отмечалось достоверно в 2-2,5 раза чаще (р<0,001), чем в группе «Д» и «Р» соответственно (см. рис. 4).

Затраты на ведение пациентов после протезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста в типичной практике

При сопоставлении затрат на ведение пациентов в исследуемых группах статистически значимых различий не отмечено (4 869 191 руб. в группе «Р», 4

782 668 руб. в группе «Д» и 4 829 136 руб. в группе «Э»). Не отмечалось различий и между средними величинами суммарных затрат на 1 пациента (45 935,76 руб., 45 119,51 руб., 45 557,89 руб. соответственно) (р<0,01) (рис.5), несмотря на различие цен препаратов (рис. 6).

50 000,00 49 000,00 48 000,00 47 000,00 4е ооо,00 4S 000,00 44 000,00 43 000,00 42 000,00 41 000,00 40 000,00

45 119.51

3500 ЗООО 2500 2000 1SOO ЮОО 500 О

ж дабигат ран

затраты (ру£5.)

. 5. Затраты на ведение пациентов

пена на препарат (руб.)

Рис.

в исследуемых группах Рис. 6. Цены на исследуемые препараты

Статистически значимо не различались группы по затратам на гостиничные услуги (группа «Р» - 1 271 004 руб., группа «Д» - 1 370 376 руб., группа «Э» - 1 066 746 руб.) (р<0,05), по услугам, выполняемым средним медицинским персоналом (группа «Р» - 756 421,6 руб., группа «Д» - 740 348,3 руб., группа «Э» - 773 524,1 руб.) (р<0,05) и по медицинским услугам, выполненными врачами (группа «Р» - 268 802 руб., группа «Д» - 289 037,6 руб., группа «Э» - 288 750,6 руб.) (р<0,01). Затраты на лабораторно-инструментальные методы исследования были сопоставимы в группах «Э» (523 130,5 руб.) и «Д» (618 832,6 руб.) и в 2 раза больше в группе «Р» (1 274 646 руб.) (р<0,01) (таб. 4).

Таблица 4

Сопоставление затрат на ведение пациентов в исследуемых группах

Виды затрат Затраты (руб.)

группа «Р» группа «Д» группа «Э»

лекарственные средства 536 470** 1 097 928** 1 319 435**

Гостиничные услуги 1 271 004* 1 370 376* 1 066 746*

Медицинские услуги среднего медицинского персонала 756 421,6* 740 348,3* 773 524,1*

Операция 761 847,4** 761 847,4** 761 847,4**

Лабораторно-инструментальные исследования 1 274 646** 523 130,5** 618 832,6**

Услуги врачей 268 802** 289 037,6** 288 750,6**

Суммарные затраты на 106 пациентов 4 869 191** 4 782 668** 4 829 136**

Средняя величина затрат на 1 пациента 45 935,76** 45 119,51** 45 557,89**

Примечание. Согласно поправке на множественность сравнений Бонферрони, достоверность различий считать при *- р<0,05; ** -р<0,01.

Статистически значимых различий между затратами на лекарственную терапию в группе «Д» (1 097 928 руб.) и группе «Э» (1 319 435 руб.) не наблюдалось (р<0,05), в то же время затраты на лекарственную терапию в группе «Р» (536 470 руб.) в 2 раза ниже (р<0,01) (табл. 4).

При сопоставлении затрат на ведение пожилых пациентов после протезирования тазобедренного сустава затраты по данным результатов опроса экспертов были несколько ниже, чем затраты в типичной практике, однако статистически достоверных различий не отмечалось (р<0,05) (рис. 7).

зооооо

2ЯОООО 280000 2ТОООО 260000 2SOOOO 240000 23ÜOOO 220000 2ЮООО 200000 190000 180000 170000 1GOOOO 1SOOOO

затраты на ведение 1 пациента (руО.) по данным эиоперюв «я типичная практика

Рис.7. Затраты на ведение пожилых пациентов после протезирования тазобедренного сустава по данным результатов опроса экспертов и в типичной практике

Затраты на профилактику венозного тромбоэмболизма с учетом нежелательных явлений

Развитие осложнений у пожилых пациентов после эндопротезирования крупных суставов ведет к многократному увеличению затрат на их ведение по сравнению с неосложненным течением (рис. 8).

600 ООО 550 000

И! |Н ; Рис.8. Затраты на ведение пациентов

200 000 И Щ протезирования тазобедренного сустава

1ЮООО ИИ Hl "*'""" без осложнений и с учетом

5оооо дцц НЩ осложнений

ПО ДАННЫМ BKCnCflTCB 1ИГ1ИЧНИЙ мроктиьа (pyfl.)

(руб.)

Затраты на профилактику ВТЭ у пожилых пациентов после протезирования тазобедренного сустава при построении модели древа решений с использованием данных опроса экспертов, с учетом вероятности различных событий, составили: для ривароксабана - 262 240 руб., для дабигатрана и эноксапарина-263 192 руб. и 263 301 руб. соответственно. В типичной практике общие затраты на профилактику ВТЭ при моделировании составили для ривароксабана - 237 658 руб., дабигатрана и эноксапарина — 239 167 руб. и 239 896 руб. соответственно. Таким образом, профилактика ривароксабаном ВТЭ после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава с учетом частоты развития осложнений как по данным о затратах экспертов, так и в

типичной практике эффективнее и менее затратна в сравнении с дабигатраном и эноксапарином (рис. 9).

600 ООО

550 ООО

Рис. 9. Затраты на ведение пациентов после протезирования тазобедренного сустава с учетом возможных осложнений

рмаароксзбэи адабигэтраи я эноксапарин

100 000

по данным окслортов типичная практика {руб )

(руб.)

Оценка соотношения «затраты-эффективность» исследуемых антикоагулянтов у пожилых больных при профилактике

Анализ коэффициентов эффективности профилактики ТГВ и ТЭЛА после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава для исследуемых лекарственных средств показал, что наиболее эффективным препаратом является ривароксабан (0,984 и 0,999 соответственно) в сравнении с дабигатраном и эноксапарином (0,955 и 0,996, 0,918 и 0,995 соответственно). Анализ показателей «затраты-эффективность» (затраты на 1 предотвращенный случай ВТЭ) при использовании данных о затратах экспертов на лечение ВТЭ показал, что применение ривароксабана для профилактики ТГВ и ТЭЛА является наименее затратной (266 504 руб. и 262 503 руб.) технологией в сравнении с дабигатраном (275 594 руб. и 264 249 руб.) и эноксапарином (286 820 руб. и 264 624 руб.) (рис. 10). Профилактика ВТЭ после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава с учетом осложнений ривароксабаном также эффективнее и менее затратна (262 240 руб.) в сравнении с дабигатраном и эноксапарином (263 192 руб. и 263 301 руб. соответственно) (р<0,05). Таким образом, пятинедельная профилактика тромбоэмболических осложнений после протезирования тазобедренного сустава ривароксабаном была экономичнее двухнедельного применения эноксапарина на 1061 руб. и на 952 руб. пятинедельного курса дабигатрана. Сходные результаты были получены при проведении клинико-экономического анализа исследуемых лекарственных средств с учетом данных типичной практики. Применение ривароксабана для профилактики ТГВ и ТЭЛА также оказалось наименее затратной технологией (241 522 руб. и 237 896 руб.) в сравнении с дабигатраном (250 437 руб. и 240 128 руб.) и эноксапарином (261 325 руб. и 241 102 руб.) (рис. 10). Профилактика ривароксабаном ВТЭ с учетом вероятности осложнений также эффективнее и менее затратна (237 658 руб.) в сравнении с дабигатраном и эноксапарином (239 167 руб. и 239 896 руб. соответственно) (р<0,005), а пятинедельная профилактика

тромбоэмболических осложнений после протезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста ривароксабаном была экономичнее двухнедельного применения эноксапарина на 2238 руб. и на 1509 руб. пятинедельного курса дабигатрана.

Рис. 10. Оценка соотношения «затраты-эффективность

Таким образом, в результате проведенного исследования со сравнительной комплексной оценкой эффективности, безопасности и экономичности антикоагулянтов при использовании различных источников о затратах на лечение больных было показано, что применение ривароксабана после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста является не только более эффективной и безопасной технологией для профилактики венозного тромбоэмболизма, но и наименее затратной по сравнению с использованием дабигатрана и эноксапарина. Полученные подходы к сочетанию данных литературы, данных экспертов о затратах на технологию и осложнения, клинико-экономического моделирования могут быть использованы при оптимизации выбора лекарственного средства для профилактики тромбоэмболических осложнений у пожилых пациентов после эндопротезирования крупных суставов не только исследуемых препаратов, но и других лекарств группы «антикоагулянты». Применение препарата ривароксабана может стать альтернативой парентеральным антикоагулянтам, что немаловажно при проведении пролонгированной профилактики после выписки пациента из стационара.

ВЫВОДЫ

1. Послеоперационные тромбоэмболические осложнения у пожилых развиваются в среднем на 12-е сутки после операции, летальный исход наблюдается в 69,23% случаев, затраты на ведение на 1 пациента с ТЭЛА в среднем - 260 311,7 руб).

2. Методика выбора антикоатулянта для профилактики ВТЭО у пожилых базируется на моделировании развития всех возможных событий, в том числе на оценке эффективности и безопасности, расчете затрат и показателя «затраты-эффективность».

3. При сравнительной оценке исследуемых антикоагулянтов, ривароксабан является наиболее эффективным и безопасным лекарственным средством для профилактики ВТЭ у пожилых.

4. Анализ затрат на ведение пациентов с использованием исследуемых препаратов показал примерно равные их величины: эноксапарин - 45 557,89 руб. в среднем на 1 пациента, дабигатран - 45 119,51 руб., ривароксабан - 45 935,76 руб. (р<0,05), однако при построении модели с учетом данных об эффективности, безопасности и затратности антикоагулянтов, с учетом частоты развития осложнений профилактика ВТО после тотального эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста как по данным экспертов, так и в типичной практике, ривароксабаном достоверно более эффективна и менее затратна (514 214 руб. и 468 023 руб.) в сравнении с дабигатраном (516 258 руб. и 470 625 руб.) и эноксапарином (516 110 руб. и 471 096 руб.).

5. Показатель «затраты-эффективность» (затраты на 1 предотвращенный случай ТГВ и ТЭЛА) после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста с учетом данным экспертов составил для ривароксабана 522 575 руб. и 514 729 руб. соотвественно, для дабигатрана - 540 584 руб. и 518 331 руб., для эноксапарина - 562 211 руб. и 518 704 руб. соответственно; по результатам анализа типичной практики - для ривароксабана - 475 633 руб. и 468 491 руб., для дабигатрана - 492 801 руб. и 472 515 руб., для эноксапарина -513 176 руб. и 473 463 руб. соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оптимизации выбора антикоагулянта для профилактики ВТЭО у пациентов пожилого и старческого возраста после протезирования крупных суставов необходима комплексная клинико-экономическая оценка этой медицинской технологии; оценка эффективности или изолированная оценка экономических показателей (цена препарата) не позволяют выбрать оптимальный препарат для профилактики.

2. В выборе медицинской технологии, в том числе лекарственного средства (антикоагулянта) предпочтительно руководствоваться данными исследований типичной практики, не исключая экспертную оценку.

3.Для снижения числа ВТЭО у пациентов пожилого и старческого возраста после протезирования крупных суставов оптимально проведение адекватной тромбопрофилактики с использованием перорального антикоагулянта; оптимальным лекарственным средством по критериям эффективности, безопасности и экономической целесообразности применения для медикаментозной тромбопрофилактики ВТЭ у пожилых является прямой пероральный ингибитор Ха фактора ривароксабан в дозе 10 мг однократно в

сутки на протяжении 3 месяцев после проведенного оперативного вмешательства.

Список работ, опубликованных по теме диссертации Работы, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Венозные тромбоэмболические осложнения после операций на крупных суставах у лиц пожилого возраста. Клиническая геронтология. - 2013. - Т. 19. - №5 - 6. - С. 33 - 40.

2. Башлакова Е.Е., Воробьев П.А., Краснова Л.С., Сусин C.B., Буланов А.Ю. Экономическое бремя тромбоэмболии легочной артерии в хирургическом стационаре. Проблемы стандартизации в здравоохранении.-2013.-№7-8. - С. 42 - 49.

3. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. ТЭЛА: современное состояние проблемы на примере пожилых больных хирургического стационара. Клиническая геронтология. - 2012. - Т. 18. - №11 - 12. - С. 80.

4. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Тромбопрофилактика после эндопротезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста: ривароксабан, дабигатран и эноксапарин. Клиническая геронтология. - 2012. - Т.18. - №11 -12.-С. 80.

5. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Эффективность, безопасность и экономичность применения рвароксабана в сравнении с дабигатраном и эноксапарином в профилактике венозного тромбоэмболизма после протезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста. Клиническая геронтология,-2013.-Т.19,- №9-10.-С. 36-37.

6. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С., Сусин C.B., Буланов А.Ю. Послеоперационная тромбоэмболия легочной артерии - экономическое бремя. Клиническая геронтология. - 2013. - Т.19. — № 9 - 10. — С.37 — 38.

Остальные публикации по теме диссертации

7. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Сравнение эффективности и безопасности ривароксабана, дабигатрана, эноксапарина в тромбопрофилактике венозного тромбоэмболизма после эндопротезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста. Материалы конференции. - M.: «XX российский национальный конгресс «Человек и лекарство»., 2013. - С.38 - 39.

8. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Ривароксабан, дабигатран и эноксапарин в профилактике тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования крупных суставов у лиц пожилого возраста. Материалы конференции. - Новосибирск: «111 Съезд геронтологов и гериатров России»., 2012. -С. 58-59.

9. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова J1.C. Профилактика венозного тромбоэмболизма после протезирования тазобедренного сустава у лиц пожилого возраста: ривароксабан, дабигатран, эноксапарин. Материалы конференции. - М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»., 2013. - С.148 - 149.

10. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова JI.C. Проблема тромбоэмболии легочной артерии на примере пожилых больных хирургического стационара. Материалы конференции. — М.: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»., 2013. - С.148 - 149.

11. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова JI.C. Оральные антикоагулянты в профилактике венозного тромбоэмболизма после ортопедических операций у лиц пожилого и старческого возраста. Материалы конференции. - СПб.: Международный форум «Старшее поколение»., 2013 г. - С. 64 - 65.

12. Воробьев П.А., Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Послеоперационная ТЭЛА у пожилых больных экономические аспекты. Материалы конференции. — СПб.: Международный форум «Старшее поколение»., 2013 г. - С. 65.

13. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Борисенко О.В., Сусин С.В., Башлакова Е.Е. Клинико-экономический анализ эффективности применения препарата ривароксабан в сравнении с дабигатраном и эноксапарином для профилактики венозного тромбоэмболизма при эндопротезировании крупных суставов. Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2011. - Т. 4. - №2. - С. 10 -16.

14. Башлакова Е.Е., Краснова Л.С. Эссенциальная тромбоцитемия - редкая болезнь. Архив газеты. - М.: «Вестник Московского Городского Общества Терапевтов»., 2012. - С. 4. http://zdrav.net/terobsh/vestnik/archive/120_2012_02.

15. Воробьев П.А., Краснова Л.С., Буланов А.Ю., Башлакова Е.Е. Трудности и проблемы профилактики тромбоэмболизма. Архив газеты. - М.: «Вестник Московского Городского Общества Терапевтов»., 2012. - С. 1. http://zdrav.net/terobsh/vestnik/archive/128_2012_10.

16. Vorobiev Pavel., Krasnova Lyubov, Borisenko Oleg, Lukyantseva Darya, Bashlakova Ekaterina. Clinical and Economic Analysis of Effectiveness of Rivaroxaban versus Dabigatran and Enoxaparin for the Prevention of Venous Thromboembolism after Total Hip Replacement. Value in health 14 (2011) Al-A214:A 40; PCV 43.

17. Vorobiev Pavel., Krasnova Lyubov, Borisenko Oleg, Lukyantseva Darya, Bashlakova Ekaterina. Clinical and Economic Analysis of Effectiveness of Rivaroxaban versus Dabigatran and Enoxaparin for the Prevention of Venous Thromboembolism after Total Knee Replacement.Value in health 14 (2011) Al-A214:A 41; PCV 49.

18. Vorobiev P., Krasnova L, Shustov A, Bashlakova E. Model sensitivity analysis of venous thromboembolism prevention after total hip replacement. https://ispor.confex.com/ispor/euro 15/research/papers/Abstract #39306. ISPOR 15th Annual European Congress, Berlin, Germany 3-7 November 2012.

19. Bashlakova E., Vorobiev P., Krasnova L. The choice of anticoagulant thromboprophylaxis after total hip arthroplasty in elderly. https://ispor.confex.com/ispor/research/papers/Abstract # 48043. ISPOR 19th Annual International Meeting.

20. Bashlakova E., Vorobiev P., Krasnova L. The economic burden of postoperative thromboembolism of pulmonary artery. https://ispor.confex.com/ispor/ research/papers/Abstract # 48043. ISPOR 19th Annual International Meeting.

Подписано в печать 03.02.2014 Формат 60x84 1/16. Усл. печ. л. 1,15. Тираж 60 экз. Заказ 186. Типография «Фабрика Переплета Триумф» 125009, Москва, Страстной б-р. 6 ст.1 Тел.8 (916) 351-39-43