Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация методов лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого

На правах рукописи

АРСЕНЬЕВ Андрей Иванович

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО

Специальность -14 00 14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

0030Б5234

Санкт-Петербург 2007 г

003065234

Работа выполнена в ФГУ "НИИ онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий" (директор - чл -корр РАМН, д м н , профессор В Ф Семиглазов)

Научные консультанты

доктор медицинских наук, профессор А С Барчук доктор медицинских наук А М Щербаков

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Э Г Топузов доктор медицинских наук, профессор А Л Акопов доктор медицинских наук И И Семёнов

Ведущее научное учреждение ФГУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий»

Защита состоится "_"_2007 г в 14 часов на заседании

Диссертационного совета Д 208 052 01 при ФГУ "НИИ онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий" (197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул Ленинградская д 68)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГУ "НИИ онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий"

Автореферат разослан "_"_2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук

Р В Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Рак легкого занимает одно из первых мест по показателям заболеваемости злокачественными новообразованиями В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (28,7%) среди злокачественных опухолей у мужчин Ежегодно в мире регистрируется более 1 млн, а в России - более 66000 случаев рака лёгкого [Подцубный БК, 2003, Барчук АС, 2003, Мерабишвили В M , 2007] Более 75% всех случаев составляет немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) Соотношение «заболеваемость - смертность» при раке лёгкого самое неблагоприятное -умирают 95,6% заболевших [Бычков M Б, 2003] Проблема рака легкого перестала быть только медицинской и приобрела социальный характер, что обусловлено быстрым ростом заболеваемости и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения [Трахтенберг А X, 2000, Кудрявцев Д В , 2003, Мерабишвили В M , 2007] Аналогичная ситуация складывается и в других странах [Hansen H H, 2005, Hamada С , 2006] Так в США, по данным А Е Filderman (2003) прирост НМРЛ находится на уровне 5-7% в год, а на его лечение расходуется до 1,5% годового бюджета

Проблема ранней диагностики рака легкого до настоящего времени остается нерешенной и более 2/3 больных поступает в специализированные лечебные учреждения в I1I-1V стадиях заболевания В связи с этим оптимизация методов лечения больных распространённым НМРЛ становится одной из основных проблем в большинстве развитых стран мира

Хирургическое вмешательство по-прежнему остается основным стандартным методом радикального лечения НМРЛ Однако, мета-анализ результатов 8815 радикальных операций по поводу НМРЛ, выполненных в 17 торакальных клиниках мира показал, что 5-летняя выживаемость больных составила лишь 29,9% [Трахтенберг А X, 2000, Hansen H H, 2005] Таким образом, неудовлетворительные результаты хирургического лечения, связанные как с местным рецидивированием, так и с появлением отдалённых метастазов свидетельствуют в пользу необходимости разработки комбинированных методов воздействия на опухолевый процесс [Давыдов МИ, 2001, Барчук А С , 2003, Моисеенко В M, 2007, Strauss G M, 2004, Wmton T, 2005] Вместе с тем изучение результатов многочисленных рандомизированных клинических исследований, посвященных адыовантному лечению НМРЛ, показало, что быстро разрешить -»ту проблему не удастся В докладах на ASCO-2006, ASCO-2007 ICACT-2007 приводились данные, демонстрировавшие как улучшение отдаленных результатов, так и полное отсутствие эффекта от адьювантного лечения НМРЛ [Waller D , 2004, Hansen H H ,

2005, Hamada С , 2006], что не позволяет однозначно признать его стандартным методом Очевидно, что требуется дальнейшее изучение данной проблемы

Во многих случаях на выбор тактики лечения больных HMPJI оказывает влияние дыхательная недостаточность, связанной с опухолевой обструкцией центральных бронхов и/или трахеи, а также обильными экссудативными плевритами Этим объясняется все большее распространение в торакальной онкологии эндоскопических методов лечения, позволяющих эффективно решать обозначенные проблемы с минимальной травматичностъю для пациента Эндотрахеобронхиальные вмешательства позволяют добиться восстановления проходимости воздухоносных путей, ликвидации обтурациониой пневмонии и получения возможности проведения следующих этапов комбинированного противоопухолевого лечения, предотвращающего, или замедляющего возникновение рецидива [Канаев С В, 2006, Dumon JF, 1989, Colt HJ, 1991, Hansen H H, 2005] Однако, многие аспекты рационального выбора того, или иного метода лечения местнораспространенного и метастатического НМРЛ остаются нерешенными В частности, практически не изучены лечебные возможности комбинации эндотрахеобронхиальных операций с различными вариантами лучевой (дистанционной, внутрипросветной и сочетанной) и системной цитостатической терапии

Цель исследования

Повышение эффективности специализированной онкологической помощи больным местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого путем оптимизации хирургических, системных цитостатических, лучевых и эндоскопических методов лечения, а также их комбинаций

Задачи исследования

1 Оценить целесообразность, характер и объём проведения хирургических операций, как элемента комбинированного лечения больных местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого

2 Разработать показания и технологию выполнения эндотрахеобронхиальных хирургических вмешательств с использованием аргоноплазменной коагуляции в условиях ригидной бронхоскопии

3 Разработать новые эндоскопические комбинированные методы лечения опухолевых поражений центральных бронхов в сочетании с лучевой терапией, системной цитостатической терапией и фотодинамической терапией, определить рациональный алгоритм их применения, оценить их непосредственные и отдаленные результаты

4 Провести сравнительный анализ эффективности основных схем химиотерапии, различных вариантов лучевой терапии (дистанционной, внутрипросветаой и сочетанной), а также их комбинаций

5 Оценить осложнения, токсические и лучевые реакции при проведении хирургического, системного цитостатического, лучевого лечения, а также различных их комбинаций и наметить пути их предотвращения

6 Провести интегральную оценку эффективности существующего комплекса лечебных мероприятий, направленных на повышение качества жизни больных местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого

Научная новизна

Выполненная работа явилась комплексным, многоплановым и многофакторным исследованием, раскрывшим на основе использования накопленного в клинике опыта и применения современных высоких технологий новые, научно обоснованные пути решения актуальной проблемы клинической онкологии - оптимизации методов лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого Четыре медицинские технологии были впервые предложены и внедрены в медицинскую практику, а их российский приоритет подтвержден патентами (№ 2248188 от 20 03 2005г, № 2262964 от 20 10 2005г, №2286817 от 10 11 2006г, №2289352 от 20 12 2006г) Разработана новая эндоскопическая комбинированная методика лечения опухолевых поражений центральных бронхов при НМРЛ, сочетающая эндотрахеобронхиальные хирургические вмешательства с системной цитостатической терапией лучевой герапиеи, химиолучевой терапией и фотодинамической терапией Создан рациональный алгоритм их применения Впервые для лечения злокачественных опухолевых плевритов применен метод комбинированного аргоноплазменного плевродеза в сочетании с фото динамическом терапией Усовершенствована техника эндопротезирования бронхов и/или трахеи гибкими стентами отечественного производства, отличающаяся высокой точное шо и эффективностью

Практическая значимость

Проведённое исследование позволило научно обосновать необходимость возможность и эффективность специального лечения больных местнораспространенным и метасттическим немелкоклеточным раком легкого, в том числе с использованием современных высокотехнологичных комбинированных методов, с учетом характера и степени распространения опухолевого процесса, общесоматического и функционального статуса пациентов Исходя из результатов анализа, разработана оптимальная тактика

лечебно-диагностических мероприятий Полученные на основе клинической апробации и внедрения методов комбинированного эндоскопического лечения результаты значительно расширяют диапазон оказания специальной помощи неоперабельным больным В ряде случаев они позволяют перевести опухолевый процесс в операбельную форму Разработанный алгоритм применения эндоскопических, хирургических, системных цитостатических и лучевых методов лечения дает возможность у большинства больных местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого увеличить продолжительность жизни и улучшить её качество Предложенные меюдики позволили проводить эффективное специальное лечение больных, ранее считавшихся инкурабельными

Положения, выносимые на защиту

1 Проведение адьювантного химиолучевого лечения позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательств при местнораспространённом немелкоклеточяом раке лёгкого

2 Своевременно проведённое полноценное консервативное комбинированное химиолучевое лечение при IIIB и IV стадиях не уступает по показателям выживаемости хирургическому методу Высокий риск возникновения осложнений и снижение качества жизни ставит под сомнение целесообразность оперативных вмешательств у этой категории больных

3 Разработанные оригинальные комбинированные методы проведения эндоскопических операций при местнораспространенном и метастатическом немелкоклеточном раке легкого с опухолевой обструкцией центральных бронхов и трахеи, позволяют в большинстве случаев полностью, либо частично восстановить просвет воздухоносных путей с ликвидацией или уменьшением дыхательной недостаточности и улучшением качества жизни, а также существенно повысить показатели выживаемости

4 Оптимальным техническим методом выполнения эндотрахеобронхиальных операций является аргоноплазменная коагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), преимущества которых заключаются в безопасности метода, минимачьном количестве осложнений и сокращении сроков вмешательства

5 Использование современных методов определения единого интегрального показателя качества жизни позволяет осуществлять мониторинг симптомов в процессе лечения с определением индекса лечения боли, а также реализовать

принципы противоболевой терапии ВОЗ, что существенно повышает качество жизни больных

Апробация диссертации

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделении торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, трансплантации костного мозга и биотерапии, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГУ «НИИ онкологии им НН Петрова Росмедтехнологий», кафедр онкологии Санкт-Петербургско! о государственного медицинского университета им акад И П Павлова и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова

По результатам исследования было сделано 23 доклада на III российской онкологической конференции (Санкт-Петербург, 1999), VII, VIII, IX, X Московских международных конгрессах по эндоскопической хирургии (г Москва 2003, 2004, 2005, 2006), 8 Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (гг Челябинск-Москва 2001), 13 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г Санкт-Пегербург, 2003) I научно-практической конференции «Высокие хирургические и лазерные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северно-Западного региона перспективы дальнейшего развития» (г Санкт-Петербург, 2003), 8 и 9 съездах Российского общества эндоскопической хирургии (г Москва, 2005, 2006), научно-практической конференции СПбГМА «Человек и здоровье -2005» (г Санкт-Петербург, 2005), Всероссийских научных форумах «Радиология 2005» и «Радиология 2006» (г Москва, 2005, 2006), VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (г Ростов-на-Дону, 2005), Обществе онкологов Санкт-Петербурга (г Санкт-Петербург, 2006), Архангельской научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (i Архангельск, 2006), Отечественной школе онкологов (г Санкт-Петербург. 2006), научно-практической конференции «Применение полупроводниковых лазеров в медицине» (г Санкт-Петербург, 2006), IV съезде онкологов и радиологов СНГ (г Баку, 2006), 16 конгрессе Европейского Респираторного Общества (16th European Respiratory Society Congress, Munich, Germany, 2006), 10 конгрессе Турецкого Торакальною общества (Turkish Thoracic Society, Antalya, 2007)

Публикации охватывают все разделы работы По теме диссертации получено 4 патента Российской Федерации на изобретения и опубликовано 45 научных работ, в том числе 12 - в отечественных журналах, рекомендованных ВАК для опубликования материалов докторских диссертаций

Внедрение результатов работы в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ "НИИ онкологии им Н Н Петрова Росмедтехнологий", Ленинградском областном онкологическом диспансере, Городском онкологическом клиническом диспансере г Санкт-Петербурга, Ленинградской областной клиническои больнице, в учебном процессе кафедр эндоскопии, онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломно1 о образования, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им акад ИП Павлова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета

Структура и объем диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация изложена на 290 страницах текста и содержит 102 таблицы в главах и приложении, что объясняется необходимостью постоянного сопоставления нескольких групп больных (от 3 до 9), а также 167 диаграмм и рисунков, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп Список литературы включает 445 источников, в том числе 253 отечественных и 192 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинических наблюдений Материалом для настоящего исследования послужили как ретроспективные, так и проспективные (с 1993г ) данные о 1316 больных распространенным немелкоклеточным раком легкого, получавших различные виды специального противоопухолевого лечения в НИИ онкологии им проф НН Петрова с 1970 по 2006 п (за 36 лет) Полный срок наблюдения в нашем исследовании прослежено подавляющее большинство пациентов (99,2%+0,3, п=1305) На момент окончания обработки материала были живы 83 больных (6,3%), а потеряно из под наблюдения лишь незначительное число пациентов - 11 (0,8%)

Под распространенными (advanced-stage) подразумевались как местнораспространйнные, так и метастатические опухоли (т е III и IV стадии) НМРЛ В ряде случаев, после коррекции стадии опухоль была переведена из III стадии во ПВ, однако данные об этих пациентах были оставлены в исследовании в качестве группы сравнения Другой группой сравнения были пациенты распространенным НМРЛ, не получавшие специального противоопухолевого лечения вследствие отказа от него больными Сведения о большинстве больных, которым было отказано в лечении

относились к периоду 1970-1990гг , когда возможности специальной противоопухолевой терапии были существенно ниже современных Критерием исключения был отказ пациентам в проведении противоопухолевой терапии со стороны лечебного учреждения вследствие наличия у больных тяжёлой сопутствующей патологии и. соответственно невозможностью для них перенести то или иное специальное лечение

Всего в изучаемом контингенте было достоверно больше мужчин - 87,7% (п=1154) Чаще местнораспространенный и метастатический НМРЛ встречался после 50 лет Средний возраст больных был 58,0 лет (у мужчин - 58,3, а у женщин - 56,5) Плоскоклеточный рак установлен в 65,2% случаев (ороговевающий - 39,9%, неороговевающий - 25,3%), аденокарциномы - в 22,0% (габл 1) Низкодифференцированный рак зарегистрирован у 6,2%, крупноклеточный - у 4,4%, другие гистошпы - у 2,2% больных При анализе распределения морфологических типов НМРЛ в зависимости от пола установлено, что у женщин достоверно чаще встречался железистый рак (52,5%), чем плоскоклеточный (28,4%), в то время как у мужчин наблюдалось обратное соотношение (17,8% и 70,4%, соответственно) Таблица 1 Распределение больных местнораспространенным и метастатическим

НМРЛ по иолу и возрасту.

Возраст/пол До 39 лет 40-49 лет 50-59 лет 60-69 лет Более 70 лет ВСЕГО

Ач % Ач % Ач % Ач % Ач %

Мужчины 27 2,3 148 12,8 446 38,7 424 36,7 109 9.5 1154

Женщины 9 5,6 28 17,3 54 33,3 55 34,0 16 9,9 162

Всего 36 2,7 176 13,4 500 38,0 479 36,4 125 9,5 1316

Большинство больных имели III стадию опухолевого процесса (69,4%, п=912), на II1A стадию пришлось 44,7% (п=587) больных, на HIB - 24,7% (п=325), на ИВ - 6,7% (п=88) и на IV стадию - 23,9% (n=314) Несколько чаще при местнораспросхраненном и распространенном НМРЛ поражалось правое лёгкое, реже левое (64,3% против 35,7%) Центральный НМРЛ установлен в 54,9%, а периферический - в 45,1% случаев

По состоянию зоны регионарного метастазирования больные распределились следующим образом отсутствовали регионарные метастазы в 4,7% случаев, метастатическое поражение лимфатических узлов корня легкого отмечено у 11,5% пациентов, лимфоузлов средостения - у 63,3% Метастазы в контрлатеральных и надключичных лимфоузлах зафиксированы у 20,3% больных В целом поражение регионарных лимфатических узлов отмечено у 95,3% больных Поражение внутригрудных лимфоузлов чаще отмечено при центральном раке - 55,7% против 44,3% при периферическом

Отдалённые метастазы у Больных с распространённым НМР.Ч выявлены у 339 больных, что составило 25.8% от общей численности научаемой группы. Из них чаще всего метастазы были множественные И поражали несколько органов (27.1%), Из содитарных поражений встречалось метастатическое поражение лёгких (19,8%), Косгей (15,3%), периферических лимфатических узлоЕ! (9,7%), печени (9,1%). надпочечников (5.?%), гадошого мозга (4.1%) « почек (0,6%). Диссеминшшя но плевре отмечена у 14 пациентов (8,6%), Отдаленные метастазы отмечены у 132 из 290 больных с адено карциномам и и у 133 из 858 с плоскоклеточным раком, что свидетельствует о гораздо более агрессивном Поведении железистого рака (45,5% против 15,5%), При крупнокяеточном и низкодифференцировашюм раках, их доля превышала 50.0%. Отдаленное метасгазирование напрямую зависело от критерия «Т». Так, при I I отмечено наименьшее количество метастазов - 5,2%. в то время как после преодолен на этою рубежа достоверной разницы в частоте выявления отдалённых метастазов в зависимости от размеров первичного очага не выявлено. Минимальное количество отдалённых метастазов было при N0 (7,2%) и N1 (9.4%). После преодоления опухолью этого уровня поражения происходит стремительное нарастание частоты возникновения отдалённых метастазов - при N2+3 до 83,4%. целом на пациентов с наличием регионарных метастазов ;{№") прошлое!. подавляющее чисто к отдалённы* (92,8%).

Рисунок 1. Виды приводимого специального лечении.

9%_

В Хирургическое И Консервативное ПАдьгоаантиов Вне леченные

Специальное лечение было проведено у 1155 больных (87,8%), контрольная группа больных, ие получавших лечение, состояла им 161 пациента (12.2%). Только хирургическое лечение было проведено у 123 больных (9,3%), адьюванткое лечение у 508 пациентов (38.6%). На долю адыевакгаей химиотерапии пришлось 3,4% больных, на адьювантнуто лучевую терапию 30,9%, а альгамантлую химколучевую терапию - 4,9%. Консервативные методы специального лечения проводились у 517 больных (39,3%). & именно - химиотерапия (18,2%; п=239), лучевая терапия (10,1%; п=133) и кимиолучевзя терапия (11.0%: л-145) (ряс. 1).

Все операции были разделены на типичные, расширенные и комбинированные Регионарная лимфаденэюомия - неотъемлемая часть операции при злокачественных опухолях, однако оптимальный объём её до сих пор остается предметом непрерывной дискуссии Большинство авторов (Вагнер Р И , 1988, Барчук А С , 2004, Трахтенбсрг А X , 2003, Matthay R А, 1987, Hansen Н Н, 2005, Hamada С , 2006] считают типичной при раке легкого пневмонэктомии или лобэктомии с обязательным удалением лимфоузлов корня и верхних и нижних (бифуркационных) трахеобронхиальных лимфатических узлов с окружающей клетчаткой Во всех случаях, когда объем операции выходит за эти преде чы мы говорили о расширенных вмешательствах Следует подчеркнуть, что пока большинство торакальных хирургов мира оспаривают целесообразность расширенной медиастинальной лимфаденэктомии в отсутствие внутригрудных метастазов и производят ее «вынужденно» лишь при N2, т е при поражении средостенных лимфоузлов Комбинированные операции включали в себя, кроме удаления лёгкого, резекцию соседнего органа (перикарда, грудной стенки, диафрагмы, блуждающего или диафрагмального нервов, верхней полой вены, предсердия, пищевода, лёгочной артерии) Операции считались радикальными при полном удалении первичной опухоли и всех регионарных лимфатических узлов, в случае их поражении и при отсутствии отдаленных метастазов Все хирургические вмешательства, не удовлетворяющие этим требованиям, считались паллиативными

Системная цитостатическая терапия проводилась в стандартных режимах и дозировках 1) этопозид + производные платины, 2) этопозид (вепезид), 3) таксан + производные платины, 4) гемцитабин (гемзар) + производные платины, 5) винорельбин (навельбин) + производные платины, 6) гемзар (гемцитабин), 7) таксан, 8) ифосфамид (холоксан) + проспидин (хлоксиперазин), 9) метотрексат+ доксорубицин + циклофосфан + CCNU (ломустин, белусгин) Используемые в прошлом схемы объединялись в ípynny «Схемы 1 поколения», а схемы, включенные в последние рекомендации ASCO и ESMO - в группу «Современные схемы», что позволило делать объективные выводы на более многочисленном контингенте Токсические реакции и осложнения оценивались по шкале токсичности (критерии CTC-NCIC - Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada) Оценка лечебного действия противоопухолевых средств у больных солидными опухолями проводилась по наиболее распространённому стандарту (ВОЗ) 1) полная регрессия (CR), 2) частичная регрессия (PR), 3) стабилизация (SD), 4) прогрессирование - (PD) Сумма полной и частичной регрессий составляли объективный лечебный эффект (OR)

При проведении облучения использовалось три основных метода -дисганционная лучевая терапия (ДЛТ), внутрипросветное облучение (высокодозная

брахитерапия - БТ) и сочетанная лучевая терапия (CJIT - последовательное применение БТ и ДЛТ) ДЛТ в подавляющем большинстве случаев выполнялась с использованием только линейных ускорителей (77,5%) с выводом пучков тормозного и электронного излучения, реже в сочетании с гамма-аппаратами «Рокус» (22,5%) для статического и подвижного облучения (60Со) ДЛТ проводилась в режиме обычного фракционирования -РОД 2 Гр, 1раз в день, 5 дней в неделю, до суммарной очаговой дозы (СОД) 50-60 Гр (ВДФ=65, КРЭ=1350, БЭДр=48, БЭДп=72) Внутрипросветная лучевая терапия выполнялась нами на аппарате «Микроселектрон ВДМ» («MicroSelectron HDR», «Nucletron», Нидерланды) с источником иридия-192, высокой мощности дозы излучения с активностью 5-10Кюри, при этом использовался стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией через инструментальный канал фибробронхоскопа, при длине траектории движения источника 5-20 см, шаге 5 мм и глубине референтной изодозы 10 мм от источника, с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли от 1 до 3 см в срок от 1 до 3 недель после ЭТБО К опухоли подводилась СОД от 14 до 28 Гр (ВДФ=34-68, КРЭ=886-1391, БЭДр=24-48, БЭДп=53-106), в режиме 1 раз в неделю по 7 Гр

Технология эндоскопических методов лечения НМРЛ Эндотрахеобронхиальные операции (ЭТБО) производились посредством фибробронхоскопов («Olympus BF ТЕ, 1Т30, ХТ30»), либо ригидных (жестких) бронхоскопов (дыхательный бронхоскоп «Karl Storz»), через которые осуществлялась доставка рабочего инструмента (электрода, световода, аппликатора) В настоящее время большинство специалистов использует фибробронхоскопию (ФБС), поскольку эта процедура легче переносится ослабленными онкологическими больными и су ществуе i возможность проводить вмешательства под местной анестезией, иногда даже в амбулаторных условиях [Русаков МА, 1999, Паршин ВД, 2003] Однако при этом приходится сталкиваться с рядом недостатков - невозможностью полного подавления кашлевого рефлекса и дыхательных движений, загрязнением дистального конца эндоскопа, сложностями при аспирации секрета и удалении обработанных тканей, частом повреждении дорогостоящей аппаратуры и, главное, невозможностью в полном объеме проводить мероприятия по прекращению возможного кровотечения Мы в настоящее время отдаем предпочтение эндоскопическим вмешательствам в условиях ршидной бронхоскопии (РБС), что объясняется сокращением сроков операции, количества сеансов, большей безопасности при возможных осложнениях, оптимальном соотношении эффективности и стоимости методов, а также в лучшей сохранности дорогостоящей аппаратуры РБС выполняется в условиях общей анестезии и искусственной вентиляции

легких (объемной, высокочастотной и комбинированной) с максимально полным мониторингом основных показателей гомеостаза

Лазерные реканализации (5,9%) выполнялись с использованием полупроводниковых лазеров семейства «Аткус» Однако, в подавляющем большинстве случаев (91,5%) производились ЭТБО с использованием аргоноплазменной электрокоагуляции В функциональных комплексах для АПК («ERBOTOM ICC-300, АРС-300» и «ICC ERBE VIO») имелось программное обеспечение с возможностью выбора оптимальных параметров мощности генератора и расхода аргона, позволяющее точно контролировать глубину и объем воздействия Непосредственное воздействие на опухолевую ткань производилось посредством гибких и жестких АПК-зондов различного диаметра, доставка которых осуществлялась через инструментальный канал фибробронхоскопа, либо тубус жёсткого бронхоскопа (при использовании гибких зондов -с помощью специального направителя) Удаление коагулированных опухолевых масс осуществлялось с помощью различных эндоскопических инструментов - щипцов, ножниц, приспособлений для удаления инородных тел В ряде случаев - при значительном перибронхиальном/перитрахеальном компонентах применялось бужирование просвета тубусами возрастающего диаметра У 2,6% больных ЭТБО выполнялись с использованием различных стандартных электрокоагуляторов У 5 пациентов (3,3%) при нестабильности реканализации и угрозе развития критического стеноза устанавливались отечественные стенты нескольких разновидностей -силиконовые типа Дюмона, саморасправляющиеся нитиноловые и стальные сгенты без покрытия и с покрытием политетрафторэтиленом Подбор стента осуществился по результатам предшествующей фибробронхоскопии и данных рентгенологического обследования в зависимости от протяженности опухоли, ее локализации и остаточной величины просвета Длина стента, с учетом возможной линейной экспансии злокачественного процесса, на 30-50 мм превышала продольный размер опухоли, а поперечный размер, в целях плотной фиксации при радиальном расширении, был на 1 -3 мм больше диаметра просвета пораженного бронха Размеры устанавливаемых эндопротезов были от 2 до 7см с внутренним диаметром от 10 до 20 мм Имплантация стентов производилась под визуальным контролем всех этапов стентирования, при этом система доставки (интродьюсер) с предварительно установленным в нем стентом вводился через рабочий канал эндоскопа, либо надевался на соответствующий его диаметру тубус и снимался толкателем Точность имплантации гибкого эндопротеза обеспечивалась визуальным контролем и маркировкой на системе доставки сгснта

У 37,3% больных после выполнения эндотрахеобронхиальных операций проводилась эндотрахеобронхиальная внутрипросветная фотодинамическая терапия (ФДТ) с использованием препаратов «фотодитазин» и «фотолон» (0,8-1,5 мг/кг) Облучение опухоли производилось через 2 часа после введения препарата (диодный лазер «AiKyc-2») длиной волны 662 нм и суммарной дозой энергии 400 Дж/см2 В 3 случаях лазерное облучение опухоли производилось через установленный ранее стент Введение фотосенсибилизаторов ни разу не вызвало токсических реакций и осложнений

Таким образом, предлагаемая нами комбинированная эндоскопическая методика состояла из нескольких этапов и включала 1) эндоскопическую реканализацию дыхательных путей, 2) проведение различных вариантов лучевой терапии (ДЛТ, Б'1, СЛТ), 3) проведение химиотерапии, 4) проведение фотодинамической терапии, 5) в исключительных случаях, при безуспешном использовании вышеперечисленных методов лечения - установка стента при угрозе развития критического стеноза (патенты на изобретение № 2248188 от 20 03 2005г. № 2262964 от 20 10 2005г, №2286817 от 10 11 2006г)

Для профилактики осложнений после эндотрахеобронхиальных операций применялись санационные ФБС (регулярность их определялась индивидуальными показаниями), паровые и ультразвуковые ингаляции Важным моментом являлось и своевременное использование различных респираторных медикаментозных средств

Нами впервые разработан и применен способ комбинированного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом, включающий проведение аргоноплазменной электрокоагуляции плевры с последующим проведением интраоперационной фотодинамической терапии во время видеоторакоскопии (патент на изобретение №2289352 от 20 12 2006г) К преимуществам АПКП добавляются эффекты, обусловленные особенностями фармакодинамики фотосенсибилизаторов Основными результатами предлагаемого способа лечения являются 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция), 2) прекращение экссудации и потери белка, 3) уменьшение воспаления, интоксикации и болевого синдрома

Методы исследования Комплекс лабораторных методов включал клинический анализ периферической крови, биохимический анализ сыворотки крови, общий анализ мочи, коагулограмму, определение кислотно-основного состояния и газового состава капиллярной крови Всем больным выполнялось полноценное рентгенологическое исследование и диагностические фибробронхоскопии («Olympus BF ТЕ, 1Т30, ХТ30, Р60») У всех пациентов производились ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, а по показаниям - К'1 органов

брюшной полости, остеосцинтиграфия, позитивная сцинтиграфия, МРТ грудной и брюшной полостей, головного мозга Некоторым пациентам в последние годы выполнялась ПЭТ Для функциональной диагностики состояния органов дыхания использовался прессотахоспирограф ПТС 14П-01«СПИРОЛАН»

При изучении качества жизни у части больных (проспективно) измерялся интегральный показатель качества жизни (ИПКЖ) - суммарный индекс адаптации человека к воздействию внешних и внутренних факторов, отражающий субъективную оценку индивидуумом его физического, психологического и социального функционирования Градации изменений ИПКЖ определяли на основании сравнения ИПКЖ больного с величиной ИПКЖ популяционной нормы 1) отсутствие снижения, 2) незначительное снижение (<25%), 3) умеренное снижение (25-50%), 4) значительное снижение (51-75%), 5) критическое снижение (> 75%) Для определения результатов лечения выделены следующие градации ответа на лечение 1) отсутствие ответа, 2) минимальный ответ, 3) удовлетворительный ответ, 4) хороший ответ, 5) максимальный ответ В исследовании качества жизни использовали три валидизированных нами опросника 1) MDASI-R, 2) BPR-R, 3) SF-36 (разработаны отделом изучения симптомов центра исследования рака им МД Андерсона, Хьюстон, США) Применялись и традиционные методы определения общесоматического состояния (Performance status) по шкале Карновского (в %) и шкале ВОЗ (в баллах) Несмотря на ограниченные возможности этих оценочных шкал и небольшое количество охватываемых параметров они уже много лет являются стандартными инструментами для определения исходною статуса пациента и его динамики в процессе лечение

Полученные в процессе исследования данные обрабатывались с использованием программной системы «STATISTICA for Windows» (версия 5 5 Лиц №AXXR402C29502 3FA) Нами выполнялись построение и визуальный анализ графиков и диаграмм разброса данных, определение типов распределений данных, построение гистограмм разброса данных, расчет частотных таблиц как одномерных, так и многоуровневых, расчет элементарных статистик, построение и визуальный анализ корреляционных полей связи между анализируемыми параметрами, а также расчет корреляционных матриц на основе линейной корреляции и непараметрических методов [Боровиков В П , 2001, Реброва О В , 2002] Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов х2> у? с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрата и модуля ANOVA Оценка изучаемых показателей в динамике после

I 6

проведенного, лечения выполнялась е помощью критерии знаков Я критерия Вилкокфна. Диализ выживаемости проводился на основа множительной оценк'н (метод Кагпана-Мейера). Поставленные задачи соответствовали правому многократному цензурированию 1 типа. Дггя сравнения нескольких групп использовался миогоьыоорочпый критерий. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались; с испольчоьапнем точного Метода Фишера. Критерием статистической дос i онерпасти получаемые нмводоп мы счи тали общепринятую в медицине величину Р<0,05.

Только хирургическое лечение НМРЛ.

Пациенты, которым было проведено только хирургическое лечение, составили 9,3% (п Ш) 01 обгнс! о числа больных местиораекрос гранённым н метастатическим НМРЛ. Большая часть больных имела II! стадию опухолевого процесса - 83,7% (ША -61.7%. 111В 22,0%), на IV стадию пришлось 10,6%, Лобэктомии произведены у 31.7% больных (64,1% обычные и 35,9% расширенные), а нневмонэктомни - у 68.3% (46.4% обычные п 53,6% расширенные). V 13 (10,6%) больных этой группы были выявлены отдаленные метастазы, т.е. хирургическое лечение было проведено заведомо е паллиативной целью при уiрозе возникновения фатальных и серьезных осложнений, таких как кровотечение, эмгжема плевры, тяжёлая интоксикация и т.д.

Анализ отдалённых результатов только оперативного лечения местнораспр ос траленного В метастатического НМРЛ показал, что существенных различий между III и IV стадиями, как в медиане выживаемости ( 14мее против 12,5 Мес.), гак и в медиане до крг.грессироваття (S2.S против i 1 мес.), а также в погодичной выживаемости. нет. При этом показатели выживаемости между ША и 1MB также существен по не различались (табл. 2). Хотя отдоенные результаты хирургического лечения местнораеттроа раненного и метастатического НМРЛ явно оставляю! желать лучшего, следует отметить, что показатели выживаемости у пациентов после оксплоративных горакотомий без дополнительного специального лечения были достоверно ниже - медиана выживаемости лишь составила лишь 7,5 мес

Таблица 2. Отдаленные результаты только xitpypi ического лечения

месгнораспространённого и метаете;ического Н МГЛ.

Стадия п Медиана Медиана до Выживаемое i ь (%)

выживаемости прогрессировал и я 1 год 2 гола 3 года

ША 76 ■'■■■ ■ is--, '4' 56.6 ж 15,2

ШВ 27 17 15,5 63,0 22,2 7,4

; IV - D * iti ■ «WW .KZi5 г"-;. : .76.9 - ' 23.0 15,4 ..

При всесторонней оценке эффективное™ хирургического лечения местиораспространённог^ и метастатического 11МРЛ с изучением взаимосвязи тина, объема и радикальности операции, а также морфологического типа опухоли не удалось

обнаружить достоверного влияния этих факторов на отдалённый результаты, что объясняется фактором «скрытой распространённости процесса», оказывающим основное влияний на неудовлетворительные результаты лечения MMPJÍ.

Адыовантное лечение после хирургического вмешательства у больных с местнораеПространенпьш и метастатическим HMPJ] было проведено у 508 пациентов* что составило 38.6%+1.3 от обшей численности изучаемого контингента (а-1316) и 44,t%¿l,5 01 числа пациентов; получавших специальное лечение (п= 1153), При чтом большинство

........их (н-404; 79,7%) подвергнуто гюсл со ne ринит тому облучению, У 64 пациентов

(12,6%) использовалось хинмо лучевое лечение и у 39 (7.7%) - Ешьгаваптная химиотерапия. При этом доля больных с IIB стадией HMPJ] составила9,4%, И1Л - 74,6%, 1NH 8.5% ( 111 стадию п целом 83,1%) и с IV стадией -7,5% (табл. 3).

Таблица 3, Приведение адыовантного лечения при рапных стадиях НМРЛ.

Медиана до 11 р огр есс и р i) ванн я _ (мсе-)

Пациенты, которым было прояснено адъювинтн tie систем ное цшпистатичаекие лечение (п=39) по поводу НМРЛ. составили 3,0% от обшеП численности изучаемого контингента. 3.4% от числа пациенте, получашш« специальное лечение и 7.7% от числа больных, которым было про веде ни адьювантное лечение. При этом на 111 стадию НМР_Г| ирищлось 48.7% (ША - ЗЯ.5%; HIB - 10,3%), а Щ iV стадию 28.2%. Большинство пациентов изучаемой группы получили адьювантную химиотерапии?4 с использованием современных схем (66,7%). Отдалённые результаты проведения адьюваитнОй химиотерапии существенно не различались при местнорасиросгранённом и мстастатичееком НМРЛ. Медиана выживаемости при ША стадии составила 19мес.. при ]|]В - 19мес.. а при IV 20.5мес. Сходные данные продемонстрировали и медиана до «регрессирования и ¡-летняя выживаемость (табл. 4).

Таблица 4. Эффективность адьювантнок Химиотерапии при разный, стадиях ПМРЛ.

1 -мди'ская выживаемость (%)

Лдьюнинмное .гучееае лечение но поводу НМРЛ было проведено j 405 больных, что составило 30,8% от обшей численности изучаемого контингента и 35.1% от числа

пациентов, получавших специальное лечение. При этом. n;i IIB стадию НМРЛ пришлось 7.2%, па ША - 83,0%. па LLIB - 7,2% л на [V падш - 2.7%. 1 аким образом на местнорас! устранённый НМРЛ (П1 стадию) пришлась основная масса пациентов, получивших адьювантную ЛТ - 90.1%. 13 общей сложности в изучаемой группе произведено 135 лобжтомн! (33,3%) и 270 шквмоюктомий (66,7%). Из них 55.8% (ti=226) 6шт тяттчными и 44,2% (п=179) - расширенными, за счёт и пси латеральной, либо билатеральной лимфаденэктвмии. Из всего объема операций 87.4% (п—354) были радикальными и 12,6% (п=51) паллиативными. При проведении адьювантного лучевого лечения использовалось два основных метода дистанционная лучевая терапия (ДЛТ; 95.6%) и. значительно реже — сочетанная лучевая терапия (i"Л'Г: 4,2%). Основным Показанием к применению СЛТ был высокий риск рецидива опухоли в культе резецированною бронха, либо обнаружение опухолевых клеток но линии резекции при плановом морфологическом исследовании.

Таблица 5. Эффективность адьювантнон лучевой терапии при разные стадии!

НМРЛ.

Метод ЛТ

Медиана выживаемости

1 -годичная Выживаемость

Стадия

Медиана до прогрессировать

Оценивая эффективность проведения адыоиаитпой ДЛТ при НМРЛ удалось установить, что в целом дли группы местнораспроетранённого и метастатическою НМРЛ медиана выживаемости составила 19,5 мее.. а медиана до прогрессирования -16 мее., нри 1-летней выживаемости 70,4%. 2-летней - 36,3%, 3-летней - 20.1%. А при адьюиаптиой CJI I для данной группы медиана выживаемости составила 21 мес.. а медиана до прогрессировали« - (8 мсс., при ЬлетнеЙ выживаемости 64.7%, 2-летней - 29,4%. J-летней - 17,6%. Достоверных различий в эффективности лечения между ША н IIIB стадиями не выявлено. 13 то же время выживаемость, как следует из таблицы 5. при адыовантной лучевой терапии местнорнспростралённого рака достоверно была выше. чем при жчдата меластулпчеекого НМРЛ, При всех стадиях НМРЛ адыовантное проведение СЛТ оказывало® более эффективным. чем ДЛТ (табл. 5). Учитывая меньшее число осложнений и лучевых реакций применение СЛТ представляется перспективной

альтернативой адыован i и ой ДЛТ. особенно при высоком риске рецидива рака в культе резецированного бронха.

Aùbiotiuiimiuie AHMitwiv'ifiioe лечение по поводу НМРЛ было проведено 64 больным, что составило 4,9% от общей численности изучаемою контингента (п-1316), 5,6% от числа пациентов, получавших специальное лечение и 12,6% от числа больных, которым было проведено адьювантное лечение. Ни ИВ стадию НМРЛ пришлось 15,6%, на ША -43,6%. на HIB - 15.6% (всего на III стадию-59,4%) я на IV стадию ■ 25.0% больных. Па хирургическом этапе произведено 26 яобэктомнй (40,6%} к IS пнев.иинжгсмий (59,4%), Большинство пациентов изучаемой группы получили адьювантную химиолучевую терапию с использованием современных схем (70,3%). Дистанционное облучение применялось у 54 больных (84,4%), a СЛТ - у ! О ( ) 5.6%),

Следует признать, что хотя отдалённые результаты проведения адькгаантной химиолученой геранин достаточно сущеегвенно различались npJt разных стадных. 1ГМРЛ (таб. 6). последук)«(ее построение крвны.ч выживаемости (Kaplan-Meier) не дало оснований признать эти различия НМРЛ статистически достоверными, что позволяет говорить ттишъ об определённых устойчивых тенденциях (табл. 6).

Таб.лша 6. Эффективность адьншил i ной химиолучевой терапии при разных стадиях

НМРЛ.

Медиана до про грессвров ан и я (Ml'C.) _

Наилучшие отдалённые результаты адьювантных JII н ХЛ'Г получены при СОД 40-60 Гр, а достоверных различий внутри указанного интервала не выявлено. При СОД менее 40 Гр показатели как Медианы выживаемости (15 мее.). гак и Медианы до нрогрссенроиапня (13 чес,) существенно уступали таковым при более высоких Очаговых дозах.

В заключении следует отметить, что всесторонняя оценка эффективности адью байтных химиотерапии, лучевой терапии и химиолучевого лечения при м ест и ораенрос гранённом и метастатическом НМРЛ с изучением взаимосвязи типа, объёма и радикальности операции, а также морфологического варианта опухоли, не обнаружила достоверного влияния этих факторов на отдалённые результаты, что объясняется фактором «екрыюй распространённости процесса», оказывающим основное влияние на неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ.

Консервативное специальное лечение местнораспространёняого и метастатическо1 о

НМРЛ

В исследование включены данные о 239 больных, получавших только системное иитостатическое лечение по поводу НМРЛ, что составило 18,2% от общей численности изучаемого контингента (п=1316) и 20,8% от числа пациентов, получавших специальное лечение (п=1153) Из всего спектра используемых цитостатических препаратов при НМРЛ чаще других применялись следующие схемы производные платины с сочетании с этопозидом - 22,6%, схемы 1 поколения - 20,1%, этопозид в монорежиме - 19,3%, комбинация таксанов с производными платины - 12,1% Комбинация гемзара с платиной использовалась только при IV стадии НМРЛ (2,5% от всей ХТ при распространённых формах)

При всех стадиях опухолевого процесса проведение современной XI продемонстрировало существенно более высокий объективный ответ, чем использование схем первого поколения (25,0% против 2,2%) При этом из всех современных комбинаций наилучшие результаты были характерны для платиносодержащих схем, особенно в сочетании с препаратами последнего поколения - таксанами (34,5%) и гемцитабином (40,0%) Весьма результативной оказалась схема цисплатин + этопозид (29,6%), частота объективных ответов при которой не уступала схеме ифосфамид + проспидин (28,6%) Самая высокая частота объективного ответа - до 54,6% - была получена при использовании современных платиносодержащих схем у больных с III стадией опухолевого процесса

В то же время, сравнительный анализ отдалённых результатов химиотерапии НМРЛ не показал преимуществ современных, в том числе и платиносодержащих схем перед схемами 1 поколения, что было характерным для всех стадий Так, медиана выживаемости у больных с III стадией НМРЛ при проведении как современной ХГ, так и при использовании схем 1 поколения составила 9 месяцев, а медиана до прогрессирования повысилась только на 1 месяц (6 мес против 5 мес) (табл 7) При этом наилучшие результаты показало использование комбинаций таксанов с производными платины (медиана выживаемости 11 мес, 1-летняя выживаемость - 36,4%) и ифосфамида с проспидином (медиана выживаемости 9,5 мес, 1-летняя выживаемость - 33,3%)

Выявлена предсказуемая взаимосвязь между продолжительностью лечения и его эффективностью в зависимости от количества проведенных курсов (Р<0,05) Проведение 1-2 курсов ХТ не позволяло добиться существенно лучших результатов (медиана выживаемости 6,5 мес ), в то время как увеличение их до 5-6 повышало этот показатель до

С\смы к поколении

стадии

Всего

Схемы 1 поколения

11 адня

ш

Всего

Примечание; OR (%) - объективный 1 и неj; MB - медиана выживаемоеiи; МДП — медиана до прогресенровання Только лучевое лечение по поводу НМРЛ проведено 133 больным, что

составило 10,1%+0,8 от общей численности изучаемого контингента и ! 1,5%+0,9 о i числа

пациен тов, получавших снеиналыюе лечение. При этом, па IIB стадию НМРЛ пришлось

Ii.8%, на ША - 29,3%, на IHR - 42,1% и на IV-12,8% пациентов. При Проведении

лучевого лечения использовалось три основных метода - диета! in и он к ос (ДЛТ),

внутрнпросветное облучение (KT) и сочетапная ЛТ (СЛТ). Ii целом на долю ДЛТ

пришлось 67,0% (п-89), а на в н утр и просвети у ы БГ и СЛ1 - по 16.3% (пп—22).

При проведении ДЛТ объективный ответ зарегистрирован у 30,7% больных, а

стабилизация опухолевого процесса - у 65.3%. Частота объективною ответа при HB и 111

стадиях существенно не различались (23,5% и 25,0% соответствен и о), а при IV достигала

30,0%. Наилучшие результаты ДЛТ получены при пласкоклеточном раке (PR-33.8%: SP-

61.5%). При железистом раке показатели Общего ответа были достоверно ниже 16,7%

(Р0.001). При СЛГ частота частичных ремиссий была выше, чем при ДЛТ (при II1A

стадии - 33,3% протай 16,7%, а при ШВ 66.7% против 33,3%). У вею пациентов с

опухолевой обструкцией дыхательных путей удалось а той или иной степени

восстановить просвет дыхательных путей. Результаты проведения дистанционной и

сочеташюй лучевой терапии напрямую зависели от подведенной СОД. Так, если при СОД

4(1-50 I "р объективного ответа удалось ,добиться у 29.2% больных, то при СОД 50-60 I р -

37,9%, а при СОД более 60 Гр - й 100,0% случаев. Важным фактором, влияющим на

непосредственные результаты вн утри про светлой нысокодознои брахитершшл. оказался

характер местного роста опухоли При зндо бронхиальных опухолях полностью

восстановить просвс удалось у 66.7% больных, д более 'Л от ягодного просвета - у

II мсс.. а при 7-8 курсах - до 14,5 мсс. Аналогичным образом эта зависимость

распространялась на медиану до прогресс про Bai шя и ¡то годичную выживаемость.

Таблица 7. Эффективность различных комбинаций химиотерапия у больны* с

_честно рас

Стадии Вид лечения N OK (%) I

м еетнч расиространёвным и метастатическим НМРЛ.

__Выжи вае мо с I ь

I МВ(мее.) МДП (мес.)

33.3%, и то врСМя как при перибротшальном поражении ио вссх случаях удалось лишь частично восстановить просвет.

В целом при проведении ДЛТ достоверных различий в медиане выживаемости (1 1,4%). медиане до прогрессирования (8.1%) и показателях одно- (30,3%). двух- (3.4%) и трёхлетней (2,3%) выживаемости в зависимости от стадии и гистотипа НМРЛ не отмечено. Наилучшие отдалённые результаты отмечены ири подведении СОД 40-60 Гр. а достоверных различий внутри указанного интервала не выявлена При проведении Ь I во всех случаях была достигнута СОД от 14-21 Гр, а СЛТ - не менее 4(1 Гр при пом достоверных различий в отдаленных результатах в этих диапазонах не было.

Сравнительный анализ отдалённых результатов ЛТ местно рас пространен но го и метастатического НМРЛ. проведённой разными методами (ДЛТ. БТ. СЛТ) не выявил между ними существенных различий. И чогя СЛТ и ВТ не продемонстрировали преимуществ в эффективности перед ДЛТ, но асе же повышение качества жизни больных и меньшее количество лучевых реакций и осложнений являются убедительными аргументами в пользу их активного использования (табл. 8).

Таблица X. Эффективность различных методов ЛТ у больных с

Ст алия Метол ЯТ п 1 ст (%) МВ <мес.) МДП (мсс.) 1 год ('%)

РШ •8Й л- . У Й». Й 'Ту' . шш

' §№Т ■ 43 :: 1 ^

ША ДЛ1 27 16,7 10 6 9

БТ 3 - 8 7 ]

СЛТ 9 333 9 5 3

' . < ЙВ ЯП ! ' . зх ■;ги ■ ■ Г-.'1 6 й.

" у.-;.. . ...... 7 '■■ ■ 7-.

( ' !П ■ ■ ' о" 'V : ■"] « Щ у 3; . гГ:

ш ДЛТ 58 28.6 10 6 14

БТ 19 - и 7 К

СЛТ 18 50.0 93 5.5 6

V IV;,- ■■ ■; % ... 8

■ ы 9 . 1

Все ДЛ1 84 30.7 11,4 8.1 27

БТ 22 - 10.5 7 9

СЛТ 22 45,5 9 5 7

Примечание! ПК (%) - объективный ответ; МВ медиана выживаемости; МДП — медиана до прог реегнроватши. А'лч иол) ■ чевое лечен не по [¡оводу НМРЛ проведено 145 больным, что составило

I !.0%;К).9 от общей численности изучаемого контингента (п=Ч316) и 12,6%г0,9 от числа

пациентов, получавших специальное лечение (тг 1153). При этом на ![В стадию НМРЛ

пришлось 3,5%, на ША - 24.1%, на ШВ 42,1% (на Ш стадию в целом 66,2%) и на IV

стадию - 30,3%. ДЛТ проведена у 73.1% больных (п=106). а ну грипросвстпая БТ > 15.2%

(п~22), С'ЛГ - у 11,7% (п= 17) пациентов. Современное цитостагичсское системное лечение, как элемент ХЛТ, было проведено у 61,4% больных

При проведении XJ1I с использованием современных схем ХТ количество больных с объективным ответом вдвое превосходило аналогичный показатель при проведении ХЛТ с применением хим ион ре парато в 1-го поколения (47,7% прошв 23.3%). У пациенток с 111 стадиен НМТ'Л наибольшее число объективных ответов было характерно для схемы таксапы + производные платаны - 100,0% (все за счет частичных ремиссии), на долю самой широко распространённой схемы этопозил ■ производные платины пришлось 51,9%. Существенных различий к результатах хим но лучевого лечения между ША п (ИВ стадиями не отмечено. При IV стадии НМРЛ проведение XJI1 с применением современных схем позволило добиться полной ремиссии у 3,6% больныч. частичной у 46,4%, а стабилизации процесса - у 50,0% пациентов. Результативность современных схем при ХЛГ НМРЛ была одинакова шюскоияеточном раке (OR-54,6%), адеиокарцнномах (OR-52,4%) и иизкодифференцированн8Ы раке (OK 50.0%). 11аилучшие показатели объективного ответа отмечены в диапазоне СОД 40-50 Гр (64.5%). но даже при подведении СОД менее 40 Гр объективный ответ оставался достаточно высоким (41.2%). СЛТ показала достоверно (P<0.00i) более высокие результаты (OR-64.7%). чем плутрнпросветное облучение (OR-54,6%) и ДЛТ (OR-36,9%).

Таблица 9, Эффективность различных комбинаций химиотерапии при приведении ХЛТ НМРЛ в зависимости от стадии опухолевого процесса.__

Схема I п""| OK (°/ Схемы 1 I 7 14,3

Примечание: ОК (%) - объективный ответ ; MB - медиана выживаемости; МД11 -медиана до нрогрееенроваиня.

Однако использование современных схем ХЛТ НМРЛ никаких преимуществ в

отдалённых результатах лечения не показало, что было характерным дли нсех стадий. Медиана выживаемости и медиана до прогреееирования у больных с 111 стадией НМРЛ

при использовании схем 1 поколения достоверно не отличались от аналогичных показателей при проведении современной ХТ - 16 мес против 15,5 мес и 12 мес против 11,5 мес, соответственно Не выявлено и существенных различий в noi одичной выживаемости (табл 9) Те же закономерности, как следует из таблицы 9, отмечены и для метастатического HMPJ1

Оценка эффективности проведения XJIT в зависимости от морфологического типа НМРЛ не показала достоверных различий при всех стадиях, схемах химиотерапии и методах облучения Анализ эффективности ХЛТ в зависимости от подведенной СОД при всех стадиях и всех методах облучения (ДЛТ, БТ, CJ1T) проведения лучевого компонента ХЛТ показал наилучшие отдалённые результаты лечения у больных в диапазоне 50-60Гр

Сравнительный анализ эффективности разных методов лечения местнораспространенното и метастатического НМРЛ.

Оценка результатов консервативного специального лечения показала что количество полных регрессов опухоли при всех видах противоопухолевой терапии было невелико В то же время при проведении химиолучевого лечения частота полных регрессов была несколько выше (2,1%), чем при лучевой терапии (0,9%) и химиотерапии (1,8%) Показатели частичных ремиссий при химиолучевом лечении были также выше (41%), чем при ЛТ и ХТ (39,8% и 16,8% соответственно) Частота объективных ответов у пациентов с III стадией НМРЛ при проведении как ХТ, так и особенно XJII была достоверно выше, чем при применении тех же методов лечения у больных с IV стадией НМРЛ - 22,7% против 14,0% и 45,2% против 34,1% соответственно Анализ эффективности консервативного противоопухолевого лечения НМРЛ в зависимости от гистологического типа НМРЛ показал, что лучевая терапия была одинаково резулы агивна как при плоскоклеточном раке, так и при аденокарциномах (41,9% и 44,4% соответственно) Показатели объективного ответа ХЛТ при плоскоклеточном раке были несколько выше, чем при аденокарциномах (45,1% против 36,7%), а в случае проведения ХТ ниже (12,3% против 28,0%) Оценка отдаленных результатов различных вариантов консервативного лечения местнораспространенного и метастатического 1IMPJI в зависимости от стадии процесса показала, что по показателям как медианы выживаемости, так и 1-годичной выживаемости больных, наиболее высокие и сопоставимые между собой цифры были характерны для ХЛТ (медианы выживаемости при IIIA, ШВ и IV стадиях - по 15 мес)

Сравнительный анализ эффективности только хирургического и различных методов комбинированного лечения НМРЛ в зависимости от стадии олухолслою

стадия Операция

Ьез лечения

процесса показа.1!, что наилучшие данные по медиане выживаемости были у больных с III стадией после проведения адьювантной ЛТ и особенно ХЛТ (19 и 21.5 мес, соответственно), что увеличило медиа чу пыжика еиостгг после операции при JJIA ст. на 3.5 мсс., а при HIB на 7 мес. Проведение адновннтной ХТ как при 111 А, так и при ПШ стадии лишь на 1 мес. увеличило медиану выживаемости по сравнению с больными, перенесшими только радикальное хирургическое вмешательство.

Результаты химиолучевого лечения при III стадии НМРЛ превосходят и по медиане и но погодичной выживаемости те же; показатели, полученные в группе только ХНрургичсского лечения. Проведение адыоваптпого лечения позволяет существенно повысить медиану выживаемости. Самым эффективным следует признать проведение адыюнантпой ХЛТ, повышающей медиану выживаемости до 21,5 мес., причем показатели отдалённых результатов при ШВ стадии не уступает тяковым при 111 Л (табл 10). Таблица 10. Сравнительный анализ эффективности различны! метдов лечения при

м ее i и о рис I ipoc гра нёинп м и метастатическом (Hl giV стадия) НД?РЛ-

I CT8J

LDH

Примечание: ОН {%) - обьетНИ!; ый ответ; МЫ - медиана выжинемфоч; ИДИ - .чеднапл до ирогрсссн[юнннич; л\Т адышяш т нк» химиотерапия; Л I I IЛ Ы'П;., М: нал лучевая геранин; АХЛТ ааьюванп паи хммнолучевая терапия.

Следует признать, что у больных с ШВ и IV стадиями нсмелкоклеточпо: о рака

легкого своевременно проведённое полноценное консервативное Комбинированное хнмнолучсвос лечение не уступает по показателям выживаемости только хирургическому методу (медианы выживаемости 15 против 14 мес, и 15 против 12.5 мес.. соответственно) и другим комбинированным методам. Гаким образом, неудовлетворительные отдалённые результаты и высокий риск возникновения осложнений ставят под сомнение целесообразность оперативных вмешательству этой категории больных.

Анализ результатов выживаемости больных НМРЛ, в зависимости от регионарного метастазирования (критерия «N») показал результаты, схожие с таковыми при делении группы на стадии Если при N0 и N1 медиана выживаемости выше у оперированных больных, то при N2 и N3 операции не дали преимуществ и лишь проведение в послеоперационном периоде химиолучевого лечения позволяло повысить медиану выживаемости на 3-5 месяцев Морфологический тип HMPJ1 не оказывал существенного влияния на отдаленные результаты лечения

В группе больных, не получавших специального лечения, отдаленные результаты были неудовлетворительными, а показатели выживаемости минимальными -медиана выживаемости была не более 3 мес , 1-летняя выживаемость - 12,6%, 2-летняя -

I,3%, а 3- летняя - 0,6%

Весьма важным представляется анализ частоты и выраженности осложнений проводимого лечения у больных местнораспространенным и метастатическим HMPJ1 В целом, у пациентов получавших специальное лечение осложнения и токсические реакции встречались в 41,1% случаев (п=543) Из них в 63,4% (п=343) осложнения были 1-2 степени по шкале ВОЗ и лишь в 36,6% (п=198) отмечены выраженные осложнения 3-4 степени, способные повлиять на тактику и прогноз лечения (Зет - 32,7%, 4ст - 3,9%) Осложнения 4 степени отмечены при проведении ХТ (11,1%), XJIT (3,3%), в том числе в адьювантном режиме (5,0% и 2,7%) Токсичность 3 степени также зарегистрирована при проведении XJIT и ХТ (43,3% и 30,9%), причем чаще при их адьювантном применении (55,0 и 51,4% соответственно) Особенно выраженные токсические реакции были зафиксированы при проведении адьювантной ХТ у больных HIB стадии, где все осложнения относились к 3 (75,0%) и 4 (25,0%) степеням Таким образом, при всех стадиях HMPJI наибольшее число осложнений и выраженных токсических реакции 3-4 степеней было присуще системному цитостатическому и химиолучевому лечению Эндоскопические методы лечения распространенного НМРЛ

В клинике НИИ онкологии им проф НН Петрова за период с 1995 по 2006 годы, произведена 191 эндотрахеобронхиальная операция (ЭТБО) у 153 больных по поводу опухолевого поражения воздухоносных путей при НМРЛ, что составляет

II,6+0,9% ог общего числа больных, вошедших в исследование и 13,3±0,9% от числа пациентов, получавших специальное лечение (п=1153)

Показаниями к ЭТБО были определены 1) ограниченная опухолевая обтурация грахеи, главных или долевых бронхов с сохранением дистальнее опухоли свободного просвета и жизнеспособной легочной ткани, 2) центральная опухоль лёгкого с гиповентиляцией, ателектазом, обгурационной пневмонией, дыхательной

недостаточностью или угрозой кровотечения, 3) наличие эндотрахеобронхиального компонента опухоли у больных, которым планируются специальные методы лечения (химиогерапия, лучевая терапия, брахитерапия), 5) предоперационная подютовка, 6) наличие противопоказаний к хирургическому лечению

Абсолютными общими противопоказаниями к ЭТБО определены 1) острая сердечно-сосудистая недостаточность, 2) острое нарушение мозгового кровообращения, 3) некорригируемая коагулопатия, 4) декомпенсированная и терминальная моно- и полиорганная недостаточность

Основные местные противопоказания всегда были относительны 1) компрессионный стеноз дыхательных путей (как следствие перибронхиального роста или сдавления увеличенными лимфатическими узлами), 3) большая распространенность опухолевого стеноза (более 6 см), 4) неясная анатомическая ситуация в зоне стеноза и невозможность определения дистального края эндобронхиального компонента опухоли, 5) необратимые изменения в паренхиме легкого, 6) окклюзия сегментарных и более мелких бронхов, 7) изолированное поражение правого верхнедолевого бронха (вследствие анатомических особенностей)

Большая часть операций выполнена в условиях ригидной бронхоскопии (РБС) -91(59,5%), при фибробронхоскопии (ФБС) - 62 (40,5%) ЭТБО с использованием лазерных установок выполнялись у 5,9% больных, электрохирургических аппаратов - у 2,6% и аргоноплазменных коагуляторов - у 91,5% пациентов

Чаще всего ЭТБО производились при III стадии HMPJI - 71,9% (23,5% при IIIA и 48,4% при IIIB) При IV стадии HMPJI выполнено 14,4% операций, а при ИВ - 13 7% При РБС всегда использовалась общая анестезия с искусственной вентиляцией лё!ких При ФБС общая анестезия проведена у 52 пациентов (83,9%), а местная - у 10 (16,1%) При ФБС в условиях общей анестезии манипуляции выполнялись через ранее установленную эндотрахеальную интубационную однопросветную трубку достаточного диаметра (не менее 8мм) Долгое время при ЭТБО в условиях общей анестезии проводилась объемная вентиляция лёгких - у 121 пациента (79,1%) При этом с разной периодичностью, в зависимости от исходного состояния больного и интраоперационных показателей гомеостаза, приходилось делать перерывы во время операции для восстановления насыщения крови кислородом, чго несомненно увеличивало продолжительное гь операции В последнее время мы использовали методики высокочастотной и комбинированной вентиляции леишх, которые позволяли выполнять ЭТБО без герметизации вентиляционной системы у 32 больных (20,9%) При этом проксимальное окно жесткого бронхоскопического тубуса остается открытом на протяжении всей

операции, что создает возможность производить различные манипуляции в просвет трахеи и бронхов, не нарушая адекватной вентиляции и не увеличивая продолжительность вмешательства При плоскоклеточном раке ЭГЬО выполнялись у 76,5% больных, при аденокарциномах у 15,0%, крупноклеточных раках - у 2,0% и при низкодифференцированных раках - у 4,0% пациентов Другие варианты НМРЛ отмечены в 2,5% случаев

У 143 больных (93,5%), которьм были произведены ЭТБО, был центральный рак лёгкого, у 10 пациентов (6,5%) - периферические опухоли с врастанием в крупные бронхи В целом преобладали опухоли с эндобронхиальной формой роста - 48,4%, реже встречались смешанная (35,3%) и перибронхиальная (16,3%) формы Такое распределение было характерным как для правого, так и для левого легкого При поражении главных бронхов ЭТБО производились у 107 больных (71,8%), при поражении долевых - у 36 (24,2%), при сегментарных - у 6 (4,0%) пациентов

Проведенное анкетирование больных в отношении субъективных перемен, произошедших после ЭТБО, показало, что полное исчезновение одышки наблюдалось у 42 пациентов (27,4%), частичное - у 111 (72,6%) Эндоскопическая оценка непосредственных результатов ЭТБО выявила полное восстановление проходимости дыхательных путей, до первоначального диаметра просвета у 42 больных (27,5%), частичное до 2/3 от исходного диаметра - у 55 (36,0%), до 1/2 - у 43 (28,1%) и до 1/3 - у 13 (8,5%) Чаще полного восстановления просвета удавалось добиться при эндобронхиальной и смешанной формах роста опухоли (31,8 и 32,7% соответственно), в то время как при перибронхиальном поражении из 25 больных полностью восстановить просвет пораженного бронха не удалось ни разу При расположении опухоли в долевых бронхах полностью просвет восстанавливался чаще, чем при поражении главных бронхов (38,9% против 24,8%), а при локализации бронхов в сегментарных бронхах полного восстановления просвета добиться не удавалось (табл 11) В тоже время частичное восстановление просвета достигнуто во всех случаях Соответственно, больных с отсутствием непосредственного эндоскопически оцениваемого эффекта не было Следует отметить, что при поражении правого верхнедолевого бронха (п=5) восстановить просвет до 14 удалось лишь у 2 пациентов, а до 1X3 - у 3, что связано с анатомическими особенностями этой зоны - отхождение бронха под прямым углом, создающее сложности при проведении манипуляции далее с 90° оптикой и раннее развитие перибронхиального сдавления бронха У 56 (36,6%) больных НМРЛ наблюдался переход опухолевого процесса на трахею Но и в этих случаях удалось добиться обнадеживающих непосредственных результатов - полностью воссюновлен просвет в 35,7%, частично до 2/3 - в 37,5%, а до 1/2 - в 21,4% случаев

Таблица 11. Непосредствен i [ые результаты ЭТБО (степень постановления просвета дыхательных путей) и зависимости от локализации злокачест венной

Локализация опухоли Всего Полное восстановление Частичное ло 2/3 Частичное до 1/2 Частичное до 1/3

Ач % Ач % Ач % Ач % Ач %

Главный бронх 105 70,5 26 24,S ЗК 36.2 33 31.4 8 7,6

: QSJfe 2 л,з ■■ 2 - IUI) й ■■ Ï) ■ ' ■ .'„Р., "" 0 № ■ ■ Г ~~ Я": m -

Долевые бронхи 36 24,2 14 38.9 12 33.3 7 19.4 —1 8,3

462S 6 wm 0 V ; L- ■ 0 ■ ? S ■m - 50.0 .... ; й-

При оценке динамики степени выраженности дыхательной недостаточности (ДН) после ЭТБО. в зависимости от первоначальной степени стеноза дыхательных путей установлено, что наилучшие результаты лолучеиы у больных (п~311 со II степенью стеноза - полное устранение ДН у 48,4%, скрытая ДН - у 51.6%. При III степени стеноза

(субкомпенсация; п=83) полностью устранить ДН удалось н 26.5% случаев, достичь скрытой ДН - у 57.8% больных, а добиться компенсации - у 15.7%. При декочпененронянных стенозах IV степени (л~39) полностью устранить ДН не удалось ни разу, а тоже время перевести её в скрытую форму удалось у 46,6% больных, а в компенсирована™ - в 22,2% случаев. Таким образом, непосредственные результаты ЭТБО зависят от изначальной степени стеноза дыхательных путей, что говорит о целесообразности своевременного восстановления их просвета.

Основным методом объективной оценки непосредственных результатов Эндо1рахео бронхиального вмешательства является состояние функции внешнего дыхания №ВД) до И после проведении эндоскопической операции ( и сечении первой недели после 1 ЪО>- Установлено, что ни у одного больного описываемой группы показатели жизненной емкости лёгких (Ж!7Л) и бронхиальной проводимости до операции не были в Пределах нормы, а после ЭТБО полного восстановления должных параметров удалось достичь в 29,0% и 24,2% случаен соответственно, Гижёяые нарушения ЖЕ Л 3 и 4 степени до проведения эндоскопических операции отмечались в 45.1% и 32.0% случаен соответственно, а после ЭТБО ■ нарушения 3 степени зафиксированы лишь у 2,0% больных, а нарушений 4 степени не выявлено вовсе. Весьма показательна динамика такого важного показателя, как бронхиальная проходимость; нарушения 3 степени м предоперационном периоде Зарегистрированы у 54.3% больных, 4 степени - в 25.5% Случаев. Достаточно контрастно эти показатели выглядят после ЭТБО: нарушения 3 и 4 Степени отсутствовали, а пропет нарушений 2 степени снизился до 22.2%. Аналогичное

достоверное (Р<0,001) улучшение отмечено и для всех остальных показателей ФВД (ПОС, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, МОС25, МОС 50, МОС75, СОС25-75, МОД)

Количество осложнений при проведении эндоскопических операций было невелико и существенно ниже, по сравнению с литературными данными (15-25%) У 140 больных (91,5%) ЭТБО проведены без осложнений Лишь у 13 больных (8,5%) отмечены нелетальные осложнения Подавляющее большинство (N=12) осложнений отмечено при Ш-1У степенях стеноза В структуре осложнений у 6 пациентов (4,0%) ошечены интраоперационные кровотечения и нарастание дыхательной недостаточности У 7 больных произошла перфорация стенки бронха Минимальное количество осложнений объясняется 1ем, что выполнение ЭТБО в условиях ригидной бронхоскопии обеспечивает оптимальный обзор, предотвращает загрязнение дистального конца эндоскопа, облегчает инструментальные манипуляции и подведение зондов и электродов, позволяет проводить вентиляцию легких в оптимальных режимах В случае возникновения кровотечений из бронхиальных и легочных сосудов при ЭТБО в условиях РБС имеется возможность эффективной борьбы с ними, благодаря адекватной эвакуации крови и имеющимся условиям для временной тампонады источника с последующей его коагуляцией

Одним из самых сложных технических моментов при проведении ЭТБО является этап итубации трахеи тубусом ригидного бронхоскопа, особенно при использовании тубусов более 12 мм в диаметре В нашем исследовании обычная интубация была в 75% случаев, с небольшими затруднениями - в 14,4%, с существенными затруднениями - в 9,8% Случаев неудавшейся интубации не отмечено Продолжительность ЭГБО была обычно не велика и в 43,8% случаев не превышала 30 минут, в 39,2% - 1 часа, а еще в 12,4% - 1,5 часов Лишь у 7 больных (4,6%) длительность операции была более полтора часов Продолжительность эндоскопического вмешательства напрямую связана со степенью стеноза дыхательных путей

Несомненно, ЭТБО повышает качество жизни пациентов, уменьшает тягостные проявления дыхательной недостаточности, обтурационной пневмонии, снижают интоксикацию и уменьшают болевой синдром В то же время ожидать существенною улучшения отдаленных результатов без последующего проведения специального лечения, не приходится В данном исследовании после Э1БО большинству пациентов (п=136, 88,9%) проводилось лучевое и системное цитостатическое лечение Во многом эю было обусловлено тем, что в нашей клинике впервые было разработано несколько новых высокотехнологичных методик эндотрахеобронхиального комбинированного лечения

местнораспространенного и метастатического НМРЛ (патенты № 2248188 от 20 03 2005г , № 2262964 от 20 10 2005г, №2286817 от 1011 2006г)

У 21 (13,7%) больного после эндоскопического вмешательства проводилась химиотерапия, у 47 (30,7%) - лучевое лечение, а у 42 (27,5%) - химиолучевая терапия При анализе характера проводимого после ЭТБО лечения в зависимости от степени распространения опухолевого процесса отмечено, что все разновидности специального лечения чаще проводились при III стадии НМРЛ (72,8%), несколько реже при IV (14,0%) и ИВ (13,2%) В группе пациентов, которым проводились различные виды ЛТ, 25,5% (п=12) получили ДЛТ, 34,0% (п=16) - внутрипросветную БТ и 40,5% (п=19) -сочетанную ЛТ ДЛТ выполнялась в режиме обычного фракционирования - РОД 21 р, 1раз в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 50-60 Гр (ВДФ=65, КРЭ=1350, БЭДр=48, БЭДп=72) При внутрипросветной БТ к опухоли подводилась СОД от 14 до 28 Гр (ВДФ=34-68, КРЭ=886-1391, БЭДр=24-48, БЭДп=53-106), в режиме 1 раз в неделю по 7 I р Химиолучевая терапия производилась с аналогичной лучевой нагрузкой

Изучение результатов проведения различных методов дополнительного специального лечения после ЭТБО показало, что частота объективного ответа достигала 61%, стабилизация процесса отмечена в 32,4% случаев, а прогрессирование процесса -лишь у 6,6% больных Достаточно высокие показатели объективного ответа (не менее 50%) были характерны для всех применяемых видов лечения Наилучшие результаты получены при проведении лучевой и химиолучевой терапии Сравнение непосредственных результатов лечения показало их сопоставимость у больных с III и IV стадиями НМРЛ Так при III стадии НМРЛ при последующем использовании химиолучевого лечения объективный ответ был достигнут в 55,6% (CR-6,1%, PR-49,5%), а при IV стадии - в 52,6% (CR-5,6%, PR-47,4%) Наиболее результативным оказалось использование брахитерапии (OR - 77,8% и 75,0% соответственно) В целом, сочетание ЭТБО с другими методами специального лечения позволяет достичь объективною ответа при IIB стадии НМРЛ в 100% случаев, при III стадии в 55,6%, а при IV - в 52,6% Проведение лучевой терапии при плоскоклеточном раке показало более высокий объективный ответ - 70,0%, чем при аденокарциномах - 40,0% особенно в случаях использования брахитерапии (88,9% против 33,3%) Результаты проведения ХТ при плоскоклеточном раке и аденокарциномах существенно не различались (OR - 60,4% и 50,0% соответственно)

Анализ отдаленных результатов лечения изучаемой группы больных показал, что проведение только ЭТБО позволило улучшить качество жизни у больных НМРЛ III-IV

стадий, не оказывая существенного влияния на отдаленные результаты лечения, по сравнению с не леченными больными, имеющими опухолевую обструкцию дыхательных путей Медиана выживаемости в обеих группах не превышала 3,5 месяцев, случаев одногодичной выживаемости не зарегистрировано В то же время дополнение ЭТБО химиолучевым лечением при ША стадии позволило добиться увеличения медианы выживаемости до 15 мес, при HIB - до 11 мес (Р<0,001) Комбинированное лечение после ЭТБО у больных с IV стадией НМРЛ также позволило повысить медиану выживаемости - при проведении XT до 12 мес , БТ - до 14 мес, a XJ1T - до 17,5 мес Важно отметить, что ни медиана выживаемости, ни медиана до прогрессирования, ни погодичная выживаемость при IV стадии HMPJI достоверно не отличались от аналогичных показателей консервативного лечения при ША и HIB стадий (табл 12)

Особого внимания заслуживает тот факт, что у 11 (7,2%) больных проведение ЭТБО дало возможность в последующем произвести трансторакальное радикальное хирургическое вмешательство Операция позволила добиться увеличения медианы выживаемости у этих больных до 23 мес, а медианы до прогрессирования - до 20 мес Сочетание ЭТБО с лучевой терапией повышало эти показатели до 23,5 и 22 мес Однолетняя выживаемость в этих группах составила 81,3% и 100% соответственно Эти показатели достоверно выше показателей отдаленных результатов у больных, получавших юлько консервативное химиолучевое лечение

Оценка эффективности проводимого химиолучевого лечения после Э1БО в зависимости от морфологического типа опухоли не обнаружила существенных различий в показателях отдаленных результатов между аденокарциномами и плоскоклеточным раком (медианы выживаемости - 12 мес против 12,5 мес ) Вследствие небольшого числа наблюдений в однородной группе корректное сопоставление различий при других морфологических типах HMPJI оказалось невозможным

Литературные данные свидетельствуют о том, что после ЭТБО реканализация нестабильна и требует стентирования у 30% больных [Запорожан В H 1997, Русаков MA, 1999, Паршин ВД, 2003, Personne С, 1986, Reichle G, 2000, Fischer К, 2000, Francis D , 2004,] Своевременное проведение комбинированного лечения позволило нам существенно снизить число нестабильных реканализаций - они отмечены только у 5 (3,3%) пациентов Этим больным устанавливались стенты нескольких разновидностей -сетчатые из нитинола, металлические (с покрытием и без,), и самофиксирующиеся силиконовые типа Дюмона Осложнений стентирования не отмечено

ФДТ, дополнившая различные комбинации ЭТБО с химиолучевым лечением, позволила повысить медиану выживаемости до 17 месяцев, а медиану до

прогрессирования - до 14 мес, хотя на погодичной выживаемости ее проведение существенно не отразилось Осложнений при ФДТ не было

Таблица 12. Эффективность ЭТБО с использованием дополнительных методов

Стадия Вид лечения OR (%) MB (мес) МДП (мес ) 1-годичная выживаемость (%)

III стадия XT 46,5 14 11 65,1

ДЛТ 47,8 13 9 56,5

БТ 77,8 12 9 55,6

СЛТ 76,9 14 11 58,6

ХЛТ 43,8 15 11,5 81,3

Только ЭТБО - 3 0 0

Не леченные* - 3,5 0 0

IV стадия XT 43,8 12 10,5 56,3

БТ 75,0 14 11 66,7

ХЛТ 85,0 17,5 15,5 83,3

Только ЭТБО - 1 0 0

Не леченные* - 2 0 0

Примечание. OR (%) - объективный ответ; MB - медиана выживаемости; МДП -медиана до прогрессирования, не леченные* - с обструкцией дыхательных путей.

Из других видов эндоскопического лечения местнораспространенного и метастатического НМРЛ нельзя не отметить роль видеоторакоскопии (ВТС) и связанных с ней современных высокотехнологичных методик В первую очередь это относится к лечению обильных экссудативных плевритов (более 500 мл в сутки), которые достаточно часто (более чем у 50% пациентов) сопровождают НМРЛ III-IV стадий [Campos J R , 2001, Hansen H H, 2005, Hamada С, 2006] Согласно литературным данным, применение изолированных методик (химического и физического плевродеза) позволяет добиться полного прекращения накопления выпота в плевральной полости не чаще, чем в 70-80% [Трахтенберг А X , 2003г , Dumon J F , 1989, Colt H J , 1991, Hansen H H , 2005] В этих условиях становятся очевидными преимущества внедрения современных комбинированных методов лечения гидроторакса Нами разрабо1ан новый высокотехнологичный способ лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, включающий проведение аргоноплазменной электрокоагуляции плевры, с последующим проведением интраоперационной фотодинамической терапии в условиях видеоторакоскопии (патент №2289352 от 20 12 2006г) К преимуществам аргононяазменного плевродеза добавляются эффекты, обусловленные особенностями

фармакодинамики фотосенсибилизаторов Основными результатами предлагаемого способа лечения являются 1) уменьшение опухолевой массы (циторедукция), 2) прекращение экссудации и потери белка, 3) уменьшение воспаления, интоксикации и болевого синдрома Лечение по данной методике проведено 18 пациентам (при III стадии - 22,2%, и при IV - 77,8%) У 15 (83,3%) больных удалось добиться немедленного стойкого полного прекращения накопления выпота в плевральной полости, а у 3 (16,7%) больных недолгое время сохранялся ограниченный гидроторакс, также разрешившийся без каких-либо повторных манипуляций в течение 1 месяца Необходимости в проведении повторных хирургических вмешательств и плевральных пункций не возникало Сразу после проведения комбинированного лечения больные отмечали улучшение самочувствия, что подтверждалось и объективными данными физикального обследования, улучшением показателей клинического, биохимического и газового анализов крови, рентгенологическими данными Случаев рецидивирования злокачественного экссудативного плеврита у этих пациентов не отмечено

Качество жизни больных местнораспространённым и метастатическим НМРЛ

Нами было проведено исследование качества жизни больных (п=50) местнораспространенным и метастатическим НМРЛ при организационной и научной поддержке отдела изучения симптомов центра исследования рака им МД Андерсона (США) и Российского научно-методического центра исследования качества жизни Заполнение опросников (МОАвт, ВР11-Я, вБ-Зб) больными производилось дважды -при первом обследовании и через 3-6 недель после него Использование валидизированных нами методов определения единого интегрального показателя качества жизни позволило установить, что наиболее частыми и выраженными симптомами у больных с местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого, являются слабость (78,0%), одышка (76,0%) и боль (66,0%) Более чем у 40% больных данные симптомы умеренно или сильно выражены (5 баллов и выше) Несколько реже встречались нарушения сна (62,0%), и психологические симптомы (60% и 58%), а степень их выраженности (процент больных с симптомами > 5 баллов) была меньше Также часго встречающимися симптомами были нарушение аппетита (54,0%), сухость во рту (48%), парестезии (42,0%), сонливость (40,0%) Больные с местнораспространенным и распространённым НМРЛ отмечали влияние симптомов заболевания на все параметры качества жизни При этом характер этого отрицательного влияния зависел от количества и выраженности симптомов и распространялся на все аспекты жизни больного, и в первую очередь на настроение, работоспособность и общую активность (рис 2)

Рисунок2, Профили качества жизни больных, включенных в исследование, по сравнению с полулниконной нормой (опросник SF-36).

ж

■ Попу л анионная норма ■ Рак легкого

Примечание: Ф'П - физическое функционирование, l'clid. - païitîoi' физическое функнионнрованне, Б - боль, О i - uîiiiuh- сперши,ж - жшнтюсишюсть, СФ - социальное функционирование, Г Mi» ролевое тмпнноиа.и.иос функционирование. ПЗ — псн*алогическое здоровье. Боль являлась распространенным симптомом у пациентов изучаемого

контингента, её испытывало 69% больных. Значительная часть из них (40%) имело

умеренную и выраженную боль (5 баллов и выше). Отрицательный индекс лечения боли,

свидетельствующий о неадекватном обезболивании в начале лечении, имели 21,7%

больных, а при повторном опросе - 15,6%. В целом отмечено, что в процессе лечении

увеличивалось число больных, испытывающих боль (с 69% до 88,9%). но в то же время

уменьшалось ко,!!!честно бальных, получавших неадекватное обезболивание. Обращает

внимание, что и при нервом и при повторном опросе регистрировались случаи

неадекватного обезболивания у больных, имевших сильную боль 7 баллов и выше (8.7% и

4,4% соответственно). Оценка врачом степени интенсивности болевого синдрома

отличалась от оценки её больным в 44% случаев. Наибольшее расхождение отмечено при

боли интенсивностью более 5 баллов. Внедрение общепринятых международных

1шструме!ггов оценки боли и обеспечение еЁ мониторинга в процессе лечения с

определением индекса лечения боли, а также реализация пршщипов противоболевой

терапии ВОЗ несомненно может существенно повысить качество жизни больных с

местнораспространённым и метастатическим HMPJ1-

У 788 пациентов (59,9%) произведена оценка динамики качества жизни с

применением традиционных градаций общесоматического состояния (Performance status)

но шкале Карновского (%) и шкале ВОЗ (в баллах). Несмотря на ограниченные

возможности этих оценочных шкал и небольшое количество охватываемых параметров.

тем не менее, очи всё же уже много лет являются стандартными инструментами для

определения исходного статуса пациента и его динамики в процессе лечения. Первое

измерение общесоматического статуса производилось накануне начала специального

лечения, повторные измерения производились 4 раза с интервалом в 2 месяца. На

протяжении этих 8 месяцев происходило закономерное уменьшение количества пациентов в результате смерти от основного заболевания, либо при исчезновении больного из-под наблюдения по иным причинам До момента четвертого измерения общесоматическо1 о статуса из наблюдения выбыло 275 пациентов (34,9% от первоначального числа)

Для всех видов специального лечения было характерно, что при втором и третьем измерении происходило несомненное, статистически достоверное увеличение показателей качества (+10-20%), однако к четвертому измерению отмечалось неизбежное его ухудшение, что напрямую связано с показателями выживаемости При использовании консервативных методов лечения максимального увеличения качества жизни удавалось добиться при проведении лучевого и химиолучевого лечения (+10-15%), при практически одинаковом исходном уровне При проведении адьювантного лечения наилучшую динамику качества жизни продемонстрировало сочетание хирургического лечения с лучевой терапией (+15%) Несколько более быстрое снижение общесоматического статуса как при адьювантной, так и при самостоятельной ХЛТ, вполне объяснимо осложнениями, возникающими в процессе лечения Хочется сделать акцент на том, что любое проводимое специальное противоопухолевое лечение достаточно долго поддерживало удовлетворительное качество жизни больных распространенным НМРЛ В то же время, статистический анализ полученных данных показал, насколько неуклонным и быстрым было падение показателей общесоматического статуса у больных, отказавшихся от специального лечения

Особенно показательно изучение влияния проведенного лечения на качество жизни у больных с обструкцией дыхательных путей, которым выполнялись эндотрахеобронхиальные операции При всех вариантах комбинаций ЭТБО с другими методами специального лечения, и даже при изолированном проведении их удавалось резко увеличить качество жизни больных на 30-50% Альтернативная группа не леченных больных с обструкцией дыхательных путей демонстрирует закономерное стремительное снижение качества жизни

ВЫВОДЫ

1 Всесторонняя оценка эффективности хирургического лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака легкого с изучением взаимосвязи типа, объема и радикальности операции, а также морфологической разновидности опухоли не обнаружила достоверного влияния этих параметров на отдаленные результаты, что объясняется фактором «скрытой распространенности процесса», оказывающим основное влияние на неудовлетворительные результаты одного хирургического вмешательства и диктует необходимость разработки комбинированных и комплексных методов лечения

2 Проведение адьювантного лечения позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательств При этом наилучшие показатели получены при проведении послеоперационной химиолучевой терапии, повышающей медиану выживаемости при Ш стадии с 14 до 21,5 мес Улучшение показателей выживаемости отмечено также при адьювантной лучевой терапии - до 20 месяцев и химиотерапии — до 19 месяцев

3 При местнораспространснном немелкоклеточном раке лёгкого адыовантное проведение сочетанной лучевой терапии более эффективно, чем дистанционной (медиана выживаемости при IIIA стадии 21 мес против 18 мес, а при IIIB стадии 35 мес против 21 мес ) Учитывая меньшее число осложнений и лучевых реакций, применение сочетанного облучения представляется перспективной альтернативой дистанционной лучевой терапии, особенно при высоком риске рецидива рака в культе резецированного бронха

4 Сравнительный анализ эффективности различных вариантов консервативною лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака лёгкого показал, что наиболее высокие и сопоставимые между собой показали выживаемости достигнуты при проведении химиолучевой терапии (медианы выживаемости при ША, 1IIB и IV стадиях - по 15 мес ) В группе больных, не получавших специального лечения, отдаленные результаты были неудовлетворительными, а показатели выживаемости минимальными (медиана выживаемости в среднем 3 мес ), что несомненно оправдывает проведение специального лечения

5 Оценка эффективности различных методов лечения больных с ШВ и IV стадиями немелкоклеточного рака легкого показала, что своевременно проведенное полноценное консервативное химиолучевое лечение не уступает по показателям выживаемости только хирургическому методу (медианы выживаемости 15 против 14 мес и 15 против 12,5 мес соответственно) Высокий риск возникновения осложнений и неудовлетворительные

отдалённые результаты погодичной выживаемости ставят под сомнение целесообразность оперативных вмешательств у этой категории больных

6 Осложнения и токсические реакции при проведении противоопухолевой терапии отмечены в 41,1% (38,6%-44,3%) случаев (из них 63,4%, 59,0%-67,7% 1-П степени, 32,7%, 28,6%~37,0% - III степени, 3,9%, 2,4%-5,8% - 1Устепени) При всех стадиях немелкоклеточного рака лёгкого наибольшее число осложнений и токсических реакций Ш-1У степеней было присуще химиолучевому лечению и химиотерапии, особенно в адьювантном режиме, а наименьшее - при проведении лучевой терапии

7 Разработанные комбинированные методы проведения эндоскопических операций при местнораспространённом и метастатическом немелкоклеточном раке легкого с опухолевой обструкцией центральных бронхов и трахеи позволяют в 30% (23,0%—37,5%) случаев добиться полного и в 70% (62,5%-77,0%) частичного восстановления просвета дыхательных путей с полным устранением дыхательной недостаточности у 24,2% (17,8%—31,3%) больных, переводом ее в скрытую форму в 53,6% (45,7%-61,4%), а в компенсированную в 22,2% (16,0%-29,1%) при значительном улучшении качества жизни (до+50%)

8 Применение комбинированных эндотрахеобронхиальных методов с проведением дополнительного системного цитостатического, лучевого и химиолучевого лечения позволяет значительно улучшить отдаленные результаты (увеличение медианы выживаемости с 2 до 14 мес), при высоких показателях объективного ответа (не менее 50%) Применение после эндоскопических операций фотодинамической терапии, как завершающего этапа комбинированного лечения позволяет дополнительно повысить медиану выживаемости до 17 месяцев

9 Оптимальными техническими методами выполнения эндотрахеобронхиальных операций является аргоноплазменная электрокоагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной ИВЛ, преимущества которых заключаются в гомогенности и контролируемости глубины бесконтактного воздействия, отсутствии задымления и обутливания тканей, безопасности метода для больного и используемой дорогостоящей аппаратуры, минимальном количестве осложнений (8,5%, 5,0%-12,9%) и сокращении сроков вмешательства

10 Выполнение комбинированного аргоноплазменного плевродеза в сочетании с фотодинамической терапией плевры при экссудативных плевритах у больных немелкоклеточным раком легкого позволяет в 83,3% (77,7%-88,2%) добиться немедленного стойкого полного прекращения накопления выпота в плевральной полосш,

а в 16,7% (11,8%—22,3%) - отсроченного прекращения экссудации в течении 1 месяца с момента операции

11 Использование валидизированных нами методов определения единою интегрального показателя качества жизни показало, что наиболее частыми и выраженными симптомами у больных с местнораспространённым и распространённым немелкоклеточным раком легкого, являются слабость (78,0%), одышка (76,0%) боль (66,0%), а более чем у 40% больных данные симптомы умеренно или сильно выражены (5 баллов и выше) Отрицательный индекс лечения боли, свидетельствующий о неадекватном обезболивании отмечен у 21,7% больных Внедрение общепринятых международных инструментов оценки боли и обеспечение ее мониторинга в процессе лечения с определением индекса лечения боли, а также реализация принципов противоболевой терапии ВОЗ может существенно повысить качество жизни больных с местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого

12 При всех видах специальною противоопухолевого лечения местнораспространенного и метастатического немелкоклеточного рака лёгкого происходит несомненное, статистически достоверное увеличение показателей качества жизни (+10-50%), в то время как группа больных, не получавших такою лечения, демонстрирует их закономерное стремительное снижение (15-30% в месяц)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение адьювантного лечения при местнораспространенном НМРЛ позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательсгв При эгом наиболее высокие отдаленные результаты характерны для химиолучевой терапии

Сочетанная лучевая терапия, как самостоятельно, так и в качестве компонент химиолучевого лечения, с учетом меньшего числа осложнений и улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при высоком риске рецидива в культе резецированного бронха, может быть рекомендована в качестве метода, альтернативного дистанционному облучению

У пациентов с ШВ и IV стадиями немелкоклеточного рака легкого оправдано своевременное проведение полноценной консервативной химиолучевой терапии Целесообразность хирургического вмешательства, в том числе с использованием адьювантных методов лечения, с учетом низких показателей выживаемости и риска возникновения осложнений представляется сомнительной

У больных с опухолевой обструкцией центральных бронхов и/или трахеи следует признать необходимым своевременное проведение эндотрахеобронхиальных операции с

последующим системным цитостатическим, лучевым и химиолучевым лечением, а также с использованием фотодинамической терапии При этом оптимальными техническими методами выполнения эндоскопических вмешательств является аргонопл&зменная электрокоагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной искусственной вентиляции легких

Эндопротезирование центральных бронхов и/или трахеи гибкими саморасправляющимися и силиконовыми стентами целесообразно выполнять только в случаях нестабильных реканализаций после эндотрахеобронхиальных операций при исчерпанных возможностях химиолучевого лечения и значительном перибронхиальном и/или перитрахеальном компонентах опухолевого процесса

Выполнение комбинированного аргоноплазменного плевродеза в условиях видеоторакоскопии в сочетании с фотодинамической терапией плевры при обильных экссудативных плевритах (более 500 мл в сутки) позволяет добиться немедленного стойкого прекращения накопления выпота в плевральной полости

Проведение специального противоопухолевого лечения больным с местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком ле( кого позволяет добиться значительного увеличения показателей качества их жизни Использование методов оценки единого интегрального показателя качества жизни, определение индекса лечения боли и обеспечение её мониторинга в процессе лечения, а также реализация принципов противоболевой терапии ВОЗ может существенно повысить качество жизни больных с местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком легкого

СПИСОК ОСНОВНЫХ НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ I. Патенты на изобретения, полученные по теме диссертации

1 А.И. Арееньев. А С Барчук, А М Щербаков, С В Канаев, А В Шулепов Способ лечения местно-распространенных злокачественных опухолей центральных бронхов и/или трахеи № 2248188 Заявка № 2003116872 Приоритет изобретения 05 июня 2003г Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 марта 2005 г

2 А.И. Аисеньев. А С Барчук, А М Щербаков, С В Канаев, А В Шулепов Способ комбинированного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей центральных бронхов и/или трахеи № 2262964 Заявка № 2003130928 Приоритет изобретения 20 октября 2003г Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 октября 2005 г

3 МЛ Гельфонд, А И. Арееньев. А С Барчук, А М Щербаков, С В Канаев, А В Шулепов Способ комбинированного лечения местно-распространенных злокачественных опухолей трахеи и/или бронхов № 2286817 Заявка № 2004120632 Приоритет изобретения 06 июля 2004г Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 ноября 2006 г

4 А.И. Арсеньев. M Л Гельфонд, В H Клименко, А С Барчук, Степанова Т И Способ комбинированного лечения злокачественных опухолевых поражений плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом № 2289352 Заявка № 200512716 Приоритет изобретения 11 июля 2005г Зарегистрировано в государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 декабря 2006 г

II. Статьи в журналах.

1 Арсеньев А.И. Барчук А С , Щербаков A M, Канаев С В , Шулепов А В Аргоноплазменная коагуляция в сочетании с брахитерапией при опухолях бронхов и грахеи // Вестник СПбГМА им И И Мечникова - 2003 - № 1 (4) - С 25

2 Барчук А С, Арсеньев А.И.. Пожарисский К M Клинико-морфологические параллели при бронхиолоальвеолярном раке легкою // Вопросы онкологии - 2003 № 3 -С 316-323

3 Гельфонд M Л, Арсеньев А.И.. Барчук А С Фотодинамическая терапия с фотодитазином в комбинированном лечении трахеобронхиального рака и рака пищевода // Российский биотерапевтический журнал №2, том 3, 2004, с 49-50

4 Аванесян А А, Щербаков A M , Арсеньев А.И. Опыт клинического применения аргоноплазменной коагуляции (АРС) при эндоскопической реканализации опухолей трахеи и крупных бронхов // Вопросы онкологии - 2004 - № 4 - С 459 - 461

5 Гельфонд МЛ, Арсеньев А.И.. Барчук АС ФДТ с фотодшазином в паллиативном лечении злокачественных новообразований // Российский биотерапевтический журнал -2006 - № 1 - С 25

6 Арсеньев А.И. Комбинированное паллиативное лечение рака лёгкого с использованием эндоскопических методов//Вестник хирургии - 2006 -№1 гом 165 -С 97-101

7 Арсеньев А.И.. Барчук А С, Канаев С В Паллиативное лечение распространённого рака легкого Вопросы онкологии - 2006 - № 4 - С 464 - 472

8 Арсеньев А.И.. Барчук А С, Веденин Я О , Гельфонд M Л , Канаев С В , Шулепов А В , Морозова Ю А , Тарков С А , Барчук А А Клинический опыт комбинирования эндоскопической реканализации и сочетанной лучевой терапии в лечении опухолевых стенозов бронхов и трахеи Вопросы онкологии - 2006 - № 4 - С 489

9 Арсеньев А И. Адьювантная химиотерапия и лучевая терапия операбельного немелкоклеточного рака легкого//Практическая онкология Т 7, №3-2006 - С 154-161

10 Новик А А, Ионова Т И, Арсеньев А.И Частота встречаемости основных симптомов, их выраженность и влияние на качество жизни больных с распространенными формами рака и гемобластозами предварительные результаты эпидемиологическою исследования симптомов // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни № 7/8 - 2006 - С 69-79

11 Новик А А, Ионова Т И, Арсеньев А.И. Боль и ее лечение у больных с диссеминированными солидными опухолями и гемобластозами данные эпидемиологического исследования // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни № 7/8 - 2006 - С 80-92

12 Арсеньев А.И., Барчук А С , Канаев С В , Веденин Я О , Клименко В H Роль эндобронхиальных методов в комбинированном паллиативном лечении рака левого // Вопросы онкологии - 2006 №6 - С 701 -708

13 Арсеньев А.И.. Барчук АС, Клименко ВН, Гельфонд МЛ, Барчук А А Комбинированное эндоскопическое лечение злокачественных опухолевых поражении плевры, сопровождающихся экссудативным плевритом // Вестник хирургии - 2007 - № 1 том 166 - С 17-20

14 Клименко В H , Пунанов Ю А , Арсеньев А.И Видеоторакоскопия в диагностике и лечении новообразований легкого, средостения и плевры у детей и подростков // Вопросы онкологии-2007 №2 - С 215-219

15 Арсеньев А И., Барчук АС, Канаев С В Современные подходы к лечению некоторых осложнений при распространённом раке легкого // Вопросы онкологии - 2007 №2 - С 223-229

16 Арсеньев А.И., Барчук А С , Канаев С В , Веденин Я О , Клименко В Н , I ельфонд МЛ, Шулепов AB, Морозова ЮА, Барчук АА, Тарков CA Опыг эндотрахеобронхиальных операций в комбинации с химиолучевыми методами при лечении распространённого немелкоклеточного рака лёгкого // Вопросы онкологии -2007 №4 -С 461-467

III. Прочие публикации:

1 Моисеенко В М, Барчук А С, Арсеньев А.И Первый опыт лечения местнораспространённых форм немелкоклеточного рака лёгких комбинацией ифосфамида с проспидином//Актуальные вопросы онкологии матер межд симпоз , 1996, СПб, 14-17 мая 1996г , С 210-211

2 Барчук АС, МЛ Гельфонд, Арсеньев А И. Современные возможности паллиативного лечения рака легкого // В сб III ежегодная российская онкологическая конференция 29 ноября-1 декабря 1999г Санкт-Петербург С 138-139

3 Барчук А С, Моисеенко В М, Арсеньев А.И. Опьи лечения местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легких комбинацией ифосфамида с проспидином // в сб «III российская онкологическая конференция» 29 ноября - 1 декабря 1999г СПб, С 139

4 АС Барчук, М Л Гельфонд, А.И.Арсеньев. В О Короленко, Д В Васильев Современные возможности паллиативного лечения рака легкого В сб Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным под ред проф Г А Новикова, проф В И Чиссова, 2000г, С 36-39

5 Барчук А С, Моисеенко В М, Арсеньев А.И Опыт лечения местнораспространенных форм немелкоклеточного рака легких комбинацией ифосфамида с проспидином // Материалы I международного конгресса «Новые медицинские технологам», СПб, 2001, С 168-169

6 Канаев С В , Барчук А С , Гельфонд М Л , Щербаков А М , Аванесян А А , Арсеньев А.И.. Шулепов А В, Туркевич В Г Разработка новых комбинированных методов консервативной терапии рака бронха и пищевода \\ «Рентгенодиагностика XXI века Проблемы и надежды» Тез докл УШ Всероссийского сьезда рентгеноло1 ов и радиологов-Челябинск-Москва-2001 -С 28

7 Барчук А С, Арсеньев А.И. Клинико-морфологические параллели бронхиолоальвеолярного рака лёгких Тезисы Материалы научно-практической конференции 23-29 апреля 2002г «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» Санкт-Петербург 2002г - С 36-37

8 Гельфонд М Л, Барчук А С , Арсеньев А.И., Канаев С В Сочетание лучевой терапии рака бронха с эндоскопическими вмешательствами Тезисы доклада на конференции «Актуальные вопросы медицинской радиологии» Материалы научной конференции ЦНИРРИ СПб, 2002, С 126

9 А.И Арсеньев. А С Барчук, А М Щербаков, С В Канаев, А.В Шулепов Сочетание аргоноплазменной электрокоагуляции и брахитерапии при опухолях бронхов и трахеи // Тезисы доклада Сб тез 7-го Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии - Москва - 2003 - С 26 -27

10 Арсеньев А.И, Барчук А С , Щербаков А М, Канаев С В , Шулепов А В Сочетание аргоноплазменной коагуляции и брахитерапии при опухолях трахеи и бронхов // Научно-практическая конференция онкологов России «Роль раковых регистров в оценке эффективности противораковой борьбы» - 2003 -С 129-130

11 Барчук А С, Арсеньев А.И., Пожарисский К М Локализованный бронхиолоальвеолярный рак легкого//Тезисы доклада Пульмонология Сб резюме 13-го национального конгресса по болезням органов дыхания, СПб 10-14 ноября 2003г - С 172

12 Арееньев А И., Барчук А С , Щербаков А М , Канаев С В , Шулепов А В Сочетание аргоноплазменной коагуляция и брахитерапии при лечении злокачественных опухолей бронхов и трахеи // Тезисы доклада Пульмонология - Сб резюме 13-го национального конгресса по болезням органов дыхания, СПб 10-14 ноября 2003г - С 370

13 Арееньев А.И.. Барчук АС, В Г Лемехов, Щербаков А М , Канаев С В , Шулепов А В Сочетание аргоноплазменной деструкции и брахитерапии при злокачественных стенозах трахеи и бронхов // I научно-практическая конференция Северо-Западного региона РФ «Высокие хирургические и лазерные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северно-Западного региона перспективы дальнейшего развития», СПб 15 ноября 2003г, С 68-70

14 Арееньев А.И., Гельфонд М Л , Барчук А С , Щербаков А М , Канаев С В , Шулепов А В Сочетание аргоноплазменной коагуляции, брахитерапии и фотодинамической терапии при злокачественных новообразованиях трахеи и бронхов // Тезисы доклада Сб тез 8-го Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии - Москва -2004 -С 15-17

15 Арееньев А.И.. Гельфонд М Л , Барчук А С , Веденин Я О , А М Щербаков, С В Канаев, Шулепов А В Комбинированное паллиативное лечение злокачественных стенозов центральных бронхов и/или трахеи // Тезисы доклада Сб тез 8-го съезда РОЭХ -Москва -2005 -С 32-37

16 Веденин ЯО, Арееньев А.И., Барчук АС. Евпохин АИ, Щербаков АМ Особенности анестезиологического обеспечения эндоскопических операций при опухолевых поражениях трахеи и центральных бронхов // Тезисы доклада Сб тезисов 9-го Московского международного конгресса по эндоскопической хирургии - Москва -2005 - С 72-74

17 Арееньев А.И.. Барчук АС, Морозова ЮА, Тарков С А Клинический опыт сочетания эндоскопической реканализации, брахитерапии и дистанционной лучевой герапии в лечении рака бронхов и трахеи // «Человек и здоровье -2005» Материалы научно-практической конференции СПбГМА 20-30 апреля 2005г, СПб, 2005, с 14-15

18 Канаев С В, Барчук А С , Арееньев А.И. Клинический опыт сочетания аргоноплазменной коагуляции, внутрипросветной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Тезисы доклада Материалы всероссийского научного форума «Радиология 2005» 31 05 -03 06 05г - Москва - 2005 - С 159-161

19 Барчук АС, Арееньев А.И., Канаев СВ, Шулепов А В Сочетание аргоноплазменной коагуляции, внутрипросветной брахитерапии и дистанционной лучевой терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Тезисы доклада Материалы VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии» - Ростов-на-Дону-2005 -С 52

20 Арееньев А.И.. Барчук А С, Канаев С В , Шулепов А В , Тарков С А, Морозова Ю А Клинический опыт комбинации эндоскопической аргоноплазменной коагуляции и сочетанной лучевой терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Материалы IX Российского онкологического конгресса 22-24 ноября 2005 г - Москва -2005 - С 165166

21 Арееньев А.И., Барчук А С , Веденин Я О , Канаев С В , Шулепов А В , Морозова Ю А, Тарков С А, Барчук А А Клинический опыт комбинации аргоноплазменной реканализации и сочетанной лучевой терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Тезисы доклада Сб тез 9-го съезда РОЭХ - Москва - 2006 - С 48-54

22 Арееньев А.И. Барчук А С , Гельфонд М Л, Канаев С В , Шулепов А В , Веденин Я О Клинический опыт сочетания эндоскопической аргоноплазменной реканализации, внутрипросветной брахитерапии, дистанционной лучевой терапии и фотодинамической терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях материалы научно-

практической конференции с международным участием, Архангельск, 7-8 июня 2006т / под ред А В Красильникова - Архангельск [б и ], 2006 - С 273-276

23 Барчук А С, Арсеньев А.И., Морозова Ю А, Барчук А А, Тарков С А Некоторые аспекты ранней диагностики рака лёгкого с использованием современных высокотехнологичных методов // Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях материалы научно-практической конференции с международным участием, Архангельск, 7-8 июня 2006г / под ред А В Красильникова -Архангельск [би],2006 - С 277-280

24 Канаев С В , Барчук А С , Арсеньев А.И., Гельфонд М Л , Шулепов А В , Веденин Я О, Морозова Ю А, Барчук А А Опыт сочетания эндоскопической аргоноплазменной реканализации, внутрипросветной брахитерапии, дистанционной лучевой терапии и фотодинамической терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Тезисы доклада Материалы всероссийского научного форума «Радиология 2006» - Москва -2006 - С 98

25 Гельфонд МЛ, Арсеньев А.И. Барчук АС ФДТ с фотодигазином в паллиативном лечении злокачественных новообразований // Материалы научно-практической

конференеции «Применение полупроводниковых лазеров в медицине» - СПб - 2526 05 2006 - С 63

26 Арсеньев А.И. Барчук А С , Веденин Я О, Канаев С В , Шулепов А В , Морозова Ю А, Тарков С А, Барчук А А Клинический опыт комбинации эндоскопической аргоноплазменной реканализации и сочетанной лучевой терапии в лечении опухолевых стенозов бронхов и трахеи // Тезисы доклада Сб тез 10-го юбилейного московского международного конгресса по эндоскопической хирургии под ред Галлингера Ю И - Москва 19-21 апреля 2006г -2006 - С 21-22

27 Арсеньев А И. Барчук А С , Канаев С В , Гельфонд М Л , Шулепов А В , Морозова Ю А, Барчук А А, Тарков С А Опыт сочетания эндоскопической аргоноплазменной реканализации, внутрипросветной брахитерапии, дистанционной лучевой терапии и фотодинамической терапии в лечении рака бронхов и трахеи // Тезисы доклада Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ 28 09-01 10 2006г - Баку -2006 - С 105-106

28 Vastly N Klimenko, Andrev I Arsenvev. Mark L Gelfond, Alexei S Barchuk, Vladimir G Lemekhov [P4491] Combination of argon plasma coagulation and photodynamic therapy in thoracoscopic pleurodesis // European Respiratory Journal Vol 28 Abstracts 16th Annual Congress September 2-6, 2006 Munich, Germany P 783-784

29 Арсеньев А.И. Барчук А С, Гельфонд M Л, Веденин Я О , Канаев С В , Шулепов А В , Морозова Ю А , Тарков С А, Барчук А А Клинический опыт комбинированного лечения опухолевых стенозов бронхов и трахеи у пожилых больных // Тезисы Материалы X Российского онкологического конгресса 21-23 ноября 2006 г -Москва Издательская группа РОНЦ им НН Блохина РАМН - 2006 - С 201

30 Klimenko VN, Arseniev A.I.. Barchuk AS, Gelfond ML, Chaika OV Videothoracoskopic combined pleurodesis m treatment of malignant pleura) effusion // I horaks Dergisi - March 2007 - Vol 8 -Suppi 2 -P 143-144

31 Веденин Я О, Арсеньев А И., Дунаевский ИВ Анестезиологическое обеспечение современных эндотрахеобронхиальных деструкции опухолей вентиляция Сандерса или ВЧИВЛ // Тезисы доклада Сборник тезисов и докладов 2-й Всероссийской Беломорской конференции с международным участием «Актуальные проблемы анестезиологии и интенсивной терапии» - Архангельск 28-29 06 2007 г С 126-127

Рак лёгкого занимает одно из первых мест среди показателей заболеваемости злокачественными новообразованиями. В России он находится на втором месте в общей структуре онкологических заболеваний и на первом (31%) среди злокачественных опухолей у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется более 1000000, а в России — более 63000 случаев PJI [15, 43, 44, 45, 160]. Соотношение мужчин и женщин составляет 6:1, а средний возраст заболевших - 62 года. 75% всех случаев рака лёгкого составляет немелкоклеточный рак [6, 12, 114, 115]. Каждый четвёртый мужчина, страдающий злокачественной опухолью, - больной раком лёгкого. Соотношение «заболеваемость -смертность» при раке лёгкого самое неблагоприятное - умирают 95,6% заболевших [19, 42, 52]. Сухие цифры статистических данных свидетельствуют о том, что рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся и характеризуется обычно неблагоприятным прогнозом онкологических заболеваний [15, 53, 62] (Барчук А.С., 2003).

Ежегодно в России от рака лёгкого погибает 60 000 человек, что составляет более 20% всех умерших от злокачественных новообразований. Проблема рака лёгкого перестала быть только медицинской и приобрела социальный характер, что обусловлено быстрым ростом заболеваемости и неудовлетворительными отдалёнными результатами лечения, при этом ещё 150 лет назад рак лёгкого, практически не был известен, а в начале XX века описывался крайне редко. Аналогичная ситуация складывается и в других странах. Так, в Северной Америке смертность от рака лёгкого (PJ1) недавно превысила смертность от рака молочной железы и вышла на первое место среди причин смерти от рака у женщин [244, 247, 267, 311]. В США, по данным А.Е. Filderman и соавт. [297], на лечение PJI расходуется до 1,5% годового бюджета. Прирост PJI находится на уровне 57% в год [297, 302, 327].

Рак лёгкого в Санкт-Петербурге с 1991 г. сохраняет первое место в структуре смертности (16,1%). Стандартизованый показатель смертности от рака лёгкого у мужчин и женщин существенно не изменился с 70-х годов и составляет для мужчин 66°/оооо (I место - 25% от всех локализаций), а для женщин - 6,9°/оооо. Наиболее высокий уровень смертности приходится на мужчин в возрасте 70-79 лет - 509,5°/оооо [130, 138, 187].

Несмотря на существующий прогресс в методах диагностики и лечения злокачественных опухолей, до настоящего времени, по данным ВОЗ, до 70% больных погибают от прогрессирования болезни в первые 5 лет от начала лечения [188, 194, 195]. Остающаяся нерешённой на сегодняшний день проблема ранней диагностики рака лёгкого приводит к тому, что основная масса больных (более 75%) поступает в специализированные лечебные учреждения в III-IV стадиях заболевания [15, 189, 190].

Анализируя публикации последних лет, мы обратили внимание на то, несмотря на то, что огромное число публикаций посвящено исследованию различных аспектов лечения и диагностики местнораспространённого и распространенного HMPJI, существуют лишь единичные работы охватывающие весть спектр этой проблемы с многофакторным анализом эффективности различных методов специального противоопухолевого лечения, направленном на их оптимизацию.

В связи с этим оптимизация методов лечения больных местнораспространённым и распространённым HMPJI становится одной из основных проблем онкологических служб большинства развитых стран мира и определяет актуальность изучения вопросов патогенеза, диагностики, хирургического, эндоскопического и консервативного специального лечения местнораспространённого и распространённого рака лёгкого.

Цель исследования

Повышение эффективности специализированной онкологической помощи больным местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого путём оптимизации хирургических, системных цитостатических, лучевых и эндоскопических методов лечения, а также их комбинаций.

Задачи исследования

1. Оцепить целесообразность, характер и объём проведения хирургических операций, как элемента комбинированного лечения больных местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

2. Разработать показания и технологию выполнения эндотрахеобронхиальных хирургических вмешательств с использованием аргоноплазменной коагуляции в условиях ригидной бронхоскопии.

3. Разработать новые эндоскопические комбинированные методы лечения опухолевых поражений центральных бронхов в сочетании с лучевой терапией, системной цитостатической терапией и фотодинамической терапией, определить рациональный алгоритм их применения, оценить их непосредственные и отдалённые результаты.

4. Провести сравнительный анализ эффективности основных схем химиотерапии, различных вариантов лучевой терапии (дистанционной, внутрипросветной и сочетанной), а также их комбинаций.

5. Оценить осложнения, токсические и лучевые реакции при проведении хирургического, системного цитостатического, лучевого лечения, а также различных их комбинаций.

6. Провести интегральную оценку эффективности существующего комплекса лечебных мероприятий, направленных на повышение качества жизни больных мест нораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

Научная новизна

Выполненная работа явилась комплексным, многоплановым и многофакторным исследованием, раскрывшим на основе использования накопленного в клинике опыта и применения современных высоких технологий новые, научно обоснованные пути решения актуальной проблемы клинической онкологии - оптимизации методов лечения местнораспространённого и метастатического немелкоклеточного рака лёгкого. Четыре медицинские технологии были впервые предложены и внедрены в медицинскую практику, а их российский приоритет подтверждён патентами (№ 2248188 от 20.03.2005г.; № 2262964 от 20.10.2005г.; №2286817 от 10.11.2006г.; №2289352 от 20.12.2006г). Разработана новая эндоскопическая комбинированная методика лечения опухолевых поражений центральных бронхов при HMPJ1 сочетающая эндотрахеобронхиальные хирургические вмешательства с системной цитостатической терапией, лучевой терапией, химиолучевой терапией и фотодинамической терапией. Создан рациональный алгоритм их применения. Впервые для лечения злокачественных опухолевых плевритов применён метод комбинированного аргоноплазменного плевродеза в сочетании с фотодинамической терапией. Применена техника эндопротезирования бронхов и/или трахеи гибкими стентами отечественного производства, отличающаяся высокой точностью и эффективностью.

Практическая значимость

Проведённое исследование позволило научно обосновать необходимость, возможность и эффективность специального лечения больных местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, в том числе с использованием современных высокотехнологичных комбинированных методов, с учётом характера и степени распространения опухолевого процесса, общесоматического и функционального статуса пациентов. Исходя из результатов анализа, разработана оптимальная тактика лечебно-диагностических мероприятий. Полученные на основе клинической апробации и внедрения методов комбинированного эндоскопического лечения результаты значительно расширяют диапазон оказания специальной помощи неоперабельным больным. В ряде случаев они позволяют перевести опухолевый процесс в операбельную форму. Предложенный рациональный алгоритм применения эндоскопических, хирургических, системных цитостатических и лучевых методов лечения даёт возможность у большинства больных местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого увеличить продолжительность жизни и улучшить её качество. Предложенные методики позволили проводить эффективное специальное лечение больных, ранее считавшихся инкурабельными.

Положения, выносимые на защиту

1. Проведение адьювантного химиолучевого лечения позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательств при местнораспространённом немелкоклеточном раке лёгкого.

2. Своевременно проведённое полноценное консервативное комбинированное химиолучевое лечение при IIIB и IV стадиях не уступает по показателям выживаемости хирургическому методу. Высокий риск возникновения осложнений и снижение качества жизни ставит под сомнение целесообразность оперативных вмешательств у этой категории больных.

3. Разработанные оригинальные комбинированные методы проведения эндоскопических операций при местнораспространённом и метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого с опухолевой обструкцией центральных бронхов и трахеи, позволяют в большинстве случаев полностью, либо частично восстановить просвет воздухоносных путей с ликвидацией или уменьшением дыхательной недостаточности и улучшением качества жизни, а также существенно повысить показатели выживаемости.

4. Оптимальным техническим методом выполнения эндотрахеобронхиальных операций является аргоноплазменная коагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной искусственной вентиляции лёгких, преимущества которых заключаются в безопасности метода, минимальном количестве осложнений и сокращении сроков вмешательства.

5. Использование валидизированных методов определения единого интегрального показателя качества жизни позволяет осуществлять мониторинг симптомов в процессе лечения с определением индекса лечения боли, а также реализовать принципы противоболевой терапии ВОЗ, что существенно повышает качество жизни больных.

Апробация диссертации

Основные итоги работы обсуждались на научной конференции отделений торакальной онкологии, эндоскопии, радиационной онкологии и ядерной медицины, трансплантации костного мозга и биотерапии, опухолей молочной железы и общей онкологии, группы опухолей желудочно-кишечного тракта ФГУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий», кафедр онкологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова и Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова.

По результатам исследования было сделано в общей сложности 23 доклада: на III российской онкологической конференции (Санкт-Петербург, 1999); VII, VIII, IX, X Московских международных конгрессах по эндоскопической хирургии (г. Москва 2003, 2004, 2005, 2006); 8 Всероссийском съезде рентгенологов и радиологов (гг. Челябинск-Москва 2001); 13 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, 2003); I научно-практической конференции «Высокие хирургические и лазерные технологии в медицине Санкт-Петербурга и Северно-Западного региона: перспективы дальнейшего развития» (г. Санкт-Петербург, 2003); 8 и 9 съездах Российского общества эндоскопической хирургии (г. Москва, 2005, 2006); научно-практической конференции СПбГМА «Человек и здоровье -2005» (г.Санкт-Петербург, 2005); Всероссийских научных форумах «Радиология 2005» и «Радиология 2006» (г.Москва, 2005, 2006); VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (г. Ростов-на-Дону, 2005); Обществе онкологов Санкт-Петербурга (г. Санкт-Петербург, 2006); Архангельской научно-практической конференции с международным участием «Оптимизация лечебно-диагностической тактики при онкологических заболеваниях» (г. Архангельск, 2006); Отечественной школе онкологов (г. Санкт-Петербург, 2006); научно-практической конференции «Применение полупроводниковых лазеров в медицине» (г. Санкт-Петербург, 2006); IV съезде онкологов и радиологов СНГ (г. Баку, 2006); 16 конгрессе Европейского Респираторного Общества (16lh European Respiratory Society Congress, Munich, Germany, 2006); 10 конгрессе Турецкого Торакального общества (Turkish Thoracic Society, Antalya, 2007).

Публикации охватывают все разделы работы. По теме диссертации получено 4 патента Российской Федерации на изобретения и опубликовано 45 научных работ, в том числе 12 - в отечественных журналах, рекомендованных ВАК для опубликования материалов докторских диссертаций.

Внедрение результатов работы в практику Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГУ "НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова Росмедтехнологий", Ленинградском областном онкологическом диспансере, Городском онкологическом клиническом диспансере г. Санкт-Петербурга, Ленинградской областной клинической больнице, в учебном процессе кафедр эндоскопии, онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской Медицинской академии последипломного образования, кафедры онкологии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, кафедры онкологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова, курса онкологии медицинского факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета.

Структура и объём диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 290 страницах текста и содержит 102 таблицы в главах и приложении, что объясняется необходимостью постоянного сопоставления нескольких групп больных (от 3 до 9), а также 167 диаграмм и рисунков, облегчающих сравнение и дающих наглядное представление о взаимоотношениях анализируемых групп. Список литературы включает 469 источников, в том числе 242 отечественных и 227 зарубежных авторов.

выводы

1. Всесторонняя оценка эффективности хирургического лечения местнораспространённого и метастатического немелкоклеточного рака лёгкого с изучением взаимосвязи типа, объёма и радикальности операции, а также морфологической разновидности опухоли не обнаружила достоверного влияния этих параметров на отдалённые результаты, что объясняется фактором «скрытой распространённости процесса», оказывающим основное влияние на неудовлетворительные результаты одного хирургического вмешательства и диктует необходимость разработки комбинированных и комплексных методов лечения.

2. Проведение адьювантного лечения позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательств. При этом наилучшие показатели получены при проведении послеоперационной химиолучевой терапии, повышающей медиану выживаемости при III стадии с 14 до 21,5 мес. Улучшение показателей выживаемости отмечено также при адьювантной лучевой терапии - до 20 месяцев и химиотерапии — до 19 месяцев.

3. При местнораспространённом немелкоклеточном раке лёгкого адьювантное проведение сочетанной лучевой терапии более эффективно, чем дистанционной (медиана выживаемости при IIIA стадии 21 мес. против 18 мес., а при IIIB стадии 35 мес. против 21 мес.). Учитывая меньшее число осложнений и лучевых реакций, применение сочетанного облучения представляется перспективной альтернативой дистанционной лучевой терапии, особенно при высоком риске рецидива рака в культе резецированного бронха.

4. Сравнительный анализ эффективности различных вариантов консервативного лечения местнораспространённого и метастатического немелкоклеточного рака лёгкого показал, что наиболее высокие и сопоставимые между собой показали выживаемости достигнуты при проведении химиолучевой терапии (медианы выживаемости при ША, IIIB и IV стадиях - по 15 мес.). В группе больных, не получавших специального лечения, отдалённые результаты были неудовлетворительными, а показатели выживаемости минимальными (медиана выживаемости в среднем 3 мес.), что несомненно оправдывает проведение специального лечения.

5. Оценка эффективности различных методов лечения больных с IIIB и IV стадиями немелкоклеточного рака лёгкого показала, что своевременно проведённое полноценное консервативное химиолучевое лечение не уступает по показателям выживаемости только хирургическому методу (медианы выживаемости 15 против 14 мес. и 15 против 12,5 мес., соответственно). Высокий риск возникновения осложнений и неудовлетворительные отдалённые результаты погодичной выживаемости ставят под сомнение целесообразность оперативных вмешательств у этой категории больных.

6. Осложнения и токсические реакции при проведении противоопухолевой терапии отмечены в 41,1% (38,6%-44,3%) случаев (из них 63,4%, 59,0%-67,7% I-II степени; 32,7%, 28,6%-37,0% - III степени; 3,9%, 2,4%-5,8% - 1Устепени). При всех стадиях немелкоклеточного рака лёгкого наибольшее число осложнений и токсических реакций III-IV степеней было присуще химиолучевому лечению и химиотерапии, особенно в адьювантном режиме, а наименьшее - при проведении лучевой терапии.

7. Разработанные комбинированные методы проведения эндоскопических операций при местнораспространённом и метастатическом немелкоклеточном раке лёгкого с опухолевой обструкцией центральных бронхов и трахеи позволяют в 30% (23,0%-К37,5%) случаев добиться полного и в 70% (62,5%-^77,0%) частичного восстановления просвета дыхательных путей с полным устранением дыхательной недостаточности у 24,2% (17,8%-К31,3%) больных, переводом её в скрытую форму в 53,6% (45,7%-^61,4%), а в компенсированную в 22,2% (16,0%-К29,1%) при значительном улучшении качества жизни (до+50%).

8. Применение комбинированных эндотрахеобронхиальных методов с проведением дополнительного системного цитостатического, лучевого и химиолучевого лечения позволяет значительно улучшить отдалённые результаты (увеличение медианы выживаемости с 2 до 14 мес.), при высоких показателях объективного ответа (не менее 50%). Применение после эндоскопических операций фотодинамической терапии, как завершающего этапа комбинированного лечения позволяет дополнительно повысить медиану выживаемости до 17 месяцев.

9. Оптимальными техническими методами выполнения эндотрахеобронхиальных операций является аргоноплазменная электрокоагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной ИВЛ, преимущества которых заключаются в гомогенности и контролируемости глубины бесконтактного воздействия, отсутствии задымления и обугливания тканей, безопасности метода для больного и используемой дорогостоящей аппаратуры, минимальном количестве осложнений (8,5%, 5,0%^ 12,9%) и сокращении сроков вмешательства.

10. Выполнение комбинированного аргоноплазменного плевродеза в сочетании с фотодинамической терапией плевры при экссудативных плевритах у больных немелкоклеточным раком лёгкого позволяет в 83,3% (77,7%-^88,2%) добиться немедленного стойкого полного прекращения накопления выпота в плевральной полости, а в 16,7% (11,8%-К22,3%) - отсроченного прекращения экссудации в течении 1 месяца с момента операции.

11. Использование валидизированных нами методов определения единого интегрального показателя качества жизни показало, что наиболее частыми и выраженными симптомами у больных с местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого, являются слабость (78,0%), одышка (76,0%) боль (66,0%), а более чем у 40% больных данные симптомы умеренно или сильно выражены (5 баллов и выше). Отрицательный индекс лечения боли, свидетельствующий о неадекватном обезболивании отмечен у 21,7% больных. Внедрение общепринятых международных инструментов оценки боли и обеспечение её мониторинга в процессе лечения с определением индекса лечения боли, а также реализация принципов противоболевой терапии ВОЗ может существенно повысить качество жизни больных с местнораспространенным и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.

12. При всех видах специального противоопухолевого лечения местнораспространённого и метастатического немелкоклеточиого рака лёгкого происходит несомненное, статистически достоверное увеличение показателей качества жизни (+10-50%), в то время как группа больных, не получавших такого лечения, демонстрирует их закономерное стремительное снижение (15-30% в месяц).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведение адьювантного лечения при местнораспространённом НМРЛ позволяет существенно повысить эффективность хирургических вмешательств. При этом наиболее высокие отдалённые результаты характерны для химиолучевой терапии.

Сочетанная лучевая терапия, как самостоятельно, так и в качестве компонента химиолучевого лечения, с учётом меньшего числа осложнений и улучшения отдалённых результатов лечения, особенно при высоком риске рецидива в культе резецированного бронха, может быть рекомендована в качестве метода, альтернативного дистанционному облучению.

У пациентов с ШВ и IV стадиями немелкоклеточиого рака лёгкого оправдано своевременное проведение полноценной консервативной химиолучевой терапии. Целесообразность хирургического вмешательства, в том числе с использованием адьювантных методов лечения, с учётом низких показателей выживаемости и риска возникновения осложнений представляется сомнительной.

У больных с опухолевой обструкцией центральных бронхов и/или трахеи следует признать необходимым своевременное проведение эндотрахеобронхиальных операций с последующим системным цитостатическим, лучевым и химиолучевым лечением, а также с использованием фотодинамической терапии. При этом оптимальными техническими методами выполнения эндоскопических вмешательств является аргоноплазменная электрокоагуляция в условиях ригидной бронхоскопии и общей анестезии с применением высокочастотной и комбинированной искусственной вентиляции лёгких.

Эндопротезирование центральных бронхов и/или трахеи гибкими саморасправляющимися и силиконовыми стентами целесообразно выполнять только в случаях нестабильных реканализаций после эндотрахеобронхиальных операций при исчерпанных возможностях химиолучевого лечения и значительном перибронхиалыюм и/или перитрахеальном компонентах опухолевого процесса.

Выполнение комбинированного аргоноплазменного плевродеза в условиях видеоторакоскопии в сочетании с фотодинамической терапией плевры при обильных экссудативных плевритах (более 500 мл в сутки) позволяет добиться немедленного стойкого прекращения накопления выпота в плевральной полости.

Проведение специального противоопухолевого лечения больным с местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого позволяет добиться значительного увеличения показателей качества их жизни. Использование методов оценки единого интегрального показателя качества жизни, определение индекса лечения боли и обеспечение её мониторинга в процессе лечения, а также реализация принципов противоболевой терапии ВОЗ может существенно повысить качество жизни больных с местнораспространённым и метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого.