Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оптимизация лечения больных с ишемическим инсультом в условиях специализированного отделения

На

КОЛЧИНА ЭММА МИХАЙЛОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В УСЛОВИЯХ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ОТДЕЛЕНИЯ

14 00 13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Уфа - 2007

003069302

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Новикова Лилия Бареевна

Научный консультант:

Доктор биологических наук, профессор Мустафина Ольга Евгеньевна

Официальные оппоненты'

Доктор медицинских наук, профессор Рыбак Вера Александровна

Доктор медицинских наук, профессор Шутов Александр Алексеевич

Ведущая организация

ГОУ ДПО «Уральская юсударсгвенная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «_» мая 2007г в_часов на заседании диссертационного

совета К 208 006 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г Уфа, ул Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Бабушкина Г В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Ежегодно в мире инсульт переносят около б млн человек По данным Е И Гусева (2001 г) в крупных городах Российской Федерации ежегодная заболеваемость инсультами достигает 2,5- 3 на ¡000 человек населения Этот показатель является одним из самых высоких в мире (Верещагин Н В с соавт, 2002) Ежегодно в России регистрируется бочее 400000 инсультов (Виленский Б С , 2002)

Увеличивается распространенность ОНМК, особенно, среди лиц трудоспособного возраста - до 65 лет (Гусев Е И , Скворцова В И , 2001, Захарушкина И В, Мохова Е А , 2003г) В структуре церебральных инсультов преобладают ишемические поражения головного мозга, доля которых составляет 80-85% (Верещагин Н В , 2003 г, Гусев Е И, Скворцова В И , 2001) Анализ причин и возможных механизмов развития этого заболевания являются важной задачей для профилактической медицины

В развитии ишемического инсульта играют роль многообразные факторы риска, среди которых большое значение придается исследованию роли генетических факторов К генам - кандидатам ишемического инсучьта правомерно отнести гены апотипопротеинов, ферментов и рецепторов липидиого обмена и многие другие На современном этапе наиболее перспективным направлением в изучении наследственной предрасположенности к ишечиче-скому инсульту является анализ ассоциаций полиморфных ДНК — локусов с риском заболевания Принципиально важным является учет этнической принадлежности обследуемых лиц (Bishop Т et al, 2000), что, учитывая многонациональный состав населения Башкортостана, особенно актуально

Проблемы лечения и профилактики острых нарушений мозювого кровообращения (ОНМК) — одна из главных проблем современной ангионеврологии и медицины в целом

До конца невыясненными остаются вопросы возможного влияния терапии на некро-биотические процессы при сосудисто-мозговой катастрофе Роль патологии и системы свободного радикального окисления в патофизиолопгческих и патохимических механизмах острого ишем!гческого инсульта общеизвестна Физиологическая антиоксидантная система включает систему антиоксидантных ферментных комплексов, противодействующих окислительному стрессу, но ока довольно часто не обеспечивает достаточной защиты

К настоящему времени известны жирорастворимые и водорастворимые антиоксидан-ты В последние годы изучается природный антиоксидант - а-липоевая кислота Одним го препаратов, содержащих а-липоевую кислоту является берлитион

Берлитион является антиоксидантом, мембранопротектором, ингибитором свободных радикалов

В ряде работ показана эффективность берлитиона при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии (Ахметов А С , Строков И А с соавт, 2004,), при хронических заболеваниях печени (Романов В С , 1977 г ), при раннем восстановительном периоде ИИ (Хо-лопова Е А , 2003 г ) Однако, в литературе отсутствуют сведения о применении берлитиона в острейшем и остром периодах ИИ, подтвержденные результатами биохимических исследовании Именно поэтому представляется перспективным и интересным дальнейшее изучение клинической эффективности антиоксиданта берлитиона Необходимость проведения дальнейшего исследования в этой области, обусловлена актуальностью вопросов, решение которых позволит расширить представление по цечому ряду проблем современной ангионеврологии

Цель работы

Улучшить результаты лечения больных с ишемическим инсультом на основании изучения состояния антиоксидантной системы у больных ИИ и оптимизировать методы корригирующей терапии

В соответствии с целью поставлены задачи

1 Выявить и изучить факторы риска ишемического инсульта и их влияние на развитие и течение инсульта

1 Определить генетические маркеры предрасположенности к ишемическому инсульту

3 Изучить клинико-неврологические особенности ишемического инсульта в сопоставлении с данными КТ, УЗДС, в зависимости от тяжести и течения ишемического инсульта

4 Изучить показатели антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом

5 Оценить эффективность использования препарата «Берлитион» в комплексной терапии, и его влияние на показатели антиоксидантной системы (ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП)

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка состояния антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом Результаты исследования, свидетельствующие о снижении показателей антиоксидантной системы (активность ОАА, СОД, ГПО), интенсификации процессов липопероксидации (ТБК-РП), позволили обосновать включение в комплексную терапию больных в острейшем и остром периодах ИИ лекарственного препарата «Берлитион», обладающего антиоксвдантным действием Показано, что применение препарата «Берлитион» оказывает выраженный клинический эффект, проявляющийся ускорением положительной динамики клинических симптомов, более полным восстановлением неврологического дефицита и интенсификацией регресса очаговых невротогических симптомов

Впервые выявлена сопряженность клинико-неврологического статуса и состояния антиоксидантной системы пациентов

Впервые в выборках из населения Республики Башкортостан, русских и татар по этнической принадлежности, выявлены генотипы риска развития ишемического инсульта

Практическая значимость

Анализ содержания антиоксидантов у больных может быть рекомендован для оценки состояния адаптационных возможностей организма при данной патологии и контроля эффективности проводимой терапии

Установление антиоксидантного эффекта берлитиона позволяет рекомендовать его в комплексной терапии больных с ишемическим инсультом

Результаты работы могут быть использованы при разработке основ медико-генетического консультирования по вопросам предупреждения развития ишемического инсульта

Положения, выносимые па защиту.

1 Ишемнческий инсульт сопровождается увеличением интенсивности процессов липопероксидации и развитием оксидантного стресса.

2 Попиморфизм генов липопротеинлипазы и апополипротеина В вносят вклад в формирование предрасположенности к ишемическому инсульту

- Нтс! Ш - полиморфизм гена ЬРЬ ассоциирован с риском развития ишемического инсутьта (кардиоэмболического подтипа) и повторного ишемического инсульта (атеротром-ботического подтипа)

- Маркером повышенного риска развития ишемического инсульта (атеротромботиче-ского подтипа) у русских и татар является генотип 111/112 АРОВ

3 Использование берлитиона в комплексной терапии больных ишемическим инсультом способствует увеличению активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы, снижением интенсивности процессов липопероксидации, восстановлением баланса в системе ПОЛ-АОЗ

Внедрение результатов исследования

Полученные данные позволяют внедрить берлитоин в комплексную терапию больных в острейшем периоде ИИ в неврологическом отделении для больных с нарушением мозгового кровообращения, нейрохирургическом, нейрореанимационном отделениях Больницы скорой медицинской помощи г Уфы Результаты исследований включены в лекции и практические занятия кафедры неврологии и НХО ИТТО БГМУ

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Всероссийской конференции молодых исследователей в г Санкт-Петербурге, 2005, на V съезде Российского общества медицинских генетиков в г Уфе, 2005, на IX Всероссийском съезде неврологов в г Ярославле, 2006, на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ, нейрохирургии РМАПО, нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ, отдела геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН (15 марта 2007, г Уфа)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в ВАК-рецензируемых журналах

Структура в объем диссертации

Диссертационная работа состоит из глав введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, молекулярно-генетического исследования ишемического инсульта по полиморфизму генов аполипопротеина В, аполи-попротеина Е, липопротеинлипазьг, лечения, обсуждения результатов исспедования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа изложена на_страницах

машинописного текста, содержит 29 таблиц и 6 рисунков Список литературы включает_

источников

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы исследования

Обследовано 189 пациентов с ИИ в остром периоде, находившихся на стационарном лечении в нейрососудистом отделении Больницы скорой медицинской помощи с 2002 по 2005 годы Все обследованные бочьные были мужчинами в возрасте 33-60 лет

Диагноз инсульта устанавливался на основании общепринятых критериев в соответствии с международной классификацией болезней (МКБ 10, ВОЗ 1992)

Диагноз ИИ подтвержден нейровизуализационными методами (КТ головного мозга) в 92% случаях

Обследование включало сбор жалоб и анамнеза, изучение амбулаторных карт пациентов

Неврологический статус исследовался по общепринятой схеме Объективная оценка степени выраженности неврологического дефицита, тяжести состояния больных оценивалась по шкалам Скандинавской, Оргогозо

Всем пациентам проведены лабораторные методы исследования, включая общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, электрокардиография, при необходимости выпотнялась люмбальная пункция с исследованием ликвора

Развернутая липидограмма проводилась в 128 случаях В 169 случаях было выполнено ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) магистральных сосудов головного мозга

Генотипирование по полиморфизму генов АРОВ, АРОЕ, LPL проведено у 189 человек (122 русских и 67 татар) с ишемическим инсультом в остром периоде

В контрольную группу вошли практически здоровые лица 145 человек в возрасте 3060 лет неродственные между собой, без признаков ССЗ

Исследование биохимических показателей (ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП) было проведено у 69 мужчин, больных ИИ в острейшем периоде Исследование воздействия берлигиона на показатели ферментативного и неферментативного звеньев АОС (ОАА, СОД, ТПО, ТБК-РП) было проведено у 48 больных ИИ Берлтион вводился внутривенно капельно на физиологическом растворе в дозе 600МЕ ежедневно в течении 10 дней

В группу сравнения вошли 21 мужчина, больные ишемическим инсультом в острейшем периоде, получавших только общепринятую терапию

В исследование не включались больные с выраженными сопутствующими заболеваниями легких, желудочно-кишечного тракта, почек, больные с заболеваниями крови и обмена веществ, со злокачественными заболеваниями

В качестве контроля обследовано 25 практически здоровых мужчин, сопоставимых по возрасту Критериями физического здоровья являлись отсутствие каких-либо жалоб, анамнестических данных о наличии хронической патологии, тяжелых операций и травм в течениие предшествующего года

Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, периоду заболевания, тяжести состояния

Методы исследования ДНК потучали из 10 мл цельной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции Полиморфизм генов анализировали методом полиме-разной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом ампликонов Разделение фрагментов ДНК проводили при помощи электрофореза в полиакриламидном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием и визуализацией в УФ-свете

ОАА определяли колориметрическим методом с помощью стандартного тест-набора «Total antioxidant status» фирмы «Randox Laboratories» (Великобритания) Принцип метода основан на подавлении развития окраски хромогена в тестируемой пробе пропорционально концентрации антиоксидантов

Активность ГПО и СОД находили с использованием коммерческих тест-систем фирмы «Randox Laboratories» - «Ransel» и «Ransod» соответственно Количественное определение содержания ТБК — активных продуктов в плазме крови определяли с помощью наборов «ТБК-АГАТ» (Россия)

KT головного мозга выполнялось всем пациентам на рентгеновском компьютерном томографе со спиральным сканированием фирмы-изготовителя "GE Medical Systems" (USA) модели HISPEED NX-I

УЗДС магистральных сосудов головы проведено на ультразвуковом аппарате фирмы Siemens «ACUSON Sequoia» - универсальной диагностической системе premium класса, обеспечивающей высокое качество визуализации

Методы статистического анализа результатов исследования

Статистическую обработку полученных данных проводили, используя пакет компьютерных программ Statistika for Wmdovvs 5,0 (Stat-Soft), программного обеспечения MS Excel 98

Попарное сравнение частот аллелей и генотипов проводили с использованием точного двустороннего теста Фишера Силу ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов (odds ratio)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клиническая характеристика больных

По степени тяжести больные были разделены на три группы, основой для этого послужила тяжесть церебрального инсульта по шкалам Скандинавской и Оргогозо

I группа - 148 пациентов с легкой степенью ИИ Суммарный клинический балл составил по шкалам Скандинавская - 44,4±1,3, Оргогозо - 75,3±1,9 II группа - 31 пациент со

средней степенью тяжести (суммарный клинический балл по1 шкалам - 24 2+0,9. 47,3±1,7 соответственно). Ш группа - ¡0 пациентов с тяжелой степенью тяжести (суммарный клинический балл по шкалам - 10,3*0,93 и 22,8±1,7 соответственно).

Большинство больных были госпиталщированы и первые сутки заболевания - 100 человек (52%), 40 больных (21%) - на вторые сутки, 49 больных (27%) —свыше суток от начала заболевания.

У большинства больных (73%) ИИ развился в каротидной системе, у 27% - в вертеб-робаэидяркон бассейне.

При анализе анамнестических данных обращали внимание на выявление у больны* факторов риска, способствующих развитию заболевания (рис.)).

i

Piic. I. Частота встречаемости факторов риска среди больных ИИ.

Наиболее значимыми факторами риска нарушения мозгового кровообращения явились: стрессы (83,1%), артериальная гипертензия (65,6%), наследственная предрасположенность (64,6%), куреике (63,5%)

Отягощающим основную патологию были также сопутствующие соматические заболевания (рис.2).

I

Рис.2, Частота встречаемости сопутствующих заболеваний у больных ИИ.

Как следует, существует тесная связь между патологией сосудов мозга и коронарной недостаточностью Эго объясняется тем, что в основе поражения коронарных и церебральных сосудов, в большинстве случаев лежат одни и те же причины атеросклероз и артериальная гипертензия

Результаты анализа этиологических факторов развития ишемического инсульта представлен в табл 1

Таблица 1 - Основные этиологические факторы развития ишемического инсульта

Этиологические факторы Количество больных п=189 Соотношение %

Церебральный атеросклероз 25 13

Артериальная гипертензия 3! 16

Сочетание церебрального атеросклероза и артериальной гипертензии 124 66

Ревматические и неревматические пороки сердца 9 5

Как следует из приведенных данных, основным заболеванием, приведшим к развитию острого нарушения мозгового кровообращения явилось у подавляющего числа больных - сочетание церебрального атеросклероза и артериальной гипертензик (Ьб%)

Основная часть поступивших пациентов в анамнезе имела I степень артериальной гипертензия (по данным амбучатрных карт), что подтверждает суждения о значительной роли «мягкой» АГ в развитии ИИ

Среди обследованных больных наблюдались различные патогенетические подтипы развития ИИ, представленные в табт 2

Таблица 2-Распределение патогенетических подтипов ишемического инсульта у больных

Подтип ИИ Количество бочьных %

Атеротромботический 116 61

Гемодинамический 28 15

Лакунарный 28 15

Кардиоэмболический 11 6

Гемореологическая микроокклюзия 6 3

При неврологическом обследовании у пациентов всех трех групп выявлялась различная симптоматика (табл 3)

Таблица 3 - Клиническая характеристика больных с различной степенью тяжести ИИ

Симптомы заболевания Легкий инсульт Инсульт средней степени тяжести Тяжелый инсульт

Абс % Абс % Абс %

Нарушение сознания

Оглушение 2 7 5 50

Сопор 3 30

Общемозговые симптомы

Головная боль 10 32 3 30

Несистемное головокружение 5 16

Рвота 2 20

Менингеальный синдром 4 13 10 10

Очаговые неврологические симптомы

Глазодвигательные нарушения 5 3 3 10

Нистагм

Центральный парез VII, XII пар ЧМН 69 46,6 20 65 10 10

Бульбарный паралич 6 4 1 3

Псевдобульбарныи синдром 12 8 15 48

Неравномерный гемипа-рез 13 8,8 16 52

Равномерный гемипарез 72 48,6 12 39 3 30

Монопарез 17 11,5 2 7

Гемиплегая 7 70

Пирамидная недостаточность 6 19

Гемигипестезия 36 24,3 21 68 5 50

Афазия 43 29,5 2 7 6 60

Координаторные нарушения 55 37,2 5 16

Как видно из табл 3, по мере увеличения степени тяжести ИИ в клинической картине больных преобладала выраженность неврологического дефицита на фоне общемозговой симптоматики

Нейровнзуализациная характеристика обследованых больных

По характеру изменений на КТ больные были разделены на две подгруппы 1 подгруппа — 87 пациентов с наличием очаговых изменений на КТ и 2 подгруппа - 84 пациента, у которых на момент исследования очаговых изменений на КТ выявлено не было

Таблица 4 - Характеристика пациентов по результатам данных KT

Категории КТ - признаков Частота встречаемости КТ-призкаков

Характер инсульта Ишемический инсульт

Пол М 171 Легкая степень Средняя Степень Тяжелая Степень

Клиническое течение инсульта 130 31 10

Возраст До 40 лет 5 1 1

40-50 лет 38 9 3

старше 50л 87 21 6

КТ - без очаговых изменений 84 73 (56%) 9 (29%) 2 (20%)

Выявлены очаговые изменения 87 57 (44%) 22 (71%) 8 (80%)

по данным КТ

Левая СМА 19 (33%) 7 (32%) 4 (50%)

Права? СМА 21 (37%) 9 (41%) 3 (38%)

ПМА - 6 (27%) _, 1 (12%)

ВББ 17 (30%) - -

Локализация очага инсульта

Корково-подкоркоаые очаги 20 (35%) 10 (45%) 6 (75%)

Подкорковые Очаги 10 (17,5%) - 1 (12,5%)

Корковые очаги 10 (17,5%) 6 (27,5%) 1 (12,5%)

Очаги в ВББ 17 (30%) - -

Множественные очага - 6 (27,5%) -

Размеры очагов Лакунарные (до 10мм) Мелкие (до 15мм) Средние (20-50мм) Крупные (более 50мм) 6 (10%) 30 (53%) 21 (37%) 6 (27%) 16 (73%) 2 (25%) 6 (75%)

Таблица 5 - Характеристика встречаемости категорий КТ признаков у пациентов с острым ишемическим инсультом пегкой, средней и тяжелой степени тяжести течения

КТ признаки ишемического инсульта Частота встречаемости признака

Легкая степень Средняя степень Тяжелая степень

Визуализация очага пониженной плотности 57 22 8

Наличие одной или нескольких артерий с повышенным коэффициентом поглощения рентгеновского излуче- ния(гггаерденси8ность) = симптом усиления артерии 20 (35%) 16 (72%) 7 (88%)

Утрата дифференцировки между серым и белым веществом мозга 7(12%) 5 (23%) 7 (88%)

Отек вещества мозга 3 (5%) 4(18%) 6 (75%)

Сглаженность борозд в очаге ишемического инсульта 3 (5%) 4 (18%) 6 (75%)

Признак инсулярной ленты 9 (15,8%) 8 (36,4%) 5 (62,5%)

Гиподенсивность базального ганглия 11 (19,3%) 8 (36,4%) 5 (62,5%)

Снижение коэффициента поглощения рентгеновского излучения серым веществом (гиподенсивность) на 5-15 Ни 57(100%) 22 (100%) 8 (100%)

В определении размеров очага поражения в мозге пользовались классификацией НИИ неврологии РАМН (1986), в которой выделяют следующие градации инфарктов обширные - 71-100 мм в диаметре, средние - 16-70 мм в диаметре, малые - 5-15 мм в диаметре

Чувствительность метода КТ в вьгявчении очагов ишемического инсульта легкой степени тяжести составила 43,8%, в то время как при средней степени тяжести инсульта увеличилась до 71% При тяжелой степени ИИ чувствительность метода КТ возросла до 80%

В группах пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести превалировали инфаркты средней и крупной величины (45-75%) или их сочетание Частота встречаемости КТ признаков наиботее выражена при средней и тяжелой форме клинического течения

Несмотря на то, что чувствительность КТ в 1 группе пациентов наименьшая (43,8%), исследование этих пациентов методом КТ позволяет диагностировать у них инфаркты малой величины до 53% В категории встречаемости КТ признаков в этой группе пациентов преобладает начичие артерии с повышенным коэффициентом поглощения рентгеновского излучения, признак инсулярной ленты и гиподенсивность базального ганглия

Корреляция степени тяжести течения ИИ и категорий встречаемости КТ-признаков у наших пациентов свидетельствует о том, что совокупность КТ признаков растет с ростом степени тяжести ИИ в прямо пропорциональной зависимости

УЗДС было проведено 169 пациентам В пределах нормы показатели были у 3 пациентов

При дуплексном сканировании у большинства больных выявлены деформации и ате-росклеротические изменения магистральных артерий головы Ультразвуковая диагностика

стенозов МАГ свидетельствует о частом «бессимптомном» их течения у обследованных пациентов. Патология сосудов выявлена только после случившегося ОНМК.

Анализ ассоциаций полиморфизмов ге ею в-кандидат о в с риском развития ншгмнческ»-

го инсульта.

Анализ ассоциаций полиморфизма ГсоК! гена аполвпопротеииа В (АРОВ).

Принимая во внимание то, что среди больных обнаружена высокая частота наследственной предрасположенности по цереброваскуляркой патологии, была поставлена задача -изучить полиморфизм гс но в-кандидатов ИИ у обследованных больных и выявить конкретные генотипы риска заболевания с учетом этнической принадлежности (русские, татары).

Результаты типирования по полиморфизму ЕсоЮ гена АРОВ показали, что среди татар в группе больных ИИ частота аллелей и генотипов статистически значимо не различается от таковых в контрольной группе* однако среди больных не найден генотип КI /К 1 (Р- 0,02) и прослеживается тенденция к повышению частоты генотипа К1/К2 (Р=0,110).

В связи с результатами такого рода анализ ассоциаций полиморфизма гена АРОВ был проведен с учетом основных патогенетических подтипов ИИ. У большей части больных (58%) был выявлен атеротромботичеекий подтип ИИ, у меньшей (41,8%) другие подтипы ИИ.

Обнаружено, что в группе больных с АТПИИ достоверно выше частота генотипа Я1Ж2 по сравнению с контрольной группой (Р =0,020; 011—3,39) и выражена тенденция (Р=О.ОЙ8) к понижению частоты генотипа К2/И2 (рис. 3).

Частоты генотипов я аллелей (%)

" КШ1 т/Н2 П2/В2

Рис 3. Распределение частот генотипов и аллелей по полиморфизму гена АР 013 у этнических татар в группах больных ИИ и в контрольной группе.

Анализ ассоциаций полиморфизма ЕсоЕ 1 гена АРОВ с ИИ у этнических русских показал, это наблюдается выраженная тенденция к повышению частоты генотипа К1Л?2 в общей группе больных ¡Р=0,084) и, а особенности, в группе больных с АТПИИ (Р=0,037; 011=22,2). Частота генотипа 112/112 в контрольной группе достоверно ниже, чем в общей группе больных (Р=0,030) и в группе больных с АТПИИ (Р=0,0Ю) (рис. 4).

Можно признать, что генотип К2/Г\_2 является маркером пониженного риска инемнче-ского инсульта (011=0,39).

Чистоты генотипов и аллелей (%)

Н1/И1 R1/R2 R2/R2 RI К 2

Рис.4, Распределение частот генотипов и аллелей по полиморфизму гена АРОВ у этнических русских в группах бальных ИИ и a контрольной группе

Лн&лнз полиморфизм я гена лнпо п р оге иил и н ичы

В контрольной группе из этнических татар.» наименьшем числе случаев найден генотип H1/Н1 (3,1%) более чем в половине случаев генотип Н1/Н2 (54,7%) со сравнительно высокой частотой (37,5% генотип Н2/Н2) В группе пациентов е ИИ, той же этнической принадлежности, частоты генотипов и аллелей характеризуются статистическими оценками схожими с оценками, полученными для контрольной группы.

Статистические оценки частот аллелей и генотипов гена LPL в группах больных ИИ и практически здоровых лиц, русских по этнической принадлежности, практически не отличаются.

Проведен анализ результатов ген отпирован и я с учетом подтипов ИИ. Среди обследованных по полиморфизму гена LPL больных, у 110 (62,4%) пациентов был атеротромбоги-чсский полтин ИИ; у 26 (Щ$1%) - гемодивамяческий; у 1 ! (5,8%) - кардноэмбшшческий; у 29 ( ! 5,8%) - лакун арный; у (2,64%) - по типу гемореологи ческой м икр о окклюзии.

Среди пациентов татар с КЭПИИ прослеживается тендснКЯ к увеличению частоты генотипа HI/H2 (P=0,009;OR= 10,78) и к снижению генотипа Н2/Н2 (рис. 5).

Выборка больных с КЭПИИ невелика, однако тот факт, что схожая тенденция в изменении частот генотипов наблюдается в группах больных разной этнической принадлежности, а общая группа больных с КЭПИИ значимо отличается по частоте генотипа Н1/Н2 от контрольной группы, свидетельствует в пользу ассоциаций Hmd III - полиморфизма с этим подтипом ИИ Однако следует признать, что наблюдаемая ассоциация нуждается в проверке на выборках больных с КЭПИИ большей численности.

Н1/И1 НШ2 Н2/Н2 Н1 112

ЧЯСТЪГМ !'!■>!:'/АС'' 11 аллеям (%)

Рис. 5, Распределение частот генотипов и аллелей по полиморфизму гена LPL с кар-диоэмболическим подтипом у больных ИИ.

Нами была предпринята попытка провести анализ показателей генотипировяния гена LPL в зависимости от исхода заболевания

Среди тех пациентов, у которых на фоне лечения развится повторный инсучьт, распределение частот генотипов существенно отличается от распределения как в контрольной группе (х2=8,95, Р=0,007), так и у больных с положительным исходом заболевания (х =11,73, Р =0,002) Отмечается почти трехкратное возрастание дош гомозигот по аллелю HI по сравнению с контролем (Р=0,049) и второй подгруппой больных (Р=0,042) и уменьшение доли генотипа Н1/Н2 - соответственно в 2,4 раза (Р=0,014) и в 2,7 раза (Р=0,0021) Отмечается выраженная тенденция к увеличению частоты генотипа Н2/Н2 при повторном инсульте по сравнению с благоприятным исходом заболевания (Р=0,053)

При исследовании структуры больных по подтипам ИИ выявлено, что среди пациентов с повторным инсультом частота АТПИИ (88%) выше чем при благоприятном исходе (5Г' 01%) заболевания (х2=8 09 Р=0,008)

В то же время риск развития повторного инсульта повышен у носите тей генотипа Hl/rll (OR=3,33), но понижен у носителей генотипа Н1/Н2 (OR=0,27) При этом большинство случаев повторного инсульта относится к атеротромботическому подтипу

Анализ ассоциаций полиморфизма АРОБ с ИИ

В контрольной группе, собранной из этнических татар, выявлено 3 аллеля Е2, ЕЗ, Е4 п четыре генотипа Е2/3, ЕЗЗ, ЕЗ/4, Е4/4 Нами не выявлено статистически значимых отличий по частотам аллелей и генотипов между контрольной группой и группой пациентов с ише-мическим инсультом, а также с разными подтипами ИИ

Следует признать, что полиморфизм гена АРОЕ не ассоциирован с ИИ в изученной популяции татар

В контрольной группе русских, по этнической принадлежности выявлены три аллеля Е2, ЕЗ, Е4 и шесть генотипов Е2/2, Е2/3, Е2/4, ЕЗ/З, ЕЗ/4, Е4/4

По частотам аллелей и генотипов группа больных ИИ не отличается от контрольной Также и подруппы пациентов с разными подтипами ИИ схожи по частотам генотипов между собой и каждая из них не отличается от контрольной группы Таким образом, полиморфизм rein АРОЕ не ассоциирован с ИИ в изученной популяции русских

При апализе результатов генотипировзния с учетом исхода заболевания существенных различий между группами больных с повторным инсультом, с улучшением состояния и контрольной группой не выявлено

Учитывая современные представления о роти оксидантного стресса в патогенезе ИИ, мы изучили показатели АОС (СОД, ГПО, ОАА) и вторичных продуктов яипопероксидации (ТБК-РП) у больных в острейшем периоде ИИ (21 человек) в сопоставлении с контрольной группой (25 четовек) (табл 6)

Результаты обследования лиц контрольной группы соответствуют в основном среднестатистическим показатетям здоровых мужчин, приведенным в справочной и научной литературе (Хейль В , Коберштейн Р , Цавта Б 2001)

Вместе с тем были отмечены и некоторые различия, по-видимому, характерные для 1иц данной возрастной группы В частности, среднее значение общей антиокислительной активности у здоровых мужчин в сравнении с референтными данными был несколько ниже минимальных показателей Обнаруженные различия могут быть обусловлены, вероятно, возрастным ослаблением активности антиоксидангных систем организма

В извгегаои степени высказанное предположение подтверждается результатами определения активности у этой категории обследованных мужчин ферментов СОД и ГПО, характеризующих состояние энзчматического звена антиоксидантной защиты Согласно нашим данным, активность СОД и ГПО находилась на уровне нижних границ референтных значений

Таблица 6 - Показатели про- и антиоксидантного статуса у ботьных с ишемическим инсультом в острейшем периоде и лиц контрольной группы

Показатели (референтные пределы) Контрольная группа п=25 Больные с ИИ в острейшем периоде п=21

ОАА/ 1,3-1,8 ммоль/л 1,02±0Д9 0,708+0,004

Р >0,05

ГПО/ 29,6-82,9 Е/г НЪ 28,4±1,8 17,53±0,18

Р <0 001

СОД/ 1092-1817 Е/г НЬ 1142±92 560±4,5

Р <0,001

ТБК-РП/ 2,2-4,8 мкмоль/т 2,66±0,27 | 5,29±0,02

Р <0,001

Несмотря на это, содержание ТЬК-реактивных продуктов у лиц контрольной группы находилось в пределах нормальных величин, что, наряду с приведенными сведениями о состоянии ОАА, СОД и ГПО, может свидетельствовать о напряжении системы АОЗ и вероятности развития дисбаланса про- и антиоксидантных процессов

Из представленных данных видно, что в острейшем периоде заболевания в плазме крови пациентов контрольной и исследуемой групп до введения препарата наблюдалось повышение уровня ТБК-РП по сравнению с референтными значениями, свпдетельств>ющее об интенсификации свободнорадикалькых процессов и развитии явлений охсидантного стресса В нашей работе для коррекции оксидантного стресса был использован препарат «Берлитион» (Берлин-Хеми/Менарини) Наряду с берлитионом больным назначали комплекс лечебных мероприятий неотложной помощи, направленный на сохранение и стабилизацию жизненно-важных функций организма

Из общего числа обсчедованных больных I группа - 48 больных (основная группа) на фоне традиционной терапии получали берлитион - препарат с антиоксидантными свойствами, II группа - 21 человек (группа сравнения) получали только описанную выше комплексную терапию

По этилогическим факторам, особенностям дебюта заболевания, срокам госпитализации, возрастному и половому составу пациентов, степени тяжести, локализации патологического очага группы сравнения и основная были сопоставимы, что позволяет проводить сравнительный анализ динамики клинических и биохимических показателей

Больным основной группы препарат вводился в острейшем периоде ИИ (в первые трое суток от момента его возникновения) внутривенно капельно в течение 30 мин в дозе 600 мг в течение 10 дней

Клиническое обследование и контроль биохимических показателей больных ишемическим инсультом осуществляти при поступлении в стационар до и после введения препарата через 2 часа, а также на 7, 14 и 21 сутки Полученные результаты представлены в табл 7

Таблица 7 - Изменение показателей ОАА, СОД, ГШ и ТБК - РА у больных с ишемическим инсультом на фоне комплексной терапии с берлитионом

Сроки 0 Через 2 часа

наблюде- (до введения (после введения 7 день 14 день 21 день

ния препарата) препарата)

По1 аза- 1 гр 2 гр 1гр 2гр 1 гр 2гр 1 гр 2 гр 1 гр 2 гр

тели

0,703 ± 0,693 0, 807 ± 0,706 0,948 ± 0,860± 1, 025 ± 0,994 ± 1,136 ± 1,041

(ммспь 0,004 + 0,016 + 0,014 0 021 0,009 0,020 0,007 ±

/п) .0,012 0,009 0,021

р >0,05 <0,001 <0 01 >0,05 >0 05

р, <0,01 <0 01 <0,01 <0 001 |

ГПО 17,53 а: 17,49 18,72 ± 17,71± 26,08 ± 20,84± 27,91 ± 23,184= 28,46 ± 27,87

(е/г Нв) 0,18 ±0,15 0,21 0,19 0,12 0,14 0,12 0,19 0 13 + 0,15

Р >0,05 <0,002 <0,001 <0,001 <0,01

Р, <0,01 ! <0,01

СОД 560,0 564,4 695,6 578,2 845 0 801,0 950,3 931,6± 998,3 968,1

(е/г Нв) ±4,5 ±49 ±57 ±4,6 ± 1,8 ±53 ±6,4 1,9 ± 1,4 ±5,2

Р >0,05 <0,001 <0,001 <0,01 <0 001

Р| <0,001 <0,001 <0,001 <0 001

ТБК-РП 5,29 5,27 4,51 5,27 2,97 3,58 2,73 4,34 2 46 3,21

(ммоль ±0,02 ±0,1 ± 0,11 ±0,07 ±0 04 ¿0,10 ±0,05 ±0,07 ±0,02 ±0,05

/л)

Р >0,05 <0,01 <0,001 <0,001 <0,001

Р, | <0,001 | <0,001 ! <0,01 | <0,01 [

Примечание 1 гр - основная с берлитионом, 2 гр - группа сравнения без берлитиона, р - различия 1 гр и 2 гр , р| -различия по срокам наблюдения

Из представленных данных видно, что в острейшем периоде заболевания в плазме крови пациентов I и II групп до введения препарата наблюдалось повышение уровня ТБК-РП по сравнению с референтными значениями

В последующие сроки наблюдения, на 7-е, 14-е и 21-е сутки, у больных II группы, получавших базисную терапию без берлитиона, отмечапось постепенное уменьшение концентрации вторичных продуктов ПОЛ, до 61-82% от исходного уровня

Несколько иная динамика содержания ТБК-РП была констатирована у пациентов на фоне введения берлитиона уже через 2 часа после иньекдии препарата было обнаружено ослабление свободнорадикальных явлений, что нашло отражение в статистически достоверном уменьшении уровня ТБК-реагирующих продуктов в плазме крови (р<0,001) Прогрессирующее снижение концентрации вторичных продуктов ПОЛ, реагирующих с ТБК, сохранялось и в остальные сроки наблюдения, вплоть до конца острого периода патологического процесса на 21-е сутки было отмечено более чем двукратное падение содержания ТБК-конъюгатов

Примечательно, что во все сроки исстедования концентрация вторичных продуктов ПОЛ у больных основной группы оказалась статистически значимо [гаже, чем у больных группы сравнения, не получавших берлитион

Сопоставление темпов элиминации ТБК-РП у различных групп пациентов позволило, во-первых, подтвердить патогенетическую роль ПОЛ в механизмах развития очаговой ишемии мозга, во-вторых, продемонстрировать антиокислительный потенциад берлитиона в клинических условиях

При изучении состояния системы АОЗ у тех же категорий больных в острейшем периоде были выявлены признаки депрессии и общей антиокислительной активности, и отдел!, ных компонентов ферментативного звена - СОД и ГПО Существенно ниже референт-

ны\ пределов оказалась как средняя величина ОАА у нелеченых пациентов, так п индивидуальные значения этого показателя у всех обследуемых лиц

В динамике изменения уровня ОАА у пациентов, не получавших берлитион, сводились к постепенному нарастанию величины этого показателя, отражающего общее содержание антиоксидантов неферментативной природы Однако к 21-м суткам после инсульта уровень ОАА возрос лишь на 49 % и достиг значения 1,041±0,021 ммоль/л, чго существенно меньше нижней границы референтных пределов (1,3 ммоль/л), те полной нормализации к исходу острого периода не происходило

Аналогичная картина выявлена в отношении СОД и ГПО с той лишь разницей, что степень ингибирования этих ферментов была выражена в большей степени, нежели уменьшение общей антиокислитель кой активности Несмотря на отчетливую тенденцию к приросту содержания этих важнейших ферментов антиоксидантной защиты во все сроки наблюдения, активность СОД и ГПО в конце острого периода так и не достигала референтных значений

Особенностью поетинсультного периода явились неравномерные темпы реактивации СОД и ГПО (прирост активности первого фермента на 7, 14 и 21 сутки составил, соответственно, 138, 161 и 167 %, второго - лишь 117, 130 и 156 %) Известно, что условием эффективности контроля скорости свободнорадикальных процессов в организме выступает согласованное функционирование всех элементов системы АОЗ, в частности, СОД и ГПО, катализирующих сопряженные реакции дисмутации супероксид-аниона с образованием перекиси водорода и ее последующим разложением до Н2О и О2 с помощью восстановленного глута-тиона

Установленная нами диссоциация активности СОД и ГПО создает предпосылки для накопления Н2О2 в остром периоде ишемического инсульта и образования весьма реакционно-способного гидроксильного радикала в реакции Фентона Не исключено, что эта особенность состояния ферментативных антиокислительных систем вносит определенный вклад в развитие оксидантного стресса

С другой стороны, неадекватно низкая активность ГПО может отражать несостоятельность систем антиоксидантной защиты, устраняющих процессы липопероксидации в ли-пидной фазе, поскольку детоксикация в фосфолипидных структурах биомембран осуществляется преимущественно глутатионзависимыми ферментами

В результате лечения в группе больных, не получавших берчитион, у 18% пациентов достигнуто полное восстановление нарушенных функций, у 64% - значительный регресс очаговой неврологической симптоматики, а у 18% - исходом мозгового инсульта был стойкий неврологический дефицит (табл 8)

Таблица 8 - Влияние применения берлитиона на регресс очаговой неврологической симптоматики к концу острого периода

I группа II группа

п % п %

Полное восстановление 16 33 4 18

Значительный регресс очаговой неврологической симптоматики 32 67 13 64

Стойкий неврологический дефицит 4 18

У больных получавших берлитиои, полное восстановление неврологического дефи-ч! -л достигнуто в 33% наблюдений, значительный регресс очаговой неврологическом симптоматики - в 67%, стойкого неврологического дефекта не отмечалось

Субъективные ощущения больного столь же важны, как и показатели лабораторных и инструментальных методов исследования, в связи с чем нами было изучено качество жизни как интегральная характеристика физического, психологического, эмоционального и социального функционирования больного, основанная на его субъективном восприятии

Мы использовали для оценки эффективности берлитиона в комптексной терапии больных ишемическим инсультом, наряду с вышеизложенными методами, оценку КЖ с использованием русской версии опросника Short Form (SF - 36)

Таблица 9 - Показатели качества жизни больных с ишемическим инсультом _ на фоне лечения берлитионом_

Опросник SF-36 До лечения 21 день 6 мес

1гр 2 гр lrp 2Ф

ФФ 27,6 ±2,6 38,8 ±2,1 pi <0,002 Р2< 32,1 ± 1,6 pi > 0,05 0,02 58,8 ±3,8 pi <0001 P2<0 49 6 ± 2,6 pi <0,001 ,05

РФ 1 13,6 ± 1,8 24,8 ± 2,6 р, <0,002 Р2< 18,6 ± 1,4 pi <0,05 0,01 51,7 ±2,9 j 50 0 ±2,4 pi< 0,001 |p,< 0,001 p2 > 0,05

! Б 31,3 ± 1,6 46,9 ± 3,6 р, <0,001 Р2< 38,2 ±2,0 pi <0,02 0,05 61,1 ±3,2 pi <0 01 p2<0 52,6 ± 2,6 Pi <0,01 02

03 37 9 ± 2,0 52,7 ±2,1 pi <0,001 р2< 45 3 ± 2,6 pi <0,05 0,05 59,8 ± 2,4 pi < 0,05 p2 = 0 51,4 ± 1,6 pi <0,05 05

же 45,9 ± 2,4 54,4 ± 1,9 р, <0,05 р2<( 37,112,1 Pi <0,01 ),001 63,4 ± 3,2 pi <0,05 P2<0, 47,3 ± 2,6 Pi < 0,01 Э01

са 42,3 ± 2,2 52,5 ± 2,6 pi <-0,01 Р2< 43,2 ±2,8 p, >0,05 0,05 43,2 ± 2,8 | 34,7 ± 2,6 pi <0,02 j pi <0,05 P2 < 0,05

РЭ 48,8 ± 3,2 41,5 ±3,1 Pi > 0,05 р2< 33,312,2 Pi <0,001 0,05 49 4 ± 2,6 pi <0,05 p2<0 35,2 ±2,6 Pi > 0,05 05

аз 47,9 ± 2,8 57,6 ±3,8 ¡47,3 ±1,9 р, < 0,05 J р, > 0,05 р2 < 0 02 51,3 ±3,2 pi > 0,05 P2 <0,( 39, 7 ± 2,6 Pi < 0,05 )01

ГС 16 2 ± 1,4 36,7 ±2,2 р, <0,001 р2 < 19,5± 1,6 Pi > 0,05 3,001 38,7 ±3,4 pi >0,05 P2<0 28, 5 ±2,6 Pi <0,01 05

Примечание 1 группа - больные с ИИ, получавшие берлитион, 2 группа - больные с ИИ без берлитиона, pi - в сравнении с показателями до печения, р2 - в сравнении между 1 и 2 группой

ФФ - физическое функционирование РФ - ролевое физическое функционирование Б -бочь

03 - общее состояние здоровья

ЖС - жизнеспособность

CA - социальная активность

РЭ - ролевое эмоциональное функционирование

ПЗ - психическое здоровье

СС - сравнительная оценка состояния своего здоровья в настоящее время и год назад

Оценка качества жизни у больных ИИ с помощью опросника SF-36 показала, что заболевание приводит к снижению физического и психического компонента здоровья Суммарные показатели, характеризующие физический и психический компонент здоровья, были достоверно выше (р<0,05) в группе пациентов, получавших берлитион

Таким образом, проводимая терапия берлитионом благоприятно вчияет на показатели качества жизни, в большей степени на показатели, характеризующие физическое здоровье, и снижает отрицательную динамику показателей, характеризующих психическое здоровье

ВЫВОДЫ

1 Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у пациентов явились стрессы, наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям, курение, артериальная гипертензия, наличие транзиторных ишемических атак в анамнезе По характеру АГ у пациентов с ишемическнм инсультом преобладав систоло-диастотическая АГ, а сама АГ носила «мягкий» характер

2 Hindlll - полиморфизм гена LPL ассоциирован с риском развития КЭПИИ и повторного инсульта Относительный риск КЭПИИ повышен у носителей генотипа Н1/Н2 Риск развития повторного инсульта (атеротромботического подтипа) повышен у носителей генотипа Hl/Hl, но понижен у носителей генотипа НЧН2 Полиморфизм EcoRl гена АРОВ ассоциирован с АТПИИ Риск развития АТПИИ повышен у носителей генотипа R1/R2 Полиморфизм гена АРОЕ не ассоциирован с риском развития ИИ

3 Информативным методом в диагностике церебрального инсульта является рентгеновская компьютерная томография Корреляция степени тяжести течештя ишемического инсульта и категорий встречаемости KT - признаков у пациентов исследуемых групп свидетельствует о том, что совокупность КТ-признаков увеличивается с ростом степени тяжести ишемического инсульта в прямо пропорциональной зависимости Дуплексное сканирование у большинства больных выявило деформации и атероскчеротические изменения магистральных артерий головы Ультразвуковая диагностика стенозов МАГ свидететьсгвует о частом «бессимптомном» их течегаш у обследованных пациентов

4 В острейшем периоде ишемического инсульта у больных выявлены признаки депрессии как общей антиокислительной активности, так и отдельных компонентов ферментативного звена - СОД и ГПО и усиление окислительных процессов с развитием явления оксидантного стресса Снижение уровня СОД, ГПО и ОАА в острейшем периоде ишемического инсульта указывает на возможность быстрого истощения естественных антиоксидантных систем и необходимость их своевременной коррекции

5 Использование берлкгаона в комплексной терапии больных в острейшем периоде ишемического инсульта способствует снижению процессов липопероксидации, увеличению активности ферментативного и неферчентативного звеньев антиоксидангной системы и восстановлению баланса в системе ПОЛ—<АОЗ, что сопровождается более

быстрым регрессом неврологической симптоматики У больных, получавших берлити-ок, полное восстановтение неврологического дефицита достигнуто в 33% наблюдений, значительный регресс очаговой неврологической симптоматики - в 67%, стойкого неврологического дефицита не отмечалось

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Молек}лярно-генетический анализ аллельных вариантов генов ЛПЛ и АРОВ может быть использован для раннего выявления лиц с повышенным риском ишемического инсульта (кардиоэмболического, атеротромботического подтипов) и проведения профилактических мер на догоспитальном этапе

2 Контроль активности ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП предлагается для характеристики состояния адаптационно-компенсаторных реакций в организме больных ишемическим инсультом в условиях свободно-радикального стресса, с целью объективного контроля проводимой терапии и обоснованного применения в терапии лекарственных форм с антиоксидант-ными свойствами

3 Положительные результаты лечения ишемического инсульта в острейшем периоде берлитио( ом с целью восстановления антиоксидантных функций позволяет рекомендовать препарат в составе комплексной терапии данной патологии (по 600 МЕ внутривенно капель-но в течение 10 дней)

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Колчина, Э М Анализ ассоциаций полиморфизма ЕсоК 1 гена аполипопротеина В с ишемическим инсультом / Э М Колчина, Л Б Новикова, О Е Мустафина//Инсульт при-ло« к Журналу неврологии и психиатрии им С С Корсакова -2006 -№17 - С 66-70

2 Колчина, Э М Анализ ассоциаций полиморфизма ЕсоК.1 гена аполипопротеина В с ишемическим инсультом / Э М Колчина, Т Р Насибуллин // Физиология и медицина материалы Всерос конференции молодых исследователей - СПб, 2005 - С 56

3 Колчина, Э М Анализ ассоциаций полиморфизма ЕсоШ гена аполипопротеина В и С1п192Ат§ гена параоксоназы 1 с ишемическим инсультом /ЭМ Колчина // V съезд Российского общества медицинских генетиков - Уфа, 2005 - С 208

4 Колчина, Э М Псевдоинсульты в структуре специализированного нейрососудисто-го отделения / Э М Колчина, Е И Аглетдинова, Л Б Новикова // Вопросы теоретической и практической медицины материалы 70-й юбилейной итоговой Республиканской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием - Уфа, 2005 - С 146

5 Колчина, Э М Роль ультразвуковых методов в диагностике причин и механизмах р^-вития ишемического инсульта / ЭМ Колчина, Л Б Новикова, ЛН Кокауллина // Ин-

лт,т прилож к Журналу неврологии и психиатрии им С С Корсакова — 2003 - № 9 Це-реброваскулярная патология инсульта материалы I Рос Междунар конгресса (22-24 сентября ^003 г Москва) - С 179

6 Колчина, Э М Эффективность специализированной помощи больным с инсультом в условиях нейрососудистого отделения / Э М Колчина, Л Б Новикова, К 3 Бахтиярова // И'тсульт прилож ■< Журналу неврологии л психиатрии им С С Корсакова - 2003 - № 9 Цереброваскулярная патология инсульта материалы I Рос Междунар конгресса (22-24 сентября 2003 г , Посква) -С 152

7 Эффективность антиоксиданта берлитион при ишемическом инсульте / Э М Колчина, Л Б Новикова, III Н Галимов, Т Р Иксанова // Неврологический журнал - 2006 - № 3 -С 42-45

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление АОЗ - антиоксидантная защита АроВ - аполипонротеин В АроЕ - аполипопротеин Е

АТПИИ- атеротромботический подтип ишемического инсульта

ВББ - вертебробазиплярный бассейн

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГПО - глутатионпероксвдаза

ИИ - ишемический инсучьт

КЭПИИ- кардиоэмболический подтип ишемического инсульта

ЛНЛ - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП- липопротеиды очень низкой плотности

ЛП - липопротеиды

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПЛ - липопротеинлипаза

ОАА - общая антиокислительная активность

ОНМК- острое нарушение мозгового кровообращения

ПМА - передняя мозговая артерия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СМА - средняя мозговая артерия

СОД - супероксиддисигутаза

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТБК-РП- тиобарбитуровой кислоты реагирующие продукты

ТГ - триглицериды

ХМ - хиломикроны

КОЛЧИНА ЭММА МИХАЙЛОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ В УСЛОВИЯХ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОГО ОТДЕЛЕНИЯ

14 00 13 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 18 04 2007 Формат 60x84 1/16 Бумага ксероксная Печать ризографическая Тираж 100 экз Заказ 102 Гарнитура «Tunes New Roman» Отпечатано с готовых орт инал-макетов в типографии «ПЕЧАТНЫЙ ДОМЪ а ИП ВЕРКО Объем 1,0 пл Уфа, Карла Маркса 12/4, т/ф 2727-600, 2729-123

Актуальность проблемы. Проблемы лечения и профилактики острых форм нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) - одна из главных проблем современной ангионеврологии и медицины в целом.

Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 млн. человек. По данным Е.И. Гусева (2001 г) в крупных городах Российской Федерации ежегодная заболеваемость инсультами достигает 2,5-3 на 1000 человек населения. Этот показатель является одним из самых высоких в мире (Верещагин И.В. с соавт, 2002). Ежегодно в России регистрируется более 400000 инсультов (Виленский Б.С., 2002). Каждые полторы минуты у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание (Верещагин Н.В., Пирадов М.А., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Увеличивается распространенность ОНМК особенно среди лиц трудоспособного возраста - до 65 лет (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Захаруш-кина И.В, Мохова Е.А., 2003). В структуре церебральных инсультов преобладают ишемические поражения головного мозга, доля которых составляет 80-85% (Верещагин Н.В., 2003, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001).

Смертность от этой патологии в течение первых 30 дней от начала заболевания составляет 23%, достигая к концу года почти 50% (Трошин В.Д., 2000; Гусев Е.И., 2003, Виленский Б.С., 2001). Инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 1 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации.

Несмотря на интенсивное развитие в последние десятилетия деятельности медицинских знаний и науки в целом, практическая медицина пока не располагает эффективными организационными подходами лечения инфаркта мозга - ведущей причины тяжелой инвалидности и смертности населения (Верещагин Н.В., 1992). Поэтому анализ причин и возможных механизмов развития этого заболевания являются важной задачей для профилактической медицины.

На сегодняшний день большое значение придается исследованию роли генетических факторов в возникновении ИИ. Современная концепция этиопатогенеза ишемического инсульта включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии , а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания.

На основании данных, полученных при изучении атерогенных заболеваний с простыми факторами наследования, а также исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах атероскслероза, можно выделить группы генов, нарушения структуры и функционирования которых могут вносить вклад в развитие инфаркта мозга. К генам - кандидатам ишемического инсульта правомерно отнести гены аполипопротеинов, ферментов и рецепторов липидного обмена, ферментов антиоксидантоной защиты и многие другие.

На современном этапе одним из наиболее плодотворных подходов к изучению наследственной предрасположенности к ИИ является исследование ассоциаций полиморфных локусов генов кандидатов с риском заболевания в различных этнических группах, при этом принципиально важным является учет этнической принадлежности обследуемых групп. (Biskop Т., Sham Р., 2000)

До конца невыясненными остаются вопросы возможного влияния терапии на некробиотические процессы при сосудисто-мозговой катастрофе, вследствие чего приоритетным направлением в области ангиотерапии стало изучение патофизиологических и нейрохимических механизмов развития очаговой ишемии мозга. Эти реакции быстротечны и сложны, оказывают различную направленность действия, определяющую сохранность клеток при сосудисто-мозговой катастрофе.

Роль патологии и системы свободного радикального окисления в патофизиологических и патохимических механизмах острого ишемического инсульта общеизвестна. В патогенезе ишемии мозга окислительный стресс, гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, продукты перекисного окисления липидов играют роль активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов. Физиологическая антиоксидантная система включает систему антиоксидантных ферментных комплексов, противодействующих окислительному стрессу, но она довольно часто не обеспечивает достаточной защиты.

К настоящему времени известны жирорастворимые и водорастворимые антиоксиданты. Это а-токоферол, глутадион, селен. В последние годы изучается природный антиоксидант - тиоктовая (а-липоевая кислота). Одним из препаратов, содержащих а-липоевую кислоту является Берлитион.

Берлитион является антиоксидантом, мембранопротектором, ингибитором свободных радикалов.

В ряде работ показана эффективность берлитиона при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии (Ахметов А.С., Строков И.А. с соавт., 2004; Adams А., с соавт. 1966), при хронических заболеваниях печени (Романов B.C., 1977), в лечении тяжелых отравлений металлами (Packer L., Witt Е., с соавт. 1995), при раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (Холопова Е.А., 2003). Однако, в литературе отсутствуют сведения о применении берлитиона в острейшем и остром периодах ишемического инсульта, подтвержденные результатом биохимических исследований.

Необходимость проведения дальнейшего исследования в этой области обусловлена актуальностью вопросов, решение которых позволит расширить представление по целому ряду проблем современной ангионеврологии.

Таким образом, обзор литературы свидетельствует о многих нерешенных проблемах патогенеза и терапии ишемического инсульта. Имеющиеся сведения неоднозначны, противоречивы, что явилось основанием для данной работы.

Цель:

Улучшить результаты лечения больных с ишемическим инсультом на основании изучения состояния антиксидантной системы у больных ИИ и оптимизировать методы корригирующей терапии.

В соответствии с целью поставлены задачи:

1. Выявить и изучить факторы риска ишемического инсульта и их влияние на развитие и течение инсульта.

2. Определить генетические маркеры предрасположенности к ишемическому инсульту.

3. Изучить клинико-неврологические особенности ишемического инсульта в сопоставлении с данными КТ, УЗДС, в зависимости от тяжести и течения ишемического инсульта.

4. Изучить показатели антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом.

5. Оценить эффективность использования препарата «Берлитион» в комплексной терапии и его влияние на показатели антиоксидантной системы (ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП).

Научная новизна работы

Впервые проведена комплексная оценка состояния антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом. Результаты исследования, свидетельствующие о снижении показателей антиоксидантной системы (активность ОАА, СОД, ГПО), интенсификации процессов липопероксидации (ТБК-РП), позволили обосновать включение в комплексную терапию больных в острейшем и остром периодах ИИ лекарственного препарата «Берлитион», обладающего антиоксидантным действием. Показано, что применение препарата «Берлитион» оказывает выраженный клинический эффект, проявляющийся ускорением положительной динамики клинических симптомов, более полным восстановлением неврологического дефицита и интенсификацией регресса очаговых неврологических симптомов.

Впервые выявлена сопряженность клинико-неврологического статуса и состояния антиоксидантной системы пациентов.

Впервые в выборках из населения Республики Башкортостан, русских и татар по этнической принадлежности, выявлены генотипы риска развития ишемического инсульта.

Практическая значимость

Анализ содержания антиоксидантов у больных может быть рекомендован для оценки состояния адаптационных возможностей организма при данной патологии и контроля эффективности проводимой терапии.

Установление антиоксидантного эффекта берлитиона позволяет рекомендовать его в комплексной терапии больных с ишемическим инсультом.

Результаты работы могут быть использованы при разработке основ медико-генетического консультирования по вопросам предупреждения развития ишемического инсульта.

Положения, выдвигаемые на защиту:

1. Ишемический инсульт сопровождается увеличением интенсивности процессов липопероксидации и развитием оксидантного стресса.

2. Полиморфизм генов липопротеинлипазы и апополипротеина В вносят вклад в формирование предрасположенности к ишемическому инсульту.

- Hind Ш - полиморфизм гена LPL ассоциирован с риском развития ишемического инсульта (кардиоэмболического подтипа) и повторного ишемического инсульта (атеротромботического подтипа).

- Маркером повышенного риска развития ишемического инсульта (атеротромботического подтипа) у русских и татар является генотип R1/R2 АРОВ.

3. Использование берлитиона в комплексной терапии больных ишемическим инсультом способствует увеличению активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы, снижением интенсивности процессов липопероксидации, восстановлением баланса в системе ПОЛ-АОЗ.

Внедрение результатов исследования

Полученные данные позволяют внедрить берлитоин в комплексную терапию больных в острейшем периоде ишемического инсульта в неврологическом отделении для больных с нарушением мозгового кровообращения, нейрохирургическом, нейрореанимационном отделениях Больницы скорой медицинской помощи г.Уфы. Результаты исследований включены в лекции и практические занятия кафедры неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на Всероссийской конференции молодых исследователей в г. Санкт-Петербурге, 2005; на V съезде Российского общества медицинских генетиков в г. Уфе, 2005; на IX Всероссийском съезде неврологов в гЛрославле, 2006; на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ, нейрохирургии РМАПО, нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ, отдела геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН (г.Уфа, 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в ВАК-рецензируемых журналах.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из глав: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, молекулярно-генетического исследования ишемического инсульта по полиморфизму генов аполипопротеина В, аполипопротеина Е, липопротеинлипазы, лечения, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 9 рисунков. Список литературы включает 248 источников.

выводы

1. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у пациентов явились: стрессы, наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям, курение, артериальная гипертензия, наличие транзиторных ишемических атак в анамнезе. По характеру АГ у пациентов с ишемическим инсультом преобладала систоло - диастолическая АГ, а сама АГ носила «мягкий» характер.

2. Hindlll - полиморфизм гена LPL ассоциирован с риском развития КЭПИИ и повторного инсульта. Относительный риск КЭПИИ повышен у носителей генотипа Н1/Н2. Риск развития повторного инсульта (атеротромботического подтипа) повышен у носителей генотипа Н1/Н1, но понижен у носителей генотипа Н1/Н2. Полиморфизм EcoRI гена АРОВ ассоциирован с АТПИИ. Риск развития АТПИИ повышен у носителей генотипа R1/R2. Полиморфизм гена АРОЕ не ассоциирован с риском развития ИИ.

3. Информативным методом в диагностике церебрального инсульта является рентгеновская компьютерная томография. Корреляция степени тяжести течения ишемического инсульта и категорий встречаемости КТ -признаков у пациентов исследуемых групп свидетельствует о том, что совокупность КТ-признаков увеличивается с ростом степени тяжести ишемического инсульта в прямо пропорциональной зависимости. Дуплексное сканирование у большинства больных выявило деформации и атеросклеротические изменения магистральных артерий головы. Ультразвуковая диагностика стенозов МАГ свидетельствует о частом «бессимптомном» их течении у обследованных пациентов.

4. В острейшем периоде ишемического инсульта у больных выявлены признаки депрессии как общей антиокислителыюй активности, так и отдельных компонентов ферментативного звена - СОД и ГПО и усиление окислительных процессов с развитием явления оксидантного стресса. Снижение уровня СОД, ГПО и ОАА в острейшем периоде ишемического инсульта указывает на возможность быстрого истощения естественных антиоксидантных систем и необходимость их своевременной коррекции.

5. Использование берлитиона в комплексной терапии больных в острейшем периоде ишемического инсульта способствует снижению процессов липопероксидации, увеличению активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы и восстановлению баланса в системе ПОЛ-* АОЗ, что сопровождается более быстрым регрессом неврологической симптоматики. У больных, получавших берлитион, полное восстановление неврологического дефицита достигнуто в 33% наблюдений, значительный регресс очаговой неврологической симптоматики - в 67%, стойкого неврологического дефицита не отмечалось.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Молекулярно-генетический анализ аллельных вариантов генов ЛПЛ и АРОВ может быть использован для раннего выявления лиц с повышенным риском ишемического инсульта (кардиоэмболического, атеротромботического подтипов) и проведения профилактических мер на догоспитальном этапе.

2. Контроль активности ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП предлагается для характеристики состояния адаптационно-компенсаторных реакций в организме больных ишемическим инсультом в условиях свободно-радикального стресса, с целью объективного контроля проводимой терапии и обоснованного применения в терапии лекарственных форм с антиоксидантными свойствами.

3. Положительные результаты лечения ишемического инсульта в острейшем периоде берлитионом с целью восстановления антиоксидантных функций позволяет рекомендовать препарат в составе комплексной терапии данной патологии (по 600 ME внутривенно капельно в течение 10 дней).

• 136