Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оптимизация медакаментозного противоэпилептического лечения больных эпилепсией

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ВРАЧЕЙ

На правах рукописи

ХОРШЕВ Сергей Кузьмич

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

14.00.13 — нервные болезни

АВТОРЕФЕРЛ I

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1992

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В. М. Бехтерева.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор С. А. Громов доктор медицинских наук, профессор В. А. Гусель

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А. Ю. Макаров доктор медицинских наук, профессор Т. Д. Демиденко

Ведущее учреждение:

1 Санкт-Петербургский медицинский институт им. акад. И. П. Павлова

Защита диссертации состоится « . . . ».......... 1992 г.

в часов на заседании специализированного Совета по защите докторских диссертаций (шифр Д 074.16.01) при Государственном институте усовершенствования врачей (адрес: 193015, Санкт-Петербург, ул. Салтыкова-Щедрина, дом 41).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Автореферат разослан « . . . »......... 1992 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

К. Г. Ефремова

.«reirr.T'is

.' .' ' ; ОЭцАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

! Актуальность проблемы. В научной литературе представлено 2£Ii<J6Jtjmoe количество исследований, посвященных разработке фармакотерапии эпилепсии, а также изучению терапевтической эффективности как отдельных препаратов, так и противоэпилептических смесей (С.П.Воробьев, 1965; Е.С.Ремизова, 1965, 1977; А.И.Болдырев, 1984; С.А.Громов, 1977, I9G7; В.Е.Вова, 1906; В.А.Гусель, 1909, 1990, В.А.Карлов, 1990 и др.; J.Brunl, fl.J.wieder , 1979; R.W.HOmen, B.Vlllsr , 1987; M.Girond, n.Dumas , 1908 et aij. Тем не менее, результаты, достигаемые при терапии больных эпилепсией не удовлетворяют клиницистов и заставляют продолжать исследования в этой области. Традиционно, на протяжении многих лет лечение больных эпилепсией осуществлялось, за редким исключением, методом политерапии, т.е. одновременным использованием, как минимум, двух препаратов, а нередко, 3-х - 4_х и более.

В последние десятилетия метод политерапии использовался еще шире, став основным способом лечения эпилепсии. Отчасти это делалось в связи с недостаточной эффективностью отдельных препаратов, но часто сочетание препаратов назначалось без достаточных оснований (традиционно).

По мере синтеза новых препаратов рождаются новые их комбинации, что углубляет трудности формирования у исследователей единого подхода к терапии больных эпилепсией (P.M. Guelen et ai. , 1975; в.н.Reynolds, <з.т>.тъогуо/7 , 1982).

Врачи привыкли лечить эпилепсию исключительно на основании клинического наблюдения, подбирая дозы антилептических пре-■ паратов (АЭП) в зависимости от частоты, тяжести припадков и наличия нежелательных оффектип терапии. Однако, после появления возможности определения уроки*» АЭГГ в крови, получения новых данных о взаимодействии лекарствен'"-1* веирсгв п организме больно-

го появилась возможность и необходимость пересмотра основных принципов лечения эпилепсии. Выяснилось, что политерапия была более эффективна, чем монотерапии (лечение одним препаратом), в каждом конкретном наблюдении благодаря не количеству используемых препаратов, а в связи с достижением одним их них оптимальной дозы, а значит и терапевтической концентрации в крови ( F.achobben , 1979). Вопрос о подборе наиболее эффек-

тивных и адекватных антиконвульсантов в индивидуальных для каждого больного дозах с учетом их клинико-фармакологического обоснования остается в настоящее время одним из главных при разработке медикаментозных методов лечения эпилепсии.

Имеющиеся в отечественной и зарубежной литературе работы (В.М.Окуджава и соавт., 1984; С.А.Громов и соавт., 1986, 1988, В.М.Окуджава, 1988; В.А.Гусель, Д.Л.Герасимюк, 1987, B.A.ty-сель и соавт., 1988; В.А.Гусель, 1990 и др.; L.bund ,

1974; A.Goldstein et al. , 1975; E.H.Reynolds , 1978;

А.н.Kumps , 1982; E.F.Hvidberg , 1983; М.К.Эди, Дж.Х.Тайрер, 1983) освещают многие вопросы монотерапии, приводят клинико-фармапологические данные, необходимые для оптимизации режима назначения отдельных АЭЛ, но носят во многом фраг-ментраный и не освещающий данную проблему всесторонне характер, оставляя немало неясного в решении вопросов подбора каждому больному индивидуальной терапевтической дозы АЭП, создающей индивидуальную терапевтическую концентрацию препарата в крови. Нет полной ясности в возможностях объективизации полученных данных электроэнцефалографического и психологического мониторинг-наблюдения. Все это позволяет придти к выводу, что вопросы индивидуализации монотерапии больных эпилепсией нуждаются в дальнейшем изучении и по-прежнему остаются актуальной проб-

мой.

Цель исследования. Изучение и разработка оптимального, адекватного и наиболее терапевтически эффективного метода медикаментозного лечения больных эпилепсией - монотерапии с объективизацией его путем определения уровня АЭ11 в плазме крови, а также проведение длительного клинического наблюдения, ЭЭГ и психологического обследования.

Задачи исследования:

1. Изучение терапевтической эффективности бензонала (Б), гексамидина (Г), дифенина (Д) и финлепсина (Ф) в условиях существующей практики лечения больных эпилепсией (контрольная или исходная группа).

2. Определение концентрации изучаемых препаратов в плазме крови больных с различными видами приступов и выявление зависимости их концентрации от суточной дозы.

3. Исследование терапевтической эффективности изучаемых препаратов по данным клиники, ЭЭГ и психологического обследования с сопоставлением величин принимаемых доз и их концентраций в плазме крови.

4. Уточнение границ терапевтически допустимых доз изучаемых ЛЭП с учетом концентрации их в плазме крови, наличием нежелательных эффектов (побочного действия), подавления пароксизмаль-ной активности, на ЭЭГ и получения контроля над приступами.

Ь. Оптимизация медикаментозного противозпилептичеекого.лечения с учетом клиники, данных психологического исследования, ЭЭГ-показателей и результатов определения уровня АЭП в плазме крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

I. Терапия индивидуально-адекватными дозами отдельных АЭП, подбор каждого из которых осуаестачен методом ступенчатого их наращивания до эффективны* или максимально переносимых

величин, обеспечивает создание в кропи каждого конкретного больного оптимальных терапевтических концентраций препарата, существенно увеличивает терапевтическую эффективность монотерапии и обеспечивает ее определенные преимущества перед политерапией.

2. Монотерапия больных эпилепсией высокими, индивидуально подобранными суточными дозами АЗП, превосходящими средне-возрастные, традиционно используемые в лечении, не оказывает, как можно было ожидать, токсического воздействия на организм, угнетения функционального состояния головного мозга, не ведет к подавлению психических функции, а наоборот, способствует нормализации ЗЭГ-показателей и улучшению качественных характеристик интеллектуал ьно-мнестическпх функций.

Нпучная новипна. Впервые произведена оценка (по клиническим, ЭЭГ и психофизиологическим донным) эффективности лечения больных эпилепсией Б, Г, Д и 5 в традиционно используемых дозах и режимах назначения, с одной стороны, и с другой стороны- путем индивидуализации лечения с помощью метода ступенчатого увеличения суточных доз под контролем мониторинга концентраций АЭН в плазме крови. На основе полученных данных обосновано преимущество ионотерапии перед полнтерапией.

Впервые, используя высокоэффективную жидкостную хроматогра-фчго (ВРХСХ) при терапии больных эпилепсией Б установлены корреляции его концентрации в плазме крови с концентрацией метаболита - фенобарбитала (5Г5) с принимаемой дозой, а токле определены границы диапазона терапевтических концентраций Б.

Практическая ценность работы. Результаты исследования дают практически.-.: врачам конкретный материал по проредеш::о ионотерапии больным эпилепсией, осугестатяемой индивидуальными оптимально-адекватными доэ.чуи ЛЛ1, позголя'л:;пх су:;ес тенпо повысить терапевтическую эффективность и избегать несбгонованного использования бсльнсму о^ногрс.'.'снпо нескольких препаратов (полнтср.ч-пии), в значительно:: проценте случаев пгтолгя перогести больного с пглктерлги на тгетяргтгз.

Гпалнэрцнп гепультптэг исследования. Результаты насто~;с-го исследования внедрены в п[актику работы Ленинградоксго областного эпилептологического центра, клиники опилсг.син пеихс-

неврологического НИИ им.В.М.Бехтерева, кафедре клинической фармакологии Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института. По материалам исследования составлены методические рекомендации ИЗ Российской Федерации "Медикаментозные и нелекарственные методы лечения больных эпилепсией", С-П., 1992г.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на заседании Ленинградского отделения Российского общества невропатологов (Ленинград, 18 декабря 1990г) и на заседании Ленинградского фармакологического общества (12 февраля 1991г).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 238 втраницах машинописного текста, содержит 65 таблиц, состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственного материала, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 360 источников, из них 142 отечественных и 218 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Клинический материал исследования составили 214 больных эпилепсией, которые явились основой для разработки вопросов оптимизации лечения (Б,Г,Д,Ф) методом монотерапии. Контроль составили те же 214 больных, которые до проведения указанных выше исследований получали рутинную терапию (преимущественно - политерапию), осуществляемую часто недостаточными дозами АЭП и, нередко, неадекватными по виду припадка препаратами, как правило, без терапевтического эффекта. Мужчин было 105 (49,Ш, женщин - 109 ( 50,9%). Возраст - 27,5 + 0,6 лет. Основная часть обследуемых (42,5!?) заболела эпилепсией в возрасте от II до 20 лет. Средний возраст начала заболевания составил 16,7 + 0,7 лет. Большинство обсле-

- б -

дуемых больных эпилепсией (78,6$) страдали этим заболеванием свыше 5 лет. Средняя продолжительность заболевания равна 11,1+ 0,5 лет.

Учитывая, что в настоящее время определены показания к назн чению АЭП при определенных видах приступов (В.А.Гусель, 1990) в соответствии с классификацией эпилепсии, принятой Международной лигой борьбы с эпилепсией (Киото, Япония, 1981) (В.А.Карлов), все обследуемые больные были разделены на 3 группы: 1)стра даягцие генерализованными судорожными приступами (ГСП) - 80 (37,4$) человек, из них: 19 подвергнуты терапии Б, 20 - Г, 19 -Д, 22 - Ф; 2) парциальными с элементарной симптоматикой приступами (ПЭСП) - 62(29,9!?) человек - 18 получавших Б, 14 - Г» 15 -Д, 17-0 и 3) парциальными со сложной симптоматикой приступами (ПССЛ) - 70 (32,775) человек - 17 леченых Б, 19 - Г, 16 - Д, 16 - Ф. Терапию начинали с приема 100 мг/сут - Б, 250 мг/сут - Г, 117 мг/сут - Д, 200 мг/сут -0(1 табл/сут каждого из препаратов) и постепенно повьглали дозу до наиболее часто используемой в практике - 300 мг/сут - Б, 750 мг/сут - Г, 351 мг/сут - Д, 600 мг/сут - Ф (3 табл/сут каждого из препаратов) (М.Д.Малжов-ский, 1985). При хорошей переносимости препаратов больные принимали эту дозу на протяжении 7-10 суток - Б,Г, 3-5 суток - Д, 5-7 суток - Ф, т.е. до получения стабильного уровня каждого из препаратов в крови больного, позволяюпего объективно оценить эффективность лечения (В.А.Гусель и соавт., 1988). В случае прекращения приступов тералия считалась оптимальной, а доза препаратов адекгэтноП, при отсутствии лечебного рЭДекта или его слабсП вьгрн-яеннссти доза каждого из препаратов постепенно увеличивалась на Г/2 табл кагдяе 3-5 суток и доводилась до такоА, которая приводила бн к исчезновению припадков или к появлению

у больного первых симптомов непереносимости (вялость, дискомфорт, легкая тошнота и т.п.). При их возникновении дозу снижали до предыдущей, не вызывавшей этих симптомов. Она и расценивалась как индивидуально подобранная, оптимальная терапевтическая доза для данного больного.

В среднем, спустя I месяц приема последней, проводилась оценка терапевтической эффективности лечения по сокращению частоты приступов: значительным улучшением обозначали сокращение частоты приступов от 75^ до 10056 (вьщеляя группу больных, у которых достигалось купирование приступов), улучшением - от 50% до 7535, незначительным улучщением - до 5$и 0 - отсутствие эффекта.

У всех больных производилось сопоставление индивидуальных терапевтических доз исследуемых АЭ11 и величин концентраций в крови, которые они определяли. Пробы крови для определения концентрации АЭ11 у всех 214 больных брали дважды: первую - через 7-10 дней приема 3 табл/сут (стандартная доза), вторую -через 10-14 дней после получения наивысшего эффекта при проведении монотерапии индивидуальной терапевтической дозой для данного больного, создающей необходимую для него оптимальную концентрацию препарата в крови.

Взятие крови проводили из вены (можно осуществлять также и из пальца) в количестве 0,5 - 1,0 мл перед очередным утренним приемом препарата.

Концентрации Б, Д, ФБ (основного метаболита Г') и Ф определяли методом ВЭЖХ на отечественных микроколоночшх аппаратах "Милихром". и "Милихром-4н.

Всем больным при поступлении в клинику перед началом оп-

тимизации антиэпилептической терапии проведено ЭЭГ-исследова-ние с использованием 16-канального электроэнцефалографа фирмы "Медикор" (ВНР). Данное исследование осуществляли (используя функциональные пробы), применяя биполярный, монополярный и с усредненным электродом методы отведения биопотенциалов. Локализация электродов стандартная: по системе 10-20.

175 (81,8то) больным проведено пневмоэнцефалографическое исследование (ПЭГ).

На 7-10 сутки терапии стандартными дозами и в конце курса восстановительного лечения (через 1,5-2 месяца) осуществляемого максимально-переносимыми или близкими к ним индивидуально-подобранными дозами АЭИ проведено сопоставление результатов следующих инструментально-лабораторных и психологических исследований: данных ЭЭГ у 53 больных (для количественной оценки динамики пароксизмальных изменений на ЭЭГ в результате терапии использован метод вычисления индекса пароксизмальности (ИЛ) (В.А.Адамович, 1960) с определением показателя динамики пароксизмальной активности - ПДДА (В.А.Михайлов, 1980), а также устанавливались значения индексов альфа-, тета-, дельта-волн); у 102 больных (25 - получавших Б, 26 - Г, 24 - Д и 27 -Ф) уровня (в т.ч. на этапе достижения первых симптомов непереносимости) мочевины и остаточного азота (функция почек), билирубина л АЛТ (функция печени), лейкоцитов и эозинофилов (динамика показателей крови); показателей 6 экспериментально-психологических методик (у 103 больных): цифровой корректурной пробы, методики запоминания 10 слов, теста визуальной ретенции, субтестов из набора Векслера - "шифровки" и "повторения цифр", методики САН (самочувствие, активность, настроение).

- у -

Результаты исследования статистически обработаны методом Стыодента и Фишера (Г.Корн, Т.Корн, 1970; В.Ю.Урбах, 1975).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все исследуемые больные (214 человек) были тщательно обследованы с учетом современных требований. Неврологическое обследование у 90 (42,2%) из 214 больных выявило рассеянную органическую микросимптоматику в виде сглаженности носогубной складки, ослабления конвергенции, неубедительной анизорефлексии: у 13 (6,1%) больных определялись органические неврологические знаки, характеризующиеся отчетливой пирамидной - II (5,1%), нерезко выраженной мозжечковой недостаточностью - 2 (1/о) человек. У 22 (10,3%) больных выявлены выраженные изменения личности по эпилептическому типу, представленных расстройствами эмоционально-волевой и интеллектуально-мнестической сфер, у 83 (38,8%) - имело место умеренно выраженное изменение личности, нерезкое снижение памяти, у остальных исследуемых чзменения личности не отмечались. Настоящие данные соответствуют приводимым С.А.Громовым (1987), отмечающим возможность наличия психического дефекта у 10-50% всех больных эпилепсией. У 81,8% (178 человек) всех бальных была произведена ПЭГ,выявившая различные морфологические изменения головного мозга у 91%, подвергшихся исследованию, что согласуется с данными С.П.Воробьева (1972), определившего органическую природу эпилепсии у 97,5% больных и М.А.Акименко (1980), выявившей морфологические изменения головного мозга у 97,2% обследованных.

Всем_ 214 больным была произведена электроэнцефалография, которая зарегистрировала у 201 (93,9%) человека разной степени выраженности пароксизмальную активность головного мозга. Подоб-

ные результаты исследования приводят В.Пенфилд и Г.Джаспер (1958), выявивших ЭЭГ-патологию в 95$ исследований и М.А.Аки-менко (1980), указывающая на 94,1$ случаев ЭЭГ-ономалий. Анализ качественной и количественной характеристик проводимого ранее, до начала оптимизации фармокотерапии исследуемым больным, осуществляемой практическими врачами на протяжении, как правило, нескольких лет и не приводящего к заметному терапевтическому результату (что и служило причиной госпитализации в клинику эпилепсии) свидетельствует, что терапия отдельными АЭП (монотерапия) проводилась лишь в 7$ наблюдений (у 15 человек из 214), что говорит о сложившемся традиционном негативном отношении к использованию метода монотерапии. Обращает внимание, что из этих 15 (1007.) человек II (73,3;?) больным лечение проводилось стандартными суточными дозами одного из АЭП (3 табл/сут), у 3 (20$) - суточное количество принимаемого препарата было даже меньшим стандартной дозы и лишь I (6,7$) пациент получал суточную дозу препарата несколько большую стандартной (4,5 табл/сут), т.е. лишь в 0,5!? (I человек из 214) всех наблюдений была предпринята попытка индивидуализировать дозы АЭП.

Нередко лечение проводилось двумя или тремя АЭП (соответственно, в 10,4^ и 12,С!? случаев). Уместно заметить, что если при терапии двумя АЭП 13,6% больных получали дозу каждого препарата меньшую стандартной, то число таких больных при терапии тремя препаратами возрастает до 66,6*, причем часто доза одного из препаратов составляли 1/2 или 1/4 таблетки на прием, т.е. половину или четвертую часть суточной стандартной дозы АЭП. Лечение 41,1$ больных осуществлялось сочетшмем какой-либо смеси с отдельным препаратом. За редким исключением, дозировка смеси составляла 3 пороика в сутки, а отдельные препараты нередко

назначали в количестве 2-3 и часто доза каждого была меньше 3 табл/сут. Существенным представляется тот факт, что в ряде случаев суммарное количество всех принимаемых в сутки АЭ11 достигало 6-8, а нередко, 9-12 таблеток, причем больные, адаптировавшись к такой дозе не испытывали каких-либо нежелательных эффектов.

Исследуя подходы к лечению, проводимого больным на протяжении нескольких, а нередко, и более 5-10 лет, нами выявлен ряд наиболее характерных, на нал взгляд, недостатков терапии: лечение начинали одновременно двумя или большим числом АЭП (гекса-мидин с бензоналом; бензонал, дифенин и гексамидин; фенобарбитал, гексамидин, финлепсин; бензонал - утром, конвулекс - днем, фенобарбитал - вечером); при неэффективности терапии проводили одномоментную замену одного - двух или всех принимаемых АЭП на другие, часто в таком же количестве; назначали средне-возрастные суточные дозы АЭП в детском возрасте и не изменяли их на протяжении ряда лет, не учитывая зн'чительного возрастания массы тела больного и характер развития заболевания (изменение частоты приступов, их трансформацию); нередко лечение АЭП осуществлялось курсами 2-4 месяца, а затем делались перерывы, иногда достигающие нескольких месяцев; часто прием АЭП рекомендовали больному однократно, перед сном, в дозе не выше 1-2 таблеток; не учитывалось возможное, провоцирующее приступы, действие проводимого медикаментозного лечения в виде курсов церебролизина, ноотропов, а также немедикаментозного лечения (физиотерапия, грязелечение); лечение осуществлялось АЭП, не яплпющимся'препаратом выбора для данного вида приступив, например, ГСП питались контролировать триметином или суксилепом, хотя известно, что эти препараты предназначены для лечения малых форм эпилепсии

(М.Д.Машковский, 1985), а, как известно (В.Л.Карлов, 1990), терапия ГСП наиболее эффективна при использовании гексамидина, дифенина или карбамазепина (финлепсина).

Как следствие вышеизложенного поступающим в клинику эпилепсии больным ранее проводимая фармакотерапия сопровождалась крайне низкой терапевтической эффективностью: достаточно заметить, что у всех 214 обследуемых больных, несмотря на активно проводимое лечение результат был отрицателен.

Стараясь показать необходимость проводимого индивидуального подбора оптимальной и адекватной дозы каждому больному эпилепсией, обеспечивающей индивидуальную терапевтическую концентрацию АЭП в плазме крови, мы решили провести сопоставление клинико-фармакологических показателей и выраженности терапевтического эффекта у одного и того же больного, получающего на первоначальном этапе нахождения в клинике шаблонную или рутинную терапию с результатами, достигнутыми при проводении, названной нами интенсивной или адекватной, терапии. Под последней мы понимаем такой метод лечения, при котором за достаточно короткий период времени каздому конкретному больному подбирается строго индивидуальная доза АЭП, адекватного данному виду приступов, имеющемуся у больного, исключающая его токсический эффект и обеспечивающая концентрации в плазме крови, как правило, не выходящую за границы диапазона терапевтических концентраций, установленных для этого препарата. Такая доза должна обеспечивать максимальный клинический эффект, т.е. значительное урежение или купирование приступов.

Интенсивная монотерапия Б,Г,Д и Ф существенно повысила их терапевтическую эффективность при лечении всех видов приступов: терапия 1СЛ позволила добиться значительного улучшения

у 84,больных, вместо 10,6$, достигнутых при рутинной, традиционно используемой монотералии В, у 75$ вместо 30$ - Г, у 63,2$ вместо 26,3$ - Д и у 50$ вместо 22,7$ - Ф. При обоих видах парциальных приступов значительное улучшение (при ИМ) достигнуто у 77,7$ (11ЭСП); 41,1$ (ИССП) по сравнению с 22,2$ и 11,8$ (в соответствующих группах при РМ) - Б; 78,6$ (ГШ1), 73,7$ (ПССЛ) против 14,3$ и 15$ - Г; 60$ и 50$ по сравнению с 25,6$ и 27,7$ - Д, 52,9$ и 43,85 против 29,4$ и 12,5$ - Ф.

Терапевтическая эффективность исследуемых АЭЛ при ИМ в 3,2 (90,6$ против 28,3$) - Г; 1,7 (78,2$ против 45,4$) - Ф;

3.8 (77,8$ против 20,4$) - Б и 2,2 (75$ против 34,7$) раза - Д превышала таковую при РМ.

В целом, если РМ позволила добиться терапевтического эффекта у 69 из 214 (32,2$) больных (что подтверждает с;, ствую-щее у практических врачей мнение, оценивающее эффективность лечения больных эпилепсией в пределах 30$), то ИМ - у 172 (80,4$) пациентов, т.е. средняя эффективность возросла в 2,5 раза.

Средние суточные дозы, используемые при ИМ исследуемыми препаратами, возросли по сравнению с таковыми при РМ в 2 (Б);

1.9 (Г); 1,6 (Д); 1,8 ¡»за (Ф) с соответствующим ростом средних значений концентрации в 2,1 (Б); 1,6 (Г), 2,5 (Д) и 1,8 раза (Ф).

Обращают на себя внимание выраженные колебания показателей концентрации Б,Г,Д и в в крови больныг при назначении им одной и той же дозы Б,Г,Д и Ф: минимальный уровень отличался от выявленного максимального, соответственно, в 6,2; 15,3; 14,8; и 9,1 рала.

Появление возможности контролировать в процессе лечения концентрацию препаратов в крови позволяет поставить вопрос о

- ы -

"ложной" (Г.Лдамская-Дыиевская, 1990) или, на нал взгляд, правильнее говорить - об "иммитационной" терапии, при которой нередко суточная доза препарата и всегда концентрация его в крови оказывается ниже терапевтической, т.е. лечение осуществляется "неработающим" препаратом. Именно это мы и имели ь виду, когда подчеркивали недостатки рутинного метода лечения. Хорошо, если в таком случае удается получить какой-то результат, но в рдп,е наблюдений эффект от лечения вообще не имеется и оно приобретает характер, как бы лммитации лечения. В нашем исследовании на фоне РМ это имело место у 15 (28,3"5) на 53 пациентов при лечении Г, у 20 (38,5'£) из 52 больных, принимавших Д, и у 14 (25,5%) из 55 - $ (данные при лечении Б не приводятся, т.к. до настоящего времен» границы диапазона терапевтических концентраций в литературе не указываются). В большинстве наблюдений увеличение суточной дозы препаратов сопровождалось ростом их концентрации в плазме, но обращал на себя внимание тот факт, что при высоких дозах Б (700-900 мг/сут - 7-9 табл/сут), Г (2000-2500 мг/сут -8-10 табл/сут), Д (702-936 мг/сут - 6-8 табл/сут) и Ф (1200 -1800 мг/сут - 6-9 табл/сут) в ряде случаев отмечались низкие, неадекватные данным дозам концентрации их в крови - Б (76-159 мг/л), Г (ФБ - 23,8-32,7 мг/л), Д (16,1-19,3 мг/л) и $ (4,66,4 мг/л), которые соответствовали диапазонам терапевтических концентраций (12-40 мг/л - ФБ, 5-20 мг/л - Д, 4-10 мг/л - Ф). Бывало.и наоборот, болер низкие суточные дозы Б (300-500 мг/сут - 3-5 табл/сут), Г (750-1500 мг/сут - 3-6 табл/сут), Д (16В -526,5 мг/сут - 4-5 табл/сут) и Ф (600-900 мг/сут - 3-4,5 табл/ сут) обеспечивали в ряде случаев высокие концентрации препаратов в крови - 159,3 - 213,3 мг/л - Б, 54-59,1 мг/л - ФБ (Г), 27,7-28,3 мг/л - Д, 10,6-11,3 мг/л - I1, при этем не отмечалось нккакгх проявлений интоксикацги.

Используя разработанную нами методику и применяя метод ВЭЖХ мы попытались выявить сам Б в плазме крови (до настоящего времени его наличие в крови после приема внутрь подвергается сомнения (В.М.Окуджава, Б.Г.Чанкветадзе, 1983) и установить корреляцию между принимаемой внутрь дозой Б и величиной его кот;ентрации, создаваемой данной дозой, а также попытаться сопоставить уровни ФБ и Б определяю-диеся одной и той же суточной дозой Б при РМ и ИМ. Данные, полученные нами (16 набл.) показали рост средних значений суточной дозы (мг/кг) Б при ИМ в 2 раза - 9,06 + 0,61 и 4,64 8 0,17, соответственно, при ИМ и РМ средняя концентрация (мг/л) Б возросла в 2,1 раза; 275 + 36,39 - ИМ; 128,52 + 15,43 - РМ, такой же рост отмечен и для ФБ: средние значения его концентрации возросли в 2,1 раза - 24,73 + 3,18 мг/л - ИМ; 11,63 + 3,24 мг/л - РМ. Соотношение средних значений концентраций в плазме крови ФБ и Б как при РМ т и при ИМ было 1:11,1. Видимо, можно говорить о линейной зависимости между концентрациями в плазме крови Б и 5Б при увеличении суточных доз Б.

Купирование приступов обеспечивалось концентрациями Б в плазме крови находившимися в широком диапазоне - от 62 до 512 мг/л - ФБ (метаболита Г) - от 14 до 59,1 мг/л, д - от 5,3 до 28,3 мг/л и ® - от 4,6 до 15 мг/л. При этом отмечалось полное отсутствие нежелательных эффектов.

Анализ ЭЭГ-донных зарегистрировал положительную динамику в 88,73 наблюдений и позволил выявить положительную динамику ИЛ у 83% обследуемых (44 у.з 53), у II,3$ пациентов (б из 53) он оставался неизмененным, о у 5,7 (3 из Г)3) отпечена отрицательная динамика. Показатели индекса альфа-, тета-, дельта-ритмов в результате терапии, проводимой на протяжении нескольких не-

дель высокими дозами существенных изменений по сравнении с их значениями, отмечаемыми на этапе РМ, не претерпели. Однако, выявляется заметная положительная динамика ИП под действием индивидуально подобранных доз АЭГ1 - средние значения его (11Д11А) уменьшились на 7,6 + 2,1 (ГСП); 6,8 + 1,8 (ИЭСП); 5,6 + 1,8 (ПССП) - фоновая ЭЭГ и на 15,9 + 3,0; 11,3 ± 3,9; 20,5 + 4,6 в соответствующих группах - ЭЭГ при гипервентиляции. Показательно, что в группе больных, у которых ИМ купировала приступы, ИП, как фоновой ЭЭГ, так и зарегистрированной при гипервентиляции уступал его значениям в группе больных с отсутствием эффекта в 2 и 2,3 раза, соответственно. Крайне важным, по нашему мнению, является то обстоятельство, что ни у одного из 53 больных при исследовании ЭЭГ на фоне терапии максимально переносимыми или близкими к ним дозами АЭП (при полном отсутствии нежелательных эффектов) не наблюдалось картины, так называемой,' насильственной шш форсированной нормализации ЭЭГ (П.М.Сарад-жишвили, Т.Ш.Геладзе, 1977), характеризующейся возникновением различных психологических феноменов, а также угнетения функционального состояния коры головного мозга.

Монотерапия изучаемыми АЭИ в стандартных, традиционно назначаемых дозах у 11,3 - 23,1% больных может вызывать нежелательные эффекты (что совпадает с данными других исследователей: Ю. А.Скроцкого, 1971; R.Ton Degen, R.Helling , 1968),

которые, как правило, самостоятельно, по мере наступления адаптации организма и повышения его толерантности исчезают. Если этого не происходит (а также в случае отсутствия значительного терапевтического эффекта), то терапия этим АЭП прекращается, и он заменяется следующим препаратом, адекватная данному виду приступов.

Учитывая вероятность токсического воздействия исследуемых АЭП на основные системы организма 25 больным проводились исследования показателей крови-(лейкоцитов и эозинофнлов), функции почек (остаточный азот и мочевина), функции печени (АЛТ ч билирубин). Анализ полученных данных показал, что средние величины всех показателей на этапах лечения стандартными дозами АЭП (РМ) и при их повышении для индивидуализации терапии (ИМ) находятся в границах нормы.

Анализ 20 показателей 6 экспериментально-психологических методик, использованных при осуществлении психологического обследования 103 больных, позволил выявить статистически достоверное улучшение 9 показателей (р 0,05), а у остальных - отметить выраженную (за исключением одного) тенденцию к улучшению повторного результата (ИМ) по сравнению с первым (РМ), однако разница не достигла Ь% уровня значимости.

Это позволило придти к выводу, что динамика псих гичес-ких показателей связана не с использованием высокой дозы АЭП, а с клиническим состоянием больного. По начим наблюдениям большинство больных отмечает улучшение клинического состояния (сокращение числа приступов или их купирование), улучшение психического состояния и субьективно оценивает эффективность лечения, как положительное.

Таким образом, по налим данным, оптимизация терапии больных эпилепсией с использованием, при необходимости, максимально переносимых или близких к ним суточных дол АЭП, не сопровождаемое какими-либо нежелательными эффектами не ведет к угнетении психических функций, а, напротив, привоаит к стабилизации болезненного процесса (данные ОЭП и психического статуса больного, а затем и к .регрессу имеющихся у больного нарутёний основных

- 1В -

интеллектуально-мнеотических функций. Приведенные в нашем исследовании данные убедительно свидетельствуют о том, что монотерапия адекватными дозами АЭП может обеспечивать значительно более высокую терапевтическую э4«|ективность, чем принято считать. Опыт, полученный нами при терапии индивидуально-адекватными дозами отдельных АЭП делает возможным отметить ряд определенных преимуществ монотерапии по сравнению с политерапией. Они заключаются в следующем: I) появляется возможность оценить степень терапевтической эффективности каждого препарата индивидуально для данного больного и решить вопрос о том, какой из препаратов оказывает лечебной действие, а какой является "балластным", т. е. врач получает возможность назначить оптимально-адекватный препарат и избежать назначения бесполезного для данного пациента лекарства; 2) становится понятным, какой из препаратов ответственен за появление нежелательных побочных действий, что облегчает проведение мероприятий по их устранению; 3) прием одного препарата более удобен .для больного, а учитывая, что лечение проводится длительный период времени (4-5 лет и более) монотерапия облегчает больному ее реализацию; 4) имеется явная экономическая выгода как для больного, так и для государства, особенно, в случаях лечения смесями с добавлением отдельных АЭП.

вывода

I. Монотерапия индиридуально подобранными суточными дозами АЭП, близкими к максимально переносимым, найденными путем их ступенчатого увеличения под контролем мониторинга концентраций препаратов в крови, клинических проявлений заболевания, ЭЭГ и психологического статуса больных, в 1,7 - 3,8 раза более эффективна, чем монотерапия стандартными (традиционными) дозами Б, Г', Д и « .

2. Эффективность исследованных АЭ11 при разных видах припадков распределяется (по убывающей) следующим образом: Б -ГСП = ПЭСП > ПССП; Г - 1Ш1 => ГСП > I1CCÜ; Д - ГСП "?• ПЭСП = ИССГ1 и Ф - ПССП > НЭСП =. ГСП.

3. Индивидуально подобранные дозы исследованных АЭ11 в 1,6 - 2 раза больше традиционно используемых стандартных суточных доз и создают в плазме крови кожкнтрации в 1,6 - 2,5 рала более высокие, чем стандартные дозы Ад'А.

4. Средние индивидуально подобранные суточные долы Д и

Б (936 мг/сут = 8 табл/сут и 900 мг/сут = 9 тобл/сут, соответственно) были близкими к рекомендуе?лда справочной литературой выезшм суточным дозам этих препаратов (936 мг/сут '6 табл/сут и 1000 мг/сут ■ 10 табл/сут, соответственно), а Г и Ф (2500 мг/сут » 10 табл/сут и 1800 мг/сут • 9 табл/сут) превышали г ■ (2000мг/сут я 8 табл/сут и 1200 мг/сут ■ 6 табл/сут), но вызывал .ipv. этом нежелательных эжектор.

5. Терапевтические концентрации Б, приводящие к подавлению не менее чем 7571 приступов или их купированию, составляет 62 - 512 мг/л; ФБ (метаболита Г) - 14 - 59,1 мг/л; Д - 5,3 -28,3 мг/л и Ф - 4,6 - 15 мг/л, а назначение стандартных, традиционно применяемых доз Ai?!I у 25,5 - 33,5* больных приводит к созданию концентрации их в крови ниле терапевтического диапазона.

6. Не выявлена, как ?пкономернссть корреляция меяду дозами и концентрациями АЭЛ у рппнчх больных: большие дозы у разных больных близкие к в и: там, рекомпндуе^'ыч справочной литературе!*, а нередко и п.гевччятге их, могут обуславливать создание низких концентраций препаратов в кропи и, нпоберот, I -2 табл/сут иногда счрслелппт в крови терапевтические

концентрации АЭП.

7. Метод ВЭЖХ позволил выявить в крови больных, получавших В, не только его метаболит - ФБ, но и сам Б. Соотношение концентраций ФБ : Б составляло при разных назначаемых дозах I : II. Увеличение дозы Б приводило к линейному возрастанию концентраций Б и ФБ в крови: на каждый I мг/кг Б его концентрация увеличивалась на 27,6 - 30,4 иг/я, а уровень ФБ - на 2,5 - 2,7 мг/л.

8. При использовании индивидуально подобранных суточных доз исследуемых АЭП не происходило достоверного изменения показателей функций системы крови, печени и почек, что говорит об отсутствии токсического воздействия на организм максимально переносимых или близких к ним доз АЭП, не вызывавших клинически нежелательных симптомов.

9. Электроэнцефалографическое исследование, осуществляемое в процессе проведения адекватной терапии АЭЛ, включая и их высокие дозы, выявило разные изменения биоэлектрической активности головного мозга у 93,9^ в исходной ЭЭГ и зарегистрировало положительную динамику в 80,75? наблюдений, не обнаружив при этом угнетения функционального состояния коры головного мозга, признаков интоксикации или симптомов насильственной нормализации ЭЭГ.

10. Психологическое исследование показало, что лечение больных эпилепсией адекватными дозами АЭП, наряду с прекращением приступов, приводит сначала к стабилизации показателей психического статуса, а затем и к дальнейшему регрессу имеющихся у больного нарушений основных интеллектуально-мнестйчес-ких функций. Ни в одном наблюдении на фоне терапии максимально переносимыми, дозами АЭП не отмечено угнетения психических функций или нарастание психических изменений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Лечение больных эпилепсией следует начинать с одного АЭП, адекватного имеющемуся у больного виду приступов, используя его в индивидуально подобранной (путем ступенчатого повышения) терапевтической дозе, которая будет обеспечивать концентрацию препарата в крови, являющуюся строго индивидуальной для данного больного и определяющей наибольший терапевтический эффект.

2. Индивидуальные терапевтические дозы АЭП при фармакотерапии больных эпилепсией не должны превышать для В - 500 мг/сут (9 табл/сут), Г - 2500 мг/сут (10 табл/сут), Д - 936 мг/сут

(8 табл/сут) и Ф - 1ВД0 мг/сут (9 табл/сут).

3. Индивидуальные терапевтические концентрации АЭП должны находится, по нашим данным, в диапазоне концентраций, составляющем для Б - 62 - 512 мг/л, ФБ (метаболита Г) - 14-59,1 мг/л, Д

- 5,3 - 28,3 мг/л и Ф - 4,6 - 15 мг/л.

4. При выборе оптимального АЭП, используемого в максимально переносимых или близких к ним дозах, следует применять Ф как один из препаратов первого выбора (обычно Ф традиционно используется в качестве второго, дополнительного препарата, "наслаиваемого" на базисный) при монотерапии больных эпилепсией с ГСП, ПЭСГ1 и ПССП (особенно, при лечении ПССП).

СПИСОК РАБОТ, СПУШКСЗАШНХ [10 ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Исследование некоторых современных эпилептических средств в системе оптимизации терапии эпилепсии. - В сб.научных трудов ШШ1 им.В.К.Бехтерева, Л., 1909, С. 99-103 (соавт.

С.А.Громов, В.Е.Мопукова).

2. Биологическое обоснование реабилитации больных эпилеп-

сией. - В кн.: Материалы шестого Всероссийского съезда психиатров, том 2, М., 1990, С. 17-18. (соавт. С.А.Громов, Т.Н.Федотен-кова и др.).

3. Терапевтический мониторинг при индивидуализации ионотерапии бензоналом больных эпилепсией. - Ж.фармакология и токсикология. , 1991, »4, С. 55-56. (соавт. В.А.Гусель, Д.П.Смирнов).

4. Терапевтический и фармакологический мониторинг при индивидуализации монотерапии гексамидином больных эпилепсией. - Ж. невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова, 1991, т.91, #6,

с.34-38, (соавт. С.А.Громов, В.А.Гусель, Д.П.Смирнов).

5. Медикаментозные и Нелекарственные методы лечения больных эпилепсией. - Методические рекомендации МЗ Российской Федерации, С-Петербург, 1992, 20 с.

Теп