Клинико - иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии.

Кукало, Светлана Васильевна

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Клинико - иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии.

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кукало, Светлана Васильевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.10

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико - иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии.

На правах рукописи

004613479

Кукало Светлана Васильевна

КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПИОДЕРМИЙ В УСЛОВИЯХ ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЙ

ТЕРАПИИ

14.01.10 - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 6 ЛЕК 2010

Москва 2010

004618479

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Короткий Николай Гаврилович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: Российский Университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «27» декабря 2010 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, по адресу: 117 997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117 997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «....».............2010 года

Потекаев Николай Николаевич

Перламутров Юрий Николаевич

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Хамаганова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

В настоящее время одной из наиболее значимых медико-социальных проблем является разработка новых методов лечения пиодермий. Связано это с чрезвычайной распространённостью гнойничковых заболеваний кожи, поражающих около 6% человеческой популяции и составляющих от 17,9 до 43,9 % среди всех дерматозов (О.Л. Иванов, 1999; Ю.А. Белькова, 2005; И.М.Корсунская, О.Б. Тамразова, 2008). Высокий уровень заболеваемости пиодермией, склонность к длительному торпидному течению, приводит к частой потере трудоспособности, увеличению сроков и стоимости лечения (А.И. Лесницкий, 1986; A.M. Катханов, 1995; В.В. Гладько, М.В. Устинов, 2006).

В российской и зарубежной литературе накоплен обширный материал, касающийся вопросов этиопатогенеза пиодермий. Выявлено, что патогенетически значимыми звеньями развития пиодермии, особенно хронических форм, являются изменения состояния неспецифической резистентности, повышение вирулентности микроорганизмов, изменение pH водно - липидной мантии кожи, а также дисфункции со стороны ЦНС и эндокринной системы (A.M. Бухарович, 1983; O.K. Шапошников и соавт., 1986; С.А. Агапов, 1993; Л.Л. Шубин и соавт., 1994; Г.Н. Таравенко и соавт., 1997; Н.Г. Воронина и соавт., 2000).

Однако, ведущими считаются нарушения иммунного гомеостаза макроорганизма. У больных с хроническими формами пиодермии наблюдается снижение общего количества лейкоцитов, относительного и абсолютного содержания нейтрофилов, лимфоцитов, выявляются нарушения Т-клеточной популяции и B-клеточного звена иммунной системы (С.А. Масюкова, 1993; В.Ю. Уджуху, И.С. Емузова, 1997; E.H. Волкова, 2004; E.H. Сорокина и соавт., 2005; D.L. Stulberg, 2001).

В развитии пиодермий, в частности с хроническим течением, большое значение отводится фагоцитозу, эффективность которого зависит от свойств

объекта фагоцитоза, соотношения микроб - фагоцит и степени активации фагоцитоза (И.С. Фрейдлин, 1984; С.А. Агапов, 1993; Д.В. Мазуров и соавт., 2000; S. Okamoto 2000, 2001; R.E. Ortega, 2001; К. Tanaka, 2001).

Выявлены разнообразные изменения функционирования фагоцитирующих клеток, в основном, нейтрофилов: угнетение хемотаксиса и хемолюминисценции, изменение бактерицидности, генетически детерминированные дефекты лейкоцитов (наблюдается снижение их локомоции, адгезивности, миграции в очаг воспаления, микробиоцидных свойств), а также изменение продукции лизоцима, нарушение регуляции провоспалительных цитокинов (С.А. Кетлинский, 1995; Н.Г. Короткий, И.С. Емузова, 1998; Е.В. Окладникова и соавт., 2008). Имеются сведения о незавершённости фагоцитоза у больных пиодермиями, способствующей трансформации стафилококков в L-формы и хронизации процесса (O.K. Шапошников, 1986; H.H. Лаврентьева, 1990; Л.Л. Шубин, 1994; Н.Х. Сетдикова, 2002).

Перспективным является изучение воздействия на специфические и неспецифические механизмы иммунитета за счёт увеличения содержания в крови функционально активных нейтрофилов, усиления синтеза цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста b и др.). Этими свойствами обладает препарат филграстим. Филграстим способен увеличивать содержание в крови активных нейтрофилов, усиливать синтез цитокинов, тем самым, активизируя различные звенья иммунной защиты.

Цель исследования

На основании определения активации и функционального состояния межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток, патогенетически обосновать применение и оценить клиническую эффективность филграстима у больных с различными клиническими формами пиодермии.

Задачи исследования

1. Изучить степень активации иммунокомпетентных клеток, цитокиновый статус, а также состояние фагоцитарного звена иммунитета и естественной цитотоксичности у больных с хроническими формами пиодермии.

2. Оценить влияние филграстима на цитокинопосредованные межклеточные взаимодействия иммунорегуляторных клеток у больных хронической пиодермией.

3. Исследовать динамику основных показателей фагоцитарного и гуморального антибактериального звеньев иммунитета, системы естественных клеток киллеров у больных пиодермией в процессе применения филграстима.

4. Провести анализ клинической эффективности филграстима в комплексной терапии у больных с хронической пиодермией.

Научная новизна работы

У больных хронической пиодермией выявлены цитокинопосредованные нарушения в межклеточном взаимодействии иммунокомпетентных клеток, преобладание процессов активации над апоптозом В-лимфоцитов и дисбаланс цитокинов, влияющий на дифференцировку В-лимфоцитов в антителпродуцирующие клетки.

Течение пиодермии сопровождалось снижением функционально-метаболической и бактерицидной активности нейтрофилов, аффинности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий, функциональной неполноценностью В-лимфоцитов, ИК клеток и диспропорциями в системе клеточного иммунитета.

Впервые продемонстрированы возможности высокоэффективного комплекса лечебных мероприятий, позволяющего адекватно влиять на патогенетически значимые нарушения у больных хронической пиодермией.

Применение филграстима способствовало нормализации цитокинового профиля, цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий и состояния гуморального звена иммунитета. Филграстим стимулировал активность нейтрофильных лейкоцитов и естественных клеток киллеров, вызывая повышение неспецифической резистентности макроорганизма.

Практическая значимость работы

Практическая значимость настоящей работы заключается в расширении представлений дерматологов о механизмах формирования патологического процесса у больных пиодермией. Выявленные иммунные сдвиги и угнетение неспецифической резистентности выступают в качестве нарушенных компонентов системы взаимодействия, приводя к развитию неадекватного воспаления у больных хронической пиодермией. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют прогнозировать течение пиодермии и могут применяться для контроля эффективности проводимой терапии. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных пиодермией, включающий применение филграстима, отличается высокой клинической эффективностью, позволяя в короткие сроки купировать проявления заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный метод комплексной терапии больных хронической пиодермией, включающей применение филграстима, внедрен в практику дерматологического отделения Российской детской клинической больницы, кожных отделений городской клинической больницы № 52.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на научно -практических конференциях «Актуальные вопросы и особенности

дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» (2007 г.), «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» (2008г.).

Апробация диссертации состоялась 25 февраля 2010 года на совместной научно - практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава», и отделения дерматологии ГУ Республиканской детской клинической больницы.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объём и структура диссертации

Работа изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Указатель литературы включает 154 работы отечественных и 46 работ зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 29 рисунками и содержит 34 таблицы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической пиодермией выявлены общие тенденции нарушений иммунной регуляции, свидетельствующие об иммуноопосредованном генезе заболевания, применение иимуномодулирующих методов терапии является обоснованным.

2. Развитие патологического процесса при хронической пиодермии происходит на фоне компенсаторной активации Т-клеточных механизмов иммунитета, дисбаланса цитокинов, приводящего к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов. Течение пиодермии сопровождается угнетением гуморального

антибактериального иммунитета, фагоцитарной системы и естественной цитотоксичности.

3. Направленная иммунокоррекция, включающая применение филграстима с учетом особенностей нарушений иммунного ответа является адекватным методом лечения больных хронической пиодермией.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа проводилась в течение 2007-2010гг. на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Иммунологические исследования проводили, у больных различными формами пиодермии до начала лечения и после его окончания, на базе лаборатории клинической иммунологии ФГУ «Научно - исследовательского института трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий».

Всего под наблюдением находилось 57 больных с различными клиническими разновидностями пиодермии 35 мужчин и 22 женщины, в возрасте от 18 до 70 лет. Из них 21 пациент получал комплексную терапию с включением в схему лечения антибактериальных средств и филграстима, 30 пациентов получали антибактериальную терапию, и 6 больным была назначена монотерапия филграстимом. Все больные находились на стационарном или амбулаторном лечении в 52-й клинической больнице г. Москвы.

При сборе анамнеза особое внимание уделялось изучению предполагаемых причин возникновения заболевания, условиям труда и быта, перенесённым заболеваниям, состоянию здоровья в момент обращения и во время лечения, наличию сопутствующей патологии, особенностям полового развития, наследственности, результатам общеклинических и параклинических исследований, результатам специфических исследований,

данных ближайших и отдалённых сроков наблюдения за больными. В ряде случаев были обследованы больные с тяжёлыми и редкими формами заболевания.

Клиническая характеристика обследованных нами больных пиодермией представлена в следующих таблицах.

Таблица №1.

Распределение больных пиодермией по полу и возрасту.

Возраст Женщины Мужчины Всего

абс. % абс. % абс. %

до 20 5 8,8 4 7,0 9 15,8

20-29 6 10,5 12 21,0 18 31,6

30-39 4 7,0 10 17,5 14 24,6

40-49 3 5,3 5 8,8 8 14,0

50-59 2 3,5 3 5,3 5 8,8

60 и старше 2 3,5 1 1,8 3 5,3

Итого: 22 38,6 35 61,4 57 100

Таблица №2.

Распределение больных пиодермией в зависимости от клинической

разновидности.

Клиническая разновидность Женщины Мужчины Всего

абс. % абс. % абс. %

Стафилодермии 11 19,3 15 26,3 26 45,6

Стрептодермии 5 8,8 4 7,0 9 15,8

стрептостафилодермии 6 10,5 16 28,1 22 38,6

Итого: 22 38,6 35 61,4 57 100

Таблица №3.

Частота рецидивов у больных пиодермиями.

Клиническая форма Число больных 2 и более рецидивов в год 1 рецидив в год 1 рецидив в 2 года

абс. % абс. % абс. % абс. %

стафилодермии 26 45,6 10 17,5 14 24,6 2 3,5

стрептодермии 8 14 3 5,3 4 7,0 1 1,8

стрептостафилодемии 23 42,1 9 15,8 11 19,3 3 5,3

Итого: 57 100 22 38,6 29 50,9 6 10,5

У всех пациентов были изучены факторы, провоцирующие появление признаков пиодермии. У 89,5% больных выявлено наличие провоцирующих факторов. Наиболее часто прослеживались обострения хронических заболеваний, простудные заболевания, а также употребление алкоголя, физическая травма, нерациональное использование средств наружной терапии, течение различных дерматозов, наличие очагов хронической гнойной инфекции, переохлаждение, возрастные особенности, перегревание. У ряда больных - 43 человека (75,4%) была выявлена недостаточность иммунокомпетентной системы.

В структуре сопутствующей патологии, наибольший удельный вес занимали болезни органов дыхания и болезни ЛОР-органов (26,3%), доля заболеваний органов пищеварения составила 22,8%. Сочетание пиодермии с другими дерматозами отмечено в 15,8% случаев. Также выявляли болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (7,0%). Остальные болезни в структуре сопутствующих заболеваний занимали не более 11,2%.

Иммунологические методы исследования

Иммунологическое обследование больных проводили в соответствии с

разработанной панелью стандартных тестов, рекомендованных ВОЗ (1987) и проблемной комиссией МЗ РФ по оценке иммунного статуса человека и эпидемиологии иммунодефицитов (1988).

Оценивали в динамике состояние иммунного статуса больных, который представляет собой комплекс информативных показателей, отражающих состояние различных звеньев иммунитета. Обследование включало определение количественных и функциональных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

Клеточное звено иммунитета оценивалось по количественному содержанию лейкоцитов, относительному (%) и абсолютному (в 1 мкл.) содержанию лимфоцитов: Т-лимфоцитов (СБЗ+клетки), Т-хелперов (С04+клетки), Т-супрессоров (СБ8+клетки) и их соотношению (ИРИ = CD4+/CD8+), а также относительному содержанию натуральных киллеров (СВ16+клетки), CD23+, CD30+, CD72+, молекул адгезии - CD54+. Для этого использовали моноклональные антитела научно-производственных центров «МедБиоСпектр» и «Сорбент» к дифференцировочным и активационным маркерам, меченных FITS. Функциональная активность клеточного звена иммунитета оценивалась по количеству Т-лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецептор к интерлейкину-2 (ИЛ-2) - СБ25+клетки и антигены HLA-DR - HLA-DR+клетки. Окрашенные клетки анализировались на проточном цитофлюориметре «FACScan» фирмы «Becton Dickinson» (США).

Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных пиодермией с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Определяли уровень ИЛ-1, ИЛ- 2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФНу и ФНОа.

Для определения литической активности естественных клеток-киллеров (ЕКК) использовали стандартный 3Н-уридиновый микроцитотоксический тест, причём мишенями служили клетки мыши К562, меченные 3Н-уридином.

Исследование хемилюминисценции фагоцитов проводили на приборе «1251 Luminometer» (LKB). Индекс стимуляции (ИС) вычисляли путём деления показателя пика индуцированной XJI на показатель спонтанной XJI в тот же момент времени.

Для определения фунгицидной и бактерицидной активности лейкоцитов в работе использовали препараты фирмы «Sigma». Анализ образцов проводили на проточном цитомере FACSCalibur.

Аффинность антител оценивали с помощью относительной величины RHAV (Relative High Affinity Vallue) no Luxtion и E.Thompson.

Уровень иммуноглобулинов трёх основных классов IgG, IgA, IgM определяли с использованием моноспецифических сывороток методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini G.) в модификации лаборатории основанной на принципе партигенов.

Определение общей окислительно - восстановительной активности нейтрофилов в тесте восстановление нитросинего тетразоля (НСТ-тест). Принцип метода основан на способности нейтрофилов поглощать нитросиний тетразолий (НСТ) и восстанавливать его в гранулы нерастворимого дифермазана в виде гранул чёрного цвета. Восстановление НСТ обеспечивается энергией и продуктами окислительно -восстановительных реакций и «метаболического взрыва», сопровождающего процесс фагоцитоза, а также повышенного метаболизма активированного нейтрофила.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Вычислялись средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (т). Достоверность оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты лечения и терапевтическая эффективность комплексной терапии больных с различными разновидностями пиодермии была прослежена и сопоставлялась с результатами лечения пациентов, получавших только антибактериальную или иммунологическую терапию. Распределение больных пиодермией по группам представлено на диаграмме.

Рисунок №1.

Распределение пациентов по группам в зависимости от получаемой

терапии.

■I 1 группа

ан тибактериальман терапия к 1 группа

антибактериальная терапия и фи/п растим 3 группа филграстилл

Оценка терапевтической эффективности комплексного метода лечения у больных с различными формами пиодермии проводилась на основании следующих критериев. Клиническое выздоровление констатировалось в тех случаях, когда патологический процесс был полностью купирован. Результаты лечения оценивались как значительное улучшение, в том случае, если исчезали субъективные ощущения, явления общей интоксикации, прекращалось появление новых эффлоресценций, и происходил регресс большинства морфологических элементов. Клиническое улучшение констатировалось после проведения терапевтических мероприятий в случаях значительного уменьшения субъективных ощущений, улучшения общего самочувствия и на фоне положительной динамики со стороны кожного патологического процесса, выражающемся в обратном развитии не менее 50% всех высыпаний и стойком прекращении появления новых элементов. В

группах оценивались ближайшие и отдалённые результаты лечения, учитывалось количество рецидивов заболевания, а также сроки купирования клинических проявлений.

Рисунок № 2.

Эффективность лечения больных пиодермией в зависимости от полученной терапии.

Сопоставительный анализ полученных данных показал, что более быстрый регресс клинических проявлений пиодермии отмечался у больных получавших комплексное лечение. Так, средние сроки выздоровления у больных, получавших наряду с антибактериальной терапией филграстим, составили 14±0,3 дня, у пациентов, которым назначали только филграстим 16±0,3 дня, а у больных, которым применяли только антибактериальные препараты -17±0,4 дня.

Анализ частоты рецидивов после проведённого лечения показал, что в группе больных, получавших комплексное лечение, пиодермия не рецидивировала в течение года у 76% больных. В группе пациентов, получавших только антибактериальную терапию, клиническое выздоровление на протяжении года и более прослеживалось 46,7% случаев.

Результаты ближайших и отдалённых результатов лечения.

Таким образом, терапия пациентов с хроническими пиодермиями с включением в схемы лечения препарата филграстим, является более эффективной, приводит к более быстрому купированию клинических симптомов заболевания.

Комплексные исследования, проведенные у больных хронической пиодермией до лечебных мероприятий, позволили выявить разноплановые нарушения в иммунном статусе.

Наблюдалось увеличение общей популяции Т-лимфоцитов. Уровень СБ16+ (ЫК клетки) составлял 12,5±1,3% при 15,1±1,4% у здоровых доноров. Определялось значительное повышение уровня Т-хелперов (до 42,9±3,1% при 36,2±3,0% - у здоровых доноров). Коэффициент Тх/Тс у больных пиодермией был статистически достоверно повышен по сравнению с таковым у здоровых доноров и составил 2,6±0,2.

Выявлено значительное снижение супрессорной функции лимфоцитов (39,0±5,2% при 54,2±6,3% у здоровых доноров).

Экспрессия маркеров ранней активации лимфоцитов СБ25+ и СБ71+ достоверно превышала показатели здоровых доноров. Также достоверно был повышен маркер поздней активации Н1_А-В11+. Уровень молекул адгезии

1САМ (СБ54+) почти в 2 раза превышал аналогичный в группе контроля (10,1±0,8% при 5,1±0,4% у здоровых доноров). Вместе с тем было установлено, что количество клеток, несущих Баз-антиген (С095+), существенно не отличалось от такового у здоровых доноров.

Наблюдалось статистически достоверное снижение уровня лимфоцитов, несущих поверхностный рецептор СОЗО+, который является маркером ТЬ2-клеток (0,4±0,1% при 0,7±0,1% у здоровых доноров). У больных хронической пиодермией в целом по группе отмечалось некоторое уменьшение относительного количества В-лимфоцитов (СБ20+) на фоне значительного снижения содержания в крови премированных антигеном В-лимфоцитов (СБ72+), В-лимфоцитов с поверхностным антигеном т!§0, а также предшественников плазматических клеток (СБ38+).

Таким образом, у больных хронической пиодермией выявлена функциональная недостаточность гуморального звена иммунитета, заключавшаяся в снижении дифференцированных форм В-лимфоцитов. Низкие уровни поверхностных молекул т^в и антигена СБ38+ свидетельствовали о неготовности В-лимфоцитов интенсивно синтезировать иммуноглобулины.

Определялся дисбаланс в цитокиновом статусе с преобладанием провоспалительных цитокинов. Так, среднестатистическое значение концентрации ИЛ-1Р и ФНО-а в периферической крови составило соответственно 71,5±3,2 и 72,3±3,2 пг/мл при их отсутствии или наличии лишь в следовых количествах у здоровых доноров (соответственно 25,1±2,1 и 28,2±2,1 пг/мл).

Выявлен также высокий уровень синтеза ИЛ-2 мононуклеарами. Так, среднестатистическое значение как спонтанной, так и индуцированной продукции ИЛ-2 мононуклеарами у больных пиодермией значительно превышало аналогичные показатели у здоровых доноров. ИЛ-4 и ИЛ-6 в

сосудистом русле у большинства больных пиодермией не определялись или выявлялись в следовых количествах.

Проведенные исследования показали, что функциональная активность ЕКК у больных хронической пиодермией значительно снижена по сравнению с таковой у здоровых доноров.

Определены значительные нарушения в деятельности фагоцитарного звена иммунитета. Показатели спонтанного НСТ-теста у больных колебались от 5,1±0,01% до 6,8±0,01% (в среднем 6,0±0,01%), и достоверно не отличались от аналогичного показателя в контрольной группе. В тоже время показатель зимозан-индуцированного НСТ-теста у лиц, страдающих пиодермией, в целом по группе оказался статистически достоверно уменьшен по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (соответственно 26,8±0,06% и 39,2±0,07%).

При хемилюминисцентном исследовании цельной крови у больных пиодермией выявлено статистически достоверное снижение амплитуды вспышки ХЛ по сравнению с показателями у здоровых доноров (соответственно 1,3±0,06 квант/сх4п и 1,9+0,1 квант/сх4п).

Наблюдалось достоверное снижение внутриклеточной бактерицидное™ фагоцитов по сравнению со здоровыми донорами (соответственно 32,5±3,5% и 39,5± 3,7%).

Гуморальный антибактериальный иммунитет у больных различными клиническими разновидностями пиодермии характеризовался понижением аффинности сывороточных анти-ОАД-антител по сравнению с группой здоровых доноров. Низкая относительная аффинность анти-ОАД-антител была выявлена у 49% пациентов с упорными тяжело протекающими формами пиодермии. У пациентов высоко реагировавшие сыворотки содержали низко аффинные анти-ОАД-антитела, что свидетельствовало о нарушении процесса становления аффинности и являлось одной из причин, приводящих к развитию заболевания.

Проведение лечения филграстимом способствовало нормализации показателей Т-клеточного звена иммунитета. Доля Т-хелперов статистически достоверно уменьшилась на фоне неизменного уровня Т-супрессоров. Статистически достоверно уменьшился ИРИ - соответственно с 2,6±0,2 до 2,1±0,1. Отмечалось увеличение относительного количества СБ 16+ с 12,5±1,3% до 15,0±1,4%.

Рисунок №4.

Уровень ИРИ у больных пиодермией в процессе лечения филграстимом.

Отмечалось также повышение супрессорной функции лимфоцитов. Так, среднестатистическая величина индекса супрессии достигла 48,9±6,0% при аналогичных цифрах у здоровых доноров - 54,2±6,3%.

Выявлено достоверное увеличение количества клеток с поверхностными молекулами гп^М и т^О, уровня предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов. Содержание их в кровяном русле после лечения практически не отличалось от контроля. Общее количество В-лимфоцитов также возросло, достигнув аналогичных показателей у здоровых доноров.

Содержание поверхностных антигенов В-клеточных лимфоцитов после курса лечения филграстимом.

Нормализовались показатели активации лимфоцитов (СБ25+, СГ)71+, НЬА-ВГ{+). В два раза снизилось количество молекул адгезии (СБ54+). Вместе с тем, после проведенной терапии филграстимом повысился уровень Т-лимфоцитов с поверхностным рецептором СОЗО+, являющимся маркером ТЬ2-клеток. СЭ95+ сохраняли прежний уровень, практически не отличавшийся от контрольного.

Рисунок №6.

Экспрессия активационных антигенов после курса лечения филграстимом у больных пиодермией.

В процессе лечения филграстимом наблюдалось статистически достоверное увеличение в кровеносном русле уровня с 7,8±0,7 г/л до 12,1±0,9 г/л при норме равной 13,0±0,9 г/л.

Под воздействием филграстима произошло снижение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-(3, ФНО-а), а так же незначительное повышение уровня ИЛ-4 и ИЛ-6, содержание которых после лечения практически не отличалось от аналогичных данных у здоровых доноров. Проведенные исследования показали, что к моменту лечения филграстимом спонтанная и индуцированная продукция мононуклеарами ИЛ-2 значительно снизившись, практически не отличалась от показателей у здоровых доноров.

Рисунок №7.

Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных пиодермией до и после лечения филграстимом.

Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность филграстима к иммунокомпетентным клеткам. Положительный клинический эффект проведенной терапии у больных с хронической пиодермией в определенной степени был обусловлен нормализацией популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, их пролиферативной способности, функциональной активности В-клеток, оптимизацией процессов клеточной кооперации, синтеза и экспрессии цитокинов.

Проведенные исследования показали, что применение филграстима у больных пиодермией способствовало повышению функционально-метаболической активности нейтрофилов. Наблюдался рост показателей биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте (с 6,0±0,01 - в исходном фоне до 6,6±0,01 - после лечения). Показатели, индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения филграстима достоверно увеличившись, лишь незначительно уступали таковым у здоровых доноров (34,7±0,06 - после лечения и 39,2±0,07 - у здоровых доноров).

Рисунок №8.

Показатели биоцидности нейтрофилов у больных пиодермией в процессе применения филграстима.

Значения показателей 40

30 25 20 15 10 5 О

т Стафилодермия

■ Стрептодермия

ш Смешанная пиодермия

м Группа контроля

Спонтанный НСТ-тегг

Индекс стимуляции

Среднее значение амплитуды вспышки хемилюминесценции в целом по группе больных с хронической пиодермией, значительно увеличившись в процессе применения филграстима (с 1,3±0,06 квант/с х4п до 1,9±0,06 квант/с х4п), практически не отличалось от аналогичного показателя в контрольной группе (1,9±0,06 квант/с х4п).

Рисунок №9.

Значение амплитуды вспышки хемилюминисценции у больных пиодермией в процессе применения филграстима.

Ч:

■ П ос« е я «гчения

стрел тодерми:

В процессе лечения филграстимом и после его окончания наблюдалось повышение относительной аффинности анти-ОАД-антител, которое наиболее четко прослеживалось у больных с тяжело протекающими формами пиодермии. Значительно возросла относительная аффинность у пациентов с высоко реагировавшими сыворотками, что отражало нормализацию процессов созревания аффиности.

Значение аффинности антител у больных пиодермией в процессе применения филграстима.

1800 1СОО 1400 1200 1000 800 600 400 200

лечения Послелечении Норма

стафилодермия стрептодермия стрептостафияодермия

Произошло значительное статистически достоверное повышение функциональной активности ЕКК у больных с различными клиническими разновидностями пиодермии (38,3±2,2% - в исходном фоне и 49,1 ±2,3% после лечения). Причем цитотоксический индекс (ЦИ) по окончании лечения практически не отличался от аналогичных цифр у здоровых доноров.

Рисунок №11.

Динамика активности естественных клеток - киллеров (ЕКК) у больных пиодермией под влиянием филграстима.

5 5 Э.4 0,9 508| га

- Н 1

М 11 Н И

и ■I -

№ стафилодермия * стрептодермия т стрептостафилодермия к норма

Таким образом, у больных пиодермией под влиянием филграстима наблюдалась нормализация деятельности гуморального звена иммунитета, заключавшаяся в повышении функциональной активности В-лимфоцитов, нейтрофильных лейкоцитов, аффиности гуморальных антител.

ВЫВОДЫ.

1. Пиодермия, обусловленная воздействием большого количества этиологических факторов, характеризовалась множественными элементами, частыми и длительными обострениями и нередко протекала на фоне явлений общей интоксикации. Течение заболевания сопровождалось нарушением клеточно-опосредованных реакций. Отмечены прирост экспрессии маркеров активации СБ25+, С071+ и НЬА-ОЯ, уменьшение содержания лимфоцитов с рецептором СБ30+, являющегося маркером ТЪ2-типа клеток. Нарушения в цитокиновом профиле, характеризовались увеличением уровня ФИО -а, ИЛ-1[3, ИЛ-2. Наблюдались угнетение фагоцитарной системы, гуморального иммунитета и естественной цитотоксичности.

2. Применение филграстима способствовало нормализации субпопуляционного состава Т-клеток и их функциональной активности, снижению синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3), ИЛ-2, а также оптимизации процессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

3. Терапия филграстимом оказала стимулирующее влияние на функционально - метаболическую активность нейтрофилов и процессы естественной цитотоксичности (увеличение цитотоксического индекса с 40,4% до 50,7%), повысила аффинность антител в отношении широкого спектра инфекционных агентов.

4. Комплексный патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение филграстима, позволял быстро купировать клинические проявления пиодермии (в течение 13-16 дней) и значительно сократить частоту и длительность рецидивов заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения степени тяжести пиодермии, прогноза заболевания и тактики лечебных мероприятий рекомендуется учитывать характеристику триггерных факторов, частоту и длительность рецидивов заболевания, а также результаты иммунологических тестов к дифференцировочным и активационным маркерам иммунокомпетентных клеток.

2. Выявленная высокая клиническая эффективность филграстима позволяет рекомендовать данный вид терапии в комплекс лечебных мероприятий при различных клинических вариантах течения пиодермии.

3. В процессе проведения комплексной терапии, включающей филграстим, рекомендуется мониторинг состояния цитокинового профиля, основных показателей гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Короткий Н.Г., Кубылинский A.A., Кукало C.B. Состояние неспецифической резистентности у больных с пиодермиями. Материалы конференции «Актуальные вопросы дерматологии и внутренних болезней», посвящённой 70-летию кафедры дерматовенерологии. - г. Ижевск, 2006, с.210-211.

2. Короткий Н.Г., Кукало C.B. Опыт применения отечественного препарата лейкостим в комплексной терапии у пациентов с хроническими пиодермиями. Материалы VII Всероссийской конференции «Социально значимые заболевания в дерматологии. Диагностика, терапия, профилактика». - Москва, 2007, с. 53-54.

3. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Кукало C.B. Эффективность

комплексной терапии, включающая лейкостим у больных различными

формами пиодермии. Сборник трудов научно - практической конференции

«Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском

возрасте. Проблемы и перспективы», посвящёиной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава. - Москва, 2007, с.186-187.

4. Кукало C.B. Влияние лейкостима на состояние неспецифической резистентности организма. Сборник трудов научно - практической конференции «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы», посвящёиной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава. - Москва, 2007, с.23-24.

5. Короткий Н.Г., Кукало C.B. Корреляция между клиническими проявлениями пиодермии и показателями НСТ-теста. Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные вопросы диагностики и терапии в дерматовенерологии». - Москва, 2008, с.58-59.

6. Кукало C.B., Блахнина A.B., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. Новые подходы к лечению пиодермии. Вестник дерматовенерологии последипломного медицинского образования, Москва, 2009, №2, с.11-13.

7. Кукало C.B., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. Влияние лейкостима на уровень цитокинов у больных пиодермиями. Материалы III международной научно - практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения». - Санкт-Петербург, 2009, с.41.

8. Кукало C.B., Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г. Влияние лейкостима на показатели Т-клеточного звена иммунитета у больных пиодермиями. Материалы научных работ III Всероссийского конгресса дерматовенерологов. - Казань, 2009, с.45.

СОКРАЩЕНИЯ

АГ - антиген

АТ - антитело

ЕКК - естественные клетки киллеры

ЕТЦ - естественная цитотоксичность

ИЛ 1,2,4, 6 - интерлейкины 1,2,4,6,

ИР И - иммуннорегуляторный индекс

РИФ - реакция иммуннофлуоресценции

Тс - Т-супрессоры

Тх - Т хелперы

ЦИ - цитотоксический индекс

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ФГА - фитогемагглютинин

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

СБЗ+клетки - зрелые Т-лимфоциты

С04+клетки - Т-хелперы-индукторы

СБ8+клетки - Т-супрессоры цитотоксические клетки

СБ 16 (Ж.) - естественные киллеры

СБ 20+ - В-лимфоциты

СБ30+ - Т-хелперы 2 порядка

СБ23+ — маркер активации В-лимфоцитов

СБ25+клетки - Т-лимфоциты, экспрессирующие ИЛ-2

СБ38+ - предшественники В-лимфоцитов

СБ54+ - молекулы адгезии

СБ 71 + - лимфоцит, экспрессирующий рецептор к трансферрину

СБ72+ - прмированные антигеном В-лимфоциты

1§А ^ М - иммуноглобулины класса А, в, М

1Ш - интерферон

НЬА DR АГ - антиген главного комплекса гистосовместимости

Формат 60x90/16. Заказ 979. Тираж 100 экз.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, ул. Кедрова, д. 15

Оглавление диссертации Кукало, Светлана Васильевна :: 2010 :: Москва

СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Классификация, этиология и патогенез пиодермии.

1.2. Иммуноиатогенез пиодермий.

1.3. Современные подходы к лечению пиодермий.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1.Методы исследования.

2.2.Методика лечения больных пиодермией.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПИОДЕРМИЕЙ.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ОСНОВНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ПИОДЕРМИЕЙ ПОД ВЛИЯНИЕМ ФИЛГРАСТИМА.

4.1. Состояние регуляции иммунного ответа у больных пиодермией.

4.2. Влияние филграстима на иммунологические показатели у больных пиодермией.

ГЛАВА 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФИЛГРАСТИМА У

БОЛЬНЫХ ПИОДЕРМИЕЙ.

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Кукало, Светлана Васильевна, автореферат

Актуальность работы.

В настоящее время одной из наиболее значимых медико-социальных проблем является разработка новых методов лечения- пиодермий: Связано это с чрезвычайной распространённостью гнойничковых заболеваний кожи, поражающих около 6% человеческой популяции и составляющих от 17,9% до 43,9 % среди всех дерматозов (O.JI. Иванов, 1999; Ю.А. Белькова, 2005; И.М.Корсунская, О.Б. Тамразова, 2008). Высокий уровень заболеваемости пиодермией, склонность к длительному торпидному течению, приводит к частой потере трудоспособности, увеличению сроков и стоимости лечения (А.И. Лесницкий, 1986; A.M. Катханов, 1995; В.В. Гладько, М.В. Устинов, 2006).

В развитии пиодермий, в частности с хроническим течением, большое значение отводится фагоцитозу, эффективность которого зависит от свойств 4 объекта фагоцитоза, соотношения- микроб — фагоцит и степени активации фагоцитоза (И.С. Фрейдлин, 1984; С.А. Агапов, 1993; Д.В: Мазуров шсоавт., 2000; S. Okamoto 2000; S. Okamoto 2001; R.E. Ortega, 2001; К. Tanaka, 2001).

Выявлены разнообразные изменения функционирования фагоцитирующих клеток, в основном, нейтрофилов: угнетение хемотаксиса и хемилюминисценции, изменение бактерицидности, генетически детерминированные дефекты лейкоцитов (наблюдается снижение их локомоции, адгезивности, миграции в очаг воспаления, микробиоцидных свойств), а также изменение продукции лизоцима, нарушение регуляции провоспалительных цитокинов (С.А. Кетлинский, 1995; Н.Г. Короткий, И.С. Емузова, 1998; Е.В. Окладникова и соавт., 2008). Имеются сведения о незавершённости фагоцитоза у больных пиодермиями, способствующей трансформации стафилококков в L-формы и хронизации процесса (O.K. Шапошников, 1986; H.H. Лаврентьева, 1990; Л.Л. Шубин, 1994; Н.Х. Сетдикова, 2002).

Цель настоящего исследования.

На основании определения активации и функционального состояния межклеточного взаимодействия иммунокомпетентных клеток, патогенетически обосновать применение филграстима и оценить его клиническую эффективность у больных с различными клиническими формами пиодермии.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

Научная новизна работы.

Течение пиодермии сопровождалось снижением функционально-метаболической и бактерицидной активности нейтрофилов, аффиности антител к общей антигенной детерминанте всех бактерий, функциональной неполноценностью В-лимфоцитов, №С клеток и диспропорциями в системе клеточного иммунитета.

Применение филграстима способствовало нормализации цитокинового профиля, цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий и состояния гуморального звена- иммунитета. Филграстим стимулировал активность нейтрофильных лейкоцитов, и естественных клеток киллеров, вызывая повышение неспецифической резистентности макроорганизма.

Практическая значимость работы.

Практическая значимость настоящей работы заключается в расширении представлений дерматологов о механизмах формирования патологического процесса у больных пиодермией. Выявленные иммунные сдвиги и угнетение неспецифической резистентности выступают в качестве нарушенных компонентов системы взаимодействия, приводя к развитию неадекватного воспаления у больных хронической пиодермией. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют прогнозировать течение пиодермии и могут применяться для контроля эффективности проводимой терапии. Впервые разработанный комплексный метод лечения больных пиодермией, включающий применение филграстима, отличается высокой клинической эффективностью, позволяя в более короткие сроки купировать проявления заболевания.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии ГОУ ВПО «Российского государственного медицинского университета» Росздрава, дерматологического отделения Российской детской клинической больницы, 4-го кожного отделения городской клинической больницы №52.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на научно -практических конференциях «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» (2007 г.), «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии» (2008г.).

Апробация диссертации состоялась 25 февраля 2010 года на совместной научно — практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава», и отделения дерматологии ГУ Республиканской детской клинической больницы.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Работа изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных хроничекой пиодермией выявлены общие тенденции нарушений иммунной регуляции, свидетельствующие об иммуноопосредованном генезе заболевания, применение иммуномодулирующих методов терапии является обоснованным.

Т-хелперов. Течение пиодермии сопровождается угнетением гуморального антибактериального иммунитета, фагоцитарной системы и естественной цитотоксичности.

3. Направленная иммунокоррекция, включающая применение лейкостима с учетом особенностей нарушений иммунного ответа является адекватным методом лечения больных хронической пиодермией.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико - иммунологическая характеристика пиодермий в условиях иммуномодулирующей терапии."

выводы.

1. Пиодермия, обусловленная» воздействием большого количества; этиологических факторов, характеризовалась множественными элементами, частыми и длительными обострениями ишередко: протекала1 на фоне явлений общей интоксикации. Течение заболевания сопровождалось нарушением клеточно-опосредованных реакций: Отмечены прирост экспрессии маркеров активации СБ25+ и СБ71+ и НЬА-БК, уменьшение содержания лимфоцитов с рецептором СБ30+, являющегося, маркером ТЬ2-типа клеток. Нарушения в цитокиновом профиле, характеризовались увеличением уровня ФНО - а, ИЛ-1 р, ИЛ-2. Наблюдались угнетение фагоцитарной системы, гуморального иммунитета и естественной цитотоксичности.

2. Применение филграстима способствовало нормализации субпопуляционного состава Т-клеток и их функциональной активности, снижению синтеза провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1 (3), ИЛ-2, а также оптимизации процессов пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

3. Терапия филграстимом оказала стимулирующее влияние на функционально - метаболическую активность нейтрофилов и процессы естественной цитотоксичности (увеличение цитотоксического индекса с 40,4% до 50,7%), повысила аффиность антител в отношении широкого спектра инфекционных агентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кукало, Светлана Васильевна

1. Абайтова Н.Е. Иммунопатологические реакции у больных хронической пиодермией в ходе комплексного лечения с применением иммуномодуляторов. Курский гос. мед. ин-т, дис. канд. мед. наук, Курск, 1991, с.28.

2. Агапов С.А. Состояние неспецифической резистентности у больных хроническими пиодермиями. Воен.-мед. журн., 1993, №12, с. 51-53.

3. Акатов А.К. Микробиологические аспекты антистафилококкового иммунитета (Эксп. исследования). Автореф. дис. докт. мед. наук. Л., 1969.

4. Алферина Е.И. Иммунологические факторы патогенеза рецидивирующей эритематозной рожи и их коррекция. Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2000.

5. Алыка Йерман, Йоже Дриновец. Клинические аспекты применения макролидных антибиотиков. Пульмонология, 1996, №3, с. 90-94.

6. Ашмарин Ю.Я., Крейнин В.М. Фурункулёз. М.,Медицина, 1974.

7. Бабенко Ю.С., Гниломедова Л.Е., Кукушкина Н.В. Ферментативный лизис стафилококков в зависимости от видовых и штаммовых особенностей. Антибиотики и химиотерапия, 1990, Т.35, №9, с. 2022.

8. Бабинцев В.Г. К вопросу этиологии пиогенных эктим. В сб.: Актуальные вопросы дерматологии и сифилидологии. М., 1994, с. 12-13.

9. Бабинцев В.Г. Пиогенные эктимы. Дисс. канд. мед. наук. Л.: 1984, с.126.

10. Багандов Т.И. Клиническая эффективность лечения больных пиодермией тактивином и его действие на иммунологические показатели. Дис. канд. мед. наук, М., 1987.

11. Балтабаев М.К. Клинико-иммунологические особенности терапия больных с язвенными формами пиодермии. Вест, дерматологии и венерологии, 1998; №2, с.21-23.

12. Барбинов В.В. Терапия хронической пиодермии с коррекцией антибиотикочувствительности стафилококка тимогеном. Воен.-мед. акад. им. Кирова, дис. канд. мед.наук, Л., 1990, с.22.

13. Барбинов В.В. Иммунокорригирующая терапия пиодермий, обусловленных стафилококками, полирезистентными к антибиотикам. Вестник дерматологии и венерологии, 1990, №1, с.42-45.

14. Белуха У.К., Исаева Л.В., Кариева Д.А. Клиника и лечение хронической язвенной и вегетирующей пиодермии. Мед. журн. Узбекистана, 1992, №8, с.41-43.

15. Белькова Ю.А. Пиодермии в амбулаторной практике. Клин, микробиол. антимикроб, химиотер., 2005, т.7, №3, с. 255-270.

16. Борзов М.В. Гнойничковые заболевания кожи, Кишинёв: Госиздат Молдавии, 1953, с.65-66.

17. Борисова A.M., Сетдикова Н.Х., Лактионова Л.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения иммунокорригирующего препарата полиоксидония при различных формах хронической патологии. Тезисы нац. конференции РААКИ. М., 1997, с.487.

18. Бречка В.Г., Иванова А.П., Калуцкий В.П. Роль печени в развитии иммунного ответа при роже. Российский съезд врачей -инфекционистов, 5-й. Тезисы докладов. М., 1998, с. 48-49.

19. Бриан Л.Е. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиопрепаратам. М., Медицина, 1984, с.272.

20. Буданов C.B. Антимикробная активность и клиническая эффективность цифоперазона/сульбактама в лечении тяжёлых форминфекционное— воспалительных заболеваний; Дисс. канд. мед. наук, М., 1997, с. 124.

21. Бутов Ю.С., Волкова E.H. Джозамицин в терапии гнойничковых заболеваний*кожи. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2000, №5, с.23-25.

22. Бухарович A.M. Комплексная терапия хронической пиодермии в свете новых данных о патогенетической роли нарушений углеводного обмена, содержания гормонов в сыворотке крови и особенностей микрофлоры. Дис. д-ра мед. наук, Полтава; Москва, 1983, с.ЗЗ.

23. Быстрицкая Т.Ф. Комплексная терапия больных хронической пиодермией детей с применением иммунокоррегирующих препаратов: спленина, тактивина и миелопида. Центр, н.-и. кожно-венерол. ин-т. Дис. канд. мед. наук, М., 1991.

24. Важбин Л.Б. Антимикробные материалы в профилактике инфекционных заболеваний кожи. Рос журн. кож. и вен. болезней, 2000, №4, с. 35-37.

25. Вершигора А.Е., Позур В.К. Иммунобиологические свойства тейхоевых кислот. Журн. микробиол. эпидемиол. иммунобиол., 1982, №8, с.31-38.

26. Волкова E.H. Оптимизация лечения больных пиодермитами с учётом роли иммунной системы в патогенезе заболевания (клинико иммунологическое и экспериментальное исследование). Дис. д-ра мед. наук, М;, 2004.

27. Волкова E.H., Бутов Ю.С., Морозов С.Г. К проблеме иммуногенеза гнойничковых заболеваний кожи. Вестник дерматовенерологии 2004, №1, с.20-22.

28. Воробьёв A.A. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегии применения в медицине. Вест. РАМН, 2002, №4, с.3-6.

29. Воробьёв А.И., Моисеева Т.Н., Габеева Н.Г. и др. Результатыклинического исследования российского рекомбинантного129гранулоцитарного колониестимулирующего фактора лейкостим; Эффективная фармакотерапия в онкол. гематол. радиол., 2006, №2, с.2-7.

30. Гайдаш И.С., Флегонтова В.В., Пилькевич Н.Б., Нуромская O.A., Даценко М.Ф., Волобуева Л.Н. Некоторые иммуносупрессивные свойства возбудителей пиодермий. Эксперем. и клинич. медицина, Харьков, 1999, №2, с. 44-45.

31. Гвоздева И.Н. Комбинированное лечение хронической пиодермии с применением иммуномодулятора рузама и лазерного облучения крови (клинико-иммунол. исследования). Автореф. дис. канд. мед. наук, М., 1988, с. 18-20.

32. Главинская Т.А. К проблеме терапии глубокой пиодермии. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2000, №5, с. 17-18.

33. Гладько В.В. Применение мази Пиолизин при гнойничковых болезнях кожи. Воен. мед. журн, 1998, №12, с.30-31.

34. Гладько В.В. Устинов М.В. Пиодермия: взгляд профессионала на социальную значимость. Медицина, 2006, №6 (17), с.8-14.

35. Глухенький Б.Т., Делекторский В.В., Федоровская Р.Ф. Гнойничковые заболевания кожи. Киев, 1983, с. 73-79.

36. Глухенький Б.Т. Лечение пациентов с гнойничковыми заболеваниями кожи мазью Бактробан (мупироцин). Украинский медицинский журнал, 1999, №4 (12) VII/VIII, с.22-25.

37. Голшмид В.К., Ландсман Н.М. Свойства антибактериальногопрепарата томицида и перспективы его применения для лечения130стафилодермий. Вест, дерматологии и венерологии, 1989; №6, с.62-64.

38. Горбунов В.Ф., Королькова Т.Н., Пашкевич А.И. Взаимосвязь общей антибиотикочувствительности стафилококка и системы иммунитета при пиодермиях. Иммунокоррекция при инфекционной патологии: тез докл., Л., 1998, с.8.

39. Даирова Л.А., Кыстаубаева К.С. Некоторые этиологические аспекты пиодермий у работников агропромышленного комплекса Казахстана. М., 1990, рукопись, Деп. В НПО «Союзмединформ», №20102, с.9.

40. Дайа М., Халдин A.A., Кошелева И.В. Иммунокорригирующий эффект озонотерапии и интерфероногенов в дерматологической практике. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2007, №5, с.34-37.

41. Дайа М., Халдин A.A., Кошелева И.В. Иммунопатогенез хронических пиодермий, новые возможности терапии и профилактики. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2006, №6.

42. Дамбаева C.B., Мазуров Д.В., Комогорова Е.Э., Сетдикова Н.Х. Оценка киллернных свойств фагоцитирующих клеток периферической крови у двух групп больных: с фурункулёзом и туберкулёзом. Труды 4-го национального конгресса РААКИ. М., 2001:2:59.

43. Дейл М.М., Формен Дж.К. Руководство по иммунофармакологии. Пер с англ., М., Медицина, 1982, с.384.

44. Джавец Э., Мельник Дж.Л., Эйдельберг Э.А. Руководство по медицинской микробиологии. Пер. с англ. М., Медицина, 1982, с.384.

45. Долгова Г.В., Бережинская В.В., Егоренко Г.Г. и др. Экспериментальное исследование нового лекарственного препарата для местного применения на основе гентамицина, эритромицина ипротеазы С. Антибиотики и химиотерапия, 1990, т.35, №9, с.28-29.131

46. Дьяконова В;А., Климова-C.B., Ким К.Ф., Пинегин Б.В. Продукция цитокинов под действием' полиоксидония in vitro. Иммунология, 2002, Т.23, №6, с. 337-340.

47. Ефремова В.Н., Егорова Н.Б., Масюкова С.А., Гервазиева В.Б. Эффективность и реактогенность бесклеточной стафилококковой вакцины при иммунотерапии больных хроническими пиодермиями. Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 1996, №6, с. 39-41.

48. Жигулин В.А., Панкрушева Т.А., Сурина JI.B., Шварц Н.Е. Лечение пиодермий многокомпонентными мазями на целлюлозной основе. Современные проблемы дерматовенерологии. Сб. науч. тр., Курск, 1994, с.64-65.

49. Зимина И.В., Лопухин Ю.М., Арион В .Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины. Иммунология, 1994, №1, с.8-13.

50. Зимина Л.П. Линкомицин и фузидин в терапии хронической пиодермии (клинико-иммунологическое и электронно-микроскопическое исследование). Дис. канд. мед. наук, М., 1977.

51. Зубков М.Н. Этиология и антибактериальная терапия поверхностных и глубоких инфекций кожи. Consilium medicum, 2002, т.4, №5, с.237-240.

52. Зубков М.Н. Бактериальные инфекции кожи и подлежащих тканей: выбор антибиотикотерапии. Consilium medicum, 2001, т.З, №4, с.166-172.

53. Зуева B.C., Дмитриенко O.A., Акатов A.K. и др. Метициллин-резистентные стафилококки. Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиол,Л998, №4, с. 100-109.

54. Иванов Д.О I, Шабалов Н.П., Чистякова В.Ю. Терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (граноцитом) при неонатальном сепсисе. Спб, 2005.

55. Иванов O.JI. Кожные и венерические болезни. Справочник. М., Медицина, 1997, с. 197-200.

56. Иванова И.А., Васильева Г.И., Киселёва А.К. и др. Влияние нейтрофилокинов на фагоцитарную активность макрофагов при первичном и вторичном иммунном ответе. Биотехнология, 1998, №3, с.3-8.

57. Ильина Н.И., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Сетдикова Н.Х. Синдром вторичной иммунной недостаточности (протоколы диагностики и лечения). Иммунология, 2000, №5, с. 8-9.

58. Исаева И.Т. Усовершенствованная комплексная терапия хронических пиодермитов. Современные методы профилактики и лечения в практической медицине. Материалы годичной XI науч. конф. Тадж. госмединститута им. Абуали ибн Сина, Душанбе, 1991, с.71-74.

59. Исупова A.A. Этиопатогенетические особенности изменений иммунитета и микробиологического профиля кожных покровов у лиц, проживающих вблизи урановых хранилищ в горных условиях. Автореф. дис. канд. мед. наук, Бишкек, 2007.

60. Каламкарян A.A. Стафилококковые поражения кожи. М., Медицина, 1989.

61. Каламкарян A.A., Архангельская Е.И., Глухенький Б.Т. Гнойничковые заболевания кожи. Кожные и венерические болезни: руководство для врачей. М., Медицина, 1995, Т.1, с 256-295.

62. Каламкарян A.A., Балтабаев M.K. Терапия язвенных форм хронической пиодермии. Вест, дерматологии и венеролгии, 1987, №6, с.4-6.

63. Каламкарян A.A., Мордовцев В.Н., Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология: редкие и. атипические дерматозы. Ереван, Айастан, 1989, с.383-384.

64. Каламкарян A.A., Федоровская Р.Ф., Трофимов Л.Я., Перламутров Ю.Н. Диагностика, терапия и профилактика пиодермий. Клинич. медицина, Т.64, №8, с. 130-134.

65. Калинина Н.М. Нарушения иммунитета при рецидивирующем фурункулёзе. Цитокины и воспаление, 2003, №1, с.41-44.

66. Карибаева А.Т. Клинико — иммунологическая оценка эффективности лечения пиодермий таган сорбентом. Автореф. дис. канд. мед. наук, Семипалатинск, 1998, с. 23.

67. Карсонова М.И., Тельнюк Я.И., Сетдикова Н.Х. Изучение некоторых особенностей иммунного статуса при хроническом фурункулёзе. Иммунопатология, иммунология, аллергология, 2002,, №3.

68. Катханов A.M., Тлиш М.М. К вопросу о патогенетической значимости циркулирующих иммунных комплексов при хронической стафилодермии. Вест, дерматол. и венерол., 1994, №1, с.11-13.

69. Катханов A.M., Тлиш М.М. Иммунопрофилактика и лечение стафилодермий с использованием специфических и неспецифических иммунопрепаратов . 1995, №5-6, с. 41-43.

70. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета. Иммунология, 1995, №3, с. 30-44.

71. Кириченко MiMi Современный подход- к„ терапии инфекционных заболеваний кожи. Consilium^ Medicum, прил. Дерматология, 20Об, №1.

72. Климова И.С., Бородулина И.И., Вдовина М.Г., Знаменская Н.В., Баранова Е.Т. Иммуномодулятор деринат при лечении фурункула челюстно лицевой области. Сб. материалов конгресса (тезисы докладов). Москва, 2008, с. 158.

73. Корнев В.А., Медведева О.А., Панкрушева Т.А. Многокомпонентные мази для лечения гнойно- — воспалительных процессов кожи. Юбил. сб. науч. тр., посвящается 70-летию кож-венерол. диспансера г. Курска, 1998, с.71-72.

74. Короткий Н.Г. Тихомиров А.А., Сидоренко О.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. М., Экзамен, 2007, с. 120-142.

75. Короткий Н.Г., Емузова И.С. Состояние естественной цитотоксичности у больных с различными клиническими пиодермиями. Новое в патогенезе хронических заболеваний кожи и слизистых оболочек: Междунар. Симпозиум, М., 1998,.с.51-52.

76. Короткий Н.Г., Емузова И.С. Виферон в комплексном лечении больных пиодермитами. Сб. тр. юбил. конф., посвящ. 5-летию каф. кож. и вен. бол. п/фак РГМУ, 1997, с. 156-157.

77. Корсунская И.М., Тамразова О.Б. Пиодермии. Москва, 2008.

78. Краснова Е.И., Маянская Н.Н., Архипов С.А. Динамика спонтанного и индуцированного НСТ-теста полиморфно ядерных лейкоцитов у больных рожей. Гомеостаз и инфекционный процесс: тезисы докладов международной конференции. Саратов, 1996, с. 134.

79. Кузнецов В.П. Интерфероны как средство иммуномодуляции. Иммунология, 1987, №4, с. 30-34.

80. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В. и др. Мазь «Бактробан» в лечении пиодермии у детей. Рос. журн. кож. и венерич. болезней, 1998, №3, с.31-32.

81. Куневич H.H. Влияние стафилококкового экзотоксина на иммунный статус организма. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1983.

82. Лаврентьева H.H. Состояние функции моноцитов и некоторые показатели клеточного иммунитета у больных рожей. Автореф. дис. канд. мед. наук, Челябинск, 1990, с.21.

83. Лезвинская Е.М., Чимингиров Р.Х., Сухова Т.Е. К проблеме патогенеза и терапии гангренозных пиодермий. Рос. журн. кож. и вен. бол. 1998, №2, с.41-43.

84. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К. Клиническая иммунология для врачей. М.,1997.

85. Лесницкий А.И. Стафилококковые заболевания кожи (состояние различных звеньев иммунитета и кимплексная дифференцированная терапия). Автореф. дис. д-ра мед. наук, М., 1986, с.32.

86. Лосева В.А., Цыганкова Е.П., Харитонцева Л.В. Некоторые аспекты патогенеза и клиники шанкриформной пиодермии. Рос. журн. кож. и вен. бол., 2000, №5, с.10-13.

87. Мазуров Д.В. Разработка методов оценки поглотительной и бактерицидной функций фагоцитов периферической крови человека с использованием проточной цитофлюрометрии. Автореф. дис. канд. мед. наук, М., 2000, с.28.

88. Мазуров Д.В., Дамбаева C.B., Пинегин Б.В. Оценка внутриклеточного киллинга стафилококка фагоцитами периферической крови с помощью проточной цитометрии. Иммунология. 2000, №1, с.57-61.

89. Масюкова С.А. Хроническая пиодермия: патогенетическое значение структурно функциональных изменений иммунокомпетентных клеток, иммунного статуса и новые методы корригирующей' терапии. Автореф. дис: д-ра мед. наук. М., 1993.

90. Масюкова С.А., Гладько В.В., Кахишвили Н.Н., Тарасенко Г.Н., Сорокина Е.В. Фузидиевая кислота в лечении пиодермитов и аллергодерматозов, осложнённых бактериальной инфекцией. Вестник дерматологии и венерологии, 2007, №6, с.54-57.

91. Масюкова С.А., Гладько В.В., Устинов М.В., Владимирова Е.В., Тарасенко Г.Н., Сорокина Е.В. Бактериальные инфекции кожи и их значение в клинической практике дерматолога. Consilium medicum, 2004, т.6, №3, с. 180-185.

92. Масюкова С.А., Фёдоров С.М. Особенности иммунного статуса и новые методы корригирующей терапии больных хронической пиодермией. Ст-Петербург, 1994, с.34.

93. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е., Николаева Е.В., Егорова Г.И., Орлова О.С. Гнойные заболевания кожи и их рациональная терапия. Актуальные вопросы дерматовенерологии. Курск, вып. 3, 2000, с.84-86.

94. Неруш О.Г. Иммунный статус у больных стрептостафилодермиями. Дерматовенерология, косметология, сексопатология, 2000, №1, с.37-41.

95. Никитин С.К. Современные противомикробные препараты и иммунная система. Врач, 1997, №4, с.6-8.

96. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса. М., Геотар-Медиа, 2008.

97. Новиков А.И., Логинова Э.А. Болезни кожи инфекционного и паразитарного происхождения. Руководство для врачей: Mi,. Медицинская книга, 2001, с.283.

98. Новосёлов B.C., Плиева Л.Р. Пиодермии. Рос. мед. журнал, 2004, т.12,№5,с. 327-335.

99. Окладникова Е.В., Окладников Д.В., Новицкий И.А. Иммунокоррекция нарушений фагоцитоза при хроническом воспалении. Сб. материалов конгресса (тезисы докладов). Москва, 2008, с. 158.

100. Падарян Г.Н. Эффективный метод лечения больных хронической пиодермией рифампицином и до ксициклином в комбинации с левамизолом (клинико . — электронномикроскопическое исследование). Автореф. дис. канд. мед. наук, М., 1982, с.21.

101. Падейская E.H., Яковлев В.П: Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М., 1998'.

102. Пауков B.C., Салтыков Б.Б., Ермакова Н.Г., Шашков C.B. Патогенетические аспекты хронического воспаления. Архив патол., 1998, Т.60, №1, с.34-38.

103. Покровский В.И. Иммунология инфекционного процесса. М., 1994, С.230.

104. Потекаев H.H. Универсальная наружная терапия осложнённых и комбинированных дерматозов. Клиническая дерматология и венерология, 2003, №2, с.39-45.

105. Потекаев Н.С., Кудрина М.И., Ястребова Р.И. и др. К клинике и терапии целлюлита. Рос. журш кожн. и вен. бол. 2000, №5; с. 15-16.

106. Петров Р.В. Иммунология. М., Медицина, 1987, с. 418.

107. Петрова И.В., Кубанова A.A. Принципы -иммунокоррекции в дерматологии. Вест, дерматологии и венерологии; 1990,- №11, с.20-22.

108. Проценко Т.В., Кондратенко И.В., Назим В.Г., Соколова Н.И. Распространённость кожной патологии среди спортсменов донбасского региона. Дерматология и венерология, 2001, №3 (13), с.54-56.

109. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарно макрофагальных колониестимулирующих факторов в лечении инфекций при нейтропении. Современная онкология, 2001, Т.З №3.

110. Ратникова Л.И. Новые аспекты фармакокоррекции иммунодепрессий инфекционного генеза. Автореф. дис. д-ра мед. наук, М., 1989, с.38.

111. Родионов А.Н., Хавинсон В.Х., Барбинов В.В. Иммунокорригирующая терапия пиодермий, обусловленных стафилококками, полирезистентными к антибиотикам. Вест, дерматологии и венерологии, 1990, №1, с.42-45.

112. Розум И.А. Деринат в лечении больных фурункулёзом носа. Вест, отолар. 2002, №5, с.12-15.

113. Сазыкин Ю.О. Фундаментальные основы антимикробной химиотерапии: некоторые новые данные. Антибиотики и химиотерапия, 1990, Т.35, №9, с.4-11.

114. Саидов Х.М. Микробиологическая и генетическая характеристика основных возбудителей гнойничковых заболеваний кожи в Таджикистане. Автореф. дис. канд. мед. наук, Душанбе, 2006.

115. Серебрянский Ю.Е., Афанасьев С.С., Алешкин В.А. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний. Москва, 1999.

116. Сетдикова Н.Х. Иммуномодуляторы в комплексной терапии иммунокомпрометированных больных. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2002.

117. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В. Комплексные механизмы развития хронического рецидивирующего фурункулёза и пути их коррекции. Иммунология, 2000, №3, с.48-50.

118. Сидоренко С.В. Тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных инфекций на территории Российской Федерации. Consilium medicum, 2007, т.9, №1.

119. Сизякина Л.П., Докукина И.Л., Шемшура А.Б. Возможность использования гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (филграстим) в лечении ВИЧ-больных. Иммунология, 2000, №6, с.10-12.

120. Скрипкин Ю.К. и др. Кожные и венерические болезни. Руководство для врачей, М., Медицина, 2001, с.4-13.

121. Студницин A.A. Пиодермии. Кожные и венерические болезни. М.,7

122. Медицина, 1997, с. 112-113.

123. Студницин A.A., Федоровская Р.Ф. Пустулёзные дерматозы.

124. Дифференциальная диагностика кожных болезней: руководство для ? врачей. М1, Медицина, 1989, с.211-296.

125. Суворов А.П., Оркин В.Ф:, Грашкина И.Г., Теплов С.А. Терапия пиодермитов лизоцимом. Казан, мед. журн., 1991, №4, с. 296-297. \ 132. Таравенко Г.Н., Московкин В.В., Сергеева E.H., Свергуненко С.С.

126. Состав микрофлоры при пиодермиях и её чувствительность кантибиотикам. Воен. мед. журн., 1997, №9, с. 56.

127. Тарасенко Г.Н. Изучение актопротектора бемитила в качествеiсредства активации иммунитета и регенеративных процессов в кожеу больных пиодермиями (клинико-экспериментальноеисследование). Автореф. канд. мед. наук, СПб., 1998, с. 19.

128. Тарасенко Г.Н., Дмитриев Е.Д. Эффективность панкипсина в лечении пиодермии. Воен. мед. журн., 1996, №10, с. 59.

129. Татанова Г.В., Кушнарёва М.В., Светлов С.И. Влияние I фосфолипидов на свойства бактерий. Журн. микробиол. эпидемиол. ä иммунобиол., 1993, №1, с.57-62.

130. Тлиш М.М. Комплексная терапия больных хроническимиjстафилодермиями стафилопротектином и дифференцированнаяг иммунокоррекция. Автореф. канд. мед. наук, М., 1992, с. 18.

131. Третьякова И.Е., Долгушин И.И. Состояние секреторной функцииf нейтрофилов в норме и в условиях гнойного раневого процесса.

132. Клеточная иммунология, 2004, №5, с. 260-263.

133. Уджуху В.Ю., Емузова И.С. Динамика основных показателейклеточного и гуморального иммунитета у больных пиодермией в141процессе монотерапии вифероном. Актуальные вопросы дерматол. и венерологии; М., 1997, с.148-149.

134. Фазылов В.Х. Нарушения гомеостаза и иммунитета при формировании рецидивов рожи, их терапевтическая коррекция*. Автореф. Дис. д-ра мед. наук. Ст-Петербург, 1996.

135. Фазылов В.Х., Куклин В.Т., Гилмуллина Ф.С. Иммунологические аспекты патогенеза рожистого воспаления в сочетании с микробной экземой. Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2000, №5, с.13-16.

136. Фёдоров С.М., Резайкина A.B., Гвоздёва И.Н., Тимошин Г.Г., Волков В.М. Лечение хронической пиодермии с применением гелий неонового лазера и иммуномодулятора рузама. Вест, дерматологии и венерологии, 1996, №6, с.76.

137. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов. М., Медицина, 1984, с. 272-382.

138. Фриндлянд И.Ф., Краснова Е.И. Иммунологические особенности рецидивирующей рожи. Новосибирск, 1995, с. 134.

139. Хамаганова И.В., Богуш Т.В., Чистякова Е.В., Редченко Е.Б., Чулкова Г.В. Комплексная терапия хронической пиодермии. Клиническая дерматология и венерология, 2004, №3, с 80-81.

140. Хорошилова Н.В., Борисова A.M., Сетдикова Н.Х., Лактионова Л.В. Современные тенденции в иммунокорригирующей терапии. Int. J. on Immunorehabilitation, 1998, №8, c.5.

141. Храмцов M.M. Влияние лазерного излучения на содержание интерлейкина-Ib и фактора некроза опухоли-a в сыворотке крови больных рожистым воспалением в процессе лечения. Инфекционные болезни: диагностика, лечение, профилактика. СПб., 2000, с.20-21.

142. Чекнев С.Б. Недостаточность системы интерферона как механизм развития иммунодефицита по естественным киллерам. Иммунология, 1993, №6, с.8-11.

143. Черномордник А.Б. Химиотерапия при стафилококковых инфекциях. Киев, Здоровье, 1989.

144. Шапошников O.K., Щедрин В.И., Воробьёв. В.М. К оценке неспецифической резистентности у больных с гнойничковыми поражениями кожи. Вест, дерматологии и венерологии, 1986, №7, с. 8-10.

145. Шахабиддинов Т.Т., Данилова Т.Н., Масюкова С.А., Дмитриев Г.А., Разаков A.A. Структурно функциональные особенности стафилококков у больных пиодермиями. Вест, дерматологии и венерологии, 1989, №3, с.15-19.

146. Яковлев C.B. Современная антимикробная терапия. Consilium medicum, 2007, т. 9, №1.

147. Ярилин A.A. Кожа как часть иммунной системы. Бюл. Materia medica. M., Фармарус, 1998, с.7-36.

148. Aggrawal A. et al. Correlation of beta-lactamase prodaction/ methicillin resistance and phage pattern of Staphylococcus aureus. Indian J. Med. Sei., 2001,Vol.55, №5, p.253-256.

149. Ahmad A. et al. Pediatric Infectious Disease Journal, 2002; 21: 1061-5.

150. Baefour J.A., Wiseman L.R. Drugs, 1999, Vol.57, №3, p.63-73.

151. Bernier C., Dreno B: Minocycline. Ann. Dermatol., 2001, Vol.128, №5, p. 167-169.

152. Blatter D.S. et al. Epidemiological validation of pykses-field. Gel electrophoresis patterns for methicillin-resislant Staphylococcus aureus. J. Clin. Microbiol., 2001, Vol.39, №10, p. 3442-3445.

153. Boyce J.M. Consequences of inaction: importance of infection control practices. Clin. Infect. Disease., 2001, Vol.33, Suppl.3, p.133-137.

154. Bowler P.G., Duerden B.I., Armstrong D.G. Wound Microbiology and associated Approaches to Wound Management. Clin. Microbiol. Rev., 2001, 14, 244-269.

155. Brook I. Frazier E.H. Aerobic and anaerobic microbiology of axillary hydragenitis suppurativa. J. Med. Microbiol., 1999;48:1:103-105.

156. Bukowsky M. et al. Comparative study of disintegrated cells influence of Staphylococcus aureus, Escherichia celi and Candida albicans on hunan and mouse immune mechanisms. Bratisl. Lek. Listy., 2001, T.102, R 7, 8.314-317.

157. Callen J.P., Case J.B., Sager D. Chlorambicil An affective corticosteroid sparing therapy for pyoderna gangrenosum. J. Amer.Acad.Dermatol., 1989, Vol.21, №3, p. 515-519.

158. Chiba M. et al. Staphylococcus aureus in inflammatory bowel disease. Scand J. Gastoenterol., 2001, Vol. 36, №6, p. 615-620.

159. Chiller K., Selkin B.A., Murakawa G.J. Skin microflora and bacterial infectionsof the skin. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 2001; 6:3:170174.

160. Chodosh S., DeAvate C., Haverstock D., Aneiro L., Church D. Short course moxifloxacin therapy for treatment of acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis. Resp. Med., 2000; 94:18-27.

161. Drinka P. et al. Advense events associated, with methiccillin-resistant Staphylococcus aureus in a nursing home. Arch. Intern. Med., 2000, Vol. 161, 19, p. 2371-2377.

162. Emery C.L., Weymouth L.A. Detection and- clinical; significance of extended-spectrum b-lactamases in, tertiary-care medical center. J. Clin. Microbiol., 1997;35:2061-2067.

163. Esposito S. Pre-clinical microbiology gram - positive cocci. In: Proceedings of the First International Moxifloxacin Symposium, Ed. By L. Mandell, Berlin: Springer-Verlag, 1999, 27-30.

164. Jewesson P., Economic impact of intravenous-to-oral antibacterial stepdown therapy. Clin. Drug. Invest., 1996; 11 (Suppl.2):l-9.

165. Hagman J.H., Garozzo A.H., Campione E. et al. The use of high-dose immunoglobulin in the treatment of pyoderma gangrenosum. J. Dermatol. Treatm., 2001, Vol. 12, №1, p. 19-22.

166. Khare A.K., Bansal N.K., Dhruv A.K. A clinical and bacteriological study of pyoderma. Ind. J. Dermatol. Venerol., 1998, Vol. 54, №4, p.192-195.

167. Koch D., Sinha A., Grunaway J.R., Carmichael A.J. Pyoderma gangrenosum associated with collagenous colitis. Clinical, and Experimental. Dermatol., 2007, 32, p. 329-331.

168. Laube S., Farrel A.M. Bacterial skin infections in the elderly diagnosis and treatment. Drags AginglO 2002; 19:5:331-342.

169. Lachapelle J.M., Marot L., Jablonska S. Superficial granulomatous pyoderma gangrenosum of the facsuccessfully treated by cyclosporine: a long tern'follow-up. Drrmatology, 2002, Vol. 202, №2,155-157.

170. Manchini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemistry 1965; 2:3:235-254.

171. Mark D.P. Devis, Alexander J.L., Prawer S.E. Pyoderma gangrenosum of the breasts precipitated by breast surgery. J. Am. Acad. Dermatol., 2006, Vol.55, №2.

172. Mc Langhlin R.W., Vali H., Hau P.K., et al. Are there naturally occurring pleomorphic Bacteria in the Blood of Healthy Humans. J. Clin. Microbiol., 2002; 40:4771-4775.

173. Mehta A J., Woodrow S., John A.St. Pyoderma gangrenosum on varicella lesions. J. Am. Acad. Dermatol., 2006, 32, p.215-217.

174. Monteil M., Hobbs S., Citron K. Selective immunodeficiency effecting staphylococcal response. Lancet., 1987, Vol.2, №8564, p. 880-883.

175. Neu N.C. Changing patterne of hospital infections: implications for therapy. Changing mechanisms of bacterial resistans. Amer. S. Med., 1984 Vol. 71, №13, p.11-13.

176. Okamoto S. et al. Administration of superantigens protects mice from lethal Listerie monocytogenes infection by entancing cytotoxic T cell. Infect. Immunol., 2000, 2001, Vol. 69, №11, p. 6633-6642.

177. Ortega R.E. et al. Phagocytic function in cyclists: correlation with catecholamines and Cortisol. J. Physiol., 2001, Vol. 91, №3, p. 10671072.

178. Reichartb J., Bens G., Bonowitz A., Tilgen W. Treatment reccomendations for pyoderma gangrenosum: An evidence based review of the literature based on more than 350 patients. J. Am. Acad. Dermatol:, 2005, Aug.

179. Schneidere, et al. Ann Surg, 2004; 239(1): 75-81,

180. Sharma S., Verma K.K. Skin and soft tissue infection. Indian^ J. Med. Pediat. 2001; 68: Suppl 3:S46-S50.

181. Shyderman R., Rogers E., Buckley R.H. J. Allergy, 1977:60:121-126.

182. Smith R.Y., Bowman B S., Spesialle S.C. Physiologic metabolism and immunologic action of interleukin-1. Proc. Symp. Ann. Arbor. Mich. June 4-6,1985 New York, 1985, p. 31-43.

183. Stalberg D.L., Penrod M.A., Blatny R.A. Common bacterial skin infections. Am. Fam. Physician, 2002;66:1:119-124.

184. Sushak R., Macedo C., Glover M., Lawlor F. Variabel response hidradenitis suppurativa to infliximab in four patients. Clinical, and Experimental. Dermatol., 2007, 32, p. 204-206.

185. Tanaka K. et al. Role of serum components in the binding and phagocytosis of oxidatively damaged erythrocytes by autologous mouse macrophages. Cell Mol. Life Sei., 2001, Vol. 58, №11, p. 1727-1733.

186. Trent J.T., Federman D., Kirsner R.S. Common bacterial skin infections. Ostomy Wound Manage, 2001;47:8:30-34.

187. Wagenvoort J.H: et al. Isolation of previously colonized MRSA patients during later antibiotic treatment for non-MRSA-related infections. J. Hosp. Infect, 2001, Vol.49, №2, p. 152.

188. Young D.B. Stimulate the phagocytes. Tuberculosis, 2001, Vol.81, №4, p.257-258.