Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

Петкау, Владислав Владимирович

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Петкау, Владислав Владимирович Уфа 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы

На правах рукописи

ПЕТКАУ Владислав Владимирович

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНО-РАСНРОСТРАНЕННОГО И МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа-2008

003454930

Работа выполнена на кафедре онкологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Демидов Сергей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор

Ханов Айрат Мидхатович

доктор медицинских наук, член корреспондент РАМН, профессор

Важенин Андрей Владимирович

Ведущая организация: Государственное учреждение, Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится «_»_2008 г. в_ч.

на заседании диссертационного совета Д208.006.04 в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации по адресу: 450000, г. Уфа-центр, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации

Автореферат разослан «_»_2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, доцент

И. Р. Рахматуллина

Актуальность исследования.

Рак молочной железы в последние два десятилетия прочно удерживает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости женского населения большинства экономически развитых стран. Для России как и для стран Евросоюза и Северной Америки характерен неуклонный рост заболеваемости РМЖ. В Российской Федерации в 2005 году выявлено 49 548 новых случаев рака молочной железы. Стандартизованный показатель заболеваемости составил 60,2 случая на 100 000 женского населения. С 2000 по 2005 г. стандартизованный показатель заболеваемости раком молочной железы увеличился в России на 10,5%. При этом только 1,9% прироста связаны с изменением численности и возрастной структуры населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).

Несмотря на улучшение диагностики, проведение лечебно-профилактических и образовательных мероприятий, большое число пациенток обращается уже на поздних стадиях заболевания. По данным российской статистики на долю третьей и четвертой стадии РМЖ приходится 39,4% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007 г.). Аналогичный показатель в странах Европейского Союза и США составляет 15-20% и вопреки значительным финансовым вливаниям не меняется в течение последних 10 лет. Стадия РМЖ является определяющей для прогноза течения заболевания. Пятилетняя выживаемость при третьей стадии составляет 45-80%, а при четвертой - 25-30% (Летягин В.П., 2004).

Местно-распространенный и метастатический рак молочной железы рассматриваются сегодня как системное заболевание, требующее комплексного лечения. Необходимость проведения лекарственного лечения указывается во всех современных рекомендациях. Между тем, единства мнений по выбору препаратов, их рациональному сочетанию и чередованию, фармакоэкономическому анализу нет (Тюляндин С.А., 2004).

С момента активного внедрения в клиническую практику цитостатиков прошло чуть более 30 лет. Первой свою эффективность^

показала схема СМБ, которую называли схемой XX века номер один. Лечение в данном режиме получило наибольшее количество женщин. Позднее были получены лучшие результаты при лечении антрациклин-содержащими схемами. А в 90-х годах прошлого столетия в практику вошли Таксаны. Однако никто не отказывается от «старых» схем. Они продолжают звучать в рекомендациях мировых онкологических сообществ. Современные препараты, показывая лучшую непосредственную эффективность, оказывают относительно небольшое влияние на безрецидивную и общую выживаемость (РозБай Я. й а1,1998).

Открытия в области биологии опухолевого роста привели к новому направлению в лечении РМЖ. Нашли свое применение так называемые таргетные препараты с конкретной точкой приложения (Трастузумаб, Бевацизумаб, Тайверб и др.). Подбор такой терапии осуществляется в зависимости от варианта опухоли. Делаются первые шаги применения биологических характеристик злокачественного новообразования для выбора тактики лечения, в т.ч. для подбора цитостатиков (Семиглазов В.Ф., 2000; Бийу М. 1,2004).

По всему миру широко исследуются новые лекарственные средства, проводятся многоцентровые рандомизированные исследования по изучению эффективности и безопасности препаратов. Это привело к расширению спектра используемых препаратов и усложнило выбор клинициста при лечении конкретного пациента. Между тем, в современных условиях медицина неотрывно связана с экономикой. Ограниченность финансовых ресурсов, невозможность угнаться за всеми нововведениями диктуют необходимость создания регионарных стандартов лечения, соответствующих с одной стороны современным представлениям о лечении РМЖ, а с другой - экономическим возможностям региона. Помимо клинических преимуществ организаторам здравоохранения приходится учитывать и финансовую составляющую при формировании заявок на лекарственные средства (Поддубная И.В., 2001; Воробьев П.А., 2004).

Все вышеизложенное определило целесообразность изучения применяемых сегодня в клинической практике схем лечения больных с раком молочной железы как с позиции клинической эффективности и безопасности, так и с позиции фармакоэкономики.

Цель исследования.

Оптимизация лекарственного лечения больных с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы.

Задачи исследования.

1. Проанализировать показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы женского населения Свердловской Области на протяжении 10 лет с 1997 по 2007 годы.

2. Оценить непосредственную эффективность, переносимость, изменение качества жизни, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с МР РМЖ получавших ПХТ в режимах РАС и АБ.

3. Рассчитать стоимость-эффективность двух схем лечения МР РМЖ: РАС и АБ.

4. Оценить непосредственную эффективность, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с М РМЖ получавших различные варианты чередования схем ПХТ: БАС-РР, АР-УшоСар, БАС-Р!.

5. Рассчитать стоимость-эффективность трех наиболее часто используемых вариантов системного лечения М РМЖ: БАС-РР, АР-УтоСар, БАС-Р!.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ клинического и фармакоэкономического аспектов проводимого лекарственного лечения больных МР РМЖ и М РМЖ, изучена эффективность чередования различных режимов ПХТ при МРМЖ.

Установлено, что каждый приобретаемый дополнительно месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР

РМЖ обходится государственному бюджету в 93 831 рубль. Стоимость дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов FAC и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и VinoCap - 44 700 рублей. Стоимость всех предложенных вариантов ПХТ не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

Практическая значимость.

Определена эффективность различных вариантов современного лечения больных с РМЖ. Рассчитанная стоимость повышения эффективности соотнесена с расходом государственного бюджета на лекарственное обеспечение в онкологии. Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с МР РМЖ и М РМЖ. Определена клиническая и экономическая целесообразность применения таких современных препаратов, как Паклитаксел, Винорельбин, Капецитабин, в одной, а не в двух линиях химиотерапии М РМЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. При продолжающемся росте заболеваемости РМЖ в Свердловской Области (на 33,7% за 10 лет), сохраняется высокий удельный вес III и IV стадии (39,4% всех новых случаев РМЖ в 2007 году). Несмотря на это, отмечается тенденция к снижению одногодичной летальности (с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.).

2. При лечении больных с МР РМЖ режимы химиотерапии AD и FAC обладают равной непосредственной эффективностью в отношении первичной опухоли, одногодичной и двухлетней общей выживаемости, а также обладают схожим спектром токсичности. Преимущество схемы AD перед схемой FAC выявлено во времени до прогрессирования, медиана которого увеличилась на 3,5 месяца.

3. Стоимость приобретаемого дополнительно месяца жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АБ при МР РМЖ составила 93 831 рубль.

4. По сравнению с чередованием режимов БАС и К при М РМЖ проведение химиотерапии в режиме РР после режима РАС увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 19,5%. Чередование режимов АР и УшоСар увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 26,4%. При этом не отмечается лучшей непосредственной эффективности или увеличения времени до прогрессирования.

5. Каждый дополнительно приобретенный месяц жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов БАС и РР обходится в 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар обходится в 44 700 рублей.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Проблемной комиссии по онкологии и рентгено-радиологии совместно с кафедрой хирургии УГМА, на научном совете ГУЗ СООД, на Областном обществе онкологов. В завершенном виде диссертация доложена на заседании кафедры онкологии УГМА в 2008 г.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 36 таблицами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 40 отечественных и 127 зарубежных работ.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, отражающих основные положения диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре онкологии Уральской государственной медицинской академии, клинической базой которой является Свердловский областной онкологический диспансер и Городской маммологический центр г. Екатеринбурга.

Исследование выполнялось в три этапа. На первом этапе дана оценка заболеваемости и смертности от рака молочной железы женского населения Свердловской Области на протяжении 10 лет с 1997 по 2007 годы. Вторым этапом проведена оценка клинической эффективности проводимого лекарственного лечения больных местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы при непосредственном участии в лечении и динамическом наблюдении за пациентами. Третьим этапом проведен фармакоэкономический анализ использования схем химиотерапии при Ш и IV стадиях рака молочной железы.

Материалом исследования были истории болезней, амбулаторные карты, рентгенограммы, эхограммы, заключения по цитологическим, патогистологическим и иммуногистохимическим исследованиям 363 пациенток, которым проводилась лекарственная терапия по поводу рака молочной железы в условиях Свердловского Областного Онкологического Диспансера.

Критерии включения больных в группу исследования были следующие: стадия III или IV, общее состояние по ЕСОв 0-2, женский пол больных, отсутствие тяжелой соматической патологии, проведение системной химиотерапии, период наблюдения не менее 24 месяцев. Критериями исключения служили отсутствие морфологической верификации, возраст старше 70 лет, синхронный или метахронный рак, первично-множественные злокачественные опухоли, мужской пол, наличие тяжёлой соматической патологии, препятствующей проведению адекватного лечения, период наблюдения менее 24 месяцев.

При обследовании больных использовались физикальные методы, рентгеновская маммография, ультразвуковое исследование, а также цитологическое, патогистологическое и иммуногистохимическое исследования морфологического материала, которые выполнялись в патогистологической лаборатории Свердловского областного онкологического диспансера по стандартным методикам. Морфологический материал получали до начала любого вида лечения путем трепанобиопсии опухоли молочной железы.

Оперативное лечение больных осуществлялось в Свердловском областном онкологическом диспансере в отделении общей онкологии и в Городском маммологическом центре. Лучевая терапия проводилась в радиологическом отделении ГУЗ СООД, химиотерапия - в отделении химиотерапии и кабинетах амбулаторной химиотерапии поликлиники ГУЗ СООД.

В группу пациенток с местно-распространенным раком молочной железы вошли 254 больных с Ш стадией: ША - 124, ПЮ - 120 и ШС - 10. Средний возраст больных с МР РМЖ составил 50,2±9,1 лет. В менопаузе находились 174 женщины (68,5%), из них 149 - в естественной, а 25 - в индуцированной, т.е. после хирургической или медикаментозной кастрации. Гормонозависимые опухоли определялись у 145 больных (57,1%).

Всем пациенткам с МР РМЖ лечение начиналось с проведения предоперационной химиотерапии. В случае прогрессирования проводилась смена режима химиотерапии, в случае стабилизации переходили к методам местного воздействия: лучевой терапии и оперативному лечению. При регрессе опухоли неоадъювантная терапия продолжалась до 4-6 курсов. Суммарно неоадъювантно и адъювантно пациенткам проводилось 6-8 курсов химиотерапии. Из 254 пациенток с МР РМЖ 135 получили

химиотерапию в режиме БАС, 27 - СМБ, 13 - СЕР, 40 - АО, 19 -Паклитаксел, 7 - С№, 13 - Винорельбин.

Контрольные осмотры и обследование больных МР РМЖ проводились после каждых 2 курсов и по окончании лечения. В процессе динамического наблюдения пациентки обследовались 1 раз в 3 месяца первый год, 1 раз в 6 месяцев второй и третий годы, далее 1 раз в год, дополнительно - при возникновении жалоб. У пациенток с МР РМЖ оценивался непосредственный клинический эффект химиотерапии, гистологический лечебный патоморфоз (при проведении неоадъювантной химиотерапии), побочные эффекты, безрецидивная выживаемость, время до прогрессирования, двухлетняя безрецидивная выживаемость, одногодичная и двухлетняя общая выживаемость.

В группу пациенток с метастатическим раком молочной железы вошли 109 женщин. К М РМЖ были отнесены случаи исходно генерализованного заболевания и случаи выявления метастазов после проведенного комбинированного или комплексного лечения. Одним из критериев включения было время (не менее 12 месяцев) от завершения лечения по поводу первичной опухоли до постановки диагноза М РМЖ и отсутствие в анамнезе ПХТ с включением антрациклинов или таксанов. Также в исследование не попали пациентки при наличии изолированно только метастазов в кости.

Средний возраст пациенток с М РМЖ составил 53,4±9,0 года. В естественной менопаузе находилось 74 женщины (67,9%). У 10 (9,2%) женщин менопауза была обусловлена оварэктомией. У большинства пациенток отмечались умеренно- и низкодифференцированные опухоли. Высокая степень дифференцировки была только у 4 женщин (3,7%). Гиперэкспрессия рецепторов НЕЯ2/пеи или амплификация гена с-егЬ-В2 выявлена у 4 пациенток (3,7%). Гормонозависимые опухоли, экспрессирующие рецепторы эстрогена и/или прогестерона, определялись у 55 больных (48,6%). Половине из этих женщин проводилась паллиативная

гормонотерапия антиэстрогенами или ингибиторами ароматаз после завершения ПХТ.

Больным с M РМЖ проводилось 5 вариантов лечения. В первом случае в качестве исходной линии химиотерапии проводилось лечение по схеме FAC, а в качестве второй линии - РР (29 пациенток). При втором варианте за схемой АР следовал режим VinoCap (29 пациенток). В третьем случае производилось чередование схем FAC и схем, содержащих препараты платины (28 пациенток). В четвертой группе режим FAC сменял режим CMF (11 пациенток), а в пятой группе за схемой FAC следовал VinoCap (8 пациенток). Смена режима осуществлялась при выявлении прогрессирования. Четыре пациентки с гиперэкспрессией HER2/neu в опухоли рассматривались отдельно.

Контрольные осмотры и обследование проводились после каждых 2 курсов, после окончания лечения, и далее через каждые 3 месяца или ранее по мере возникновения жалоб. У пациенток с M РМЖ оценивался непосредственный клинический эффект химиотерапии, побочные эффекты, время до прогрессирования, одногодичная и двухлетняя общая выживаемость.

Частота исследуемых факторов в группах больных, выбранных для сравнения, изучалась в процентах. Статистические расчеты производились на персональном компьютере Pentium III (Intel) стандартной конфигурации с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel. Все данные шифровались согласно специально разработанной анкеты и заносились в базу данных. Статистическая обработка данных производилась с помощью пакета программ SPSS 13.0 (Statistical Package for the Social Science). Использовались традиционные параметрические методы вариационной статистики с вычислением средних величин, ошибки средней, квадратичного отклонения. Показатель достоверности различий определен по таблицам Стьюдента-Фишера. Различия считались достоверными при р <0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

На фоне продолжающегося роста заболеваемости РМЖ в Свердловской Области (с 50,1 новых случаев на 100 ООО женского населения в 1997 г. до 67 случаев - в 2007 г.) сохраняется высокий процент III и IV стадий. На их долю в 1997 году пришлось 45%, а в 2007 году -39,4% (рис. 1 и 2).

Як

571

66.9

. Я

ш-

Jli.fi

25.4

■30,9-

2Я 6

1997 год 1999 год 2001 год 2003 год 2005 год 2007 год

-Заболеваемость

- Смертность

Рис. 1. Заболеваемость РМЖ и одногодичная летальность от РМЖ в Свердловской области с 1997 по 2007 гг.

Р||

240 !Е»Ч

Ж: :

□ IV стадия ■ III стадия ш 1-11 стадии

Рис. 2. Абсолютное число впервые выявленных случаев РМЖ в Свердловской области и распределение по стадиям.

За десять лет летальность от рака молочной железы в Свердловской Области увеличилась на 4,0%. В 2007 г. смертность составила 28,6 случаев на 100 000 женского населения, что совпадает с общероссийским показателем. Показатели одногодичной летальности, начиная с 2003 года, имеют тенденцию к снижению (с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.), что на фоне стабильно высокой запущенности во многом связано с активным применением лекарственного лечения.

Вторым этапом проведена оценка клинической эффективности наиболее часто применяемых режимов ПХТ для лечения РМЖ. Сравнительный анализ проведен среди пациенток с МР РМЖ, получивших комбинации - FAC и AD. В первом режиме лечились 135 больных, во втором - 40. Больные в обеих группах обладали схожими характеристиками. Средний возраст пациенток в группе FAC был 50,0±7,5 года, в группе AD - 44,6±8,3 года. Более половины больных находились в менопаузе (66,7% и 45%). В обеих группах преобладали опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки: G1 - 6,7% и 10% случаев, G2 -48,1% и 42,5%, G3 - 45,2% и 47,5%. Экспрессия стероидных рецепторов по данным ИГХ была у 58,5 н 57,5% . Гиперэкспрессия HER2/neu обнаружена у 4,4% и 2,5%.

Также совпадал объем проведенного лечения у пациенток с МР РМЖ, получавших ПХТ в режимах FAC и AD. Радикальное оперативное вмешательство выполнено 94,1% и 92,5% больных, лучевая терапия проведена у 88,1% и 92,5% соответственно. Гормонотерапию получали 65,4% пациенток с гормонозависимыми опухолями в группе FAC и 56,5% -в группе AD.

При лечении пациенток с МР РМЖ режимы химиотерапии FAC и AD показали схожую непосредственную эффективность. Результаты представлены в таблице 1. Показатели общей выживаемости достоверно не отличались в двух группах. В группе FAC одногодичная общая

выживаемость была 97,0%, а двухгодичная - 81,5%. Аналогичные показатели для группы АБ составили 95,0% и 85,0% соответственно. Достоверные различия получены в отношении времени до прогрессирования и безрецидивной выживаемости. Медиана времени до прогрессирования в группе БАС составила 17,5 месяцев, а в группе АБ -21,0 месяц (р<0,05). Двухлетняя безрецидивная выживаемость равнялась 34,8% и 50,0% соответственно (р<0,05).

Таблица 1.

Результаты лечения пациенток МР РМЖ

FAC AD

Число % Число %

Число пациентов 135 100,0 40 100,0

Эффективность предоперационной ПХТ:

Полный регресс 2 1,5 1 2,5

Частичный регресс 46 34,0 14 35,0

Стабилизация 83 61,5 25 62,5

Прогрессирование 4 3,0 0 0

Лечебный патоморфоз после ПХТ*:

- не оценивался 30 22,2 2 5,0

-0 42 31,1 16 40,0

-1-П 48 35,6 17 42,5

-III И 8,1 2 5,0

-IV 4 3,0 3 7,5

Безрецидивная двухлетняя 47 34,8 20 50,0

выживаемость

Медиана времени до прогрессирования 17,5 мес. 21,0 мес.

Одногодичная общая выживаемость 131 97,0 38 95,0

Двухгодичная общая выживаемость 110 81,5 34 85,0

* -. пациенты с предоперационной лучевой терапией не учитывались

Для выявления зависимости результатов лечения от различных характеристик, проведен анализ в подгруппах, отличающихся по возрасту или по рецепторному статусу опухоли. Показатели непосредственной эффективности и общей выживаемости мало зависели от выбранных характеристик. Выявленные различия коснулись в основном такого показателя, как время до прогрессирования.

В группе пациенток с гормонозависимым РМЖ не выявлено зависимости времени до прогрессировав™ от варианта химиотерапии. Напротив, у больных с опухолями, отрицательными по экспрессии стероидных рецепторов и НЕЛ2/пеи (67 больных), результаты лечения зависели от выбранного режима ПХТ. У этих пациентов время до прогрессирования в группе РАС составило 14,0 месяцев, а в группе АО -17,5 месяцев (табл. 2).

Результаты лечения также мало зависели от выбранной схемы ПХТ среди пациенток старше 40 лет. У больных же моложе 40 лет (26 женщин), медиана времени до прогрессирования отличалась и составила для режимов РАС и АО 13,0 и 24,5 месяца соответственно. К сожалению, для окончательных выводов выборка молодых пациенток и пациенток с опухолями отрицательными по экспрессии стероидных рецепторов и ШЖ2/пеи мала. Можно говорить лишь о тенденции к увеличению времени до прогрессирования в этих группах при использовании ПХТ В режиме АО,

Таблица 2.

Зависимость медианы времени до прогрессирования от возраста __и рецепторного статуса опухоли._

FAC AD

Число Медиана времени Число Медиана времени

пациенток до прогрессирования (месяцы) пациенток ДО прогрессирования (месяцы)

>40 лет 124 18,5 30 16,5

< 40 лет 11 13,0 10 24,5

ЕЯ+ и/или 84 21,0 24 22,0

РЯ+

«Трижды 51 14,0 16 17,5

негативные»

При проведении обеих схем с одинаковой частотой отмечалась общая слабость (11,9% и 12,5%), тошнота и рвота (14,1% и 12,5%), стоматит (5,2% и 5,0%). В группе пациенток «БАС» чаще встречалась диарея (2,2% и 0%).

При проведении схемы АБ у больных чаще развивалась ломота в теле и гриппоподобный синдром (10,0% и 1,5%) и сенсорная нейропатия (5,0% и 0,7%). Необходимо отметить, что все побочные эффекты, за исключением нетропении, были 1-П степени, не приводили к отказу от проводимого лечения, не требовали дополнительной госпитализации. Нейтропения встречалась более чем в 50% случаев и была 1П-1У степени у 5,2% пациенток после схемы БАС и у 10,0% после схемы. Режимы ПХТ БАС и А1> обладают схожим спектром токсичности и относительно удовлетворительной переносимостью (табл. 3).

Таблица 3.

Побочные эффекты химиотерапии_

БАС (N=135) АБ (N=40)

1-П степени Ш-1У степени 1-П степени Ш-1У степени

Нейтропения 65 (48,1%) 7 (5,2%) 19 (47,5%) 4 (10,0%)

Нейропатия 1 (0,7%) 0 2 (5,0%) 0

Диарея 3 (2,2%) 0 0 (0%) 0

Стоматит 7 (5,2%) 0 2 (5,0%) 0

Тошнота, Рвота 19(14,1%) 0 5 (12,5%) 0

Общая слабость 16(11,9%) 0 5 (12,5%) 0

Ломота в теле 2(1,5%) 0 4 (10,0%) 0

Для оценки качества жизни женщинам с РМЖ предлагалось заполнить вопросник качества жизни БАСТ-В на этапе до начала лечения и после четвертого курса химиотерапии. В исследовании приняли участие 40 пациенток с МР РМЖ: 20, получавших лечение в режиме БАС, и 20, получавших лечение в режиме АБ. Анкетировано 40 женщин в возрасте от 32 до 60 лет (средний возраст 49,8±6,6 года).

Вопросник РАСТ-В содержит 4 основные шкалы (ОР - физическое состояние, вБ - социальные взаимоотношения, вЕ - эмоциональное благополучие, йР - благополучие в повседневной жизни) и дополнительный модуль «В» (приложение). Дополнительные вопросы характеризуют непосредственное влияние РМЖ на жизнь пациенток (В1-

ВЗ, В5-В8), самооценку женщин (В4, В9) и болевой синдром (Р2). Выраженность симптомов по каждой шкале определялась в баллах (от 0 до 4). Высокие показатели по шкалам физического, эмоционального здоровья и в разделе дополнительных вопросов, и низкие - по шкалам социального и функционального здоровья и самооценки свидетельствовали о худшем качестве жизни.

До начала лечения показатели качества жизни были схожи в обеих группах и статистически не различались. Так же не получено статистически достоверных различий в показателях и после проведения 4 курсов ПХТ по схеме РАС или по схеме АБ. Однако проведение химиотерапии вне зависимости от варианта лечения приводило к статистически достоверному (р<0,01) ухудшению основных показателей качества жизни. Выраженность изменений не зависела от выбранной схемы химиотерапии. А такие показатели, как самооценка и чувство боли на фоне проводимого лечения не менялись (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели качества жизни у пациенток с МР РМЖ

до и после проведения ПХТ в режимах РАС и АО.

До ПХТ (РАС) До ПХТ (АО) После 4 курсов БАС После 4 курсов АО

Физическое здоровье 6,85±1,53 7,15±1,46 11,25±4,17 9,50±2,95

Эмоциональное здоровье 5,50±1,67 5,30±1,45 7,70±3,10 9,20±4,47

Дополнительные показатели 6,80±1,47 7,30±1,63 10,35±5,56 12,60±3,87

Боль 1,05±0,69 0,95±0,69 1,40±1,05 1,30±0,80

Социальное здоровье 19,95±1,82 19,35±1,95 18,95±3,97 18,00±4,92

Функциональное здоровье 19,75±1,12 20,05±1,36 15,50±4,57 16,30±5,29

Самооценка 4,20±0,83 4,20±0,76 3,55±1,70 3,90±1,74

Нами проведен анализ стоимость-эффективность двух схем химиотерапии МР РМЖ: БАС и АО. Математически данная оценка выглядит следующим образом:

(ОСд - ОСв) / (ЕА - Ев), где БСд - прямая стоимость по схеме лечения А; БСв - прямая стоимость по схеме лечения В; Ев - действие на здоровье В; Ед - действие на здоровье А.

Стоимость лечения в режиме БАС составила 13 380 рублей, в режиме АВ - 341 730 рублей. При проведении ПХТ назначалась стандартная премедикация. С учетом одинакового набора препаратов сопровождения, их цена при формировании стоимости не учитывалась. Затраты работы медицинского персонала были равнозначны и мало отличались. Все это позволило нам пренебречь добавочной стоимостью лечения. Проведенный анализ частоты встречаемости побочных эффектов и затрат на их купирование, одинаковое снижение качества жизни на фоне химиотерапии позволили исключить необходимость внесения дополнительных коэффициентов при оценке результатов лечения.

Обладая равными результатами в отношении общей выживаемости, схема АВ показала большую эффективность во времени до прогрессирования и безрецидивной выживаемости. Величина времени до прогрессирования была выбрана в качестве показателя эффективности терапии при МР РМЖ. Проведенные расчеты показали, что каждый полученный в результате лечения с включением ПХТ в режиме АО, дополнительный месяц жизни пациентки с МР РМЖ без признаков заболевания обходится государственному бюджету в 93 831 рублей.

Согласно рекомендациям комиссии по макроэкономике Всемирной организации здравоохранения финансовый порог для внедрения новой медицинской технологии не должен превышать трех ВВП на душу населения. Для Росси данный показатель составил 612 тысяч рублей.

Однако реальные расходы на здравоохранение и непосредственно на лекарственное лечение онкологических заболеваний в Свердловской Области в 2007 году позволили обеспечить проводимую химиотерапию при прямой цене курса порядка 15 500 рублей. Это диктует необходимость рационализации использования дорогостоящего лечения и применения прогностических факторов в выборе пациентов.

Терапия по поводу М РМЖ у четырех пациенток с гиперэкспрессией НЕ112/пеи в опухоли начиналась с проведения 4-6 курсов ПХТ в режиме АР. Эффект от лечения укладывался в стабилизацию у двоих пациенток и в частичный регресс также у двоих. В дальнейшем назначался Трастузумаб (Герцептин) до выявления прогрессирования. Длительность применения Трастузумаба составила от 9 до 16 месяцев. У двоих пациенток прогрессировала проявилось в виде появления метастазов в головной мозг, у двоих - в печень.

Среди больных с М РМЖ для сравнения выбраны более многочисленные и однородные по своим характеристикам группы пациенток, получавших чередование схем ПХТ по одному из вариантов: РАС - РР, АР - УтоСар, БАС - УтоСар. В первой и второй группе больные получали как Доксорубицин, так и Паклитаксел, а в третьей группе Таксаны или другие дорогостоящие препараты не применялись.

В сравниваемых группах больных средний возраст был от 49 лет в первой группе до 55 лет в третьей. Чуть более половины женщин находились в менопаузе, в т. ч. индуцированной химической кастрацией (на фоне аналогов рилизинг фактора лютеинизирующего гормона). У большей части пациенток опухоль была умеренной и низкой степени дифференцировки. И примерно в половине случаев на опухоли отсутствовали рецепторы стероидных гормонов и НЕЯ2/пеи. Около 50% больных с гормонозависимыми опухолями во всех группах получали гормонотерапию антиэстрогенами или ингибиторами ароматаз. Состояние

пациенток после прогрессирования на фоне двух линий химиотерапии позволило провести третью линию лишь у трети больных, при чем в первой группе этот процент был выше - 37,9% против 28,6% в третьей группе.

За оцениваемый период (24 месяца) из всех больных с М РМЖ прогрессировать зафиксировано у 104 пациенток (95,4%), летальный исход - у 51 пациентки (46,8%). Во всех группах достигнута медиана времени до прогрессирования. Медиана общей выживаемости достигнута только в группе больных получавших лечение в режимах БАС и Цисплатин/Карбоплатин в сочетании с Этопозидом (табл. 5).

Таблица 5.

Результаты лечения больных с М РМЖ

Режимы химиотерапии АР -> УтоСар РАС -> РР БАС -> Р1

Число пациентов 29 29 28

Медиана времени до прогрессирования 12,5 месяцев 12 месяцев 12 месяцев

1-годичная общая выживаемость(%) 86,2 89,7 92,9

2-летняя общая выживаемость(%) 62,1 55,2 35,7

Суммарное время до прогрессирования после проведения режима АР в качестве первой линии и режима УтоСар в качестве второй линии лечения составило 12,5 месяцев. Одногодичная общая выживаемость равнялась 86,2%, а двухлетняя - 62,1%. Во второй группе больные с МРМЖ получали ПХТ в режиме БАС и РР. Препарат таксанового ряда (Паклитаксел) назначался уже после формирования резистентности к антрациклинам. Медиана времени до прогрессирования после двух линий

ПХТ составила 12 месяцев. К концу первого года живы были 89,7% пациенток, а к концу второго - 55,2%.

В третью группу попали больные, у которых после прогрессирования на фоне схемы РАС, переходили к терапии платиносодержащими режимами. Использовалось сочетание Цисплатина или Карбоплатина с Этопозидом, т.е. не прибегали к помощи дорогостоящих препаратов. Время до прогрессирования не отличалось от такового в первых двух группах. Однако двухлетняя общая выживаемость была 35,7%, что достоверно отличалось от первых двух групп (р<0,05). Медиана общей выживаемости в этой группе составила 21 месяц.

Худшие показатели эффективности лечения отмечались в случае «трижды негативных» опухолей, отрицательных по стероидным и НЕ112/пеи рецепторам. У этих пациентов независимо от варианта лечения раньше наступало прогрессирование заболевания (медиана времени до прогрессирования 8,5 месяцев против 14,5 при гормонозависимом раке), и была меньше двухлетняя общая выживаемость (44,0% против 56,1%) (рис. 3).

годы

—•—АР-МпоСар

Гормонозависимые —*— АРЛЛпоСар 'Трижды

негативные" —л— РАС-РР Гормонозависимые

—к— РАС-РР 'Триады негативные" ж РАС-Р1 Гор монозависимые

■-*— РАС-И "Трижды негативные

Рис. 3. Зависимость общей выживаемости от варианта проводимого лечения и рецепторного статуса.

Нами проведен анализ стоимость-эффективность трех вариантов чередования схем химиотерапии при M РМЖ: АР - VinoCap, FAC - РР, FAC - Pt. Стоимость лечения в каждой из трех групп складывалась из прямой стоимости лечения и стоимости услуг медицинского персонала по его проведению. Для расчета прямой стоимости схем лечения использованы цены на лекарственные средства, по которым производились закупки онкологическими диспансерами Свердловской Области в 2007 году. Трудовые затраты медицинского персонала оценивались согласно «Предельным тарифам на платные медицинские услуги ГУЗ СООД», утвержденным в марте 2007 г.

Лечение, включавшее чередование режимов АР и VinoCap, стоило 372 720 рублей, а включавшее чередование FAC-PP - 185 940 рублей. Стоимость лечения в третьей группе была 59 820 рублей (табл. 6).

Таблица 6.

Расчет стоимости лечения больных M РМЖ

АР -> VinoCap FAC -> РР FAC -> Pt

X Среднее число курсов 6 6 6

Стоимость препаратов 37 520 2 230 2 230

К к <3 Число дней лечения в течение одного курса 1 1 1

а. и Стоимость 1 дня лечения* 1500 1500 1500

G Стоимость первой линии 234 120 22 380 22 380

X Среднее число курсов 4 4 4

Стоимость препаратов 31 650 39 390 4 860

X ч Число дней лечения в 2 1 3

течение одного курса

£ Стоимость 1 дня лечения* 1500 1500 1500

m Стоимость второй линии 138 600 163 560 37 440

Стоимость лечения 372 720 185 940 59 820

* - в т.ч. с терапией сопровождения.

Эффективность лечения определялась количеством приобретенных месяцев жизни. Медиана выживаемости в нашем исследовании была достигнута только в третьей группе пациенток, у которых после

прогрессирования на фоне Антрацнклинов, применяли препараты платины в сочетании с Этопозидом. В первой и второй группе больных M РМЖ, медиана общей выживаемости была больше 24 месяцев, поэтому ее значение было определено позднее в ходе наблюдения за пациентками после 2 лет. Для группы AP-VinoCap она составила 28 месяцев, а для группы FAC-PP - 26 месяцев.

Таким образом, каждый дополнительный месяц жизни пациентки с M РМЖ обходится государственному бюджету в 44 700 рублей в случае применения схем АР и VinoCap, и в 25 224 рублей в случае применения режимов FAC и PP. Сопоставление стоимости лечения M РМЖ в этих группах (372 720 и 185 940 рублей) с финансовым порогом, рекомендуемым комиссией по макроэкономике Всемирной организации здравоохранения (612 000 рублей для России), говорит о возможности применения данных схем лечении.

Использование таких препаратов, как Таксаны, Винорельбин и Капецитабин, позволяет улучшать показатели общей выживаемости. Их применение как в одной, так и в обеих линиях лечения больных M РМЖ приводит к росту общей выживаемости. Однако, при статистически не различающихся показателях эффективности, стоимость приобретенного месяца жизни отличается практически в 2 раза.

Закладываемый бюджет, предназначенный для лекарственного обеспечения в онкологии и низкая доступность режимов АР, РР, VinoCap для самостоятельного приобретения указывают на невозможность обеспечения всех пациенток дорогостоящим лечением, особенно в двух линиях химиотерапии. Назначение современных дорогостоящих препаратов более оправдано в одной из линий системной терапии. Так же необходим поиск биологических маркеров, характеристик опухоли, которые помогли бы в выборе того или иного вида лечения для конкретного пациента.

выводы

1. Заболеваемость РМЖ женского населения Свердловской Области за 10 лет увеличилась на 33,7%. За это же время удельный вес III и IV стадии снизился на 5,6% и составил в 2007 г. 39,4% всех новых случаев РМЖ. При этом одногодичная летальность уменьшилась с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.

2. Применение режима АО в лечении МР РМЖ обладает преимуществом перед схемой БАС во времени до прогрессирования, позволяя увеличить его медиану на 3,5 месяца, без дополнительного увеличения частоты побочных эффектов и ухудшения качества жизни.

3. При МР РМЖ более выраженное увеличение времени до прогрессирования на фоне схемы АО отмечается у молодых пациенток (моложе 40 лет) и в случае опухоли, негативной по стероидным рецепторам и НЕЯ2/пеи.

4. Каждый дополнительно приобретаемый месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР РМЖ обходится бюджету в 93 831 рубль, а стоимость лечения (341 730 рублей) не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

5. Последовательное применение схем ПХТ РАС и РР, или АР и УтоСар, по сравнению с назначением БАС и платиносодержащих режимов, при М РМЖ позволяет увеличить двухлетнюю общую выживаемость на 19,5% и 26,4% соответственно. Время до прогрессирования, одногодичная общая выживаемость при этом достоверно не отличаются.

6. Стоимость каждого дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов РАС и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар - 44 700 рублей. При достоверно не отличающихся показателях общей выживаемости, первый вариант чередования лечения обходится государственному бюджету почти в 2 раза дешевле.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе режима химиотерапии местно-распространенного и метастатического рака молочной железы необходимо учитывать соотношение вероятного преимущества того или иного вида лечения с его стоимостью.

2. Проведение дорогостоящего лечения МР РМЖ с включением такой схемы как АО дает преимущество во времени до прогрессирования без ухудшения переносимости и качества жизни. Стоимость данной технологии не превышает рекомендуемого ВОЗ финансового лимита.

3. При лечении больных с М РМЖ показано назначение таких современных дорогостоящих препаратов, как Таксаны, Винорельбин, Капецитабин. Проведение схем ПХТ с включением данных препаратов позволяет увеличить общую выживаемость. Их использование клинически и экономически целесообразно в первой или во второй линии, но не в обеих линиях химиотерапии.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации

1. Результаты лечения больных местно-распространенным раком молочной железы // Уральский Медицинский Журнал. - 2008. - №11 (51) (в соавторстве с Демидовым С.М., Лан С.А.)

2. Предоперационная химиотерапия при раке молочной железы у женщин менопаузального возраста // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва, 2006. - С. 177

3. Результаты лечения больных молодого возраста с местно-распространенным раком молочной железы // Материалы ХП Российского онкологического конгресса. Москва, 2008. - С. 168 (в соавторстве с Демидовым С.М.)

4. Качество жизни (КЖ) пациенток с местно-распространенным раком молочной железы (МР РМЖ) при проведении полихимиотерапии (ПХТ) // Материалы конференции, посвященной юбилею службы паллиативной помощи Тюменской области. Тюмень. - 2008. - С. 69 (в соавторстве с Демидовым С.М.)

5. Результаты последовательного применения различных режимов полихимиотерапии (ПХТ) при метастатическом раке молочной железы (М РМЖ) // Материалы конференции, посвященной юбилею службы паллиативной помощи Тюменской области. Тюмень. - 2008. - С. 71 (в соавторстве с Демидовым С.М.)

Список сокращений

РМЖ - рак молочной железы

MP РМЖ - месгно-распространенный рак молочной железы

М РМЖ - метастатический рак молочной железы

ГУЗ СООД - государственное учреждение здравоохранения Свердловский Областной Онкологический Диспансер

ИГХ - иммуногистохимический анализ

ПХТ - полихимногерапия

CTC-NCIC - Common Toxicity Criteria - National Cancer Institute of Canada

FAC - Циклофосфамид 500 мг/м2 в/в, Доксорубицин 50 мг/м2 в/в, Фторурацил 500 мг/м2 в/в -1 раз в 21 день

CMF - Циклофосфамид 400 мг в/м через день 7 раз, Метотрексат 25 мг/м2 в/в 1ый и 8ой дни, Фторурацил 425 мг/м2 в/в 1ый и 8ой дни - цикл - 28 дней

CEF - Циклофосфамид 500 мг/м2 в/в, Эпирубицин 75 мг/м2 в/в, Фторурацил 500 мг/м2 в/в - 1 раз в 21 день

AD - Доксорубицин 50 мг/м2 в/в и Таксотер 75 мг/м2 в/в - 1 раз в 21 день

АР - Доксорубицин 50 мг/м2 в/в и Паклитаксел 175 мг/м2 в/в -1 раз в 21 день

РР-Паклитаксел 175 мг/м2 в/в и Карбоплатин (расчет по AUC=6) в/в -1 разв21 день

CNF - Циклофосфамид 500 мг/м2 в/в, Митоксантрон 12 мг/м2 в/в, Фторурацил 500 мг/м2 в/в - 1 раз в 21 день

VinoCap - Винорельбин 25 мг/м2 в/в 1ый и 8ой дни, Капецитабин по 2000 мг/м2 в день с 1 ого по 14ый день - повторение цикла на 21 ый день

Pt - платиносодержащие режимы: Цисплатин 80 мг/м2 в/в или Карбоплатин

(расчет по AUC=6) в/в в 1ый день в сочетании с Эгошзидом 120 мг/м2 в/в 1-3 дни - повторение цикла на 21ый день

Подписано в печать 31.10.2008 Формат 60*84 1/16 Бумага писчая. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 846.

Отпечатано в ИПЦ УрГУ 620083, Екатеринбург, ул. Тургенева, 4.

Оглавление диссертации Петкау, Владислав Владимирович :: 2008 :: Уфа

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Статистика заболеваемости и смертности от рака молочной железы.

1.2. Прогностические факторы течения рака молочной железы.

1.3. Лечение местно-распространенного рака молочной железы.

1.4. Лечение метастатического рака молочной железы.

1.5. Фармакоэкономические методы анализа медикаментозного лечения больных.

Выводы к главе I.

ГЛАВА II.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III.

АНАЛИЗ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ

ОТ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В СВЕРДЛОВСКОЙ ОБЛАСТИ.

ГЛАВА IV.

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

4.1. Клиническая эффективность химиотерапии при МР РМЖ.

4.2. Оценка качества жизни на фоне химиотерапии в режимах РАС и АЭ.

4.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии в режимах РАС и АБ у пациенток с МР РМЖ.

Выводы к главе IV.

ГЛАВА V.

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.

5.1. Клиническая эффективность первой и второй линии химиотерапии при М РМЖ.

5.2. Клиническая эффективность чередования различных режимов химиотерапии при М РМЖ.

5.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии у пациенток с М РМЖ.

Выводы к главе V.

Введение диссертации по теме "Онкология", Петкау, Владислав Владимирович, автореферат

Актуальность темы

Проблема рака молочной железы является одной из приоритетных в онкологии. В течение последних 20 лет РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения и второе место — в структуре смертности. Ежегодно в России регистрируется более 40 ООО новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Прирост заболеваемости РМЖ составляет 5,8% в год (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).

С момента активного внедрения в клиническую практику цитостатиков прошло чуть более 30 лет. Первой свою эффективность показала схема СМБ, которую называли схемой XX века номер один. Лечение в данном режиме получило наибольшее количество женщин. Позднее были получены лучшие результаты при лечении антрациклин-содержащими схемами. А в 90-х годах прошлого столетия в практику вошли Таксаны. Однако никто не отказывается от «старых» схем. Они продолжают звучать в рекомендациях мировых онкологических сообществ. Современные препараты, показывая лучшую непосредственную эффективность, оказывают относительно небольшое влияние на безрецидивную и общую выживаемость (Fossati R. et al, 1998).

Открытия в области биологии опухолевого роста привели к новому направлению в лечении РМЖ. Нашли свое применение так называемые таргетные препараты с конкретной точкой приложения (Трастузумаб, Бевацизумаб, Тайверб и др.). Подбор такой терапии осуществляется в зависимости от варианта опухоли. Делаются первые шаги применения биологических характеристик злокачественного новообразования для выбора тактики лечения, в т. ч. для подбора цитостатиков (Семиглазов В.Ф., 2000; Duffy M.J., 2004).

По всему миру широко исследуются новые лекарственные средства, проводятся многоцентровые рандомизированные исследования по изучению эффективности и безопасности препаратов. Это привело к расширению спектра используемых препаратов и усложнило выбор клинициста при лечении конкретного пациента. Между тем, в современных условиях медицина неотрывно связана с экономикой. Ограниченность финансовых ресурсов, невозможность угнаться за всеми нововведениями диктуют необходимость создания регионарных стандартов лечения, соответствующих с одной стороны современным представлениям о лечении РМЖ, а с другой — экономическим возможностям региона. Помимо клинических преимуществ организаторам здравоохранения приходится учитывать и финансовую составляющую при формировании заявок на лекарственные средства (Поддубная И.В., 2001; Воробьев П.А., 2004).

Цель исследования

Задачи исследования

3. Рассчитать стоимость-эффективность двух схем лечения МР РМЖ: РАС и АО.

4. Оценить непосредственную эффективность, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с М РМЖ получавших различные варианты чередования схем ПХТ: РАС-РР, АР-УшоСар, РАС-Р!:.

5. Рассчитать стоимость-эффективность трех наиболее часто используемых вариантов системного лечения М РМЖ: РАС-РР, АР-УтоСар, ¥АС-РЬ

Научная новизна

Установлено, что каждый приобретаемый дополнительно месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР РМЖ обходится государственному бюджету в 93 831 рубль. Стоимость дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов РАС и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и УтоСар - 44 700 рублей. Стоимость всех предложенных вариантов ПХТ не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

Практическая значимость

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу Свердловского областного онкологического диспансера и Городского маммологического центра ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, в материалы лекций и семинаров кафедры онкологии Уральской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

2. При лечении больных с МР РМЖ режимы химиотерапии АО и РАС обладают равной непосредственной эффективностью в отношении первичной опухоли, одногодичной и двухлетней общей выживаемости, а также обладают схожим спектром токсичности. Преимущество схемы АЕ) перед схемой РАС выявлено во времени до прогрессирования, медиана которого увеличилась на 3,5 месяца.

-83. Стоимость приобретаемого дополнительно месяца жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АО при МР РМЖ составила 93 831 рубль.

4. По сравнению с чередованием режимов БАС и при М РМЖ проведение химиотерапии в режиме РР после режима РАС увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 19,5%. Чередование режимов АР и УтоСар увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 26,4%. При этом не отмечается лучшей непосредственной эффективности или увеличения времени до прогрессирования.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 36 таблицами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 40 отечественных и 127 зарубежных работ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация лекарственного лечения местно-распространенного и метастатического рака молочной железы"

выводы

2. Применение режима АБ в лечении МР РМЖ обладает преимуществом перед схемой БАС во времени до прогрессирования, позволяя увеличить его медиану на 3,5 месяца, без дополнительного увеличения частоты побочных эффектов и ухудшения качества жизни.

4. Каждый дополнительно приобретаемый месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме АХ) при МР РМЖ обходится бюджету в 93 831 рубль, а стоимость лечения (341 730 рублей) не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.

5. Последовательное применение схем ПХТ РАС и РР, или АР и УтоСар, по сравнению с назначением РАС и платиносодержащих режимов, при М РМЖ позволяет увеличить двухлетнюю общую выживаемость на 19,5% и 26,4% соответственно. Время до прогрессирования, одногодичная общая выживаемость при этом достоверно не отличаются.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Петкау, Владислав Владимирович

1. Белоусов Ю.Б. Внедрение клинико-фармакологической службы в систему здравоохранения РФ Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2003. - №3. - С.55

2. Берзин С.А., Чернова A.C., Мельников Д.Ю. Опыт организации профилактических онкологических осмотров Текст. // Вопросы онкологии. -1979.-№7.-С. 78-80.

3. Власов В.В. Рационирование и стандарты помощи Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. - №1. - С.9-18.

4. Возный Э.К. Лекарственная терапия рака молочной железы Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. -М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г. С. 389-397.

5. Воробьев П.A. ABC-, VEN- и частотный анализы в здравоохранении Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении — 2004. №3. - С.3-5.

6. Воробьев П.А. К вопросу о термине «Клинико-экономический анализ» Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001. -№4. - С.104-105.

7. Воробьев П.А. Клинико-экономический анализ в медицинской организации (практическое руководство для лиц, принимающих решения) Текст. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. — 2004. №7. - С.82-114.

8. П.Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Клинические перспективы исследования системы активации плазминогена при раке молочной железы Текст. // Вестн. РАМН. 1999. - №8. - С. 58-61

9. Гольберт З.В., Сорокин Э.С. Дольковая карцинома in situ и дольковый рак (лобулярная карцинома) молочной железы Текст. // Архив онкологии. 1977. - №7. - С. 81-89.

10. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2004 г. Текст. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени H.H. Блохина РАМН. -2006.-Том 17. -№3.

11. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 г. Текст. // Вестник Российского Онкологического Научного Центра имени H.H. Блохина РАМН. -2007.-Том 17.-№3.

12. Крылова М.О. Редкие формы рака молочной железы (клинико-морфологические особенности и факторы прогноза) Текст. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва, 1989

13. Лактионов К.П., Беришвили А.И. Отечно-инфильтративная форма рака молочной железы Текст. // Маммология. — 2006. №3. - С. 19-25.

14. Летягин В.П. Рак молочной железы Текст. М.,1996.

15. Летягин В.П. Злокачественные образования молочной железы у женщин и мужчин Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г. - С. 374389.

16. Личиницер М.Р., Летягин В.П., Максимов К.В. Лечение распространенного рака молочной железы Текст. // Маммология. 2005. -№1. - С. 51-53

17. Максимов К.В., Высоцкая И.В., Ермилова В.Д., Летягин В.П., Погодина Е.М., Чемерис Г.Ю., Зикиряходжаев А.Д., Ким Е.А., Мартынова Г.В. Лечение рака молочной железы Т3-4М)М0 стадий Текст. // Опухоли женской репродуктивной системы. 2008. - №1. - С. 20-24

18. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии Текст. М., 2007.

19. Моисеенко В. М., Семиглазов В. Ф., Тюляндин С. А. Современное лекарственное лечение местнораспространенного и метастатического рака молочной железы Текст. СПб.: Грифон., 1997.-253 с.

20. Орлова Р.В., Моисеенко В.М. Принципы лекарственного лечения больных диссеминированным раком молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. - С. 127-132.

21. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний Текст. М.: Практическая медицина. 2005. - 704 с.

22. Портной С.М. Рак молочной железы (факторы прогноза и лечение) Текст. Автореф. дисс. д.м.н. М., 1997 306 с.

23. Портной С.М. Возможности лечения отечно-инфильтративной формы рака молочной железы Текст. // Материалы X Российского онкологического конгресса. Москва, 2006. С. 31-35.

24. Портной С.М. Роль хирургического метода в лечении местнораспространенного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология. -2000.-№2.-С. 57-59.

25. Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И. и др. Опыт лечения больных прогностически отягощенным местно-распространенным раком молочной железы Текст. // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. 2000. — С. 57-69.

26. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномор дикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы Текст. // Вопр. онкол. 1988. - №2. - С. 166-170.)

27. Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. — Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. С. 116-127.

28. Тюляндин С.А. Лечение диссеминированного рака молочной железы Текст. // Энциклопедия клинической онкологии под ред. Давыдова М.И., Вышковского Г.Л. М.: ООО «РЛС-2004», 2004 г.

29. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы Текст. // Практическая онкология: избранные лекции. Санкт-Петербург: «Центр ТОММ», 2004. - С. 104-116.

30. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России накануне XXI века как медицинская и социальная проблема Текст. // Российский онкологический журнал. 1998. — №3. - С. 8-21

31. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2006 году (заболеваемость и смертность) Текст. Москва, 2008.

32. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2007 году Текст. Москва, 2008.

33. Янишевский Ф.И. Рак молочной железы. Клиника, диагностика, лечение Текст. Медицина, 1966 г.

34. Aaronson NC, Ahmedzai S, Bergman B. The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ C30: a quality of life instrument for use in international clinical trials in oncology Text. // J. Natl. Cancer Inst. - 1993. -Vol. 85.-P. 365-376.

35. Allan SG, Rodger A, Smyth JF, Leonard RC, Chetty U, Forrest AP. Tamoxifen as primary treatment of breast cancer in elderly or frail patients: a practical management Text. //BMJ 1985; 290:358.

36. Barni S. & Mandala M. Chemotherapy for metastatic breast cancer Text. // Annals of Oncology 16 (Supplement 4): iv23-iv27, 2005

37. Bergman L, van Dongen JA, van Ooijen B, van Leeuwen FE. Should tamoxifen be a primary treatment choice for elderly breast cancer patients with locoregional disease? Text. // Br Cancer Res Treat 1995; 34:77-83.

38. Bernard-Marty C, Cardoso F, Piccart MJ. Facts and Controversies in Systemic Treatment of Metastatic Breast Cancer Text. // The Oncologist 2004;9:617-632

39. Bernard-Marty C, Cardoso F, Piccart MJ. Use and abuse of taxanes in the management of metastatic breast cancer Text. // Eur J Cancer 2003;39:1978-1989.

40. Blum JL, Jones SE, Buzdar AU et al. Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 1999; 17: 485^93.

41. Bonneterre J, Roche H, Monnier A et al. Docetaxel vs 5-fluorouracil plus vinorelbine in metastatic breast cancer after anthracycline therapy failure Text. // Br J Cancer 2002;87:1210-1215.

42. Booser D, Frye D, Singletary S et al. Response to induction chemotherapy for breast cancer: a prospective multimodality treatment program Text. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 11:82a.

43. Bradbeer JW, Kyngdon J. Primary treatment of breast cancer in elderly women with tamoxifen Text. // J Clin Oncol 1983; 9:31-4.

44. Burstein HJ, Parker LM, Savoie J et al. Phase II trial of the anti-VEGF antibody bevacizumab in combination with vinorelbine for refractory advanced breast cancer Text. // Breast Cancer Res Treat 2002;76(suppl 1):S115.

45. Burstein HJ. The distinctive nature of HER2-positive breast cancers Text. //N Engl J Med. 2005. - 353. - P. 1652-1654.

46. Buzdar AU, Singletary SE, Booser DJ et al. Combined modality treatment of stage III and inflammatory breast cancer. M.D. Anderson Cancer Center experience Text. // Surg Oncol Clin N Am 1995;4:715-734.

47. Carmichael J. UKCCCR Trial of epirubicin and cyclophosphamide (EC) versus epirubicin and Taxol (ET) in the first line treatment of women with metastatic breast cancer (MBC) Text. // Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:22a.

48. Carter CL, Allen C, Henson DE: Relation of tumor size, lymph node status, and survival in 24 740 breast cancer cases Text. // Cancer 63:181-187, 1989

49. Cella DE, Tulsky DC, Gray G. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure Text. // J. Clin. Oncol.-1993.-Vol. 11.-P. 570-579.

50. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 1999;17:2341-2354.

51. Ciatto S, Cirillo A, Confortini M, deLuca Cardillo C. Tamoxifen as primary treatment of breast cancer in elderly patients Text. // Neoplasma 1996; 43:43-5.

52. Coates A, Gebski V, Bishop JF. Improving the quality of life during chemotherapy for advanced breast cancer. A comparison of intermittent and continuous treatment strategies Text. // N Engl J Med 1987; 317: 1490-1495.

53. Cooper RG. Combination chemotherapy in hormone-resistant breast cancer Text. // Proc Am Assoc Cancer Res — 1969. №10. - P.15.

54. De Oliveira CF, Gervasio H, Gordilho J et al. Neoadjuvant (preoperative) chemotherapy for breast cancer. A randomized trial (preliminary results) Text. // Cancer Chemother Pharmacol 1986;18(suppl l):22a.

55. Debois JM: The significance of a supraclavicular node metastasis in patients with breast cancer; a literature review Text. // Strahlenther Onkol 173:112, 1997

56. DeLena M, Zucali R, Viganotti G et al. Combined chemotherapy-radiotherapy approach in locally advanced (T3b-T4) breast cancer Text. // Cancer Chemother Pharmacol 1978;1:53-59.

57. DeVita V., Hellman S., Rosenberg S. Cancer: Principles and Practice of oncology Text. Fifth Edition. Philadelphia, 1997

58. Diar SG, Clark GM, Osborne CK. Tumor characteristic and clinical outcome of tubular and mucinous breast carcinomas Text. // J Clin Onol 1999. -Vol. 17, №5.-P. 1418-1442.

59. Dimitrov N, Anderson S, Fisher B et al. Dose intensification and increased total dose of adjuvant chemotherapy for breast cancer: findings from NSABP B-22 Text. // Proc Am Soc Clin Oncol 1994;13:64a.

60. Drummond M., Rutten F., Brenna A. Economic evaluation of pharmaceuticals: a European perspective Text. // Pharmacoeconomics. 1993. -Vol.4.-P.173-186.

61. Duffy M.J. Evidence for the clinical use of tumour markers Text. // Ann. Clin. Biochem. 2004. - Vol.41. - P.370-377.

62. Eirmann W, Paepke S, Appfelstaeldt J, Llombart-Cussac A et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: A randomized double-blind multicentre study Text. // Ann Oncol 2001; 12:1527-32.

63. Fournier D. Growth rate of tumors and natural life expectancy Text. // Clinical trials in early breast cancer/Ed. H.Scheurlen et al. — Berlin etc.: SpringerVerlag, 1979.-P. 20-27.

64. Fossati R, Confalonieri C, Torri V et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomised trials involving 31 150 women Text. // J Clin Oncol 1998; 16: 34393460.

65. French Epirubicin Study Group. Epirubicin-based chemotherapy in metastatic breast cancer patients: role of dose-intensity and duration of treatment Text. // J Clin Oncol 2000; 18:3115-3124.

66. Gaskell DJ, Hawkins RA, de Carteret S, Chetty U, Sangster AP, Forrest AP. Indications for primary tamoxifen therapy in elderly women with breast cancer Text. // Br J Surg 1992; 79:1317-20.

67. Gasparini G. Clinical significance of determination of surrogate markers of angiogenesis in breast cancer Text. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2001. -Vol. 37 (2).-P. 97-114.

68. Gazet JC, Coombes RC, Ford HT, Griffin M et al. Assessment of the effect of pretreatment with neoadjuvant therapy on primary breast cancer Text. // Br J Cancer 1996;73:758-62

69. Gee JM, Haiper ME, Hutcheson IR et al. The antiepidermal growth factor receptor agent gefitinib (ZD1839/Iressa) improves antihormone response and prevents development of resistance in breast cancer in vitro Text. // Endocrinology 2003;144:5105-5117.

70. Geels P, Eisenhauer E, Bezjak A, Zee B, Day A. Palliative Effect of Chemotherapy: Objective Tumor Response Is Associated With Symptom Improvement in Patients With Metastatic Breast Cancer Text. // J Clin Oncol. -2000.- 18.-P. 2395-2406.

71. Gelber R.D., Colleoni M., Gelber S. Et al. How to improve timing and duration of adjuvant chemotherapy Text. // Breast. 2001. - Vol. 10. - P. 101-105.

72. Glass EL, Heffelfinger S, Blau R et al. Estrogen receptor and progesterone receptor status: differences between primary and metastatic breast cancer Text. // Breast Cancer Res Treat. 2003. - 82(suppl 1). - P. 257a.

73. Goldhirrsch A, Gelber RD, Castiglione M. Relapse of breast cancer after adjuvant treatment in premenopausal and perimenopausal women: patterns and prognoses Text. // J Clin Oncol. 1988. - 6. - P. 89-97

74. Greenberg PA, Hortobagyi GN, Smith TL, Ziegler LD, Frye DK, Buzdar AU. Long-tenn follow-up of patients with complete remission following combination chemotherapy for metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol. -1996.-P. 2197-2205.

75. Gregory RK, Powles TJ, Chang JC, Ashley S. A randomised trial of six versus twelve courses of chemotherapy in metastatic carcinoma of the breast Text. //Eur J Cancer 1997; 33: 2194-2197.

76. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review on the literature on HER-2/neu, p53 and BCL-2 Text. // Ann. Oncol. 2000. Vol.11(6). - P.341-352.

77. Hansemann Von D: Uber assymetrische zelltheilung in epithelkrebsen und deren biologishce bedeutung Text. // Virchows Arch Pathol Anat 119: 299326, 1890

78. Henderson C., Harris J. Integration of local and systemic therapies Text. // Breast Diseases / Eds. J.Harris et al. 2nd edit. N.Y.: Lippincott Company, 1991.-P. 547-558.

79. A'Hern RP, Smith IE, Ebbs SR. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper type regimens Text. // Br J Cancer 1993;67:801-805.

80. Holmes FA, Buzdar AU, Kau SW et al. Combined-modality approach for patients with isolated recurrences of breast cancer (IV-NED) Text. // The M.D. Anderson experience. Breast Disease 1994;7:7-20.

81. Hortobagyi GN, Buzdar AU. Locally advanced breast cancer: a review including the M.D. Anderson experience. In: Ragaz J, Ariel IM, eds. High-Risk Breast Cancer—Therapy Text. // Berlin: Springer-Verlag, 1991:382-415.

82. Hortobagyi GN. Multidisciplinary management of advanced primary and metastatic breast cancer Text. // Cancer 1994;74:416-423.

83. Joensuu H, Holli K, Heikkinen M et al. Combination chemotherapy versus single agent therapy as first- and second-line treatment in metastatic breast cancer: a prospective randomized trial Text. // J Clin Oncol 1998; 16: 3720-3730.

84. Johnston SRD, Smith IE, Dowsett M et al. Place of aromatase inhibitors in the endocrine therapy of breast cancer Text. // Miller WR, Santen RJ, eds. Aromatase Inhibition and Breast Cancer. New York: Marcel Dekker, 2001:29-49.

85. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer Text. // Diagn. Mol. Pathol.-2001.-Vol. 109(3). P. 139-152.

86. Kataja V & Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up Text. // Annals of Oncology. 2008. - 19 (Supplement 2). - P. iil l-iil3.

87. Linderholm B., Lindh B., Tavelin B. et al. p53 and vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) expression predicts outcome in 833 patients with primary breast carcinoma Text. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 89 (1). -P. 51-62.

88. Lundgren B. Observations on growth rate of breast carcinomas and its possible implications for lead time Text. // Cancer (Philad.). 1977. - Vol. 40, N4.-P. 1722-1725.

89. Lundin J, Lundin M, Holli K, et al. Omission of histological grading from clinical decision making may result in overuse of adjuvant therapies in breast cancer: results from a nationwide study Text. // J Clin Oncol 19: 28-36, 2001

90. McKenna RJ Jr, McMurtrey MJ, Larson DL et al. A perspective on chest wall resection in patients with breast cancer Text. // Ann Thorac Surg 1984;38:482-487.

91. McQuellon RP, Muss FEB, Hoffman SL et al. Patient preferences for treatment of metastatic breast cancer: a study of women with early-stage breast cancer Text. // J Clin Oncol. 1995. - 13. - P. 858-868.

92. Miles D, Von Minckwitz G, Seidman AD Combination Versus Sequential Single-Agent Therapy in Metastatic Breast Cancer Text. // The Oncologist 2002;7(suppl 6):13-19

93. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) Clinical Practice Guidelines in Oncology Text. V2. 2007. www.nccn.org

94. Nemoto T, Vana J, Bedwani RN, et al.: Management and survival of female breast cancer: results of a national survey by the American College of Surgeons Text. // Cancer 45:2917-2924, 1980

95. Nooij MA, de Haes JC, Beex LV et al. Continuing chemotherapy or not after the induction treatment in advanced breast cancer patients. Clinical outcomes and oncologists' preferences Text. // Eur J Cancer 2003; 39: 614-621.

96. O'Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results Text. // J Clin Oncol 2002;20:2812-2823.

97. O'Shaughnessy J, Twelves C, Aapro M. Treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer Text. // The Oncologist 2002;7(suppl 6):4-12.

98. Olson JE, Gray R, Sponzo R et al. Primary chemotherapy for nonresectable locally advanced breast cancer: 8 yr results of an ECOG trial. Text. // Breast Cancer Res Treat 1990; 16:148a.

99. Paridaens R, Dirix L, Lohrisch C et al. Mature results of a randomized phase II multicenter study of exemestane versus tamoxifen as first-line hormone therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer Text. // Ann Oncol 2003;14:1391-1398.

100. Perloff M, Lesnick GJ, Korzun A et al. Combination chemotherapy with mastectomy or radiotherapy for stage III breast carcinoma: a Cancer and Leukemia Group B study Text. //J Clin Oncol 1988;6:261-269

101. Pierga JY, Scholl S, Asselain B et al. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy in operable breast cancer: a controlled trial Text. // 4th International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer, February 1992;56:26-29a.

102. Rosen PP, Groshen S, Saigo PE, et al. Pathological prognostic factors in Stage I and Stage II breast carcinoma: a study of 644 patients with median follow-up of 18 years Text. // J Clin Oncol 7: 1239-1251, 1989

103. Rosner D, Lane WW. Should all patients with node-negative breast cancer receive adjuvant therapy? Text. // Cancer 68: 1482-1494, 1991

104. Rosso R, Gardin G, Conte PF et al. Combined modality approach in locally advanced breast cancer (LABC) Text. XV ESMO Congress-P3: Breast cancer // Ann Oncol 1990;l(suppl):22a.

105. Rubens RD, Bartelink H, Englesman E et al. Locally advanced breast cancer: the contribution of cytotoxic and endocrine treatment to radiotherapy Text. //Eur J Cancer 1989;25:667-678.

106. Schmitt M, Harbeck N, Thomssen C et al. Clinical impact of the plasminogen activation system in tumor invasion and metastasis: prognostic relevance and target for therapy Text. // Thromb. Haemost. 1997. - Vol. 78 (1). - P. 285-296.

107. Scinto AF, Ferraresi V, Campioni N et al. Accelerated chemotherapy with high-dose epirubicin and cyclophosphamide plus r-met-HUG-CSF in locally advanced and metastatic breast cancer Text. // Ann Oncol 1995;6:665-671.

108. Semiglazov V, Semiglazov VV, Ivanov VG, Ziltzova EK, Dashyan GA et al. Neoadjuvant endocrine therapy: exemestane vs tamoxifen in postmenopausal ER+ breast cancer patients (T1-4N1-2M0) Text. // Breast Cancer Res Treat 2003;82(suppl.l). [Abstract 111].

109. Semiglazov V.F., Semiglazov V., Ivanov V. et al. The relative efficacy of neoadjuvant endocrine therapy vs chemotherapy in postmenopausal women with ER-positive breast cancer Text. // Proc. ASCO 2004, 23:7 (abstract 519).

110. Semiglazov VF, Topuzov EE, Bavli JL et al. Primary (neoadjuvant) chemotherapy and radiotherapy compared with primary radiotherapy alone in stage Ilb-IIIa breast cancer Text. // Ann Oncol 1994;5:591-595.

111. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene Text. // Science 1987. - Vol.235. - P. 177-182.

112. Smith IE, Harris AL, Morgan M et al. Tamoxifen versus aminoglutethimide in advanced breast carcinoma: a randomized cross-over trial Text. //BMJ 1981;283:1432-1434.

113. Spielmann M, Llombart-Cussac A, Kalla S et al. Single-agent gemcitabine is active in previously treated metastatic breast cancer Text. // Oncology 2001; 60: 303-307.

114. Stiggelbout AM, de Haes JC. Patient preferencesfor cancer therapy: an overview or measurement approaches Text. // J Clin Oncol. 2001. - 19. -P. 220-230.

115. Tabar L. The natural history of breast carcinoma what have we learned from screening? Text. // Cancer. - 1999. - Vol. 86. - P. 449-462.

116. Temple WJ, Ketcham AS. Surgical management of isolated systemic metastases Text. // Semin Oncol 1980;7:468-480.

117. Torney D., Gelman R., Band P. et al. Comparison of induction chemotherapies for metastatic breast cancer Text. // Cancer. 1982. - 50. -P. 1235-1244.

118. Touboul E, Lefrance J-P, Blondon J et al. Multidisciplinary treatment approach to locally advanced non-inflammatory breast cancer using chemotherapy and radiotherapy with or without surgery Text. // Radiother Oncol 1992;25: 167-175.

119. Tripathy D, Slamon D, Cobleigh M et al. Safety of treatment of metastatic breast cancer with trastuzumab beyond disease progression Text. // J Clin Oncol 2004;22:1063-1070.

120. Valero V & Hortobagyi GN Primary chemotherapy: A better overall therapeutic option for patients with breast cancer Text. // Annals of Oncology. -1998.-№9.-P. 1151-1154.

121. Valero V, Buzdar AU, Hortobagyi GN Locally Advanced Breast Cancer Text. // Oncologist 1996;1;8-17

122. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer Text. // J Clin Oncol 2002;20:719-726.

123. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomic and Health Text. Geneva: WHO, 2001

124. Willsher PC, Robertson JFR, Jackson L, Al-Hilaly M, Blarney RW. Investigation of primary tamoxifen therapy for elderly patients with operable breast cancer Text. // Breast 1997; 6:150-4.

125. Zambetti M, Oriana S, Quattrone P, Verderio P, Terenziani M, Zucali R, Valagussa P, Bonadonna G. Combined sequential approach in locally advanced breast cancer Text. // Annals of Oncology 10. 305-310, 1999.

126. Zelek L, Barthier S, Riofrio M et al. Weekly vinorelbine is an effective palliative regimen after failure with anthracyclines and taxanes in metastatic breast carcinoma Text. // Cancer 2001; 92: 2267-2272.