Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Оптимизация лечения больных пиодермитами с учетом роли иммунной системы в патогенезе заболевания

на правах рукописи

Волкова Елена Николаевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПИОДЕРМИТАМИ С УЧЕТОМ РОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКОЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2004 г.

Работа выполнена на кафедре кожных и венерических болезней факультета усовершенствования врачей ГУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Министерства Здравоохранения РФ.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Бутов Юрий Сергеевич Морозов Сергей Георгиевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Иванов Олег Леонидович Суворова Ксения Николаевна Авдеева Жанна Ильдаровна

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва

Защита диссертации состоится Ов

диссертационного совета Д-208.115.01

_2004 г. в 12-00 часов на заседании

при ГУ "Центральный кожно-

венерологический научно-исследовательский институт" МЗ РФ по адресу: 107076, г. Москва, ул. Короленко, д. 3, корп. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ "ЦНИКВИ" МЗ РФ.

Автореферат разослан

40' 08

2004 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета кандидат медицинских наук

Наталья Константиновна Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Пиококковые поражения кожи (ППК) до настоящего времени относятся к часто встречающимся инфекционным болезням кожи. В структуре общей заболеваемости они занимают одно из первых мест после инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний (Ашмарин Ю.Я. и соавт., 1974; Шапошников О.К., 1977; Бухарович А.М, 1983; Савицкая Л.Н., 1987; Родионов АЛ. и соавт., 1992; Беспалова А.В., 1998; Тарасенко Г.Н., 1998). По данным отечественных авторов пиодермии составляют от 17,5 % до 43,9 % среди дерматозов (Шапошников А.Е., 1977; Глухенький Б.Т. и соавт., 1983; Родионов А.Н. и соавт., 1992; Скрипкин Ю.К. и соавт., 2000). По сообщениям комитета экспертов ВОЗ (2002) около 200 миллионов человек ежегодно переносят первичную стафилококковую и стрептококковую инфекции (Slon MR., 2002; Solberg CO., 2003).

Несмотря на различия в этиологии, клинике, морфологической сущности и исходе, для всех ППК характерны отклонения в иммунной системе (Абайтова Н.Е, 1991; Масюкова С.А., 1994; Фазылов В.Х., 1996; Waldman T.A. et al., 2001). В литературе содержатся разрозненные, нередко, противоречивые данные об изменениях различных показателей иммунитета у больных пиодермиями. Так, отдельные авторы при стафилодермиях отмечают угнетение Т-клеточного иммунного ответа, другие - его активацию (Мазина Н.М., 1989; Бухарович А.М., 1991; Monteil et al, 1987). Аналогичные данные получены при исследовании гуморального звена иммунитета при различных формах пиодермий (Зайцева С.Ю., 1984; Лесницкий А.И., 1986, 1990; Барбинов В.В., 1990; Быстрицкая Т.Ф., 1990; Anderson et al, 1986; Webb et al, 1994). До настоящего времени отсутствуют четкие представления о роли цитокинов и степени нарушений цитокинового статуса при формировании инфекционного кожного процесса. Отсутствие единой точки зрения на иммунопатогенез ППК создает определенные трудности в разработке иммунокорригирующей терапии данной

Распространенность ППК, сложность патогенеза, нередко тяжелое течение определяют необходимость поиска эффективной адекватной патогенетически обоснованной терапии, сочетающей комбинацию антибактериальных лекарственных средств с препаратами направленного иммунотропного действия, что обусловливает актуальность исследования, определяя его цели и задачи.

Цель исследования: оптимизация терапии больных пиодермиями с учетом иммунных изменений, в том числе фагоцитарного звена иммунитета, цитокинового профиля, аутоиммунных нарушений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать особенности клинического течения пиодермий в современных условиях.

2. Определить характер изменений иммунного статуса у больных пиодермиями.

3. Оценить функциональную активность фагоцитарной системы при пиодермиях.

4. Исследовать уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и некоторые аспекты цитокин-специфического аутоиммунитета при пиодермиях.

5. Оценить степень выраженности аутоиммунных реакций при пиодермиях путем определения антител-маркеров аутоиммунных процессов.

6. Разработать и оценить эффективность различных методов лечения больных пиодермиями с учетом клинико-иммуннологических показателей.

7. Экспериментально определить подходы к специфической ингибиции гиперпродукции аутоантител к провоспалительным цитокинам при пиодермиях.

Научная новизна:

- Впервые разработан новый способ оценки тяжести пиодермии, прогнозирования их течения (положительные решения на выдачу патентов по заявкам на изобретения: № 2004103989/15 (004315) и №20041100215).

- Впервые выделены три типа течения пиодермии, отличающиеся характером клинических проявлений, наличием отягощенного соматического статуса, признаков системности и разнонаправленными изменениями показателей иммунного статуса.

- Впервые у больных пиодермиями проведено комплексное изучение системы провоспалительных цитокинов

выявлены различия цитокинового профиля в зависимости от этиологии пиодермий; установлена корреляционная взаимосвязь между уровнями и характером клинического течения пиодермий.

- Впервые проведена количественная оценка "идиотип-антиидиотипического" соотношения для антител к в норме.

- Впервые у больных пиодермиями различной этиологии показаны изменения уровня идиотипических, антиидиотипических антител к ФНОа и ИФу в сыворотке крови, а также идиотип-антиидиотипического соотношения в зависимости от тяжести течения и продолжительности заболевания.

- Установлено, что тяжесть течения пиодермий коррелирует с уровнями сывороточных а-АТ к суммарной фракции фосфолипидов, нативной ДНК, Fc-фрагментам IgG, коллагену IV типа и цитоплазматическим антигенам нейтрофилов.

- Впервые в эксперименте доказана возможность ингибиции продукции идиотипических антител к с помощью интраназальных аппликаций соответствующих АИАТ или их Р(аЬ)г-фрагментов.

- Разработаны методы лечения больных пиодермиями с учетом клинических, иммунологических особенностей, нарушений системы цитокинов, выраженности аутоиммунных реакций, что способствует повышению эффективности терапии, восстановлению иммунного гомеостаза.

- Определена целесообразность включения в комплексную терапию иммуномодулирующих препаратов ("Циклоферон", "Гепон"), способствующих улучшению прогноза и повышению эффективности лечения, нормализации "идиотип-антиидиотипического" равновесия для антител к разработан новый способ оценки эффективности терапии пиодермий на основе мониторинга состояния системы "идиотип-антиидиотип" для антител к

Практическая значимость работы:

- Разработаны научно-обоснованные показания для назначения больным пиодермиями препаратов антибактериального и иммунотропного действия с учетом тяжести клинических проявлений и течения болезни, показателей функционального состояния иммунной системы.

- Предложены новые способы оценки прогнозирования тяжести течения пиодермий (положительные результаты экспертизы по заявкам на изобретение № 2004103989/15 (004315) и № 20041100215).

- Доказано, что оценка клинического состояния больных наряду с определением уровня провоспалительных цитокинов, а также идиотипических, антиидиотипических антител к ним и их соотношения являются объективными критериями эффективности проводимой терапии.

- Показано, что у больных пиодермиями благоприятным прогностическим признаком в плане ближайших и отдаленных результатов лечения является снижение повышенных уровней антител к суммарной фракции

фосфолипидов, нативной ДНК, Fc-фрагментам IgG, коллагену IV типа и цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, свидетельствующее об уменьшении выраженности аутоиммунных реакций. Определение этих антител может быть использовано для мониторинга течения пиодермий, оценки адекватности и эффективности терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Для больных пиодермиями установлены 3 клинико-иммунологических типа: Ьс преобладанием активации клеточного и угнетением гуморального звеньев иммунитета; II - супрессией клеточного иммунитета с тенденцией к активации гуморального; III - супрессией клеточного и гуморального звеньев иммунитета. I тип характерен для хронических стафилодермий с умеренными высыпаниями, периодическими рецидивами/обострениями (2-3 раза в год), без признаков системности; II - для стрепто- и стафилодермий с диссеминированными высыпаниями, рецидивами/обострениями не менее 3-5 в год, признаками системности, продолжительностью заболевания от 3 до 6 лет; III - для глубоких стрепто-стафилодермий с торпидным, резистентным к терапии течением, продолжительностью заболевания более 4-5 лет, частыми рецидивами, отягощенными соматическим статусом.

2. Снижение активности щелочной фосфатазы, миелопероксидазы, уменьшение содержания катионных белков нейтрофилов, угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов у больных пиодермиями свидетельствуют о внутриклеточных метаболических нарушениях, несовершенстве бактерицидных систем гранулоцитов и несостоятельности клеточного звена неспецифического иммунитета, находясь в корреляционной зависимости от тяжести и длительности процесса.

3. Изменения продукции ФНОа, ИФу, ИЛ-1,6,8 рассматриваются как иммунопатогенетические критерии активности процесса при пиодермиях.

4. У больных пиодермиями уровень идиотипических и антиидиотипических антител к ФНОа, ИФу и соотношение данных антител коррелируют с тяжестью и длительностью заболевания.

5. Определение антител-маркеров аутоиммунных процессов при пиодермиях позволяет дифференцированно оценить степень активности аутоиммунных реакций при данной патологии и осуществить выбор адекватной эффективной терапии.

6. Интраназальные аппликации АИАТ с направленностью к ФНОа и ИФу или их фрагментов лабораторным животным с индуцированными высокими уровнями антител к данным цитокинам являются эффективным методом коррекции сывороточных уровней идиотипических антител к указанным цитокинам.

7. Комплексная терапия пиодермий с применением иммуномодуляторов направленного действия ("Циклоферон", "Гепон") позволяет достигнуть стойкой ремиссии в 89 % случаев и способствует восстановлению идиотип-антиидиотипического равновесия антител с направленностью к ФНОа, ИФу.

АППРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации доложены и обсуждены: на Всероссийской конференции, посвященной памяти В.А. Рахманова, ММА, 2000 год; V Междисциплинарном симпозиуме "Новое в " дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии, РМАПО", февраль, 2000 год, Москва; научно-практической конференции для врачей в КВД №№ 10,23, Москва, 2001-2004 годы; семинарах для врачей, слушателей ФУВ РГМУ, Москва, 2001-2004 годы; Междисциплинарных районных, областных конференциях врачей-дерматовенерологов, инфекционистов, акушер-гинекологов в г. Туле (2001, 2002 г.), г. Тамбове (2003 г.), г. Воронеже (2003 г.), г. Белгороде (2004 г.), г. Астрахани (2004 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликованы 24 работы, в том числе раздел в руководстве по кожным заболеваниям "Клиника, современные концепции патогенеза и новые методы лечения наиболее распространенных дерматозов" (1999 г.).

Внедрение результатов в практику. По материалам работы оформлены 2 изобретения. Разработанные методы комплексного лечения пиодермий внедрены в Воронежском, Тамбовском, Астраханском областных кожно-венерологических диспансерах, КВКД №№ 10,12, 18, 23, 29 г. Москвы, Городских клинических больницах №29, №64 г. Москвы, Госпитале Федеральной Службы Безопасности при Московском Военном Институте Пограничной службы РФ.

Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий для врачей факультета постдипломного образования РГМУ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Диссертация изложена на 265 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 75 таблицами и 7 рисунками. Библиография включает 396 источников литературы, из них 234 отечественных и 162 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследования.

Для выполнения задач исследования проведено комплексное обследование больных с ППК, включающее:

- клинические методы, стандартные лабораторные, биохимические и инструментальные исследования;

- цитохимические исследования лейкоцитов: активность щелочной фосфатазы нейтрофилов (Шубич М.Г., 1965), активность

миелопероксидазы нейтрофилов (Шафран М.Г., 1979), содержание катионных белков нейтрофилов (Шубич М.Г., 1974); определение фагоцитарной активности нейтрофилов (с использованием тест-культуры стафилококка штамма 9198);

- определение количества лимфоцитов и их субпопуляций по мембранным маркерам методом проточной цитофлюорометрии (оборудование "Becton Dickinson", США);

- определение уровня иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM, IgE в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini и соавт. (1965);

- определение концентрации ЦИК в соответствии со стандартизированными методами обследования иммунной системы человека (Петрова И.В., 1984);

- определение уровней цитокинов в сыворотке крови с помощью иммуноферментных тест-систем производства. "Amersham" (США);

- определение аутоантител класса IgG в сыворотке крови к антигенам нервной ткани - основному белку миелина, белку S100, белковым фракциям мембранных белков и негистоновых анионных белков хроматина с использованием наборов производства ООО "Биофарм-тест" (Россия) для иммуноферментного анализа;

- исследование аутоантител класса IgG в сыворотке крови к ФЛ с помощью наборов для иммуноферментного анализа фирмы "Orgentic" (США), антител к коллагену IV - фирмы "Имтек" (Россия), к нативной ДНК, Fc-фрагментам IgG, ЦАН- фирмы "Био-Рад" (США).

Определение уровней антител проводили с помощью стандартного твердофазного иммуноферментного анализа. Иммунореактивность исследуемых AT определяли в процентах относительно реакции созданного эталона, выраженной в единицах оптической плотности. В качестве эталона

использовали пулированную сыворотку доноров аналогичной возрастной группы. Оптическую плотность раствора в ячейках планшета определяли с помощью многоканального фотометра Dynateck (Германия). В работе использовали препараты ФНОа и ИФу фирмы "Sigma" (США). Разработаны тест-системы для определения а-АТ и соответствующих АИАТ к ФНОа и ИФу, оценка которых включала определение их воспроизводимости точности, надежности и специфичности.

- Для получения антисывороток использовались кролики породы шиншилла, которых иммунизировали препаратами ФНОа и ИФу. Забор крови проводили через 7 дней после последней иммунизации в течение 1 месяца. Полученную антисыворотку консервировали 0,02 % азидом натрия и подвергали однократной заморозке при -40 °С. Первичные поликлональные антитела к и соответствующие АИАТ

выделяли из сывороток гипериммунных кроликов с помощью иммуноаффинной хроматографии (аппаратура фирмы Pharmacia-LKB, Швеция). Получение препаратов Р(аЬ)г-фрагментов специфических AT и неиммунного IgG проводили по методу Demignot S. et al. (1989). В работе использовали препараты ФНОа и ИФу фирмы "Sigma" (США). ФНОа, ИФу И Р(аЬ)2-фрагментами соответствующих кроличьих АИАТ трехкратно иммунизировали мышей с интервалами в 14 дней внутри- и подкожно в 8-10 точек в зоны лимфатических узлов из расчета 10 мкг препарата на мышь.

Математико-статистический анализ полученных результатов проводился

с использованием непараметрических методов математической статистики, основанных на попарном сравнении всех измерений двух групп и дающих ответ о достоверности различий сравниваемых групп в форме вероятности (р). Сравнение групп наблюдения производили с помощью специализированных компьютерных программ на основе непараметрических критериев

(Уилкоксона-Манна-Уитни, Смирнова, Фишера, Хи-квадрат). Вычисления и расчет коэффициентов корреляции (Рх.у) проводились с использованием персонального компьютера 1ВМ РС и пакета прикладных программ (Мартин С.М., 1996).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Под нашим наблюдением находилось 236 больных с пиодермитами; из них -149 (63 %) мужчин и 87 (37 %) женщин с длительностью заболевания от 1 месяца до 12 лет в возрасте от 19 до 50 лет и старше. ППК чаще встречались в возрасте от 30 до 49 лет, т.е. у пациентов работоспособного возраста. Начало заболевания 30,3 % больных связывали с переохлаждением, 18,3 % -микротравмами, загрязнением кожи, 5,4 % - с простудными заболеваниями. Не смогли выделить видимую причину возникновения пиодермий 46,0 % больных. У 29 больных (12,3 %) выявлялись неблагоприятные профессиональные воздействия в виде механического травматизма (п = 12), термических ожогов (1= 6), резких колебаний температуры окружающей среды (п = 11). Из сопутствующих заболеваний доминировали онихомикоз стоп (68,6 %), хронический тонзиллит (40,7 %), варикозная болезнь с восходящим тромбофлебитом (35,2 %), гепатопатии (30,1 %).

По клиническим формам больные ППК были распределены на группы: с поверхностными стафилодермиями - 12 (5,1 %), с глубокими (фурункулез, гидраденит, глубокий фолликулит) - 98 (41,5 %); с поверхностными стрептодермиями - 8 (3,4 %), с глубокими (рожистое воспаление, диффузная стрептодермия) - 47 (19,9 %). Смешанные глубокие пиодермии (абсцедирующий фолликулит и перифолликулит Гоффмана, язвенная пиодермия) идентифицированы у 71 (30,1 %) больного.

В результате анализа иммунограммы у 112 больных пиодермиями установлено, что у 18 (16,07 %) не отличались от таковых у лиц контрольной группы. У 33 (29,46 %) пациентов (1 группа) хронической стафилодермией с

умеренными высыпаниями, периодическими (2-3 в год) рецидивами/обострениями без признаков системной интоксикации и выраженной соматической отягощенности наблюдали (таблица 1,2) достоверное повышение количества лейкоцитов, нейтрофилов, относительного содержания лимфоцитов, CD4 позитивных клеток, CD8+ и натуральных киллеров, т.е. имелись признаки активации клеточного звена иммунной системы. Между тем, в сыворотке крови этих больных обнаружили снижение уровня IgA (1,33 ± 0,08 г/л против 1,56 ± 0,03 г/л в контроле; р < 0,05). Иммунные изменения этих больных были обозначены как I тип иммунных нарушений.

У 31 (27,68 %) больного (2 группа) глубокими формами стрепто- и стафилодермий с диссеминированными высыпаниями, частыми рецидивами/обострениями (не менее 3-5 в год), признаками системной интоксикации, продолжительностью заболевания от 3 до 6 лет при среднетяжелом течении обнаружили достоверное снижение относительного и абсолютного количества нейтрофилов, относительного количества CD3 (35,6 ± 1,3 % против 60,2 ±2,2 % в контроле; р < 0,05), CD4+ позитивных лимфоцитов (30,1 ± 2,9 % против 38,4 ± 1,4 % в контроле; р < 0,05), ИРИ - до 1,32. Рецидивы/обострения у этих больных сопровождалось активацией В-клеточного звена иммунной системы и характеризовалось повышением относительного содержания CD19+ клеток (21,4 ± 1,7 % против 15,2 ± 1,5 % в контроле; р < 0,05) и уровня IgM (1,84 ± 0,13 г/л против 1,3 ± 0,12 г/л в контроле; р < 0,05). Описанные изменения были обозначены как II тип иммунных нарушений.

У 30 больных (26,78 %) (3 группа) язвенной пиодермией с обширной площадью поражения, упорно рецидивирующим течением, признаками системной интоксикации, длительностью заболевания более 5 лет, отягощенным соматическим статусом выявили достоверное снижение общего количества лейкоцитов (4,2 ± л против 5,8 ± л в контроле;

р < 0,05), относительного количества нейтрофилов (44,3 ± 0,7 % против

51.1 ± 0,4 % в контроле; р < 0,05), лимфоцитов (28,8 ± 1,2 % против

38.2 ± 1,2 % в контроле; р < 0,05), СБ4 (24,3 ± 3,1 % против 38,4 ±1,4 % в контроле; р < 0,05) позитивных лимфоцитов.

Таблица 1

Сравнительная характеристика показателей гемограммы и клеточного иммунитета

у больных пиодермиями (п=94)

Показатели Группы

контроль Гч = 201 I Гп = 331 II Гп = .™ га

Лейкоциты абс.х10% 5,8 ± 0,6 9Д ± 0,7* 53 ±0,4 4Д ± ОД*

Нейтрофилы ото. % 51,1 ±0,4 593 ± ОД* 48 Д ± 0,4* 443 ±0,7*

абс-хЮ'/д 3,6 ±0,32 4,6 ±0,17* 3,4 ±0,6 3,0 ± ОД

Моноциты ото. % 4,9 ±0,6 5,4 ±03 4Д ± 0,4 3,8 ±03*

абс.х10'/л 035 ±0,09 0,49 ±0,04 035 ±0,06 033 ±0,07

Лимфоциты отн. % 38Д±1Д 443 ±1,1* 29,6 ±1,1 28£±1Д*

абс.хЮ '/л 2,48 ±0,7 2,97 ±0,5 2,80 ±0,9 1,85 ±0,4

СБЗ отн. % 60,2 ±2,2 64Д ±2,0 35,6 ±13* 27,4 ±4,0*

абс. 1368 ±310 1476 ±290 869 ±320* 733 ±270*

СБ4 отн. % 38,4 ±1,4 43,8 ±2,1* 30,1 ±2,9* 243 ±3,1*

абс. 640 ±98 700 ±110 562 ±210 500 ±170

С08 отн. % 19,6 ±13 26,2 ±3,1* 20Д ± 1,6 15,1 ±2,1*

абс. 258 ±70 390 ±60 220 ±90 220 ±110

Г*К отн. % 22,1 ± 1,4 28,7 ±1,1* 19,6 ±13 18,7 ±13

абс. 385 ±130 504 ±100 384 ±130 328 ±90

ИРИ 1,8 ± ОД 2,9 ±13 132 ± ОД* 1,16 ± ОД*

где: * - р < 0,05

У этих больных нарушения в Т-клеточной популяции носят более выраженный характер, чем у больных с изменениями по II типу. Показатели В-клеточного звена иммунной системы у этих больных были также снижены, в частности, относительное количество СБ21+ (23,2 ± 0,9 % против 30,1 ± 0,8 % в контроле; р < 0,05), СБ22 (22,1 ± 0,7 % против 28,2 ±0,9 % в контроле; р < 0,05) позитивных клеток и уровень (11,6 ± 0,18 /л против 13,7 ± 0,18 г/л

в контроле; р < 0,05), IgA (1,14 ± 0,17 г/л против 1,56 ± 0,03 г/л в контроле; р < 0,05). Такие изменения обозначили как III тип иммунных нарушений.

Таблица 2

Сравнительная характеристика показателей гуморального иммунитета у больных пиодермиями (и = 94)

где: ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

С|, Сз, С4 - компоненты комплемента в сыворотке крови *-р<0,05

Таким образом, в соответствии с типом иммунных изменений выделены 3 группы больных пиодермиями, отличающиеся характером клинических проявлений, течением, длительностью заболевания и нарушениями иммунного статуса.

Анализ результатов исследования функционального состояния фагоцитарного звена иммунной системы по показателям активности щелочной фосфатазы (ЩФ), миелопероксидазы (МПО) и содержанию катионных белков нейтрофилов (КБ) у 111 больных пиодермиями (таблица 3) показал, что у 32 из них (28,83 %) (1 группа — доброкачественное течение) выявлено достоверное повышение активности МПО (369 ± 7,8 против 265 ± 6,2 в контроле; р < 0,05).

Таблица 3

Активность щелочной фосфатазы (ед.), миелопероксидазы (ед.), катионных белков (у.е.), нейтрофилов у больных пиодермиями (n = 111)

Показатели Подгруппы больных

контроль Гп = 2<П I in = 32) II in = 38> П1 in = 41)

Щелочная фосфатаза 0,61 ±0,07 0,52 ±0,06 0,36 ±0,05* 0,21 ±0,05*

МПО 265 ± 6,2 369 ±7,8* 241 ± 7,3 207 ±8,4*

КБ 2,32 ± 0,06 1,98 ± 0,01 1,79 ±0,02* 1,77 ±0,06*

где: * - р < 0,05

У 38 (34,24 %) больных (2 группа - среднетяжелое течение) обнаружили снижение активности ЩФ (0,36 ± 0,05 против 0,61 ± 0,07 в контроле; р < 0,05) и содержания КБ (1,79 ± 0,02 против 2,32 ± 0,06 в контроле; р < 0,05).

У 41 (36,94 %) пациента (3 группа - тяжелое течение) выявили снижение активности ЩФ (0,21 ± 0,05 против 0,61 ± 0,07 в контроле; р < 0,05), МПО (207 ± 8,4 против 265 ± 6,2 в контроле; р < 0,05), содержания КБ (1,77 ± 0,06 против 2,32 ± 0,06 в контроле; р < 0,05) и оно было более выражено, чем у больных со среднетяжелым течением.

Аналогичные суждения справедливы и в отношении фагоцитарной активности лейкоцитов, фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа.

Таблица 4

Фагоцитарная активность лейкоцитов у больных пиодермиями (п = 111) до лечения

Группы больных Число больных (п). Фагоцитарный индекс (ед.) Фагоцитарное число (ед.)

Контроль 20 283 ±0,17 1,56 ± 0,028

1 32 24 Д ± 0,44 1,34 ±0,07

2 38 23,9 ± 0,3 1,22 ± 0,02*

3 41 20,2 ±0,16. 1,12 ±0,06*

где: * - р < 0,05

Таким образом, у больных пиодермиями степень выраженности внутриклеточных метаболических нарушений бактерицидной системы гранулоцитов свидетельствует о снижении функциональной активности фагоцитарного звена иммунной системы и находится в корреляционной зависимости от тяжести и длительности течения процесса.

У 80 больных с ППК (1 группа - 17 - пациентов со стафилодермиями; 2 - 23 - со стрептодермиям; 3 - 40 - со стрепто-стафилодермиями) исследовали провоспалительные цитокины (таблица 5).

Из представленных данных следует, что у 49 (61,3 %) из 80 больных обнаружили достоверно повышенное содержание в сыворотке крови у 9 (11,25 %) - ИФу; у 30 (37,5 %) - ИЛ-1Р; у 33 (41,25 %) - ИЛ-6; у 21 (26,3 %) - ИЛ-8. При этом содержание исследуемых цитокинов в группах со стрепто-стафилодермиями было, в целом, выше, чем у больных со стафило-или стрептодермией.

Известно, что в формировании антимикробного иммунитета ведущая роль принадлежит таким цитокинам как поэтому у больных

пиодермиями содержание данных цитокинов анализировали с учетом выраженности клинических симптомов, тяжести течения, продолжительности заболевания.

Таблица 5

Содержание ФНОа (А), ИФИЛ-6ИЛ 1Р (В), (Г), ИЛ-8 (Д)

у больных пиодермиями различной этиологии

Группы больных N Количество образцов сыворотки с содержанием интерлейкина пкг/мл %

А. До 60 1 60-120 1 Выше 120

Контооль 20 64 ±38

1 17 9 5 3 47.1

2 23 10 9 4 56.5

3 40 12 16 12 70.0

x? Ляла АО 100 янтя 100

Контооль 20 20-4 9

1 17 15 1 1 11.8

2 23 21 2 8.6

3 40 35 3 2 12.5

п Ли 70 70-140 Рм ТИР 140

Контроль 20 60 ±5.8

1 17 11 4 2 35.3

2 23 16 7 _ 30.4

3 40 23 10 7 42.5

г Ло 10 10-70 Им ни» 70

Коипюль 20 7.6 ±1 .5

1 17 10 4 3 41.2

2 23 16 5 2 30.4

3 40 21 11 8 47.5

Д. До 100 100-150 Выше 150

Контроль 20 30-100

1 17 13 3 1 23.5

2 23 16 7 _ 30.4

3 40 30 6 4 25.0

где: 1 группа - больные со стафилодермиями

2 группа - больные со стрептодермиями

3 группа - больные со стрепто-стафилодермиями N - количество больных

% - процент образцов сыворотки крови с повышенным содержанием

цитокина

Для осуществления корреляционного анализа тяжесть течения оценивали по 10-ти бальной шкале: 0 - отсутствие кожных высыпаний; 10 - степень выраженности симптомов максимальная; от 1 до 4 - доброкачественное течение; от 4 до 6 - среднетяжелое; от 6 до 10 - тяжелое.

Результаты исследования показали наличие прямой корреляционной связи между тяжестью течения и сывороточным уровнем ИФу (Р = 0,84). Прямая корреляционная связь между продолжительностью заболевания и уровнем ИФу наблюдалась только у больных стафилодермиями (Р = 0,71). Для ФНОа отмечена обратная корреляция, т.е. при более выраженных клинических симптомах и тяжелом течении ППК отмечено его более низкое содержание (Р = -0,57; -0,91; -0,69 для 1,2,3 групп соответственно). Возможно, это связано с некоторым истощением продукции самого ФНОа на фоне индукции им синтеза других провоспалительных цитокинов. Аналогично, наблюдали уменьшение продукции ФНОа с увеличением длительности заболевания (Р = -0,43; -0,47; -0,41 для 1,2,3 групп соответственно), что так же косвенно свидетельствует об истощении его секреции. Не исключено, что более интенсивная выработка является признаком выраженной

иммунореактивности организма, что приводит к менее тяжелому течению ППК.

Таким образом, содержание провоспалительных цитокинов, в целом, повышено у пациентов с пиодермиями различного генеза, а уровни и

в сыворотке коррелируют с тяжестью и длительностью течения пиококкового процесса на коже.

Известно, что активность цитокинов регулируется несколькими механизмами, среди которых важную роль играют антитела (а-АТ) к цитокинам и соответствующие специфические антиидиотипические антитела (АИАТ), направленные к вариабельным участкам идиотипических антител. Мы изучили содержание а-АТ и соответствующих АИАТ к ФНОа и ИФу у больных ППК, разработав для этого 4 тест-системы. При тестировании образцов сыворотки доноров были определены "границы нормальной иммунореактивности" определяемых а-АТ и АИАТ - в интервале от -25 % до +35 % относительно реакции эталона, принятой за 100 %. Кроме того, мы

изучили значение коэффициента Ы, физико-химический смысл которого состоит в оценке степени равновесия системы а-АТ-АИАТ: Ы = а-АТ / АИАТ.

В норме значения Ы для системы идиотип-антиидиотип с направленностью к ФНОа и ИФу - в пределах 0,8-1,2 (р < 0,05), что свидетельствует о физиологическом равновесии между идиотипами и соответствующими антиидиотипами.

Таблица 6

Содержание а-АТ и АИАТ к ФНОа и ИФу в сыворотке крови больных стафилодермиями (1), стрептодермиями (2),

стрепто-стафилодермиями (3)

№ а-АТ к ФНОа . (%> АИАТ к ФНОа (%) а-АТ к ИФу (%) АИАТ к ИФу (%)

1.

А 24,0 24,0 35,0 53,0

Б 12,0 12,0 — 12,0

С 13,0 10,0 25,0 30,0

О 32,0 27,0 32,0 44,0

2.

А 43,0 57,0 35,0 53,0

Б — — 9,0 17,0

С 37,0 40,0 29,0 30,0

О 36,0 35,0 26,0 34,0

3.

А 33,0 15,0 10,0 33,0

Б — — 10,0 20,0

С 35,0 13,0 5,0 27,0

О 35,0 17,0 23,0 43,0

где: А - процент проб сывороток крови больных с повышенным содержанием антител;

Б - процент проб сывороток крови больных с пониженным содержанием антител;

С - среднее значение показателя иммунореактивности О - среднее отклонение

Из представленных результатов (таблица 6) следует, что у более чем 50 % больных стафилодермиями отмечено повышение уровня АИАТ к а у

12 % - патологическое снижение. Аномальное снижение сывороточного содержания а-АТ к указанным цитокинам, так же как и АИАТ, является неописанным ранее патологическим состоянием, требующим дальнейшего изучения. Уровень а-АТ и АИАТ к ФНОа был увеличен почти двукратно.

У больных стрептодермиями до 50 % исследованных образцов сыворотки имели повышенное содержание а-АТ и АИАТ к Уровень а-АТ к у

35,0 % обследованных был выше нормы, у 9,0 % - ниже. У 70,0 % больных содержание АИАТ к было также изменено как в сторону увеличения (53,0 %), так и в сторону снижения (17,0 %).

При стрептостафилодермиях уровень а-АТ к было достоверно выше

нормы (р < 0,05).

Корреляционный анализ уровня а-АТ к и тяжести течения выявил позитивную прямую связь (Рх,у = 0*74) у больных 2 группы. Это согласуется с полученными данными об увеличении уровня самого при более тяжелом течении заболевания (также во 2 группе). Между уровнем а-АТ к и длительностью заболевания прослеживается тенденция к снижению продукции данных AT с течение времени, что достоверно для 1 и 3 групп (Рх,у -0,53 и -0,39 соответственно).

Наблюдалась достоверная обратная корреляция уровней АИАТ к как с длительностью заболевания, так и с тяжестью течения (Рх.у = -0,41; -0,44; -0,39; в 1, 2, 3 группах соответственно), т.е. чем тяжелее протекает заболевание, тем меньше в сыворотке содержится АИАТ к Подобный эффект, вероятно, можно объяснить, принимая во внимание тот факт, что AT, связываясь с соответствующими цитокинами, часто нивелируют их действие, АИАТ к могут конкурировать с самим цитокином за связывание с

соответствующими а-АТ и тем самым меньшее количество оказывается связанным.

Однако, характер клинического течения пиодермий в большей степени зависит от соотношения а-АТ/АИАТ, т.е. Ы к ФНОа и ИФу. К1ифг увеличивался как с длительнос(Рх,у = 0,40; 0,34; 0,39 в 1,2,3 группах соответственно), так и с тяжестью (Рх,у = 0,59; 0,41; 0,43 в 1,2,3 группах соответственно) течения болезни. Это свидетельствует о том, что чем длительнее анамнез заболевания и чем более выражена тяжесть течения, тем более баланс системы идиотип-антиидиотип с направленностью к ИФу смещен в сторону а-АТ. Причем, уровни а-АТ и АИАТ к данному цитокину со временем имеют тенденцию к снижению, а значения К1иФу при этом растут.

Между содержанием АИАТ к ИФу в сыворотке крови и К1иа»г наблюдали достоверную обратную корреляцию (Рх,у = -0,70; -0,58; -0,53 в 1,2,3 группах соответственно); в то же время достоверная зависимость между содержанием а-АТ к в сыворотке крови к отсутствовала.

Корреляционный анализ уровня а-АТ к ФНОа в сыворотке крови с тяжестью течения заболевания выявил прямую корреляционную связь (Рх,у = 0,39; 0,80; 0,50 в 1, 2, 3 группах соответственно). Обратная корреляция между уровнем а-АТ к и длительностью течения болезни

прослеживалась лишь в 3 группе.

Отмечали отсутствие корреляции между уровнями АИАТ к в

сыворотке крови и самого цитокина, однако, наблюдалась прямая достоверная корреляция с а-АТ к . Аналогичная картина наблюдалась при изучении АИАТ к При сопоставлении уровня АИАТ к с тяжестью течения

заболевания во 2 группе наблюдали выраженную прямую коррелятивную связь (Рх,у = 0,87), т.е. так же как и в случае с а-АТ—чем тяжелее клиническая картина заболевания, тем выше уровень АИАТ к ИФу. В 1 группе наблюдалась обратная зависимость (Рх,у = -0,26). При сопоставлении содержания исследуемых АИАТ с длительностью течения пиодермий во всех трех группах наблюдали достоверную обратную связь (Рх,у = -0,45; -0,39; -0,47 соответственно).

Изучение корреляционной связи коэффициента КТфноа с тяжестью течения пиодермии в 1 группе выявило достоверную положительную коррелятивную связь (РХУ = 0,44), т.е. чем выше относительное содержание а-АТ к ФНОа в сыворотке крови, не связанных специфическими АИАТ, тем более выражена тяжесть заболевания. Аналогичная взаимосвязь для Юишу Во 2 группе наблюдали обратную зависимость (Рх,у = - 0,79), т.е. чем более смещено равновесие в сторону АИАТ к тем тяжелее клиническая картина. В 3

группе какой-либо зависимости выявлено не было. С увеличением длительности заболевания К1«ноа имел статистически достоверную тенденцию к росту (Рх,у = 0,43; 0,44; 0,37 в 1, 2, 3 группах соответственно), так же как и в случае с ИФу.-

Таким образом, проведенный анализ объективно характеризует корреляционную связь уровней а-АТ, АИАТ, К1 с характером клинического течения пиодермий. Примечательно, что как для К1фноа> так и К1и<»у с увеличением длительности заболевания идиотип-антиидиотипическое равновесие системы смещается в сторону идиотипов. Вероятно, определяющее значение здесь имеет не столько уровень идиотипов (а-АТ) в сыворотке крови, сколько уровень АИАТ, содержание которых в сыворотке крови с увеличением длительности заболевания статистически значимо снижается. Возможно, это создает патоиммунохимическую предпосылку для хронизации болезни, т.к. а-АТ с направленностью к цитокинам, часто нивелируют их действие.

Известно, что некоторые аутоиммунные процессы прямо связаны с нарушениями в системе провоспалительных цитокинов. Поэтому большой интерес представляет изучение у больных пиодермией уровней а-АТ-маркеров аутоиммунных процессов.

Изучили содержание аутоантител класса к таким аутоантигенам, как суммарная фракция фосфолипидов (ФЛ), нативная ДНК (нДНК),

Fc-фрагменты IgG (ревматоидный фактор, РФ), коллаген ГУ-га типа (ИГУ) и цитоплазматические антигены нейтрофилов (ЦАН) (таблица 7).

Оказалось, что у большинства больных уровни а-АТ (к исследуемым антигенам) превышали "границы нормы": к ФЛ - у 53,5 %; к РФ - у 65,0 %; к КГУ - у 43,0 %; к ЦАН - у 40,0 %; к нДНК - у 52,0 %. Однако, выявлены больные со сниженным уровнем а-АТ в сыворотке крови: к ФЛ - 9,5 %; к ИУ - 12,1 %; к ЦАН - 13,8 %; к нДНК - 10,3 %. Число проб с повышенным уровнем а-АТ чаще наблюдалось у больных стафилодермями, с пониженным -при стрепто-стафилодермиях.

Проведенный корреляционный анализ выявил достоверные положительные корреляционные связи между уровнями маркерных а-АТ во всех трех группах, что свидетельствовало об однонаправленности их изменений. Установлены положительные достоверные корреляции между содержанием а-АТ к и маркерными а-АТ при стрептодермиях (группа 2) и стрепто-стафилодермиях (группа 3), т.е. чем выше сывороточный уровень а-АТ к ИФу, тем выше и содержание а-АТ. При стафилодермиях отмечалось наличие корреляционной связи между уровнями а-АТ к ИФу и РФ (Рх,у = 0,38). Установлена прямая корреляционная связь между уровнем а-АТ к и РФ во всех 3 группах

(Рх,у = 0,39; 0,47; 0,38 соответственно).

В обследуемых группах наблюдали положительные достоверные корреляционные связи между уровнями исследуемых маркерных а-АТ и характером течения заболевания, что является вполне закономерным — чем более выражена тяжесть заболевания, тем с большей интенсивностью протекают в коже деструктивные процессы, и, следовательно, тем выше уровень маркеров деструкции, чем и являются определяемые а-АТ.

Таблица 7

Содержание а-АТ класса ДО к ФЛ (А), РФ (Б), KIV (В), ЦАН (Г),

нДНК (Д) в сыворотке крови больных пиодермиями (п = 116)*

Группы больных N Количество образцов сыворотки с уровнем а-АТ к исследуемым компонентам в % от реакции эталона С О %(-) % (+)

А. Менее -30 от-30 до+25 (норма) <гг+25 до+80 Выше +80

1 30 2 8 11 9 26 50 6,7 66,7

2 32 1 13 12 6 7 48 зд 56,3

3 54 8 22 16 8 4 40 14,8 45,0

Б.

1 30 — 11 12 7 33 28 0 63,3

2 32 — 11 16 5 26 33 0 65,6

3 54 — 19 27 8 30 38 0 65,0

В.

I 30 2 10 10 8 33 49 6,7 60

2 32 3 12 11 6 18 56 9,4 53,1

3 54 9 30 9 6 1 47 16,7 27,8

Г.

I 30 — 9 13 8 30 57 0 70,0

2 32 4 15 7 6 21 51 12,5 40,6

3 54 12 30 8 4 3 42 22,2 22,2

д.

1 30 2 10 12 6 26 48 6,7 60,0

2 32 3 9 15 5 15 49 9,4 62,5

3 54 7 25 16 6 6 47 13,0 40,7

где:

N - количество больных;

% (-) - процент образцов сывороток больных с пониженным содержанием а-АТ;

% (+) - процент образцов сывороток больных с повышенным содержанием a-AT;

С - среднее значение показателя иммунореактивности

О - среднее отклонение

Характер корреляционных связей между уровнем маркерных а-АТ и длительностью течения ППК зависит от вида возбудителя: для 1 группы было характерно достоверное повышение а-АТ к ФЛ, нДНК, К1У и ЦАН = 0,39; 0,50; 0,38; 0,39 соответственно) с увеличением длительности заболевания. Для 2 и 3 групп - обратная картина: с увеличением продолжительности болезни уровни исследуемых а-АТ достоверно падали. Описанные отличия, возможно, объясняются особенностями реагирования иммунной системы на различные возбудители.

Таким образом, выявленное у больных пиодермиями повышенное содержание а-АТ - маркеров аутоиммунных процессов, являющихся иммунохимическими маркерами деструкции, характеризуют степень ее интенсивности. Изменения их уровня коррелируют с характером клинического течения заболевания, тяжестью и длительностью инфекционного кожного процесса.

При этом остается открытым вопрос- о том, насколько изменения в иммунной сети затрагивают уровни а-АТ к различным органам и тканям. Согласно теории Нильса Ерне, иммунная система продуцирует а-АТ практически ко всем антигенам организма. Отвечая на вопрос о том, насколько изменяется содержание этих органных а-АТ при пиодермии, можно судить о степени выраженности нарушений в системе гуморального аутоиммунитета.

В качестве объекта исследования мы выбрали антигены нервной ткани (выбор обусловлен отсутствием какой-либо связи нейроантигенов с деструктивными процессами, происходящими при ППК): основной белок миелина (ОБМ), белок 8100, фракция мембранных белков (МР-С), фракция негистоновых анионных белков хроматина (АСВР-С) (таблица 8).

Из данных таблицы следует, что более половины исследуемых проб имели пониженное содержание а-АТ к данным белкам. Мы сделали предположение о том, что у пациентов с пиодермиями присутствуют иммуносупрессивные реакции, вероятно, направленные на компенсацию выраженных

аутоиммунных процессов, и действие таких механизмов распространяется на продукцию а-АТ к антигенам мозга. Наблюдаемый феномен мы не смогли сравнить с результатами, полученными другими исследователями, т.к. подобных работ в литературе нами обнаружено не было.

Таблица 8

Содержание а-АТ класса ^ к ОБМ (А), ^100 (Б), к МР-С (В), к АСВР-С (Г) в сыворотке крови больных пиодермиями (п= 116)

Группы больных Количество образцов сыворотки с уровнем а-АТ к исследуемым С О' %(-) %(+)

компонентам

в % от реакции эталона

А. менее -50 от-50 до -15 от-15 до+40 (норма) выше +40

1 30 8 13 9 — -33 18 70,0 —

2 32 8 16 8 — -42 17 75,0 —

3 54 8 5 41 — -18 28 42,6 —

Б.

1 30 б 12 12 — -15 22 60,0 —

2 32 9 12 10 1 -26 28 65,6 3,1

3 54 6 13 29 6 -7 31 35,0 11,1

В.

1 30 4 14 12 — -12 34 60,0 —

2 32 8 13 11 — -28 20 65,6 —

3 54 5 10 35 4 -10 23 27,7 7,4

Г.

1 30 6 14 10 — -15 18 66,7 —

2 32 7 13 И 1 -22 24 62,5 3,1

3 54 8 12 29 5 -7 34 37,0 9,3

N - количество больных;

%(-) - процент образцов сыворотки крови больных с пониженным содержанием а-АТ;

%( + ) - процент образцов сыворотки крови больных с повышенным

содержанием а-АТ; С - среднее значение показателя иммунореактивности;

О - среднее отклонение.

где

Корреляционный анализ показал снижение уровней а-АТ к антигенам нервной ткани при увеличении длительности заболевания во всех 3 группах. Вероятно, при длительном течении заболевания, сопровождающемся изменениями в системе аутоиммунитета, начинают функционировать определенные регуляторные механизмы, направленные как бы на нейтрализацию воздействия повреждающих аутоиммунных процессов.

Корреляционные зависимости между уровнями а-АТ к антигенам нервной ткани и тяжестью течения пиодермии у больных 1 и 2 групп были противоположными. Так, оставаясь в целом ниже среднего уровня, содержание а-АТ к антигенам нервной ткани у больных 2 группы достоверно поднималось при более тяжелом течении заболевания (Рх,у = 0,67; 0,58; 0,56; 0,60) и снижалось у больных 1 группы (Рх,у = -0,44; -0,60; -0,61; -0,41). В 3 -достоверных зависимостей выявлено не было.

Учитывая важность определения соотношения идиотип-антиидиотип к цитокинами у больных пиодермией и корреляций нарушения

этого баланса с клинически течением заболевания, последующий этап нашей работы был посвящен экспериментальной отработке метода специфической ингибиции гиперпродукции антител к указанным цитокинам. Подобная ингибиция, вероятно, способна влиять на соотношение идиотип-антиидиотип, и может быть одним из методов "мягкой", направленной иммунокоррекции у больных пиодермиями. В нашей работе мы применили интраназальные ингаляции высокоаффинных АИАТ к ИФу и ФНОа, а также их фрагментов для индукции специфической иммуносупрессии. Предложенный подход оказался очень эффективным и у мышей с индуцированным иммунным ответом к данным цитокинам через 40 дней после начала десенсибилизации сывороточный уровень антител к не

отличался от такового у интактных животных. Замена самих цитокинов на их иммунохимические аналоги оказалась удачной еще и потому, что нанесение

самих цитокинов на слизистые может привести к нежелательным местным эффектам, а, применяя АИАТ, мы этого не наблюдали.

Сложные звенья патогенеза пиодермии, нередко хроническое рецидивирующее течение отдельных клинических форм определяют актуальность поиска оптимальных методов терапии. Главная роль в системной терапии отводится; антибиотикам с учетом чувствительности к ним пиококковой флоры. Наличие иммунных нарушений диктует необходимость использования иммунотропных препаратов: в комплексную терапию больных были включены иммуномодуляторы "Циклоферон" и "Гепон". В зависимости от метода лечения больных с ППК распределили на 3 группы: 1 - получавшие традиционную терапию (п = 97); 2 - лечение по методике 1 (вильпрафен и циклоферон) (п = 92); 3 - терапию по методике 2 (моксифлоксацин и гепон) = 47).

Традиционную терапию получали 97 больных. У 10 (10,3 %) из них наблюдались поверхностные формы пиодермий, у 87 (89,7 %) - глубокие.

Пациентам с поверхностными формами назначали (выборочно) ампициллин или ампиокс по 0,25 г 4 раза в день, эритромицин по 0,25 г каждые 4-6 часов. Одновременно - нистатин по 500 000 ЕД 4 раза в день, антигистаминные средства (диазолин, фенкарол, кетотифен) по 1 таблетке 2 раза в день. Местно назначали обработку очагов 3 % раствором перекиси водорода, туширование анилиновыми красителями, серно-салицило-левомицетиновым спиртом. После купирования основного процесса назначали общее ультрафиолетовое облучение. При лечении больных глубокими формами пиодермии чаще использовали цефалоридин (цепорин) по 0,5 г 2-3 раза в сутки, цефазолин (кефзол) по 0,25-0,5 г каждые 8 часов, комбинации антибиотиков: ампиокс с цефалоридином, доксициклин (перорально) с цефазолином (внутримышечно). В терапию включали индометацин, метиндол (по 1 табл. трижды в день), влияющие на микроциркуляцию - пентоксифиллин (трентал) 5 мл (20 мг/мл) в 200 мл реополиглюкина капельно (5 дней) или энтерально теоникол,

никотинат натрия в адекватных дозах. Одновременно использовали кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон) в суточной дозе, эквивалентной 30-40 мг преднизолона (в течение 3-6 недель). Из иммунокорректоров чаще применяли нуклеинат натрия (1-2 г/сутки внутрь на 3 приема в течение 2 недель, 2-3 курса), метилурацил (1,5 г/сутки внутрь на 3 приема в течение 15 дней), тактивин (по 1 мл 0,01 % раствора в течение 10 дней). Наружную терапию назначали в зависимости от клинической формы пиодермии и стадии процесса. При язвенных дефектах удаляли тканевой детрит, гной промыванием асептическими растворами (фурациллин, танин). Для очищения язвенных дефектов использовали трипсин, химотрипсин, повязки с гипертоническим раствором натрия хлорида, затем - аэрозоли "Оксициклозоль", 1 % раствор диоксидина, 2 % раствор хлоргексидина биглюконата. При наличии воспалительной инфильтрации в очагах накладывали чистый ихтиол с димексидом(1 :1), мазь Вишневского.

В стадии эпителизации применяли повязки с 5 % дерматоловой мазью, линкомициновой пастой, левомиколь, диоксиколь, мази "Троксевазин", "Актовегин". Из физиотерапевтических методов использовали гелий-неоновый лазер, лазерное облучение крови.

Под влиянием традиционной терапии у ряда больных отмечали позитивную динамику кожного процесса. При поверхностных стафило- и стрептодермиях (п = 10) активность воспалительного процесса уменьшалась на 3-4 день, пустулезные элементы разрешались на 5-6 сутки; полное клиническое выздоровление отмечалось у всех пациентов к 6-8 дню терапии. В группе с глубоким фолликулитом = 15) у 6 пациентов выраженность воспалительных явлений уменьшалась на 7-10 день, супурирующие элементы разрешались на 8-12 сутки. У 9 - процесс принял затяжной характер, сопровождался появлением новых пустул на фоне субфебрильной температуры. При вульгарном сикозе (п =14) выраженной динамики в разрешении кожных эффлоресценций в первые 4-5 дней не наблюдали; на 7-9 сутки стихали

воспалительные явления, уменьшалось количество высыпаний. В конце второй недели терапии у 6 больных процесс разрешился полностью, у 5 -констатировано значительное улучшение; 3 пациента отмечали стабилизацию кожного статуса, однако, клинического выздоровления не наступило. В группе с гидраденитом (п = 12) на 3-4 день несколько уменьшались отечность и болезненность кожи в подмышечной области, снижалась температура. Лишь у 2-х больных мелкие, величиной с горошину, узлы разрешились. Крупные флюктуирующие узлы у 10 пациентов вскрывались на 4-6 с выделением' густого сливкообразного гноя. На 9-10 сутки полость абсцесса выполнялась грануляциями и к 15-16 дню процесс заканчивался образованием втянутого рубца (п = 4). У 6 больных после вскрытия абсцессов и эпителизации, появились новые узлы, одни из которых медленно рассасывались, в области других выявлялась флюктуация: это определило необходимость дополнительного лечения.

У больных с фурункулезом (п = 12) постепенно уменьшались воспаление, гиперемия и припухлость кожи, отмечалась концентрация воспалительного очага, улучшалось общее самочувствие. У 2 больных удалось купировать процесс до образования "некротического стержня", у 10 - он сформировался с расплавлением ткани на верхушке, сопровождался выделением гноя, затем отторжением гнойно-кровянистого отделяемого. У 4 пациентов образовавшийся дефект ткани в течение 4-5 дней заполнялся грануляциями с последующим образованием рубца в течение 10-12 дней. У 2 - наблюдалась стабилизация процесса, однако, период эпителизации затянулся до 16-18 суток. На фоне терапии у 4 больных отмечалось возникновение новых фурункулов.

В группе с глубокими стрептодермиями = 8) клиническое выздоровление наблюдалось у 6 больных: к 3-4 дню уменьшались мокнутие, отек, гиперемия; к 6-7 - эрозии эпителизировались, наблюдалось прекращение появления свежих высыпаний. У 2 пациентов с локализацией процесса на коже голеней и

стоп после некоторой стабилизации процесса вновь наступало ухудшение с характерными симптомами (особенно если стрептодермия протекала на фоне варикозного симптомо-комплекса, микробной экземы, тромбофлебита), что потребовало дополнительной терапии.

При рожистом воспалении = 12) динамика разрешения процесса была вялой, зависела от формы клинического течения. При эритематозной роже = 5) через 6-7 дней процесс стабилизировался, эритема уменьшалась, периферический валик фрагментировался, нормализовалась температура, улучшалось общее состояние. Островоспалительные явления в очаге уменьшились и разрешились в течение 10-14 дне. При эритематозно-геморрагической форме = 7) островоспалительные явления начинали разрешаться к концу 14 дня, снижалась температура, уменьшалась интоксикация, однако, отек, распространяющийся за пределы эритемы, а также регионарный лимфаденит сохранялись.

Особую трудность представляла терапия больных с глубокими смешанными язвенными пиодермиями = 14). У 2-х больных со среднетяжелым течением удалось купировать клинические признаки заболевания в течение 30-32 дней; у 8 - процесс имел тенденцию к стабилизации, однако, на фоне терапии отмечались пики повышения температуры до 38-39°, местами открывались новые язвенные дефекты; у 4 пациентов течение заболевания носило торпидный характер, протекло на фоне интермитирующей лихорадки, с признаками системности. Отдельные позитивные стигмы (некоторое уменьшение площади язвенного дефекта, интенсивности воспалительного процесса, снижение количества супурирующих элементов, вялые грануляции, стабилизация температуры, уменьшение интоксикации) отмечались к 40-45 дню от начала заболевания. Вялое течение процесса определило необходимость назначения дополнительного лечения.

Результаты традиционной терапии свидетельствуют, что клиническое выздоровление отмечено у 39 (40,2 %) больных, значительное улучшение - у

13 (13,4 %), улучшение - у 20 (20,6 %), отсутствие позитивной динамики наблюдалось у 25 (25,8 %). Следует заметить, что эффективность терапии характеризует и частота рецидивов после завершения курса: через 2 месяца рецидивы наблюдались у 18 (18,6 %) больных, через 4 - у 22 (22,7 %), через 8 месяцев -у 29 (29,9 %), т.е. 71,2 % пациентов вновь были госпитализированы.

Многие лабораторные показатели после традиционного лечения не претерпевали статистически значимой динамики, что определило необходимость коррекции схем лечения.

В комплексной терапии пиодермий использовали джозамицин (вильпрафен) - по 500 мг трижды в день (14 дней) и иммуномодулятор циклоферон в 2-х лекарственных формах - для парентерального введения (по 2 мл однократно внутримышечно 10 дней) и линимент для местного применения (в объеме 2,5-5,0 мл ежедневно местно окклюзионно наносили на пораженные участки в течение 10-20 дней двукратно в день) (методика 1). Лечение по методике 1 получали 92 больных, из них с поверхностными формами пиодермии 10 (10,9 %) больных, с глубокими- 82 (89,1 %).

Под влиянием лечения у больных с поверхностными формами (п = 10) клиническое выздоровление констатировано к 5-6 дню терапии.

У 4 больных глубоким фолликулитом (п = 6) наблюдалось разрешение воспалительных явлений на 4-5 день, пустулезные элементы разрешались на 6-8 сутки. У 2 - после стабилизации было отмечено увеличение количества высыпных элементов, сопровождающееся лихорадкой. Курс лечения вильпрафеном этим больным был продлен до 14 дней, после чего процесс разрешился к 14-16 дню. При вульгарном сикозе (а = 5) к 8-9 дню терапии у 3-х больных процесс разрешился полностью, 2 - отмечали значительное улучшение. В группе с гидраденитом (п = 10) у 3 больных разрешились узлы, однако, незначительная инфильтрация кожи, синюшность и легкая гиперэстезия сохранялись. У 4 - флюктуирующие узлы вскрывались на 4-5 день, уменьшалась интоксикация. образовывались

грануляции, и к 10-11 дню - рубец. У 3 больных одни абсцессы вскрывались и эпителизировались, другие медленно разрешались, одновременно появлялись новые узлы. Отмечались общая слабость, субфебрильная температура. Таким больным назначалась дополнительная терапия.

При фурункулезе = 14) у 4 пациентов в течение 6-7 дней локализовали и стабилизировали воспалительный процесс, разрешив его к 9-10 дню. У 7 -после формирования некротического стержня и отторжения его, процесс протекал менее остро, дефект ткани, в течение 5-7 дней покрылся грануляциями и завершился образованием рубца. У 3 - процесс носил длительный, упорный характер, в связи, с чем была назначена дополнительная антимикробная терапия.

В группе больных с глубокими стрептодермиями = 9) полное разрешение проявлений отмечено у 2 пациентов; у 7 - значительное улучшение. При рожистом воспалении = 8) выраженная положительная динамика наблюдалась при эритематозной и эритематозно-геморрагической форме (п = 7), когда процесс стабилизировался на 4-5 день, воспалительные явления стихали к 6-8 дню, разрешаясь к 10-14. У больного с эритематозно-буллезной формой островоспалительные явления стихали к 8-11 дню, нормализовалась температура. Эпителизация эрозивных поверхностей после вскрытия пузырей наблюдалась к 14-16 дню, однако, сохранялись напряжение кожи, пастозность голеней, периодический субфебрилитет.

Из группы больных с глубокими смешанными стрепто-стафилодермиями (п = 30) у 8 больных со среднетяжелым течением заболевание удалось стабилизировать в течение 12-14 дней, добившись разрешения кожных проявлений к 21-25 дню. Общее состояние 10 больных улучшилось, уменьшились симптомы интоксикации, постепенно нормализовалась температура. На 24-28 день было отмечено значительное улучшение. У 12 пациентов через 14 дней наметилась тенденция к стабилизации процесса, однако, очищение язв происходило замедленно, грануляции были вялыми,

язвенные дефекты местами кровоточили. Некоторого улучшения удалось достичь к 30-36 дню, назначив дополнительный курс иммунотропной терапии "Циклофероном" (как парентерально, так и местно).

После терапии по методике 1 клиническое выздоровление отмечено у 41 (44,6 %) больных, значительное улучшение - у 21 (22,8 %), улучшение - у 12 (13,0 %), отсутствие стабилизации процесса-у 18 (19,6 %).

Рецидивы наблюдались через 2 месяца - у 6 (6,5 %) больных, через 4 - у 9 (9,8 %), через 8 месяцев - у 14 (15,2 %).

Терапия привела к позитивным изменениям в Т-клеточной популяции. Так, в I иммунологической группе наблюдалась выраженная тенденция к нормализация общего количества лейкоцитов, нейтрофилов, уровня СБ3+, уменьшению относительного и абсолютного содержания СБ8 и КК; ИРИ приближался к контролю. При II типе увеличилось общее количество лейкоцитов, абсолютное - нейтрофилов, относительное - моноцитов, лимфоцитов; повысилось как абсолютное, так и относительное содержание СБ3, относительное - СБ4, абсолютное - СБ8 и КК. ИРИ увеличился до 1,6. В III типе изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета носили характер позитивных тенденций.

Анализ динамики уровня цитокинов показал снижение числа больных с повышенным содержанием ФНОа, ИЛ1р и ИЛ-6. Динамика содержания а-АТ и АИАТ к (таблица 9) свидетельствует о том, что через 1 месяц

после окончания терапии увеличивалось количество образцов сыворотки с повышенным содержанием антител и уменьшалось число проб, в которых уровень антител был ниже нормы, что определило увеличение коэффициентов КЛфноо и К1ифг Через 3 месяца после лечения содержание а-АТ и АИАТ снижалось сопровождаясь снижением коэффициентов и

отражающих восстановление идиотип-антиидиотипического равновесия.

Таблица 9

Динамика содержания а-АТ к ФНОа и ИФ-'у в сыворотке крови больных

пиодермитами после лечения по методике 1

Показатели Группы

1 2 3

До леченая (%) После лечения (%) (n — 30) 1 месУ 3 мес. До лечеввя (%) После леченая (%) (в-21) 1 месУ Змее. До лечевна (%) После лечения (%) (в = 30) 1 месУ 3 мес.

а-АТ к ФНОа а 24,0 30,0/ 20,0 43,0 47,6/ 143 33,0 433/ 16,7

б 12,0 10,0/ 20,0 ом. —/ 19,1 —• —/ 10,0

АИАТкФНОа а 24,0 26,7/ 16,7 57,0 66,7/ 23,8 15,0 20,0/ 133

б 12,0 6,7/ 16,7 —/ 143 —/ 16,7

а-АТ к ИФ-у а 35,0 43,3/ 20,0 35,0 42,9/ 23,8 10,0 20,0/ 6,7

б —" —/ 16,7 9,0 —/ 143 10,0 —/ 16,7

АИАТкИФ-Y а 53,0 633/ 26,7 53,0 66,7/ ззз 33,0 433/ 233

б 12,0 10,0/ 233 17,0 143/ 28,6 20,0 16,7/ 30,0

где: а - процент образцов сыворотки крови больных с повышенным содержанием антител; б - процент образцов сыворотки крови больных с пониженным содержанием антител.

Динамика уровней аутоантител-маркеров аутоиммунных процессов, а также антител к антигенам нервной ткани в сыворотке крови больных пиодермиями после лечения по методике 1 (таблица 10) свидетельствует о том, что у большинства больных отмечалось уменьшение уровня маркерных а-АТ.

Таблица 10

Динамика уровней а-АТ класса ДО к ФЛ, нДНК, РФ, ЦАН, ОБМ, белку S100, МР-С, АСВР- С у больных пиодермиями

после лечения по методике 1

Показатели Группы больных

1. 2 3

До После До После До После

лечения лечения лечения лечения лечения лечення

% % % % %. %

(п = 30) (п = 21) (и=30)

а-АТ к ФЛ а 64,7 20,0 56,5 19,1 45,0 26,7

б 5,9 26,7 43 333 15,0 233

а-АТ к нДНК а 58,8 16,7 60,9 233 40,0 16,7

б 5,9 23,3 8,7 28,5 12,5 26,7

а-АТ к РФ а 64,7 233 65,2 19,1 65,0 233

б 0 16,7 0 233 0 10,0

а-АТ к К1У а 583 16,7 52,2 143 273 20,0

б 5,9 30,0 8,7 233 17,5 233

а-АТ к ЦАН а 70,5 16,7 39,1 19,1 223 133

б 0 20,0 13,0 333 223 ззз

а-АТ к ОБМ а 0 6.7 0 9.5 0 п>

б 70,6 26,7 73,9 233 424 233

а-АТ к вМО а 0 6,7 43 93 10,0 6,7

б 58,8 233 65,2 28,6 35,0 16,7

а-АТ к МР-С а 0 0 0 43 7,5 16,7

б 583 30,0 65,2 233 273 10,0

а-АТ к АСВР-С а 0 0 43 4,8 10,0 10,0

б 64,7 26,7 60,9 28,6 373 16,7

где: а - процент образцов сыворотки крови больных с повышенным содержанием а-АТ;

б - процент образцов сыворотки крови больных с пониженным содержанием а-АТ.

У значительной части больных содержание а-АТ к нейроантитенам достоверно повышалось, что было особенно выражено у больных 1 и 2 групп.

Отсутствие положительной клинико-иммунологической динамики у ряда больных определило необходимость дальнейшей оптимизации терапии. С этой

целью мы впервые в терапии больных ППК использовали антибиотик моксифлоксацин (авелокс) и иммунокорректор "Гепон" (мазь и раствор).

В группу включены лишь больные с глубокими пиодермиями = 47), отличавшимися тяжелым, резистентным к терапии течением: глубокие стафилодермии - у 10 (21,3 %),глубокие стрептодермии у 10 (21,3 %), глубокие стрепто-стафилодермии - у (57,4 %) больных.

На фоне терапии у больных с гидраденитом (п = 4) отмечалось клиническое выздоровление с образованием гипотрофического рубца отмечено на 8-9 сутки. При фурункулезе = 6) у 4 пациентов купировать процесс удалось в течение 10-14 дней; у 2 - с упорным длительным течением отмечалось значительное улучшение, однако, процесс разрешения затянулся до 21-26 дней.

При эритематозно-буллезной роже = 5) островоспалительные явления стихали к 7-8 дню, нормализовалась температура; эпителизация эрозивно-язвенных поверхностей после вскрытия пузырей отмечалась к 12-14 дню, однако, пастозность голеней, напряжение кожи сохранялись. При буллезно-геморрагической роже = 5) стабилизация кожного процесса происходила медленнее — с 8 до 10 дня с постепенным улучшением кожного статуса на фоне нормализации температуры и общего состояния к 16-18 дню.

У больных с абсцедирующим и подрывающим перифолликулитом головы Гоффмана = 5) лечение позволило добиться практически полного исчезновения активных клинических проявлений заболевания. Однако у 3 больных после окончания терапии было отмечено обострение процесса через 8 месяцев, вновь потребовавшее назначения антибиотиков.

У 11 больных с язвенной пиодермией к 11-13 дню отмечалась стабилизация кожного статуса, язвы очищались, появлялись грануляции, процесс разрешился к 24-25 дню. У 6 больных состояние улучшилось, уменьшились симптомы интоксикации, однако, через 8-10 дней после окончания антибиотикотерапии отмечалась серпигинизация процесса на фоне

выраженной лихорадки, что определило необходимость назначения повторного курса МФ (в укороченном варианте - 5 дней) и пролонгации курса Гепона. К концу 3-ей недели состояние больных значительно улучшилось, процесс стабилизировался, разрешившись к 40-42 дню. У 5 пациентов с тяжелыми формами глубоких смешанных пиодермий вначале наметившаяся позитивная тенденция к стабилизации процесса, однако, не привела к улучшению кожного статуса и общего состояния. Этой группе больных дополнительно были назначены детоксикационная терапия (гемодез, глюкоза с аскорбиновой кислотой и инуслином внутривенно, капельно), лазеротерапия, УФО, а также повторный полный курс МФ с гепоном (местно и энтерально), что привело к стабилизации процесса с постепенным его пролонгированным разрешением.

Под влиянием терапии клиническое выздоровление отмечено у 25 (53,2 %) больных, значительное улучшение - у 10 (21,3 %), улучшение - у 7 (14,9 %), отсутствие стабилизации процесса - у 5 (10,6 %).

Терапия определила выраженные позитивные изменения гемограммы и Т-клеточного иммунитета, оказывала регуляторно-стабилизирующее действие на гуморальный иммунитет во всех 3 иммунологических группах, активировала фагоцитарную систему.

Под влиянием лечения отмечалось уменьшение содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных, подтверждением чему является достоверное снижение процента проб с повышенным содержанием цитокинов, однако, во 2 и 3 группа уровни ИЛ1Р, ИЛ-6, ИЛ-8 имели лишь тенденцию к снижению.

Динамика системы идиотип-антиидиотип с направленностью к ФНОа И ИФу такова, что через 1 месяц после окончания лечения наблюдалось увеличение содержания а-АТ и АИАТ (таблица 11). Через 3 месяца уровень а-АТ и АИАТ снижался.

Таблица 11

Динамика содержания а-АТ к ФНОя и ИФ-у в сыворотке крови больных

пиодермиями после лечения по методике 2

Показатели Группы

1 2 3

До лечения (%) После лечения (%) (п = 10) 1 месУ Змее. До лечения (%) После лечения <%) (11 = 10) 1 месУ Змее. До лечения (%) После лечения <%) (п = 17) 1 месУ Змее.

а-АТкФНОа а 24,0 40,0/ 20,0 43,0 50,0/ 30,0 33,0 41,2/ 29,4

б 12,0 10,0/ 30,0 — —/ 20,0 - —/ И,8

АИАТ к ФНОа а 24,0 40,0/ 20,0 57,0 60,0/ 20,0 15,0 23,5/ 17,6

б 12,0 —/ 30,0 —/ 30,0 —/ 5,9

а-АТ к ИФ-7 а 35,0 50,0/ 20,0 35,0 40,0/ 20,0 10,0 29,4/ 17,6

б — —/ 20,0 9,0 —/ 40,0 10,0 —/ 11,8

АИАТкИФ.? а 53,0 60,0/ 30,0 53,0 70,0/ 30,0 33,0 35,3/ 29,4

б 12,0 30,0 17,0 —/ 30,0 20,0 —/ 17,6

где: а - процент образцов сыворотки крови больных с повышенным содержанием антител; б - процент образцов сыворотки крови больных с пониженным содержанием антител.

Таблица 12

Динамика уровней а-АТ класса ^О к ФЛ, нДНК, РФ, ЮУ, ЦАН, ОБМ, белку 8100, МР-С, АСВР-С у больных пиодермиями

после лечения по методике 2

Показатели Группы больных

1 2 3

До лечения % После лечения % (и = 10) До лечения %. После лечения (и = 10) До лечения % После лечения % (п" 17)

а-АТ к ФЛ а 64,7 20.0 565 30, 45,0 11Я

б 5.9 30.0 4,3 20.0 15.0 233

а-АТ к вДНК а 58,8 30,0 60,9 30,0 40,0 11,8

б 5,9 20.0 8,7 20.0 12.5 17,6

а-АТ к РФ а 64,7 30.0 65,2 30,0 65.0 17.6

б 0 20.0 0 40.0 0 5.9

а-АТ к «IV а 58,8 30,0 52 Л 20.0 27.5 23,5

б 5.9 40,0 8.7 20,0 17.5 • 17,6

а-АТ к ЦАН а 70,5 20.0 39.1 30.0 22.5 11.8

к П 400 13,0 20Л ЩЧ 23,5

а-АТ к ОБМ я 0 0 0 10,0 0 0

К 70)6 30,0 73,9 30,0 42>5 176

а-АТ к 8100 а 0 10,0 4Л 20:0 10.0 ИЛ"

б 58,8 30,0 65Л 10.0 35.0 233

а-АТ к МР-С а 0 10,0 0 10.0 7.5 11,8

б 58.8 30.0 652 30.0 27.5 11.8

а-АТ к АСВР-С а 0 20.0 43 20.0 10.0 17.6

б 64,7 30.0 60.9 30.0 37.5 ИЛ

где: а - процент образцов сыворотки крови больных с повышенным содержанием а-АТ; б - процент образцов сыворотки крови больных с пониженным содержанием а-АТ.

Это определило тенденцию к установлению равновесия в системе идиотип-антиидиотип, что сопровождалось снижением коэффициентов К1фН0а И К1иф-<г Данные лечения свидетельствуют об уменьшении числа больных, у которых содержание а-АТ - маркеров аутоиммунных процессов в сыворотке крови было повышенным и увеличении количества образцов сыворотки с

пониженным содержанием данных а-АТ (таблица 12). После лечения отмечалась выраженная тенденция к повышению уровня а-АТ к нейроантигенам у больных трех групп. Это свидетельствует об ослаблении иммуносупрессивного компонента иммунной системы, позитивно отражающегося на клиническом течении пиодермий.

Таким образом, разработанные методы лечения больных пиодермиями с учетом клинических, иммунологических особенностей, нарушений цитокинового профиля, выраженности аутоиммунных реакций способствуют восстановлению иммунного гомеостаза и оптимизации терапии.

ВЫВОДЫ

1. Особенностями современного течения пиодермий являются клинический полиморфизм, преобладание глубоких форм с хроническим рецидивирующим течением, резистентным к терапии.

2. У больных пиодермиями выявлены - три типа нарушений иммунного статуса: для I характерны активация клеточного иммунитета с тенденцией к угнетению гуморального звена; для II — супрессия клеточного иммунитета с тенденцией к активации гуморального; для III - супрессия клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Иммунные нарушения коррелируют с характером клинического течения, тяжестью, распространенностью и длительностью заболевания.

3. Выявленные у больных пиодермией снижение активности щелочной фосфатазы, миелопероксидазы, уменьшение содержания катионных белков нейтрофилов, угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов свидетельствуют о внутриклеточных метаболических нарушениях, угнетении бактерицидных систем гранулоцитов, указывающих на несостоятельность фагоцитарного звена иммунитета.

4. У больных пиодермиями определены различия цитокинового профиля в зависимости от этиологии пиодермии, установлена корреляционная взаимосвязь между уровнями и характером клинического течения пиодермии: наблюдается достоверная обратная корреляция между сывороточным уровнем тяжестью и длительностью течения процесса (Р от -0,41 до -0,91); выявлено повышение уровня ИФу в сыворотке крови с увеличением длительности течения стафилодермии (Р = 0,71) и тяжести течения стрептодермии (Р = 0,94).

5. При пиодермиях установлен дисбаланс в системе идиотипических-антиидиотипических антител с направленностью к ФНОа и ИФ-у, характеризующийся К1фноо> Ииц^ и коррелирующий с характером клинического течения пиодермий:

- отмечена прямая корреляция между уровнем а-АТ к и тяжестью течения пиодермий (Р = от 0,41 до 0,74), обратная - с длительностью заболевания при стафило- и стрепто-стафилодермиях (Р = -0,53 и 0,39 соответственно);

- выявлена обратная достоверная корреляция между АИАТ к ИФу и тяжестью течения пиодермии (Р от -0,39 до -0,44) и длительностью стафилодермий (Р = -0,53);

- значения КЛиф? достоверно возрастают с увеличением тяжести (Р = от 0,41 до 0,59), длительности стафилодермий (Р = 0,40) и стрепто-стафилодермий (Р = 0,39), что свидетельствует о смещении баланса "идиотип-антиидиотип" в сторону идиотипов (а-АТ);

- отмечена положительная достоверная корреляция между уровнями а-АТ к ФНОа и тяжестью пиодермий (Р = от 0,39 до 0,80);

- выявлена обратная достоверная корреляция между уровнями АИАТ к ФНОа и длительностью пиодермий (Р = от -0,39 до -0,47), а также прямая связь между уровнями АИАТ к и тяжестью стрептодермии (Р = 0,87);

- значения Юфмоа достоверно возрастают с увеличением тяжести и длительности стафилодермий (Р = 0,44; 0,43 соответственно), и уменьшаются при стрепто-стафилодермиях (Р = -0,79).

6. У больных пиодермиями уровни антител-маркеров аутоиммунных процессов в сыворотке крови прямо коррелировали с тяжестью течения пиодермии и длительностью стафилодермий (Р = от 0,39 до 0,50); при стрепто- и стрептостафилодермиях наблюдалась обратная корреляция. С наступлением ремиссии наблюдали тенденцию к нормализации данных а-АТ.

7. Комплексное лечение больных пиодермиями, включающее высокоэффективные антимикробные средства (вильпрафен, моксифлоксацин) и иммунотропные препараты (циклоферон, гепон) позволяют оптимизировать терапию пиодермий, предотвратить рецидивы, добиться стойкой ремиссии, повысив эффективность терапии до 89 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки типа иммунных изменений пациентам с пиодермиями различной этиологии целесообразно проводить изучение иммунного статуса, с учетом нарушений которого включать в схемы лечения иммунотропные препараты, повышающие эффективность терапии данной патологии.

2. Определение сывороточного содержания провоспалительных цитокинов ФНОа и ИФу, а-АТ, АИАТ к ним, а также соотношения а-АТ/АИАТ целесообразно проводить при пиодермиях различной этиологии с целью оценки тяжести состояния пациентов, мониторинга течения заболевания и оценки эффективности проводимой терапии.

3. При пиодермиях в разные периоды течения заболевания можно рекомендовать изучение сывороточного содержания а-АТ к суммарной

фракции фосфолипидов, нативной ДНК, Бе-фрагментам ^в, коллагену IV типа и цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, т.е. маркеров аутоиммунных процессов, что позволит оценить интенсивность деструктивных процессов в тканях, динамику заболевания и адекватность проводимой терапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. "Клиника, современные концепции патогенеза и новые методы лечения наиболее распространенных дерматозов": Руководство по кожным заболеваниям / Бутов Ю.С., Мордовцев В.Н., Волкова Е.Н. и др. -Москва, РГМУ, 1999, с. 17-25

2. Бутов Ю.С., Волкова Е.Н. Джозамицин в терапии гнойничковых заболеваний кожи // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2000. - №5. - с. 23-26

3. Волкова ЕЛ, Бутов Ю.С. Терапия джозамицином гнойничковых заболеваний кожи // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 1. - с. 76-78

4. Волкова Е.Н. Куриозин в терапии ряда дерматозов с эрозивно-язвенным дефектом кожи и слизистых оболочек // Вестник последипломного медицинского образования. - 2001. - № 1. - с. 49

5. Волкова Е.Н. Современные подходы к лечению пиодермий // Сборник материалов научно-практической конференции, посвященной 30-летию КВКД №23 "Клиника, диагностика и новые технологии терапии дерматозов и ИППП". - Москва. - 2001. - с. 26-29

6. Волкова Е.Н., Ланге Д.А. Антибактериальные препараты группы фторхинолонов, применяемые в дерматологии // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2001. - №5. - с. 70

7. Волкова Е.Н., Бутов Ю.С, Морозов С.Г. Иммуномодулятор гепон в лечении больных с пиококковыми поражениями кожи // Актуальные проблемы дерматовенерологии XXI век, посвященные 160-летию со дня рождения основателя Казанской школы дерматовенерологов А. Г. Ге. -Казань. - 2003. - с. 17

8. Волкова Е.Н., Бутов Ю.С, Морозов С.Г. Иммунопатогенез пиококковых поражений кожи // Актуальные проблемы дерматовенерологии XXI век,

посвященные 160-летию со дня рождения основателя Казанской школы дерматовенерологов А.Г. Ге. - Казань. - 2003. - с. 17-18

9. Волкова Е.Н. Иммунологические аспекты применения "Гепона" в комплексной терапии пиодермий // Вестник постдипломного медицинского образования. - Москва. - 2003. - 31. - с. 18

10.Волкова E.H., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. Иммунологические аспекты патогенеза стафилококковых поражений кожи // Вестник постдипломного медицинского образования. - 2003. - 31. - с. 19

11.Волкова Е.Н., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. Опыт применения иммуномодулятора -. "Гепон" при лечении больных пиодермитами // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - 2003. -с.140

12.Бутов Ю.С, Волкова Е.Н., Морозов С.Г. Иммунный статус больных пиококковыми поражениями кожи // X Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". - 2003. - с. 140

13.Бутов Ю.С., Волкова Е.Н., Морозов СГ. Иммунные нарушения при пиодермиях и методы их коррекции // Сборник "Актуальные вопросы дерматологии, косметологии и ИППП". - Москва. - 2003. - с. 20

14.Бутов Ю.С., Волкова Е.Н., Морозов С.Г. Некоторые аспекты иммунопатогенеза стафилококковых поражений кожи // I Российский конгресс дерматовенерологов. - 2003. - Т.1. - с. 25-26

15.Волкова E.H., Бутов Ю.С, Морозов С.Г. Иммунокорригирующая терапия пиодермий //I Российский конгресс дерматовенерологов. - 2003. -Т.1.-2003.-С.26

16.Волкова Е.Н., Бутов Ю.С, Морозов СГ. К проблеме иммунопатогенеза гнойничковых заболеваний кожи / Вестник дерматовенерологии. - 2004. -№1.-с. 20-22

17.Волкова Е.Н., Морозов С.Г. Интерферон гамма, идиотипические и антиидиотипические аутоантитела к нему при пиодермиях различной этиологии // "Биомедицинская химия". - 2004. - Т.49. - вып. 6. - с. 613-622

18.Волкова Е.Н., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. Аутоантитела-маркеры аутоиммунных процессов при пиококковых поражениях кожи // Вестник последипломного медицинского образования. - 2003. - №3-4. - с. 36-41

19.Волкова Е.Н. Клинический полиморфизм пиодермий // "Клиническая дерматология и венерология". - 2004. - №2. - с. 34-37

20.Волкова Е.Н., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. Маркеры аутоиммунных процессов при пиодермиях (сообщение 1)// Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2004. - №4. - с. 24-26

21.Волкова Е.Н., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. Иммунохимические изменения при пиококковых поражениях кожи (сообщение 2) // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2004. - №4. - с. 28-32

22.Волкова Е.Н., Морозов С.Г., Бутов Ю.С. Способ оценки тяжести течения стафилодермий / заявка на изобретение № 2004103989/15(004315) (положительный результат экспертизы).

23.Волкова Е.Н., Морозов С.Г., Бутов Ю.С. Способ оценки тяжести течения стрептодермий / заявка на изобретение № 20041100215 (положительный результат экспертизы).

24.Волкова Е.Н., Морозов С.Г. Интерферон-Гамма, идиотипические и антиидиотипические аутоантитела к нему при пиодермиях // Сборник Всероссийской конференций. - Н.Новгород. - 2004. - с. 19