Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация лечебной тактики при комбинированной доброкачественной патологии матки

о

На правах рукописи

Г)

—/Ъ

Мамхегова Белла Султановна

Оптимизация лечебной тактики при комбинированной доброкачественной патологии матки

7 НОЯ 2013

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.01.01 - «акушерство и гинекология»

Москва 2013

005537537

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М.Сеченова Научный руководитель:

доктор медицинских наук Кудрина Елена Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Торчинов Амнрхан Михайлович

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова

Минздрава России, заведующий кафедрой

акушерства и гинекологии

стоматологического факультета

Доктор медицинских наук, профессор Штыров Сергей Вячеславович

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России, кафедра акушерства и гинекологии педиатрического факультета

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области

Защита диссертации состоится «¿^--У » 2013 года в 1400 часов на

заседании Диссертационного Совета Д.280.040.03 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России (119992, г. Москва, ул.Трубецкая, д.8, стр.2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНБМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан « » 2013 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук,

профессор Шулутко Александр Михайлович

Общая характеристика работы.

Актуальность. Доброкачественные заболевания матки: ГЭ, ММ, AM, представляют актуальную проблему современной гинекологии. По данным различных авторов, в 40-85% случаев наблюдается их сочетание, что затрудняет выбор комплекса оптимальных методов лечения [Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., 1996; Макаров О.В. и соавт., 2003; Адамян JI.B. и соавт., 2006; Манухин И.Б., 2006].

Стремительное развитие молекулярной биологии и медицинской генетики позволило доказать участие молекулярно-генетических нарушений в патогенезе ГЭ, ММ и AM. Установлено, что в модуляции активности эндо- и миометрия, кроме гормонов, могут участвовать другие биологически активные соединения, осуществляющие ауто-паракринную регуляцию пролиферации: полипептидные факторы роста и цитокины, экспрессия которых во многом зависит от наличия наследуемых или приобретенных модификаций генома [Кузьмичев Л.Н.и соавт., 2001; Сидорова И.С., Рыжова О.В., 2002; Ткаченко Э.Р., 2002; Kondera-Anasz Z.et al., 2003; Li J.et al., 2005; Reidy J., 2003]

Кроме того, значительный интерес представляет дальнейшая разработка вопросов общности патогенеза ГЭ, ММ и AM, что послужит основой для оптимизации лечебной стратегии и тактики при комбинированной доброкачественной патологии матки, а также современных критериев диагностики, прогнозирования и алгоритма лечения, что определяет необходимость дальнейшего поиска общих закономерностей и специфических особенностей комбинированных доброкачественных заболеваний матки [Сидорова И.С.и соавт., 2002; Сухих Г.Г. и саовт., 2005; Киселев В.И.и соавт., 2005; Sui L.et al., 2006; Siebers A.et al., 2006; Steiner A.et al., 2007].

В связи с выше изложенным сформулирована цель исследования: усовершенствовать лечебную тактику при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки на основании изучения клинико-морфологических и молекулярно-генетических особенностей сочетанных гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза.

Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач исследования:

1. Определить структуру комбинированных гиперплазии эндометрия, миомы матки и аденомиоза.

2. Выявить клинико-лабораторные и морфологические особенности больных комбинированной доброкачественной патологией матки.

3. Изучить частоту и диагностическую ценность определения метилирования генов Р14, Р16, Р21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 при комбинированной доброкачественной патологии матки в аспирате содержимого полости матки и гистологическом материале: эндоцервиксе, эндометрии, лейомиоме, очагах аденомиоза и миометрии.

4. Разработать оптимальную тактику лечения больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки в зависимости от выявленных клинико-патогенетических закономерностей.

Научная новизна.

Проведено комплексное изучение сочетанного поражения матки гиперплазией эндометрия, миомой матки и аденомиозом, на основании чего в группу риска по прогрессированию и рецидивированию изученных заболеваний отнесены женщины позднего репродуктивного и перименопаузального возраста, страдающие хроническими воспалительными заболеваниями различной локализации и обменно-эндокринными нарушениями.

На основании детального изучения жалоб больных определено, что сочетание мено-/менометроррагии, дисменореи, хронического болевого и астенического синдромов позволяет заподозрить сочетанный характер поражения эндо- и миометрия.

Установлено, что гистологическим субстратом комбинированных доброкачественных заболеваний матки в подавляющем большинстве случаев являются простая гиперплазия эндометрия без атипии, простая лейомиома матки и «активный» аденомиоз.

Впервые обнаружена синхронность возникновения аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста Р14, Р16, Р21, CD44,

RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 в морфологически измененных и условно нормальных тканях органа, а также в цитологическом материале, полученном путем аспирации содержимого полости матки.

Практическая значимость. Определено типичное сочетание клинических симптомов при комбинированных ГЭ, ММ и АМ, который позволяет заподозрить сочетанный характер поражения матки. Выявленная повышенная частота аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста, как в гистологическом, так и цитологическом материале пораженной матки позволяет использовать исследование метилирования генов в аспирате из полости матки в амбулаторных условиях.

Научно обоснована целесообразность выполнения экстирпации матки с маточными трубами при наличии показаний к гистерэктомии у больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки. Доказана необходимость коррекции коморбидной генитальной и экстрагенитальной патологии у больных, перенесших функциональные органопластические операции на матке, для снижения темпов прогрессирования и частоты рецидивирования ГЭ, ММ и АМ.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. В структуре комбинированных доброкачественных заболеваний матки преобладает сочетание гиперплазии эндометрия с миомой матки и гиперплазии эндометрия с миомой матки и аденомиозом на фоне хронических воспалительных заболеваний генитальной и экстрагенитальной локализации и обменно-эндокринной патологии.

2. Обнаружение аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста: Р14, Р16, Р21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3 в морфологически измененных и условно нормальных тканях матки, в аспирате содержимого полости матки у больных сочетанными гиперплазией эндометрия, миомой матки и аденомиозом свидетельствует о синхронности развития молекулярно-генетических изменений в тканях

органа и возможности исследования метилирования генов в цитологическом материале для оценки риска онкопатологии.

3. Комплексное лечение больных комбинированными доброкачественными заболеваниями матки репродуктивного возраста должно быть направлено на замедление темпов накопления молекулярно-генетических изменений в тканях матки, что предусматривает коррекцию обменно-эндокринной патологии, воспалительных заболеваний генитальной и экстрагенитальной локализации и функциональные органопластические операции с последующим выполнением генеративной функции.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в клиническую практику гинекологического и амбулаторно-поликлинического отделения клиники акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева УКБ№2 Клинического Центра Первого МГМУ им. И.М.Сеченова; используются при осуществлении педагогического процесса на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета.

Апробация работы состоялась 28 августа 2013 года на заседании кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.

Личный вклад автора. Автор самостоятельно сформулировал концепцию, цель и задачи исследования, выбрал необходимые методы исследования, провел сопоставление, анализ клинико-морфологических, параклинических и молекулярно-генетических данных; принимал непосредственное участие в осуществлении лечебно-профилактических мероприятий, самостоятельно провел анализ результатов лечения, сформулировал выводы и практические рекомендации. В соавторстве представил и обсудил полученные данные в научных публикациях, устных докладах. Использовал полученные данные в осуществлении учебного процесса на кафедре акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова в соответствии с учебной программой.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ: из них статей журналах, рекомендованных ВАК РФ, - 3, тезисов в материалах научных конференций —11.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 114 страницах машинописного текста,

иллюстрирован 21 таблицами, 8 диаграммами и 11 рисунками. Библиографический указатель включает 521 источников: из них - 274 отечественных, 247 - зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ.

Дизайн исследования, методы исследования и лечения.

Клиническое исследование одобрено Межвузовским комитетом по этике при ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.

В исследование включено 80 женщин изолированными либо сочетанными ГЭ, ММ и АМ, обратившихся в клинику акушерства и гинекологии им. В.Ф.Снегирева ПМГМУ им. И.М.Сеченова в период с 2009 по 2012 год.

Всем больным проводилось полное клинико-лабораторное исследование на базе Центральной межклинической лаборатории Клинического Центра Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. лабораторий - к.м.н. Е.П.Гитель). У 80 менструирующих женщин исследовали содержание лептина, пролактина и ФНО в сыворотке крови. Применяли цитологический метод обследования шейки матки -цитологическое исследование мазков-отпечатков эндоцервикса и эктоцервикса. Проводили расширенную кольпоскопию при помощи бинокулярного кольпоскопа фирмы «Leistgang» (Германия). Данные, полученные при бимануальном гинекологическом исследовании, дополняли ультразвуковым исследованием органов малого таза. Эхографию осуществляли при обращении в клинику, а затем, в среднем, 4-5 раз в процессе лечения. Существенным методом исследования для визуальной оценки состояния эндометрия, полости матки, устьев маточных труб

явилась гистероскопия, предваряющая и заключающая раздельное диагностическое выскабливание.

Морфологическое исследование материала осуществляли на базе биопсийной лаборатории НИЦ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова. Удаленные макропрепараты подвергались обязательной макроскопической оценке. Морфологический тип ГЭ определяли, используя классификацию, ВОЗ (1994): I. гиперплазия эндометрия без атипии: простая / комплексная; II. гиперплазия эндометрия с атипией: простая / комплексная. Морфологический тип лейомиомы определяли в соответствии с классификацией ВОЗ (2003). Морфологический диагноз АМ устанавливали при обнаружении желез эндометриального типа в миометрии на глубине более 2,5мм.

Молекулярно-генетическое исследование проведено в размороженном биопсийном материале (после морфологической верификации изучаемого фрагмента ткани): образцы эндоцервикса, эндометрия, периферии наибольшего узла лейомиомы, визуально неизмененного миометрия и ячеистого миометрия и образцах аспирата из полости матки на базе лаборатории молекулярной генетики человека ПМГМУ им. И.М.Сеченова при непосредственном участии научного сотрудника к.м.н. В.В.Земляковой под руководством зав. лабораторией, профессора Д.В.Залетаева. Исследование заключалось в определении профиля метилирования генов, изменение экспрессии которых наблюдается при опухолях различного гистологического строения: RASSF1A, Р14, Р16, Р21, CD44, CDH1, GSTP, MLH1, MGMT.GPX3 методом метил-чувствительной полимеразной цепной реакции. Метод основан на способности метил-чувствительных рестриктаз гидролизовать ДНК, не содержащую модифицированных оснований, и оставлять негидролизованными участки, содержащие метилцитозин. В качестве матрицы для полимеразной цепной реакции использовали ДНК из образцов предварительно гидролизованную метил-чувствительными рестриктазами Hpall (CCGG) либо Hhal (GCGC).

Методы лечения. Все пациенты подвергались комплексному лечению. В зависимости от полученных клинико-лабораторных данных использовался тот

или иной набор методов лечения из спектра, перечисленного ниже: циклическая гормонотерапия (гестагены во II фазу менструального цикла, эстроген-гестагенные препараты), овариальная супрессия аналогами гонадотропин-рилизинг гормона, циклическая антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия, циклическая противовоспалительная терапия, инсулиносенситайзеры (метформин 500-1500мг/сут), диетотерапия, антиоксиданты и гепатопротекторы; органопластическое (миомэктомия) или радикальное хирургическое лечение (тотальная или супрацервикальная гистерэктомия).

Статистическая обработка данных. Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (5), ошибка среднего (т), 95% доверительный интервал; для качественных данных - частоты (%). Для выявления различий между группами использовали однофакторный дисперсионный анализ (для количественных признаков), определение Хи-квадрата и точного метода Фишера для таблиц сопряженности 2*2 (для качественных признаков). Достоверность различий определяли для уровня значимости Р<0,05 (95%-й уровень значимости). Связь между изучаемыми показателями оценивали по результатам корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Пирсона (г) или Спирмена (Я) и последующим установлением его значимости по критерию 1.

Результаты исследования и их обсуждение.

Клиническая характеристика обследованных больных.

Распределение больных по возрастным категориям и варианту патологии

матки представлено в табл. 1. Пациенты перименопаузального возраста вносили наибольший вклад в структуру комбинированной патологии матки - 25 (45,5%), по сравнению с больными репродуктивного и постменопаузального возраста — 17 (30,9%) и 13 (23,6%) соответственно. В структуре комбинированной патологии матки преобладало сочетание ГЭ и ММ; ГЭ, ММ и АМ, особенно среди перименопаузальных женщин.

Таблица 1. Распределение больных по возрастным категориям и варианту патологии матки __(N=80)___

Вариант Репродуктивный Перимено- Постмено- Всего

Патологии возраст пауза пауза

Изолиро- ГЭ 5 (20%)* 4(16%) 1 (4%) 10(40%)

ванная ММ 5 (20%) 3(12%) 4(16%) 12 (48%)

патология АМ 1 (4%) 1 (4%) 1 (4%) 3 (12%)

матки Всего 11 (44%) 8 (32%) 6 (24%) 25 (100%)

Сочетанная ГЭ+АМ 3 (5,5%) 4 (7,3%) 3 (5,5%) 10(18,3%)

патология ГЭ+ММ 9(16,4%) 8(14,5%) 5(6,3%) 22 (40%)

матки ГЭ+АМ+ ММ 4(7,3%) 13(23,6%) 5(6,3%) 22(40%)

АМ+ММ 1(1,7%) 0(0) 0(0) 1(1,7%)

Всего 17 (30,9%) 25 (45,5%) 13 (23,6%) 55 (100%)

* здесь и далее первая цифра - абсолютное число, вторая - доля в общем количестве больных

Основные жалобы больных представлены в табл. 2.

Таблица 2. Основные жалобы больных (N=80)

Жалобы Моиопатололгия (п=25) Комбинированная патология (п-55)

ГЭ п=10 ММ п=12 АМ п=3 ГЭ+ мм п=22 ГЭ+ АМ п=10 ГЭ+ АМ+ММ п=22 АМ+ММ п=1

Меноррагия 2 20,0% 6 50,0% 0 10 45,5% 2 20,0% 4 18,2% -

Менометроррагия 0 2 16,4% 0 4 18,2% 7 70,0% 16 72,7% +

Метроррагия 4 40,0% 0 0 2 9,1% 1 10% 1 4,5% -

Дисменоррея 0 0 1 33,3% 1 4,5% 9 90,0% 19 86,4% +

Бесплодие* 3 30,0% 2 16,7% 1 33,3% 5 22,7% 2 20,0% 3 13,6% +

Хроническая тазовая боль 0 2 16,7% 4 18,1% 4 40,0% 15 68,2% +

Ранние климактерические расстройства 1 10,0% 1 8,3% 1 33,3% 7 31,8% 4 40,0% 12 54,5%

Астенический синдром 1 10,0% 7 0 17 77,3% 8 80,0% 22 100% +

* Анализ затруднен ввиду отсутствия желания наступления беременности. Процент рассчитан для женщин репродуктивного возраста.

Частота перенесенных экстрагенитальных заболеваний отражена в табл. 3.

Таблица 3. Частота перенесенных экстрагенитальных заболеваний, N=80

Перенесенные заболевания Абс.кол—во/ (%)

Инфекционные заболевания различной этиологии 80(100%)

Хронические заболевания органов дыхания 32 (40,4%)

Перенесенные заболевания Абс.кол—во/ (%)

Хронические заболевания сердечно-сосудистой системы 23 (28,4%)

Хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и гепато-билиарной системы 47 (59,2%)

Заболевания мочевыделительной системы 8 (9,7%)

Эндокринно-обменные заболевания (сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение жирового обмена, дислипидемия диффузный эутиреоидный зоб, гипотиреоз) 57 (71,3%)

Мастопатия 52 (65,5%)

Онкологические заболевания (рецептор-позитивный рак молочных желез) 1 (1,2%)

Особенностью соматического статуса больных явилось частое указание на наличие хронического гастрита, панкреатита, жирового гепатоза, «диффузных изменений поджелудочной железы», хронического колита. Достоверные отличия между больными моно- и комбинированным поражением матки получены по частоте эндокринно-обменных заболеваний и отклонений: 6 (24,0%) и 37 (67,3%) соответственно, что указывает на роль эндокринно-обменной патологии в формировании комбинированнной патологии органа. Обращала на себя внимание высокая частота отклонений антропометрических характеристик — 47 (78,2%) больных: ИМТ и\или ОТ/ОБ от нормативных. ИМТ и соотношение ОТ к ОБ в зависимости от характера поражения матки отражено в табл. 4. Таблица 4. Некоторые антропометрические показатели больных с изолированной и

комбинированной патологией матки

Показатель Изолированная патология N=25 Комбинированная патология N=55

ИМТ 23,9±1,7* 28,8±2,3

ОТ/ОБ 0,74±0,05 0,79±0,09

'Первая цифра — средняя, вторая - ошибка средней

Наиболее частые перенесенные генитальные заболевания женщин основной группы представлены в табл. 5.

Таблица 5. Наиболее частые перенесенные генитальные заболевания_

Перенесенные заболевания Монопатология п=25 Комбинированная патология п=55

Абсолютное количество/(%) Абсолютное количество/(%)

Острые воспалительные заболевания придатков матки 19 (76,0%) 44 (80,0%)

Хронические воспалительные заболевания придатков матки 6 (24,0%) 41 (74,5%)

Доброкачественные восполительные и невосполительные заболевания шейки матки 4(16%) 47 (85,5%)

Полип эндометрия 4(16%) 21 (38,2%)

Дисфункциональные маточные кровотечения 7(28%) 19 (34,5%)

Наружный генитальный эндометриоз 5 (20,0%) 14 (25,5%)

Ретенционные кисты яичников 8(32,0%) 18(32,7%)

Опухоли яичников 6(24,0%) 12(21,8%)

При изучении характера менструальной функции установлено, что

средний возраст менархе составил 13,8±1,3 лет. Особенностей становления

регулярных менструаций не отмечено. Средний возраст наступления менопаузы у 109 обследованных постменопаузальных женщин составил 51,7±3,8 года. Сексуальный дебют приходился на возраст - 17,8±1,4 лет. Кроме того, мы обнаружили существенный разрыв между возрастом начала половой жизни и возрастом первых родов - 11,3±6,5 лет. Нами получены достоверные отличия по частоте патологического течения беременности, родов и послеродового периода у больных с моно- и комбинированным поражением матки: 8 (32,0%) и 37 (67,3%) соответственно. 49 (61,3%) больных указали на непродолжительную лактацию (менее 6 месяцев).

Среди перенесенных гинекологических заболеваний статистически достоверные отличия между пациентами с монопатологией и комбинированной патологией матки получены по частоте хронических воспалительных заболеваний придатков матки, доброкачественным заболеваниям шейки матки и полипам эндометрия, что позволяет рассматривать хронический воспалительный процесс внутренних гениталий как один из основных факторов формирования сочетанной патологии органа.

Особенностью комбинированной патологии матки явилась большая частота (р<0,05) рубцовой деформации и гипертрофии шейки матки. Данные по частоте наиболее частой патологии шейки матки отражены в табл. 6. Таблица 6. Наиболее частая патология шейки матки у больных с монопатологией и

комбинированной патологией матки.

Вариант патологии шейки матки Изолированные ММ, ГЭ или АМ (абс/%) Комбинированные ГЭ, ММ, АМ (абс/%)

рубцовая деформация* 1 (4,5%) 11 (20,0%)

гипертрофия* 3 (13,6%) 21 (38,2%)

Лейкоплакия 2(9,1%) 7 (12,7%)

Эндометриоз 1 (4,5%) 3 (5,6%)

* по данным нозологиям отличия статистически достоверные (р<0,05)

В клинических наблюдениях ММ как монопатологии преобладали женщины с единичными узлами восемь из 12 больных (66,7%). При сочетании ММ с ГЭ и/или АМ - преимущественно выявлялось 4 и более узла - 29 (64,4%) больных. Трансвагинальная эхография, дополненная ЦДК и допплерометрией в совокупности с детальным анализом данных опроса, осмотра и лабораторных методов исследования позволили достоверно установить предварительный клинический диагноз и определить необходимость проведения гистероскопии и РДВ. Частота форм и степеней распространения АМ отражена в таблицах 7,8.

Таблица 7. Частота различных форм аденомиоза, абс/% (N=36)

Вариант поражения Диффузный Узловой

Монопатология, п=3 3 0

Комбинированная ГЭ+АМ, п=10 8 (80,0%) 2 (20,0%)

патология ГЭ+АМ+ММ, п =22 18(81,8%) 4(18,2%)

АМ+ММ, п—1 1 0

Всего 30 (83,3%) 6 (16,7%)

Таблица 8. Частота степеней распространения аденомиоза, абс/ % (N=36)

Вариант поражения I ст. II ст. III ст. IV ст.

Монопатология, п=3 1 2 0 0

Комбинированная ГЭ+АМ, п=10 2 4 4 0

патология 20,0% 40,0% 40,0%

ГЭ+АМ+ММ, п=22 2 12 7 1

9,1% 54,5% 31,8% 4,5%

АМ+ММ, п=1 1 0 0 0

Средние концентрации гемоглобина при моно- и комбинированной патологии матки статистически различались, составив 127,5±9,8г/л и 104±10,5г/л соответственно. У больных 45 лет и старше жалобы на вазомоторные и психовегетативные расстройства коррелировали с лабораторными признаками недостаточности железа (г=0,656, р<0,05). При этом жалобы на аномальные маточные кровотечения, слабость, утомляемость у подавляющего большинства больных перименопаузального возраста 28 (84,8%) маскировали климактерические симптомы, что требовало их активного выявления. Фенотипической особенностью данной категории больных явилось абсолютное преобладание женщин с избыточной массой тела либо ожирением 1-2ст по глютео-феморальному или смешанному типу на фоне наличия циклической функции яичников - 27 (81,8%) женщин.

Лабораторным подтверждением нарушений углеводного и липидного обмена служила высокая частота впервые выявленной нарушенной гликемии натощак: глюкоза сыворотки более 5,0 ммоль/л, содержания общего холестерина более 5,0 ммоль /л. Дальнейшее обследование выявило высокую частоту нарушенной толерантности к глюкозе и дислипидемии у данной группы больных перименопаузального возраста: 9 (27,2%) и 13 (29,3%) больных. Таблица 9. Содержание ФНО, лептина, пролактина и холестерина

в сыворотке крови обследованных, N=80, р<0,05

Показатель Монопатология Комбинированная Патология

ФНО мкмоль/л 4,2±0,03 4МО,02

Лептин нг/мл 15,8±2,3 29,1 ±2,9

Пролактин мМе/л 472Í52 430±43

Холестерин, ммоль/л 4,6±0,09 5,1 ±0,4

Большие концентрации ФНО наблюдались у женщин с наличием одного и более маркеров метаболического синдрома: избыточной массы тела или ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, жировой дистрофии печени (коэффициент корреляции составил 0,542 при р<0,05). Концентрация лептина отражала наличие и выраженность глютео-феморального ожирения, которое, закономерно, при достижении порогового

значения стимулировало абдоминальное отложение жирового запаса: таким образом, ожирение превращалось в смешанный тип.

Микроскопическая и молекулярно-генетическая характеристика обследованных больных.

Морфологическому исследованию подвергались все макропрепараты,

полученные в результате оперативных вмешательств.

Диагноз монопоражения эндометрия гиперплазией устанавливался на основании морфологического исследования соскобов эндоцервикса и эндометрия при отсутствии эхографических и гастроскопических признаков аденомиоза и миомы матки. Все клинические наблюдения изолированной ГЭ демонстрировали морфологическую картину простой ГЭ без атипии.Диагноз монопоражения ММ или АМ устанавливался на основании эхографических данных при отсутствии признаков гиперплазии эндометрия в цитологическом и/или морфологическом материале. Диагноз монопоражения матки АМ устанавливался по совокупности эхографических, гистероскопических и морфологических данных. Морфологически диагноз АМ подтвержден у больных, подвергшихся гистерэктомии по поводу опухоли яичников или выпадения матки - два из трех клинических наблюдения. Монопоражение матки АМ морфологически характеризовалось очагами эндометриоза с преобладанием эпителиального компонента.

При комбинированном поражение матки обращала на себя внимание значительная доля «агрессивных»/ менее благоприятных морфологических вариантов ГЭ, ММ и АМ, т.е комплексной ГЭ без / с атипией, АМ с преобладанием стромального компонента и клеточной и митотически активной лейомиомы по сравнению с монопоражением органа; а также вовлечение эндометрия в комбинированное поражение в 98,2% (54 женщины) наблюдений. В одном наблюдении диагноз ГЭ не подтвердился при морфологическом исследовании соскоба функционального слоя, что не исключает наличие очагов гиперплазии в базальном слое и требует расширение объема до биопсии эндо-/миометрия. У 45 (81,8%) больных комбинированной патологией матки, выявлена простая ГЭ без атипии, у 7 (12,7%) - комплексная ГЭ без атипии, у 3 (5,5%) - комплексная ГЭ с атипией. Комплексная ГЭ с атипией (3 наблюдения)

выявлены у больных с преимущественно абдоминальным типом ожирения и некоторым повышением ФНО сыворотки крови.

Для больных комбинированной патологией матки характерна большая частота обнаружения хронического эндометрита по сравнению с монопатологией органа: 12 (21,8%) и 1 (4,0%) соответственно. Сходная картина наблюдается по хроническому эндоцервициту и микрожелезистой гиперплазии эндоцервикса: данные нозологии достоверно чаще выявлялись в процессе морфологического исследования у больных с комбинированным поражением органа: 32 (58,2%) и 16 (29,0%) соответственно по сравнению с монопоражением: 3 (12,0%) и 1 (4,0%). Обращает на себя недостаточная чувствительность стандартных методов исследования шейки матки: цитологического исследования и кольпоскопии в отношении данных заболеваний: у 20 (38,5%) женщин данные нозологии установлены только на основании морфологического исследования, что ставит под серьезное сомнение диагностическую ценность современных стандартов обследования шейки матки на предмет «не-ВПЧ-ассоциированных» поражений.

Морфологическая картина лейомиомы при комбинированной патологии матки у 34 (75,6%) больных соответствует простой ММ, у 9 (20,0%) - клеточной и у 1 (2,2%) - митотически активной. В отличие от простой ММ клеточная лейомиома характеризуется выраженной гипертрофией лейомиоцитов и незрелой стромой, а также выраженной васкуляризацией при редких митозах.

Очаги АМ представлены эпителиальным и стромальным компонентами в различном соотношении. АМ с выраженной клинической картиной соответствует обнаружение очагов с преобладанием стромального компонента — 32 (88,9%); бессимптомному или малосимптомному АМ при комбинированной патологии матки соответствует обнаружение очагов с преобладанием эпителиального компонента — 4 (11,1%). В окружающем эндометриодные очаги миометрии обнаруживались признаки деградации соединительной ткани, неоангиогенез с образованием сосудов синусоидного типа.

Существенной особенностью морфологического строения маточных труб у больных, перенесших гистерэктомию явилась высокая частота хронического

салыгангоофрита, превышающая показатели, полученные анамнестическим методом - 47 (85,5%) женщин.

В 18 клинических наблюдениях (22,5% обследованных больных) обнаружена опухоль яичников, соответствующая по гистологическому строению цистоаденоме - у 12 (15,0%) больных, зрелой тератоме - у 6 (7,5%). У 8 (10,0%) женщин доброкачественная патология матки сочеталась с картиной эндометриодной кисты яичников. В 11 (13,8%) обнаружены признаки очаговой гиперплазии тека-клеток, клинически соответствующие ожирению по абдоминальному типу, признакам андрогенизации; при лабораторном исследовании — дислипидемии, гиперхолестернемии, гиперфибриногенемии.

Определение метилирования генов Р14, Р16, Р21, СИ44, ЯАББРЫ, МОМТ, МЬН1, СБШ, ОБТР и ОРХЗ произведено на цитологическом и операционном материале, полученном от 51 больной комбинированными ГЭ, ММ и АМ; а также в 14 образцах аспирата содержимого полости матки, полученного от больных монопоражением матки. Контролем явились лимфоциты крови. Частота метилирования исследованных генов и ИМ отражены в табл.10.

Таблица 10. Частота метилирования Р14, Р16, Р21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и

GPX3 и индекс метилирования (ИМ) в исследованных образцах при комбинированном __поражении органа, % (N=51)_

Анализируемые образцы

Анализируемый Аспират Эндоцер- ГЭ Лейо- АМ Миомет-

ген из полости матки викс миома рии

п=51* п=51 п=51 п=44 п=32 п=51

Р14 23,5 21,6 9,8 38,6 6,2 35,3

Р16 7,8 3,9 2,0 6,8 0 5,9

Р21 43,1 43,1 29,4 20,5 34,4 27,4

CD44 31,4 33,3 27,5 22,7 46,9 37,2

RASSF1A 41,2 21,6 43,1 20,5 28,1 25,5

CDH1 3,9 0 3,9 0 0 0

MGMT 3,9 2,0 2,0 2,3 3,1 2,0

MLH1 3,9 3,9 3,9 0 0 2,0

GSTP 3,9 2,0 3,9 0 0 0

GPX3 0 0 0 4,6 0 0

ИМ 0,43 0,38 0,34 0,24 0,21 0,34

*п - количество исследованных образцов (в ряде случаев менее количества клинических наблюдений в виду различных вариантов сочетания ММ, ГЭ и АМ)

Изученные образцы тканей характеризовались аномальным метилированием генов Р14, Pió, Р21, CD44 и RASSF1A.

Выявлена положительная связь между частотой аномального метилирования гена RASSF1A в аспирате содержимого полости матки, тканях матки и ожирением по абдоминальному и глютео-феморальному типу. Больные с преимущественно абдоминальным типом распределения жировой ткани (и метаболическим синдромом) с большей частотой демонстрировали гиперметилирование RASSF1A, особенно в эндометрии и аспирате содержимого полости матки, по сравнению с женщинами с глютео-феморальным типом распределения жировой ткани. Из 22 клинических наблюдений, характеризовавшихся обнаружением аномального метилирования гена RASSF1A в эндометрии, у 10 (45,5%) женщин отмечался глютео-феморальный тип отложения жировой ткани и у 12 (54,5%) - абдоминальный тип. При этом морфологическое строение эндометрия характеризовалось комплексными изменениями без атипии у 2 (28,6%) больных с глютео-феморальным типом отложения жировой ткани и у 5 (71,4%) больных с метаболическим синдромом. Три морфологические случая комплексной ГЭ с атипией, показавших метилирование гена RASSF1A, выявлены у женщин с метаболическим синдромом. Аспират из полости матки, очаги АМ, миометрий, эндоцервикс и лейомиома также характеризуются значительным повышением метилирования гена RASSF1A.

Обращает на себя внимание высокая частота гиперметилирования генов Р21 и CD44 в аспирате содержимого полости матки и тканях матки, включая миометрий, а также положительная корреляция между обнаружением метилирования генов Р21 и CD44 в аспирате, эндоцервиксе, эндометрии и очагах АМ (см. табл.11 и 12).

Таблица 11. Коэффициент корреляции между обнаружением метилирования гена CD44 в аспирате, эндоцервиксе, гиперплазированном эндометрии и очагах АМ (р<0,05)

Аспират содержимого полости матки Эндоцервикс Гиперплазированный эндометрий

Аденомиоз 0,789 0,802 0,763

Таблица 12. Коэффициент корреляции между обнаружением метилирования гена Р21 в аспирате, эндоцервиксе, эндометрии и очагах АМ (р<0,05)

Аспират содержимого полости матки Эндоцервикс Гиперплазированный эндометрий

Аденомиоз 0,834 0,751 0,679

Узлы лейомиомы характеризовались меньшей частотой метилирования Р21 и СБ44: 19,6% и 21,6%; а миометрий - сопоставимой с очагами АМ и эндоцервиксом частотой метилирования данных генов - 27,4% и 37,2% соответственно.

Комбинированная патология матки характеризовалась повышенными индексами метилирования в различных образцах: наибольший ИМ выявлен в аспирате содержимого полости матки, эндоцервиксе, гиперплазирванном эндометрии и миометрии: 0,43; 0,38; 0,34 и 0,34 соответственно. Наименьший

ИМ отмечен при АМ. Отмечено некоторое возрастание ИМ от 0,21 при простой лейомиоме до 0,25 и 0,26 при клеточной и митотически активной соответственно.

Выявлена зависимость частоты метилирования гена Г1А88Р1А от морфологического варианта ГЭ: см. табл.13.

Таблица 13. Частота метилирования гена НА8БР1А при различных морфологических

Гистологический вариант Количество больных с данным Количество больных с

ГЭ гистологическим вариантом ГЭ/ Доля больных, % метилированием гена RASSFIA/Доля в подгруппе, %

Простая ГЭ без атипии 34 (66,7%) 10(29,4%)

Комплексная ГЭ без

атипии 12 (23,5%) 7 (58,3%)

Комплексная ГЭ

с атипией 5 (9,8%) 4 (80,0%)

Всего 51 (100,0%) 21 (41,2%)

Кроме того, обнаружена корреляция между метилированием генов СБ44 и Р21 в анализируемых образцах и наличием морфологических признаков хронического воспаления эндоцервикса, эндометрия, анамнестических указаний и морфологической картины хронического сальпингита (см. таблицы 14 и 15).

Таблица 14. Корреляция морфологических признаков хронического воспаления в некоторых тканях внутренних гениталий и метилированием гена СР44 (р<0,05)_

Локализация хронического воспаления Анализируемая ткань

эндоцервикс гиперплази-рованный эндометрий Лейомиома аденомиоз Морфологически неизмененный миометрий

Эндоцервицит 0,809 0,645 0,509 0,820 0,729

Эндометрит 0,877 0,918 0,606 0,842 0,831

Сальпингит 0,612 0,531 0,524 0,652 0,683

Таблица 15. Корреляция морфологических признаков хронического воспаления в некоторых тканях внутренних гениталий и метилированием гена Р21 (р<0,05)

Локализация хронического воспаления Анализируемая ткань

эндоцервикс гиперплази-рованный эндометрий Лейомиома Аденомиоз Морфологичесм неизмененный миометрий

Эндоцервицит 0,857 0,613 0,451 0,829 0,716

Эндометрит 0,749 0,818 0,549 0,864 0,894

Сальпингит 0,672 0,646 0,536 0,689 0,733

Наибольшие значения ИМ характерны для аспирата содержимого полости матки, эндоцервикса, гиперплазированного эндометрия, миометрия и пролиферативных вариантов лейомиомы по сравнению с аденомиозом и простой лейомиомой, а также монопоражением органа.

Клинико-патогенетическое обоснование лечебной тактики при комбинированных доброкачественных заболеваниях матки.

Результаты клинического, морфологического и молекулярных методов обследования больных показали существенные различия между больными с моно- и комбинированным поражением матки, что позволяет оптимизировать лечебный алгоритм при сочетании ГЭ, ММ и АМ. Компоненты консервативной терапии больных доброкачественными заболеваниями матки при монопоражении отражены в табл. 16.

Бессимптомное или моносимптомное клиническое течение изолированных ГЭ, ММ или АМ позволяло в большинстве клинических наблюдений - 17 (68,0%) - воздержаться от радикальных хирургических вмешательств.

Циклическая гормонотерапия назначалась в случае хронической ановуляции или нарастающей недостаточности функции желтого тела у больных позднего репродуктивного и пременопаузального возраста в случае ГЭ или АМ. При ММ от назначения препаратов, содержащих гестагенный компонент воздерживались, ввиду доказанного прогестерон-зависимого механизма роста ММ. Циклическая антибактериальная терапия использовалась обязательно при очаговой ГЭ и АМ, принимая во внимание роль хронического базального эндометрита в их патогенезе.

Таблица 16. Компоненты консервативной терапии больных доброкачественными

заболеваниями матки при монопоражении.

Составные элементы комплексной терапии ГЭ ММ АМ

Диффузная очаговая

Циклическая* гормональная + +/- - -/+

Циклическая* антибактериальная -/+ + -/+ +

Циклическая* противовоспалительная + + + +

Инсулиносенсетайзеры (метформин) +/- +/- +/- +/-

Диетотерапия + + + +

Антиоксиданты и гепатопротекторы + + + +

■"Циклического характера лечения необходимо придерживаться при наличии признаков циклической функции яичников

К выбору антибактериальных средств подходили эмпирически, учитывая доказанный полимикробный пейзаж при хронических воспалительных процессах внутренних гениталий. В схему антибактериальной терапии включали препараты, перекрывающие весь спектр возбудителей, например, в первую менструацию - амоксиклав 0,375г 3 раза 7-10 дней + микосист 150мг однократно; во вторую менструацию - метронидазол по 0,5г 2 раза 7-10 дней; в третью

менструацию - доксициклин 0,1 г 3 раза 7-10 дней + микосист 150мг однократно.

Циклическая противовоспалительная терапия подразумевала использование нестероидных противовоспалительных средств с 21 по 28 день менструального цикла в пероральной лекарственной форме: целекоксиб 0,1-0,2г, найз 0,1 г, или индометацин 50мг в ректальных свечах.

Метформин назначался в дозе 500-1500мг в сутки при эндокринно-обменных нарушениях с формированием метаболического синдрома - 33 (60,0%) больных комбинированным поражением и 3 (12,0%) монопоражением матки.

Компоненты консервативной терапии больных комбинированной патологией матки отражены в табл. 17.

Таблица 17. Компоненты консервативной терапии больных комбинированной патологией

матки.

Составные элементы консервативной терапии Вариант хирургической коррекции

Органопластическое хирургическое лечение Субтотальная гистерэктомия Тотальная гистерэктомия

Циклическая гормонотерапия - - -

Овариальная супрессия аГнРГ* + - -

Циклическая антибактериальная + -

Циклическая ротивовоспалительная + - -

Инсулиносенсетайзеры (метформин) +/- +/- +/-

Диетотерапия + + +

Антиоксиданты и гепатопротекторы + + +

*у больных репродуктивного возраста

**учитывая большую частоту бактериальных вульвовагинитов после субтотальной гистерэктомией,, по-видимому, ассоциированных с латентной инфекцией шейки матки

Оперативному вмешательству (миомэктомии) собственно по поводу

миомы матки подверглись три (30,0%) больные репродуктивного возраста из

совокупности 10 женщин с данным вариантом поражения органа (12,0% в группе

монопоражения). Еще пять больных перименопаузального и

постменопаузального возраста с монопоражением матки (миомой матки или

аденомиозом - три и два клинических наблюдения соответственно) перенесли

пангистерэктомию по поводу сочетания патологии матки с опухолью яичников

либо пролапсом гениталий.

Из 55 больных с комбинированным поражением четверо (7,8%) не нуждались в оперативном лечении. 51 (92,7%) женщина подверглась хирургическому вмешательству: из 17 женщин репродуктивного возраста с комбинированным поражением органа 9 (52,9%) - органопластической операции и 8 (47,1%) в виду незаинтересованности в сохранении органа - гистерэктомии. Таким образом, удаление матки произведено 41 больным, из них 9 (22,0%) выполнена субтотальная гистерэктомия с иссечением/коагуляцией эндоцервикса и 32 (78,0%) — экстирпация матки. Пациенты после перенесенной субтотальной и тотальной гистерэктомии достоверно различались по частоте вагинитов в течение 18 месяцев наблюдения после операции. Так, у пяти из девяти больных (55,9%), перенесших надвлагалищную ампутацию матки отмечено 1-3 эпизода вульвагинита по сравнению с женщинами, перенесшими экстирпацию матки - 5 (15,6%). При этом в первом случае процесс носил бактериальный характер, а во втором был ассоциирован с кандидозной инфекцией.

Резюмируя полученные результаты можно заключить, что существуют клинические, морфологические и молекулярно-генетические особенности комбинированного поражения матки ММ, ГЭ и АМ, определяющие спектр комплексных лечебных мероприятий.

Выводы

1. Сочетание мено-/менометроррагии, дисменореи, хронической тазовой боли и астенического синдрома ассоциированы с наличием комбинированной патологии матки в 92,9% наблюдений по сравнению с монопатологий — 18,0%.

2. Среди больных комбинированными миомой матки, гиперплазией эндометрия и аденомиозом доминируют женщины позднего репродуктивного и перименопаузального возраста (76,3%), характеризующиеся высокой частотой хронических воспалительных заболеваний экстрагенитальной локализации (до 71,3%) и маркеров метаболического синдрома (избыточной массы тела, ожирения, дислипидемии, нарушенной толерантности к глюкозе, жировой дистрофии печени) - 66,3%, коррелирующей (г=0,542; р<0,05) с повышением ФНО в сыворотке крови до 4,6±0,02 мкмоль/л.

3. В структуре комбинированных доброкачественных заболеваний матки преобладает простая лейомиома (75,6%), «активный» аденомиоз (88,9%) и простая гиперплазия эндометрия без атипии (81,8%).

4. Особенностью комбинированных миомы матки, гиперплазии эндометрия и аденомиоза является высокая частота доброкачественных заболеваний шейки матки (хронического эндоцервицита - 58,2%, микрожелезистой гиперплазии эндоцервикса — 29,0%, рубцовой деформации и гипертрофии шейки матки — 20,0% и 38,2%), а также хронического эндометрита и сальпингоофорита -74,5%.

5. Комбинированные доброкачественные заболевания матки характеризуются аномальным метилированием генов Р14, Р16, Р21, С044, 11А88Р1 А, МвМТ, МЬН1, ОБТР и вРХЗ в аспирате содержимого полости матки, эндоцервиксе, гиперплазированном эндометрии, узлах лейомиомы, очагах аденомиоза и условно нормальном миометрии, а также повышенным индексом метилирования (ИМ=0,43) по сравнению с монопатологией матки (ИМ=0,22), что позволяет включать подобных больных в группу риска по онкопатологии матки.

6. Лечение больных

а) репродуктивного возраста с комбинированной доброкачественной патологией матки предусматривает выполнение функциональных органопластических операций на матке, комплексную антимикробную, противовоспалительную терапию и коррекцию метаболических нарушений с помощью инсулиносенситайзеров, диетотерапии и средств, улучшающих функцию печени;

б) пременопаузального возраста с манифестными комбинированными доброкачественными заболеваниями матки предусматривает выполнение экстирпации матки с маточными трубами и компенсацию способствующей коморбидной патологии.

Практические рекомендации 1. Учитывая выявленную роль хронического воспаления и метаболических нарушений в прогрессировании и рецидивировании гиперплазии эндометрия,

миомы матки и аденомиоза, лечение сопутствующих воспалительных заболеваний и коррекцию обменно-эндокринной патологии необходимо рассматривать важным дополнением функциональных органопластических операций на матке.

2. Высокая частота доброкачественных заболеваний шейки матки, обнаружение аномального метилирования важных генов-супрессоров опухолевого роста в эндоцервиксе у больных с сочетанными гиперплазией эндометрия, миомой матки и аденомиозом диктует целесообразность выполнения экстирпации матки при наличии показаний к гистерэктомии.

3. Тубэктомию целесообразно считать необходимым элементом радикального хирургического лечения больных с комбинированными доброкачественными заболеваниями матки в виду высокой частоты хронического сальпингита у данного контингента больных.

4. Определение аномального метилирования генов-супрессоров опухолевого роста (PI4, Р16, Р21, CD44, RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP и GPX3) в цитологическом материале, полученном в результате аспирации содержимого полости матки в совокупности с клинико-морфологическими данными значимо и перспективно для оценки риска онкопатологии матки.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Станоевич И.В., Сидорова И.С., Кудрина Е.А., Коган Е.А., Аброкова Б.С., Фен И. Рецепторный статус рецидивирующей комплексной гиперплазии эндометрия. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва. -2010. - С.518.

2. Кудрина Е.А., Станоевич И.В., Демура Т.А., Аброкова Б.С. Лечение вторичного дефицита железа при сочетанных доброкачественных заболеваниях матки. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва. - 2010. - С.412-413.

3. Кудрина Е.А., Никонова Т.В., Станоевич И.В., Коновалова A.B., Аброкова Б.С. Динамика показателей лептина у больных с сочетанными доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки. // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. -2011.-С.140.

4. Кудрина Е.А., Станоевич И.В., Коновалова A.B., Аброкова Б.С. Особенности изменения липидного спектра сыворотки крови у пациенток с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки. // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. -2011.-С.140.

5. Сидорова И.С., Залетаев Д.В., Станоевич И.В., Кудрина Е.А., Фен И., Землякова В.В., Аброкова Б.С. Роль гиперметилирования белка CD 44 в развитии аденомиоза. // Материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. -2011. - С. 150.

6. Станоевич И.В., Кудрина Е.А., Коновалова A.B., Аброкова Б.С. Особенности доброкачественных гиперпластических заболеваний матки на фоне эндокринно-обменных нарушений. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т.10. - №4. - С. 35-39.

7. Станоевич И.В., Землякова В.В., Фен И., Аброкова Б.С., Станоевич У.С. Аномальное метилирование P21WAF' и CD44 при гиперплазии эндометрия на фоне хронического эндометрита.// Онкохирургия. -2011. - Т. 3. - № 2. -С.86.

8. Сидорова И.С., Станоевич И.В., Аброкова Б.С., Землякова В.В., Фен И., Кудрина Е.А., Залетаев Д.В. Аномальное метилирование P21WAF1 и CD44 при гиперплазии эндометрия на фоне хронического эндометрита. // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». - Москва. -2011. - С. 415-416.

9. Кудрина Е.А., Станоевич И.В., Аброкова Б.С., Гитель А.П. Концентрация фактора некроза опухолей в сыворотке крови больных с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки. // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». — Москва.-2011.-С. 337.

10. Станоевич И.В., Землякова В.В., Фен И., Аброкова Б.С., Залетаев Д.В. Аномальное метилирование ряда генов при гиперплазии эндометрия на фоне хронического эндометрита. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2012. - № 1. -С.20-23.

11. И.В.Станоевич, Б.С.Аброкова, Е.А.Кудрина, Д.В.Залетаев Состояние эндоцервикса при манифестных гиперпластических заболеваниях матки. // В сб. тезисов «VI Международный конгресс по репродуктивной медицине 17-20 января 2012, Москва». С. 198.

12. Станоевич И.В., Аброкова Б.С., Кудрина Е.А., Залетаев Д.В. Молекулярно-генетические особенности эндометрия и миометрия при манифестных гиперпластических заболеваниях матки. // В сб. тезисов «VI Международный конгресс по репродуктивной медицине 17-20 января 2012, Москва». С. 199.

13. Станоевич И.В., Кудрина Е.А., Позднякова А.А, Аброкова Б.С. Тубэктомия и дифференцированная овариоэктомия как элемент радикального хирургического лечения больных с доброкачественными гиперпластическими заболеваниями матки. // В сб. тезисов Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика — в эпицентре женского здоровья». - Москва. 20-23 марта 2012. С. 345-346.

14. Аброкова Б.С., Станоевич И.В., Землякова В.В., Кудрина Е.А., Залетаев Д.В., Коган Е.А. Возможность определения аномального метилирования генов RASSF1A, MGMT, MLH1, GSTP, Р14, Р16, CDH1, P21wafi и CD44 в аспирате содержимого полости матки. // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». — Москва. -2012. - С. 213-214.

Список использованных сокращений

AM ВОЗ ГЭ

Гн-РГ

ДГЗН

ЗГТ

ИМ

ИМТ

КГЭ

ЛВП

лнп

Аденомиоз

Всемирная Организация Здравоохранения Гиперплазия эндометрия Гонад отропин-рилизинг-гормон

Доброкачественные гиперпластические заболевания матки Заместительная гормональная терапия Индекс метилирования Индекс массы тела

Комплексная гиперплазия эндометрия Липопротеины высокой плотности Липопротеины низкой плотности Липопротеины очень низкой плотности Миома матки

Метил-чувствительная полимеразная цепная реакция Окружность бедер Окружность талии

Раздельное диагностическое выскабливание Ультразвуковое исследование Электрокардиография (электрокардиограмма)

ЛОНП

мм

МЧ-ПЦР

ОБ

ОТ

РДВ

УЗИ

ЭКГ

Заказ № 80-Р/10/2013 Подписано в печать 22.10.13 Тираж 100 экз. Усл. пл. 1,2

(IV

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76 www.cfr.ru; e-maiUinfo@cfr.ru