Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация лечебно-диагностического процесса у подростков с первичной опсоолигоменореей

На правах рукописи

/1')

Лаврентьева {

Инна Вадимовна ' '

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У ПОДРОСТКОВ С ПЕРВИЧНОЙ ОПСООЛИГОМЕНОРЕЕЙ

14.00.01 - акушерство и гинекология

□□3483634

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 9 НОЯ з^д

Челябинск 2009

003483694

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Обоскалова Татьяна Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Кулавский Насилии Агеевич Севостьинова Ольга Юрьевна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «_»_2009 г. в _на заседании диссертационного совета Д

208 117.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства но здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 454092, г. Челябинск ул. Воровского. 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Долгушина Валентина Федоровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Обеспечение нормального развития репродуктивной системы подростка, является важнейшим аспектом в охране здоровья подрастающего поколения. В последние годы в связи с неблагоприятными демографическими сдвигами в России усилился интерес врачей и ученых к некоторым вопросам детской гинекологии, поскольку именно с подростками обоего пола связана надежда на улучшение качества здоровья ближайших поколений (Гуркин Ю.А., 2000; Уварова К.В., 2005; Богатырева Е.М., 2008). Анализ проблем, с которыми непосредственно встречаются подростковые гинекологи, указывает на значительное увеличение частоты гинекологической патологии, обусловленной снижением гормональной функции яичников различного ге-неза (Уварова Е.В., 2005; Скорнякова М.Н., Сырочкина М.А., 2005). Наиболее неблагоприятные тенденции в.состоянии здоровья среди всех групп населения отмечаются в возрасте 15-17 лет. Так, по данным многих авторов, за последние пять лет нарушения менструального цикла у девушек-подростков возросли в 1,7 раза (Ушакова Г.Л., Елгипа С.И., 2006; Уварова Е.В., 2005; Кулаков В.И., Долженко И.С., 2005).

Опсоолигоменорея или гипоменструальный синдром в структуре, гинекологической патологии подростков, по разным данным, составляет от 21, до 43% (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005; Коколина В.Ф., Митин М.Ю., 2005; Ионова Е.В., 2005; Зобина Л.Ю!, 2008). Современная тенденция заключается в уменьшении доли говенильных кровотечений и в увеличении удельного веса первичной гипофункции яичников в основном центрального генеза. Кроме того, частота аменореи, как крайнего проявления опсоолигоменореи не имеет тенденции к увеличению и остается стабильной на уровне 10%, в то время как опсоолигоменорея в структуре гинекологических заболеваний занимает одно из первых мест (Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005; Коколина В.Ф., Митин М.Ю., 2005). По данным разных авторов, частота опсоолигоменореи в структуре гинекологических заболеваний колеблется от 21% до 43% , а по данным Екатеринбургского Центра охраны репродуктивного здоровья, за последние десять лет частота первичной опсоолигоменореи неуклонно возрастает с 19,8% до 43,5% (Уварова Е.В., 2005; Кулаков В.И., Долженко И.С., 2005). В литературе отмечается влияние патологии беременности у матери на дальнейшую менструальную функцию дочери, так называемый «перинатальный след» (Гуркин Ю.А., 2000), но без вычленения конкретных нозологических причин, приводящих к угнетению центрального звена регуляции репродуктивной системы. В то же время, некоторыми авторами отмечена обратная связь - патология пубертата является неблагоприятным фоном течения последующей беременности (Захарова Т.Г., 2004; Зобина Л.Ю., 2008, Кротин П.Н., 2005). Неонатальный период жизни девочки, несомненно, отражает патологию интранатального периода, но зачастую он оценивается только с точки зрения развития неврологической патологии, и не берутся во внимание уже возникшие предпосылки развития патологии репродуктивной системы в будущем (Лебедева Т.Б., Баранов А.Н., 2008; Левенец С.А., Начетова Т.А., 2008; Ма-нухин И.Б. и соавт., 2003). В результате этого, пубертатный период у таких девочек протекает на фоне, неблагоприятном для становления репродуктивной функции. Это, зачастую, и становится причиной формирующегося первичного гипоменструалыюго синдрома (Скорнякова М.Н., Сырочкина М.А., 2005; Ушакова Г.А., Елгина С.И., 2006).

Особое значение в формировании нарушения работы центрального звена регуляции полового цикла имеет перинатальная неврологическая патология, а особенно ее отдаленные последствия, так как в антенатальном периоде жизни девочки начинают функционировать основные звенья эндокринной и половой систем (Уварова Е.В., 2005; Скорнякова М.Н., Сырочкина М.А., 2005). Следует отметить, что пренатальная диагностика нарушений формирования репродуктивной системы сложна, а возникающие отклонения остаются малозаметными до периода полового созревания. Поэтому, вопрос о прогнозировании формирования патологии репродуктивной системы еще в период детства, актуален как для врачей так и для родителей девочек.

Цель исследования

Оптимизировать лечебно-диагностический процесс у подростков с первичной опсоолигомено-

реей, разработать математическую модель прогноза развития опсоолигоменореи.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения беременности и родов у матерей подростков с первичной опсоолигоменореей;

2. Выявить особенности течения периода новорожденное™ и детства у пациенток с первичной опсоолигоменореей;

3. Проанализировать состояние различных систем организма подростков с первичной опсоолигоменореей и установить клинико-лабораторные параллели между показателями состояния репродуктивной и других систем организма;

4. Установить иммуно-гормональные взаимосвязи у девочек с первичной опсоолигоменореей;

5. Оптимизировать диагностический алгоритм и схему амбулаторного лечения подростков с опсоолигоменореей и разработать математическую модель риска развития опсоолигоменореи.

Научпап новизна исследования

1. Изучены особенности беременности и родов матерей девочек с первичной опсоолигоменореей. Установлено, что наличие перманентной угрозы прерывания беременности встречается в 68,4% случаев, а первичная слабость родовой деятельности сопровождает 52,1% родов матерей девочек с первичной опсоолигоменореей.

2. Установлено, что ведущей патологией периода новорожденное™ и детства у 89,8% подростков с опсоолигоменореей является перинатальное поражение центральной нервной системы, которое в 86,2% случаев представлено синдромом пирамидной недостаточности. В группе с более тяжелым проявлением опсоолигоменореи в анамнезе преобладали и более тяжелые формы перинатальной неврологической патологии, например, гипертензионно-гидроцефальный синдром (36,2%).

3. Доказано, что среди патологии пубертатного периода у девочек с опсоолигоменореей ведущую роль играет неврологическая патология, являющаяся следствием нарушений нервной системы, перенесенных в перинатальном периоде, и степень ее тяжести коррелирует со степенью тяжести опсоолигоменореи.

4. Изучен иммунный статус у подростков с первичной опсоолигоменореей. Выявлено, что у них снижена выработка таких факторов гуморального звена иммунитета, как иммуноглобулины класса А и G, а так же снижена концентрация CD3 и CD4 лимфоцитов в сыворотке крови, что коррелирует со степенью снижения эстрогенов в сыворотке крови пациенток.

5. Впервые разработана математическая модель прогноза развития опсоолигоменореи у детей и подростков с учетом наиболее значимых клинических, инструментальных, гормональных и иммунологических показателей.

Практическая значимость работы

1. Результаты исследования были использованы при разработке математической модели прогноза развития первичной опсоолигоменореи у детей и подростков. Это позволяет выявлять риск возникновения опсоолигоменореи с раннего детства и, проведя профилактические мероприятия, снизить степень тяжести опсоолигоменореи.

2. Разработан рациональный лечебно-диагностический алгоритм у подростков с опсоолигоменореей, который позволил усовершенствовать диагностический процесс при опсо-олигоменорее и снизить степень ее тяжести путем применения оптимального лечебного алгоритма.

Положения, выносимые на защиту

1. Перманентная угроза прерывания беременности и патология родов матери, ведет к формированию перинатальной патологии центральной нервной системы новорожденной девочки.

2. Формирование первичной опсоолигоменореи в пубертатном периоде обусловлено нарушением работы центрального звена регуляции полового цикла возникшего вследствие перенесенной перинатальной патологии центральной нервной системы.

3. У девочек с опсоолигоменореей изменения иммунного статуса сопровождаются снижением абсолютного содержания CD3 и CD4 лимфоцитов и иммуноглобуллинов класса Л иО.

Апробация работы

Результаты работы доложены на городской конференции по проблемам охраны репродуктивного здоровья подростков (Екатеринбург, 2007г.) и на Республиканской научно-практической конференции «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода» (Екатеринбург, 2008 г.)

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы, внедрены в практическую работу врачей МУ «Клинико-диагностический центр», детских городских больниц № 8 и № 9 г. Екатеринбурга, а также используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета Уральской государственной медицинской академии. Публикации

По результатам работы опубликовано 5 печатных работ и получено свидетельство о государственной регистрации патента на программу для ЭВМ «Программа для определения риска возникновения опсоолигоменореи у детей и подростков» Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, главы обсуждений, выводов, списка литературы. Список литературы содержит 187 источников, из них 144 отечественных автора и 43 зарубежных. Работа иллюстрирована 10 рисунками, содержит 22 таблицы и 1 схему.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы н методы исследования

В соответствии с поставленными задачами на базе МУ «Клинико-диагностический центр» в период с 2006 по 2008 год было обследовано 200 подростков с установленным диагнозом первичной опсоолигоменореи.

Отбор пациенток для исследования осуществлялся в соответствии с критериями включения и

исключения.

Критерии включения:

- возраст до 18 лет;

- нарушение менструальной функции по типу опсоолигоменореи, возникшее первично;

- согласие на исследование родителей детей до 15 лет, согласие подростка в возрасте старше 15 лет.

Критерии исключения из обследования:

- наличие другой установленной формы нарушения менструальной функции;

- выявленные ранее заболевания эндокринной, нервной, иммунной систем;

- наличие тяжелой соматической патологии;

Группу I составила 101 девочка с длительностью межменструального периода от 36 до 60 дней. Группу II составили 99 девочек с длительностью межменструального периода от 61 до 179 дней.

Группу III, контрольную, составили 20 здоровых девочек с нормальным менструальным циклом. Все группы сформированы соответственно из 321, 342, 169 человек путем случайного отбора с применением компьютерной программы - генератора случайных чисел. В исследовании был выделен ретроспективный и проспективный этапы. Ретроспективно изучались:

- течение беременности и родов у матерей пациенток и данные о периоде новорожденное™, документально подтвержденные выпиской из роддома;

- показатели постнатального развития, на основании амбулаторной карты развития ребенка; Проспективный этап:

Всем пациенткам было проведено комплексное обследование, которое включало в себя опрос, сбор анамнеза, оценка степени физического и полового развития, общий и гинекологический осмотр, осмотр неврологом, окулистом, эндокринологом. Клинико-лабораторное исследование пациенток было проведено согласно приказа № 50 МЗ РФ от 10.02.2003 г. «О совершенствовании акушерско- гинекологической помощи в амбулаторно-поликлинических учреждениях». К дополнительным методам были отнесены:

1. Рснтгенокраниография в 2-х проекциях с прицельным исследованием области гипофиза на аппарате РДК Медик-Р «Амико».

2. Ультразвуковое исследование органов малого таза на аппарате SONOLINE G 40 фирмы SIEMENS, с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчиков с частотой 3,5 МГ, или только трансабдоминального датчика (virgo), на 5-7 день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Оценивались состояние и размеры матки, размеры яичников и состояние фолликулярного аппарата, соответствие эндометрия дню менструального цикла.

3. Гормональное исследование. Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак с 5 по 7 день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Определялся тиреотропный гормон (ТТГ), тироглобулин (СТ4), антитела к тиропероксидазе (АТ-ТПО), фолликулостимули-рующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол (Е2), пролактин (ПРЛ), тестостерон (Т) на автоматическом анализаторе ADVIA Centaur фирмы Bayer (Германия) хеми-люминесцентным методом с использованием диагностических наборов фирмы Bayer. Определение 17-ОН-прогестерона проведено иммуноферментным методом (ИФА) с использованием диагностических наборов фирмы DSL (США) на спектрофотометре Multiscan EX фирмы Thermo Е1ес1гоп.Определение ДГЭА-с проведено на автоматическом анализаторе Architect ci8200 фирмы Abbott (США) хемилюминесцентным методом с использованием диагностических наборов фирмы Abbott.

4. Иммунологический статус. Гематологические показатели определяли с помощью гематологического анализатора Cobas Micros 60 («АВХ»). Иммунофенотипирование лимфоцитов осуществлялось с использованием моноклональных антител CD3-FITC/CD19-PE, CD3-FITC/CD4-PE, CD3-FITC/CD8-PE, CD3-FITC/CD16+56-PE, CD3-FITC/IILA-DR-PE («Ю Test») методом проточной цитофлюориметрии на цитометре FACScan («Becton Dickinson»). Для оценки внутриклеточного киллинга и поглотительной активности нейтрофилов и моноцитов использовались методы, разработанные в лаборатории клинической иммунологии Института иммунологии Минздрава РФ (Мазуров Д.А., Дамбаева C.B., Пинегин Б.В., 2000). Концентрации сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA в сыворотке крови определяли методом радиальной им-мунодиффузии в агаре по Mancini (1965). Содержание ЦИК оценивали фотометрически после преципитации их 4% раствором ПЭГ- 6000. Гормональные и иммунологические исследования проводились на базе «Клинико-диагностического центра».

5. Для объективизации неврологических нарушений проводилась магнитно-резонанасная томография (МРТ) головного мозга: ti и t2 сагиттальные и аксиальные изображения, взвешенные по протонной плотности и изображения в режиме flair. Толщина среза 5-6 мм, поле обзора 220 мм. МРТ гипофиза проводилась во фронтальной и сагиттальной плоскости ti взвешенного изображения, толщина среза 3 мм, поле обзора 180 мм, без контраста. Исследование проводилось на томографе SIEMENS Magnetom Symphony 1,5 Т, на базе МУ ГКБ № 40. Результат оценивался двумя нейрорадиологами.

6. Ультразвуковая допплерография церебральных сосудов и сосудов шеи проводилась на аппарате Logic 5 Proexpert GE на базе МУ ДГКБ № 9.

7. Осмотр неврологом специализированного приема проводился на базе МУ ДГКБ № 9. Оценивалась функция черепно-мозговых нервов, сухожильные рефлексы, мышечный тонус, проводились координационные пробы.

8. Эндокринный статус оценивался врачом-эндокринологом «Клинико-диагностического центра» по стандартному протоколу осмотра.

9. Осмотр окулистом проводился специалистом «Клинико-диагностического центра». Оценивалась острота зрения, состояние глазного дна и широта полей зрения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica.6.0. Результаты исследования были обработаны общепринятыми методами вариационной статистики и представлены в виде среднеарифметической и ее стандартной ошибки (М+m). Использовался t- критерий Стьюдента для сравнения групп и определения признаков (параметров), значимо (р<0,05) отличающихся в сравниваемых группах и пепараметрический критерий Манна-Уитни, для оценки обоснованности применения параметрических методов статистики. Корреляционный анализ с уровнем значимости р<0,05, применялся в данной работе для выявления значимых взаимосвязей между признаками и оценки отличий этих взаимосвязей в группах. Кроме того, применялся метод дискриминантного анализа для получения обобщенных (по совокупности признаков) параметров состояния здоровья подростков к определенному возрасту. На основании дискриминантного анализа было сформулировано решающее правило прогноза и разработана компьютерная программа для расчета риска возникновения опсоолигоменореи. Полный вариант программы включает в себя анамнез матери и ребенка, данные лабораторных и инструментальных исследований. Сокращенный вариант составлен на основании только анамнестических данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При изучении анамнеза матерей девочек исследуемых групп, было установлено, что возраст 75 (74,2%) матерей девочек I группы и 16 (80%) III группы находился в интервале от 20 до 29 лег (р<0,05), в то время как возраст почти половины (48,5%) матерей девочек II группы находился в интервале 30 - 45 лет. Средний возраст матерей девочек I группы составил 25,3+0,2 лет, в III группе 22,8+0,5 года, а во II группе 31,2+0,5 год. Следовательно, матери девочек с выраженной опсоолигоменореей находились в более старшем репродуктивном возрасте, что, возможно, влияло на течение их беременности.

Исследуя паритет беременности и родов, нами было установлено, что 42,5% (43) матерей девочек II группы и 33,3% (33) из I группы имели в анамнезе самопроизвольное или искусственное прерывание беременности. В отличие от них, 55% (11) матерей девочек Ш группы были иервобеременпыми, а прерывание беременности (аборт) в анамнезе имела только одна женщина (5%). Эти данные указывают на негативное влияние прерывания первой беременности, на течение последующей беременности и состояния здоровья новорожденного.

Течение беременности у матерей исследуемых девочек имело ряд особенностей. У матерей девочек II группы превалировала угроза прерывания беременности (57,1+0,3%), по сравнению с I (38,7±0,4%) и III (¡3,4+0,1%) группой. Несмотря на разницу значений частоты развития гесгоза в группах (20,4+0,3% в I группе, 33,0+0,4% во II и 14,0+0,3% в III группе), достоверная разница была выявлена только между II и III группой (Р II-III =0,027). Следует отметить, что тяжелых форм гестоза у матерей пациенток не наблюдалось. Срок гестации на момент родов в I группе составил 39,53+0,13 недели, во II - 39,05+0,34, а в III - 39,52+0,26 недель, т.е. все беременности были доношенными. Достоверной разницы по длительности родов, безводного периода выявлено не было, хотя последний во II группе был длительнее.

Среди особенностей течения родов можно отметить более высокую частоту первичной слабости родовой деятельности. В I группе она составила 26,2+0,05%, во II 42,1+0,05%, в контрольной 5,0+0,1%. Операция кесарева сечения в I группе проводилась в у 2-х рожениц (1,9%), а во II группе у 10 (10,1%). В то же время, в III группе стимуляция родовой деятельности применялась только у 5 женщин (20%), и все случаи стимуляции закончились самопроизвольными родами.

Операция рассечения промежности и ее последующего восстановления с достоверной разницей (Р 1-11=0,049) чаще применялась у матерей девочек I группы (30,6+ 0,05%), чем во II (16,1+ 0,05%) группе. В противоположность кесареву сечению, операция наложения акушер-

ских щипцов чаще применялась в ведении родов матерей девочек I группы (2,9+ 0,08%), чем во II группе (1,0+ 0,08%). Наиболее часто, акушерские щипцы применялись при слабости потуг и острой гипоксии плода, что является показанием для этой операции, а своевременное применение этого пособия обеспечило быстрое завершение родов и препятствовало развитию тяжелых форм гипоксии плода.

Оценка состояния детей по шкале Апгар во II группе новорожденных составила 6,53+0,10 балла и была достоверно ниже, чем в I - 6,94+ 0,07 (Р 1-11=0,001) и в III группе - 7,43+0,11 (Р I-Ш-0,008, Р 11-111=0,001). Вероятно, это было обусловлено внутриутробным страданием плода и перенесенной им гипоксией. В ходе исследования, в I и II группе нами были выявлены обратные корреляционные связи между частотой возникновения угрозы прерывания беременности и оценкой новорожденного по шкале Апгар (- 0,59 и - 0,66 соответственно), что имело достоверное отличие (р=0,006 и р=0,005) по сравнению с III группой (0,24 при р=0,41). Также достаточно сильная корреляционная связь была выявлена между длительностью безводного периода и частотой возникновения слабости родовой деятельности в I и II группе (0,77 и 0,78 соответственно) при достоверности р=0,017 и р=0,009.

Таким образом, матери девочек с более тяжелой формой опсоолигоменореи были старше матерей девочек из первой и контрольной групп. Большинство из них имели потери беременности различной этиологии, предшествовавшие настоящей беременности. Течение беременности у них осложнялось перманентной угрозой прерывания, а течение родов - слабостью родовой деятельности, которая требовала коррекции. Операция наложения акушерских щипцов, как способ ускорения извлечения страдающего плода у них применялась реже. Это, вероятно, способствовало тому, что новорожденные дети II группы имели более низкие показатели по шкале Апгар, которая отражает общее состояние новорожденного и темпы его адаптации после родов.

Средние показатели веса новорожденных в I группе составили 3206,14+44,2 граммов, во II - 3216,37+44,4 граммов, в контрольной - 3274,29+105,4 граммов. Средние показатели роста новорожденных в группах составили 51,18+0,18 см, 50,91+ 0,19 см и 51,10+0,42 см соответственно. Достоверных отличий по этим параметрам выявлено не было. Таким образом, показатели роста и веса новорожденных находились в пределах допустимой нормы.

Количество случаев пребывания новорожденного в палате интенсивной терапии в I и II группах существенно не отличалось и составило 43(42,5%) и 46 (46,4%) случаев соответственно. В группе контроля было зафиксировано всего 3 (15%) случая пребывания новорожденного в палате интенсивной терапии. Длительность пребывания ребенка в палате интенсивной терапии в I и II группах составила 0,87+0,13 и 1,06+0,14 суток соответственно, достоверной разницы по этому показателю в основных группах выявлено не было (Р 1-11=0,48). Однако, длительность пребывания детей в палате интенсивной терапии была достоверно больше (Р 1-111=0,009, Р II-III-0,001), чем в контрольной группе, где она составила 0,28+0,2 суток, что указывает на более тяжелое состояние новорожденных детей.

Из 43 детей I группы, находившихся в палате интенсивной терапии, 11 (25,5%) были переведены в детские больницы города на второй этап выхаживания, а 32 (74,5%) ребенка были выписаны домой. Во II группе, значительно большее число новорожденных долечивались в детских стационарах - 29 (63%). В контрольной группе все 3 ребенка, находившихся в палате интенсивной терапии, были выписаны из родильного дома под наблюдение участкового педиатра.

При выписке из родильного дома 64 ребенка (63,3%) I группы и 82 (82,8%) из II группы имели указание на различную неврологическую патологию. В группе контроля всего 6 детей из 20 (30%) в выписке из роддома имели указание на наличие перинатальной патологии центральной нервной системы. В I группе у 15 (34,8%) новорожденных были зарегистрированы более одной нозологической единицы неврологической патологии, во II группе более одного неврологического диагноза имели 33(71,7%) ребенка. В отличие от этого, в III группе все 6 детей имели монопатологическое проявление перинатальной патологии центральной нервной системы: 3 - пирамидную недостаточность и 3 - миатонический синдром.

Несмотря на выявленную достоверную разницу в числе случаев перевода детей в детские лечебные учреждения, в полной мере, считать этот показатель отражением тяжести состояния новорожденного нельзя. Так, некоторые дети, имеющие перинатальной патологии центральной нервной системы, переводились на долечивание по поводу сопутствующей патологии: желтуха новорожденных, подозрение на хирургическую патологию и другим. Тем не менее, очевидно, что новорожденные девочки II группы имели большее количество неврологических нарушений, и тяжесть их была более выраженной, чем у детей из первой и контрольной групп, о чем свидетельствует сочетанный характер патологии и необходимость стационарного этапа лечения.

Наиболее частой неврологической патологией, выявленной у новорожденных, были пирамидная недостаточность, гипертензионно-гидроцефальный синдром и миатонический синдром (Рисунок № 1.).

I группа II группа III группа

О Натальная травма шейного отдела позвоночника

Н Синдром повышенной нервной возбудимости

□ Гипертензионно-гидроцефальный синдром

□ Миатонический синдром

■ Синдром пирамидной недостаточности

Рис. № 1. Неврологический статус новорожденных (%).

Преимущественным диагнозом стал синдром пирамидной недостаточности. Он достоверно чаще встречался во II группе 86,2% (Р 1-11=0,019; Р I-III =0,020; Р 11-111=0,021) по сравнению с I и III (79,5% и 50% соответственно). С достоверной разницей (Р 1-11=0,026, Р МП =0,034, Р П-Ш=0,018) во II группе чаще выявлялся гипертензионно-гидроцефальный синдром, как проявление более тяжелого течения острой фазы перинатальной патологии центральной нервной системы. Кроме этого, синдром повышенной нервной возбудимости также, чаще диагностировался во II группе (Р 1-11=0,009, Р I—III =0,42, Р 11-111=0,011) по сравнению с I и отсутствовал в III группе. Несмотря на отсутствие достоверной разницы, миатонический синдром встречался в I и III группе чаще, чем во II группе (48,9% и 50% соответственно против 45%). Во всех группах имелись единичные указания на клинические признаки натальной травмы шейного отдела позвоночника, это говорит об отсутствии грубых нарушений в ведении родов у матерей исследуемых девочек. Выявленные состояния отмечались как ведущий синдром, так и в виде сочетания нескольких синдромов у одного ребенка.

В процессе наблюдения девочек неврологом на первом году жизни синдромокомплекс менялся, т.к. все девочки получали этапное лечение. В возрасте 1 года были сняты с диспансерного учета невролога 76 (75,2%) пациенток I группы, 49 (49,5%) девочек II группы и 6 (100%) девочек в группе контроля. К трем годам в I группе еще 13 (12,8%) девочек были сняты с учета у невролога в связи с выздоровлением, в отличие от II группы, где к этому возрасту с учета были сняты всего 5 (5,0%) детей. В результате, после трехлетнего возраста на диспансерном учете

у детского невролога состояли 12 (11,8%) девочек I группы и 54 (54,4%) девочек II группы. Оценить обоснованность снятия с диспансерного учета детей в обеих группах сложно, так как проводилось катамнестическое исследование, основанное на оценке медицинской документации. В целом, значимых отклонений в психическом и моторном развитии у пациенток не отмечалось.

Сопоставляя течение беременности и родов у женщин и постнатальный период детей, нам удалось выявить прямую корреляционную связь между длительностью безводного периода и частотой возникновения пирамидной недостаточности у новорожденного. В I группе сила корреляционной связи составила 0,64, во II - 0,68, а в III группе - 0,44.

Таким образом, дети, имеющие в дальнейшем клиническую картину опсоолигоменореи, и дети контрольной группы не отличались по физическим параметрам, но состояние адаптации у них было различное, о чем говорит такой интегративный показатель, как шкала Апгар, кото рый был значительно ниже у детей II группы. Течение перинатальной патологии центральной нервной системы у девочек II группы было тяжелее и требовало стационарного этапа лечения. Сочетание нескольких неврологических симптомов и синдромов у пациентов II группы, так же говорит о тяжести течения неврологической патологии перинатального периода. Диспансерное наблюдение неврологом за девочками из II группы длилось дольше и не закончилось к трехлетнему возрасту у половины наблюдаемых детей, что говорит о стойкости сформировавшейся патологии центральной нервной системы.

Возрастной состав пациенток в группах подростков распределился следующим образом: 13-летние подростки составили 4% (9), 14-летние - 18,2% (40), 15-летние - 25% (55), 16-летпие 25,5% (56), 17-летние - 27,3% (60). Средний возраст пациенток в I группе составил 15,7+0,1 лет, во II группе - 15,4+0,1 лет и в контрольной группе - 15,3+0,2, достоверной разницы по этому показателю в группах выявлено не было.

Средний возраст менархе во всех группах пациенток составил 12+0,3 лет, что соответствует популяционной норме указанной в различных источниках (Айламазян Э.К., 2006; Гуркин Ю.А., 2000; Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005). Никто из обследованных девочек до момента менархе не обращался к детскому гинекологу, поэтому оценить течение препубертатного периода у этих пациенток не представилось возможным. В I группе 39 девочек (38,6%) обратились с жалобами на нерегулярный менструальный цикл через год после менархе, остальные 62 (61,4%) позднее этого периода. Во II группе 42 девочки (42,4%) обратились за медицинской помощью по истечении года от начала менархе. Многие подростки не воспринимали нерегулярный менструальный цикл, как состояние, требующее консультации специалиста, и были направлены к гинекологу с профилактического осмотра, проводимого в школе в возрасте 15-16 лет, т.е. по истечении 2-3 лет от начала заболевания.

Антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела) в группах находились в пределах возрастной нормы, соответственно данным разных авторов (Айламазян Э.К., 2006; Гуркин Ю.А., 2000; Кулаков В.И., Богданова Е.А., 2005). Однако, оценивая половую формулу развития вторичных половых признаков по Таннеру, было выявлено снижение показателя развития молочных желез у девочек с проявлениями опсоолигоменореи по сравнению с контрольной группой, при этом, степень развития лобкового и аксиального оволосения в группах не имела отличий. В то же время, достоверные отличия (р=0,001) были выявлены по показателю гирсутного числа, отражающего андрогенное влияния в организме девочки. Этот показатель был выше во II группе - 9,39+0,45, по сравнению с I группой - 8,59+0,3 и контрольной -6,48+0,31 группой. Межменструальный интервал в I и II группах был длиннее нормального почти в два раза (Р I-II<0,001; Р I-III<0,001; Р 11-111=0,05). Средняя его длительность во II группе составила 75,78+1,75, что на 20 дней превышало этот показатель в I группе девочек (55,41+1,74) и на 50 дней по сравнению с контрольной группой (28,76+0,27). Длительность менструального кровотечения в I и II группах составляла от 2 до 4 дней, тогда как в III группе она составила 5-7 дней.

Структура соматической патологии, выявленной у подростков во всех группах, была идентичной. Чаще всего встречались дискинезии желчевыводящих путей - у 17(16,9%) в I

группе, у 16 (16,1%) во II и 1 (5,0%) в III группе, дпсбактериоз кишечника - у 12 (11,8%) в I группе, у 13 (13,1%) во II и у 4 (20,0%) в III группе. В равной мере, во всех группах девочек, имело место указание на заболевания органов дыхания, представленные хроническими тонзиллитами и фарингитами - у 4(3,9%) в I группе, у 4 (4,0%) во II и 1 (5,0%) в III группе. Заболевания мочевыводящих путей были представлены хроническими вторичными пиелонефритами - у 5 (4,9%) в I группе, у 4 (4,0%) во II и у 2 (10,0%) в III группе, кроме того во II группе был выявлен один случай (1,0%) тубуло-инстерстициалыюго нефрита и два случая (2,0%) дисметаболи-ческой нефродатии. Патология опорно-двигательного аппарата (сколиоз, нарушение осанки, плоскостопие) в группах девочек с опсоолигоменореей встречалась с той же частотой, что и в группе контроля (р>0,05). Частота патологии вышеуказанных систем не выходила за рамки по-пуляционных и была сопоставима с данными других авторов (Филонова Л.В., Кучумова О.Ю., 2008). Реже всего, встречалось указание на патологию сердечно-сосудистой системы, которая была представлена пролапсом митрального клапана - у 2(1,9%) в I группе, у 3 (3,0%) во II группе, и нейроциркуляторной дистонией - по 4 случая в I и II группе и 1случай в III группе. Достоверной разницы в частоте выявления соматической патологии в группах выявлено не было. Эго позволило нам предположить, что связи между частотой возникновения опсоолигоме-нореи у этих подростков и частотой соматической патологии нет. То есть, возникновение первичной опсоолигоменореи, вероятнее всего, было связано именно с наличием неврологической патологии перинатального периода.

Одним из критериев отбора пациентов для исследования, было отсутствие манифестной эндокринной патологии, но Уральский регион является эндемичным по развитию патологии щитовидной железы. Так у 32 (31,6%) пациенток I группы, у 43 (43,4%) и у 3 (15%) встречалось диффузное увеличение щитовидной железы 1-2 степени с сохранением ее гормонпродуцирую-щсй функции, что было подтверждено последующим гормональным обследованием пациенток. В то же время, обращает на себя внимание обнаружение в крови у 37 (36,6%) девочек II группы антител к тиропероксидазе, в то время как в I группе эти антитела встречались только у 9 (9%) девочек, а в группе контроля всего у 1 (5%). На основании этих данных, таким девочкам эндокринологом был установлен диагноз аутоиммунного тиреоидита с сохранением гормональной функции щитовидной железы, так как уровни ТТГ и СТ4 у всех обследованных были в границах нормы.

Следует отметить, что показатели гормонального статуса девочек-подростков не выходили за рамки норматива для данной лаборатории. Однако с достоверной разницей у девочек II группы уровень ФСГ был значительно ниже (3,52+0,16), чем в первой группе (5,47+0,15), а в контрольной (6,74+0,35) выше, чем в I и II группе. Выявленная прямая корреляционная связь (0,69 в I и 0,74 во II группе), между уровнем ФСГ и эстрадиола позволила нам предположить, что у девочек I и II групп сформировалась гипогонадотропная форма опсоолигоменореи. В то время как в контрольной группе между уровнем ФСГ и эстрадиола имела место отрицательная корреляционная зависимость (- 0,52). Возможно, у девочек с опсоолигоменореей имеет место нарушение обратной связи системы регуляции полового цикла, так как при низком уровне эстрадиола в крови, уровень ФСГ должен увеличиваться (Скорнякова М.Н., Сырочкина М.А., 2005). Показатели уровня пролактина во всех группах были в пределах нормы и достоверно не отличались.

У пациенток I и II групп уровень тестостерона и андростендиона был в норме и отличий в группах не имел. В то же время уровень ДГЭА-с, как основного андрогена надпочечников, был достоверно выше в I и II группах, по сравнению с группой здоровых девочек. В I группе у 17 девочек (16,8%), а во II группе у 29 (29,2%) имело место повышение в крови уровня ДГЭА-с, при нормальном уровне остальных андрогенов и кортизола. В группе контроля не было ни одного случая гиперандрогенемии. Вероятно, этим и объясняется достоверное увеличение гир-сутного числа у девочек I и II групп. Между уровнем ДГЭА-с и гирсутным числом нами была установлена прямая корреляционная связь (0,51 в I и 0,58 во II группе).

Девочкам, у которых была выявлена гиперандрогенемия, эндокринологом проводилась проба с адреиокортикотропным гормоном (препарат «Синактен» 1мл/1мг), с определением

уровня 17-ОН-прогестерона, кортнзола, ДГЭА-с и тестостерона исходно и через 24 часа. В нашем исследовании у всех девочек с повышенным уровнем ДГЭА-с на фоне проведения пробы с синактеном уровень 17-ОН-прогестерона повышался, но не более, чем в два раза, что подтверждает отсутствие у них стертой формы врожденной гиперплазии коры надпочечников, обусловленной мутацией гена СУВ 21В.

При дополнительном расспросе девочек об их образе жизни, переносимых нагрузках обращает на себя внимание тот факт, что большинство девочек в I и II группах обучались в учебных учреждениях (лицеи, гимназии) с повышенной нагрузкой, либо имели дополнительное образование и показывали хорошие успехи в учебе. Увеличение умственной нагрузки, зачастую, сопровождалось нарушением режима дня (уменьшение периода сна). Девочки из группы контроля обучались в обычной общеобразовательной школе.

Среди характерологических особенностей девочек I и II групп, можно отметить гиперответственность, чувство тревожности за успехи в учебе. Кроме того, факт влияния повышенной умственной нагрузки на менструальный цикл этих пациенток косвенно подтверждается временным улучшением течения опсоолигоменореи в каникулярное время. Если контроль уровня ДГЭА-с у пациенток с этой формой гиперандрогении приходился на летнее время, то практически во всех случаях регистрировалось снижение уровня ДГЭА-с до нормы без предварительного медикаментозного вмешательства.

Таким образом, гормональный фон обследованных девочек имел значительные отличия в группах. У подростков с опсоолигоменореей сформировалась гипогонадотропная ее форма. Оценивая гормональный профиль пациенток с точки зрения андрогенного влияния на их менструальную функцию мы предположили, что в данном случае имеет место функциональная ги-пераидрогенемия надпочечникового генеза. Возможно, она связана с хроническим стрессовым состоянием и не имеет отношения к мутации гена СУВ 21В, определяющего развитие адрено-генитального синдрома, но полученные результаты, несомненно, нуждаются в дальнейшем изучении.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось всем девочкам на 5-7 день спонтанного или индуцированного менструального цикла. Средние размеры длины матки в группе здоровых девочек можно охарактеризовать как нормальные - 4,6+0,2 см (Р 1-111=0,04; Р 11-111=0,01). В I группе средний размер длины матки соответствовал нижней границе нормы для подросткового возраста - 4,2+0,4 см. Средняя величина длины матки у девочек II группы была ниже нормативных показателей 3,4+0,2 (Р 1-11=0,02). Так же достоверно (Р 1-11=0,04; Р I-111=0,03; Р 11-111=0,001) отличались показатели толщины матки, которые были уменьшены во II г руппе (2,6+ 0,4 см) по сравнению с I (3,1+ 0,5 см) и контрольной (3,9+0,2 см). Средняя ширина матки достоверной разницы в группах не имела. Таким образом, матка девочек с опсоолигоменореей оценивалась как гипопластичная (Демидов В.Н., Зыкин Б.И. 1990; Озерская К.А., 2005).

Ультразвуковая картина состояния яичников была более разнообразной. Для оценки состояния яичников мы использовали стандартную формулу расчета объема яичников У= 0,5236 хЬхШхТ, где Ь- длина, \У- толщина,Т- ширина яичника. Нормальным считался объем от 5 до 10см3. В зависимости от результатов измерений объема яичников в каждой группе выделили подгруппы с нормальными, уменьшенными (менее 5 см3) и увеличенными (более 10 см3) размерами яичников (Рис. № 2.) (Демидов В.Н., Зыкин Б.И. 1990; Озерская К.А., 2005). В I и II группах количество девочек с нормальными размерами яичников достоверно не отличалось и составило 32 (31,6%) и 27 (27,2%) соответственно. В то же время, в контрольной группе 16 девочек имели нормальные размеры яичников, что составило 80%.

Увеличенные в размерах яичники были расценены нами как мультифолликулярные (более 6 фолликулов в ультразвуковом срезе). В I группе эти особенности были выявлены у 39 (38,6%) девочек, и у 28 (28,2%) во II группе, что говорит о большей гормональной активности яичников у девочек I группы по сравнению со второй. Уменьшенные размеры яичников, которые описывались как яичники со слабо выраженным фолликулярным аппаратом (менее 3 фолликулов в ультразвуковом срезе) имело 45 (44,6%) девочек II группы и 30 (29,8%) девочек I группы. В то время как в контрольной группе уменьшенные размеры яичников были выявлены

всего у одной девочки (5%). Это говорит о выраженном снижении яичниковой активности у девочек II группы.

20

40

60

80

0

I группа II группа III группа

□ Нормальные размеры яичников ■ Уменьшенные размеры яичников

□ Увеличенные размеры яичников

Р 1-П<0,05 ; ** Р 1-Ш <0,05; *** Р П-Ш <0,05

Рис. № 2. Размеры яичников, по данным ультразвукового исследования (%).

В процессе лечения, размеры яичников девочек II группы увеличивались, что позволило нам считать мультифолликулярные яичники показателем улучшения гормональной регуляции происходящего вследствие проводимого лечения (Демидов В.Н., Зыкин Б.И. 1990; Озерская К.А., 2005).

Эхографическая картина эндометрия в первой фазе спонтанного менструального цикла или после проведенной прогестероновой пробы у пациенток I и II групп характеризовалась однородностью, четкостью контура и изоэхогенностью. Толщина эндометрия, при измерении на 5-7 день от начала менструации, в I группе составила 3,2+ 0,3 мм, во II группе 2,9+0,2 мм, что не имело достоверной разницы (Р 1-11=0,54). Отставание толщины эндометрия от нормы в обеих группах составило 2-2,5 мм. Патологических образований в проекции М-эха выявлено не было. В группе здоровых девочек, при тех же условиях обследования, толщина эндометрия составила 5,4^0,6 мм, что соответствовало норме и достоверно отличалось от показателей I и II групп (Р I-111=0,04; Р 11-111=0,008).

Таким образом, общая эхографическая картина органов малого таза у девочек с опсооли-гоменореей характеризовалась гипоплазией матки различной степени, пропорционально степени выраженности опсоолигоменореи и отставанием толщины эндометрия от нормы. Полиморфная картина строения яичников отражает степень выраженности опсоолигоменореи, чем она тяжелее, тем меньшее количество фолликулов визуализируется на ультразвуковой картине.

Впервые неврологическое обследование девочкам-подросткам с первичной опсоолиго-менореей было проведено в рамках диагностического алгоритма, проводимого детским гинекологом. Жалобы подростков, установленные неврологом при опросе, отличались многообразием. Наиболее часто девочки I и II группы жаловались на нарушение сна, сердцебиение, тошноту, в то время как девочки III группы чаще отмечали головокружение. У девочек II группы количество жалоб было больше, по сравнению с девочками I и контрольной групп (Р 1-11=0,03; Р I-111=0,004; Р 11-111=0,002 ). Клинические проявления неврологической патологии у девочек в 1 группе встречались в 79,2%, во II группе в 88,9% случаев. В группе контроля неврологические

проявления были гораздо беднее, а жалобы выявлялись только при подробном прицельном опросе пациенток.

После проведения клинического осмотра, неврологом были выявлены следующие патологические состояния: цереброастенический синдром, вегето-сосудистая дистония по вагото-ническому, смешанному и гипертоническому типу, цефалгический синдром и пароксизмальные состояния (Рис. № 3.). С достоверной разницей (Р 1-11=0,024) цереброастенический синдром выявлялся чаще во II группе пациенток 38(38,2%) против 31(30,6%) в I группе. Он проявлялся общей слабостью, повышенной утомляемостью, эмоциональной лабильностью, психической ис-тощаемостью и метеозависимостью. Пароксизмальные состояния, проявляющиеся «потемнением» в глазах, кратковременным, несистемным головокружением, синкопальными состояниями имели неэпилептический характер. Так же как и цереброастенический синдром, пароксизмальные состояния достоверно чаще (Р 1-11=0,006; Р 1-111=0,034; Р 11-111=0,022 ) наблюдались во II группе пациенток 10 (10,1%) против 7 (6,9%) в I группе. Из всей группы наблюдения у одной девочки из II группы диагностирован синдром экстрапирамидных нарушений (распространенные гиперкинезы по типу хореи). В контрольной группе девочек цефалгический, цереброастенический синдром и пароксизмальные состояния не встречались вообще, а синдром вегетативных дисфункций по вагогоиическому типу был выявлен у 6 девочек, что составило 30% от всей контрольной группы. Оставшиеся 14 (70%) были признаны неврологически здоровыми.

Преобладающей неврологической патологией в I и II группах стал синдром вегетативных дисфункций - 38 (37,6%) и 48 (48,4%) соответственно, что имело достоверные отличия (р 1-11-0.037, р 1-111=0,01, р 11-111=0,015). У большей части пациенток (в 1 группе у 23 (60,5%), во II у 32(66,6%)), страдающих вегето-сосудистой дистонией, нарушения вегетативной регуляции имели ваготоническую направленность, а у 13 девочек из I группы (34,2%) и у 11 из II группы (22,9%) было выявлено доминирование симпатикотонии (Рис. № 3.). У 2-х подростков из I группы (5,2%) и у 5 из II группы (10,4%) была выявлена смешанная форма вегето-сосудистой дистопии, эпизоды транзиторной артериальной гипертензии чередовались с эпизодами артериальной гипотонии, что было подтверждено записями в дневнике контроля артериального давления.

Необходимо отметить, что у большинства подростков с нарушением регуляции вегетативных функций выявлялась сухожильная гиперрефлексия, анизорефлексия, симптом повышенной нервно-мышечной возбудимости (симптом Хвостека). Это позволило предположить многоуровневое поражение головного и спинного мозга, возникшее в перинатальный период, с вовлечением пирамидной и экстрапирамидной систем в формирование клинической картины в настоящее время.

37,6%

0 Цереброастенический сиццром Н Вегето-сосудистая дистония

□ Цефалгический сиццром

□ Пароксизмальные состояния

II группа

0 Цереброастенический синдром В Вегето-сосудистая дистония

□ Цефалгический синдром

□ Пароксизмальные состояния

21

I группа

Рис. № 3. Структура неврологической патологии у подростков с первичной опсоолигоменореей.

Степень выраженности пирамидных расстройств не достигала парезов и ограничивалась рефлекторными расстройствами. У 27 подростков I группы (26,7%) и у 33 из II группы (33,3%) была выявлена сколиотическая деформация позвоночника. Расстройств черепной иннервации, во всех группах обследованных, выявлено не было.

Полученные данные неврологического обследования подростков свидетельствуют о многообразии клинических форм неврологической патологии у данной группы пациенток, и указывают на необходимость проведения комплексной диагностики, включая рентгенологическое, допплерографическое обследование и магнитно-резонансную терапию.

Исследование структур головного мозга пациенток осуществлялось путем проведения магнитно-резонансной томографии (МРТ). Количество исследований составило в I группе 57,4% (58), во II группе 64,6% (64), в группе контроля 100% (20). Результатом перенесенной гипоксии-ишемии мозга новорожденного считают, выявляемую на магнитно-резонансной томографии перивентрикулярную лейкомаляцию (Пальчик А.Б., Федорова JI.A., 2005, Ратнер А.Ю., 2006, Барашнев Ю.И. 2007). Достоверная частота выявления перивентрикулярной лейкомаля-ции составила в I группе 15,5% (9), во II группе 34,3% (22), в то время как в группе контроля ни одного случая данной патологии выявлено не было. Эти показатели имели достоверное отличие в группах (Р 1-11=0,02; Р 11-111=0,001; Р 1-111=0,005). По данным тех же авторов, частота выявления перивентрикулярной лейкомаляции у детей школьного возраста с наличием в анамнезе перинатальной патологии колеблется от 15 до 33%.

Следовательно, имеющиеся клинические расстройства, вероятно, обусловлены изменениями ткани мозга, возникшими вследствие гипоксии, перенесенной в перинатальном периоде. Выявление большой частоты изменений мозгового вещества по данным магнитно-резонансной томографии, как исход перенесенного перинатального неблагополучия, объясняет стойкость сформированных неврологических и гормональных нарушений.

Ультразвуковая допплерография церебральных сосудов и сосудов шеи была выполнена 207 девочкам - в I группе 88,1% (89), во II группе 98,9% (98) и 100% (20) девочек контрольной группы. При проведении данного исследования нормальный кровоток выявлен у 20 (100%) девочек контрольной группы, у 14(15,7%) девочек I группы и только у 6(6,1%) пациенток II группы. В группах подростков, имеющих неврологическую патологию в анамнезе, частота выявления гипертонуса церебральных сосудов, ортостатической неустойчивости, экстравазальпой компрессии была одинакова и не имела достоверной разницы в I и II группах. Нарушение венозного оттока достоверно чаще (Р 1-11=0,044; Р 11-111=0,023; Р 1-111=0,019) определялось во II группе - 44+0,05 (47,8%) , чем в I - 34+0,05 (38,2%). В контрольной группе патология сосудистого тонуса проявилась только у 3 пациенток (15%) - у 1 (5%) пациентки в виде гипертонуса церебральных сосудов и у 2 (10%) в виде ортостатической неустойчивости.

Выявленные нами нарушения мозгового кровотока, по-видимому, отражают дефицит адаптационных механизмов регуляции церебрального кровотока. Можно предположить, что затруднение венозного оттока, обнаруженное у большинства обследованных нами девочек, в сочетании с дизрегуляторными вегетативными нарушениями, вероятно, являются определяющими патогенетическими факторами в формировании цереброваскулярных расстройств у подростков с перинатальной патологией в анамнезе. Показатели допплерометрии свидетельствуют о том, что наряду с изменениями мозговой ткани (по данным магнитно-резонансной томографии) имеется и сосудистый компонент, патогенетически определяющий неврологическую патологию. Несмотря на высокую частоту выявленных сосудистых нарушений, гемодинамика мозгового вещества компенсирована, о чем говорит отсутствие в анамнезе пациенток сосудистых церебральных катастроф и нормальное умственное развитие. Однако риск возникновения острых сосудистых нарушений сохраняется на всем протяжении жизни, что является обоснованием длительного диспансерного наблюдения и лечения таких девочек совместного неврологом и гинекологом. В последующем, целесообразно передавать таких пациенток под наблюдение невролога и гинеколога взрослой лечебной сети.

В рамках стандарта обследования девочки были осмотрены окулистом. Патология рефракции представлена миопией и гиперметропией. Миопия в I группе была выявлена у 16 дево-

чек (15,8%), во II - у 15(15,1%) и у 2 (10%) в контрольной группе, гиперметропия - у 4 (3,9%) подростков в I группе и у 5 (5%) во II группе. В группе контроля случаев гиперметропии выявлено не было. Данные показатели соответствуют популяционным (Баранов А.Н., Щеплягина JI.A., 2006), достоверной разницы выявлено не было. Изменения глазного дна, проявившиеся полнокровностью и извитостью вен и небольшим сужением артерий, выявлялась в группах с той же частотой, что и патология рефракции и не являлись отражением тяжести патологического процесса в нервной системе пациенток.

Рентгенография области «турецкого седла», как стандарт обследования при опсоолиго-менорее, была проведена 220 пациенткам - 100%. Следует отметить, что во всех группах нормальная рентгенографическая картина была выявлена более чем у половины обследованных подростков. Признаками патологии «турецкого седла» мы считали отклонение, гиперостоз или нечеткость контура спинки «турецкого седла». Частота выявления данной патологии составила 12,8+0,05% I группе, 14,1+0,05% во II группе и имела достоверную разницу (Р 1-11=0,43; 1' II-III 0,045; Р 1-111=0,033) только по сравнению с контрольной группой - 2,0+0,01%. По данным литературы подобные изменения «турецкого седла» при эндокринной патологии встречаются от 15 до 52% (Варварина Г.Н., Рунов Г.П., 2005; Ионова Е.В., 2006).

Рентгенологические признаки интракраниальной гипертензии, эндокраниоза и эндокринопатии, по данным исследованиий других авторов, встречаются среди пациенток с эндокринными нарушениями с частотой от 5,5% до 36% (Скорнякова М.Н., Сырочкина М.А., 2005; Варварина Г.Н., Рунов Г.П., 2005; Ионова Е.В., 2006). В нашем исследовании признаки интракраниальной гипертензии с достоверной разницей (Р 1-11=0,023; Р 11-111=0,011; Р 1-111=0,014) встречались во II группе (18,1+0,03) чаще, чем в I группе (7,9+0,05) и контрольной (2,0+0,01) группе. Эндокрапи-оз в I группе был выявлен у 2(1,9%) девочек, а во II группе у 3(3%). Признаки репродуктивной эндокринопатии были обнаружены на рентгенограммах 8 пациенток, поровну в обеих группах (но 4%). В то время как в группе контроля эти признаки не встречались вообще. Достоверной разницы по частоте выявления признаков эндокраниоза и эндокринопатии выявлено не было.

Таким образом, высокая частота выявления нормальной рентгенологической картины костей черепа, в группах исследуемых, и низкая выявляемость признаков репродуктивной эндокринопатии и проявлений перенесенных воспалительных процессов или травм, говорит об отсутствии тяжелого нарушения гормонального гомеостаза у пациенток. В то время как проявления интракраниальной гипертензии, выявленные с достаточно большой частотой, особенно во II группе, как раз соотносятся с указанием на перенесенную перинатальную патологию нервной системы у исследуемых подростков. Частота выявления патологии «турецкого седла» на рентгенограмме и наличие патологии мозговой ткани, выявленной при магнитно-резонансной томографии никак не коррелировали ни в I, ни во II группах. Например, в I группе из 13 девочек с изменениями «турецкого седла» только у 6 были выявлены признаки так называемой микроаденомы гипофиза, выявленные при проведении магнитно-резонансной томографии и, напротив, среди пациенток I группы с выявленной на МРТ микроаденомой, у 5 девочек из 7 не было никаких изменений на рентгенограмме. Из этого следует, что при опсоолигомено-рее рентгенологические изменения костей черепа не имеют характерных особенностей и, скорее всего, подобный инструментальный метод обследования не может быть рекомендован в качестве стандарта обследования, несмотря на его дешевизну и доступность. С нашей точки зрения, гораздо информативнее будет использовать магнитно-резонансную томографию для подтверждения органической патологии мозговой ткани и доказательства тяжести перенесенной перинатальной патологии, которая и лежит в основе развития опсоолигоменореи.

Рентгенография шейного отдела позвоночника использовалась в нашем исследовании для выявления патологических изменений, которые могли быть причиной нарушения кровообращения в вертебро-базилярном бассейне. Всего было проведено 209 рентгенографических исследований шейного отдела позвоночника: в I группе 90,0% (91), во II группе 98,9% (98) и 100% (20) девочек контрольной группы. Результаты, в соответствии с данными литературы, были разделены на 3 группы: диспластические признаки, дисфиксационно-травматические и дегенеративные изменения. (Бадалян Л.О., 2003, Варварина Г.Н., Рунов Т.П., 2005; Гузева В.И., 2004,

Иоиова Е.В., 2005, Олимова К.С., 2002). Диспластические изменения встретились у 2 (1,9%) в I группе, и у 3(3%) во II группе. Дисфиксационно-травматические проявления были обнаружены у 4(4%) девочек из II группы у 1 (1%) из I группы. Из проявлений дегенеративных процессов в шейном отделе позвоночника был выявлен лишь остеохондроз позвоночника у 3 (3%) девочек II группы. В контрольной группе у 1(5%) девочки было выявлено дополнительное шейное ребро и у 1(5%) нестабильность позвонков шейного отдела. Несмотря на отсутствие достоверной разницы, общая частота выявления рентгенологических признаков патологии шейного отдела позвоночника во II группе была выше, чем в I, и составила 10,2% и 3,2% соответственно. По данным литературы, частота данной патологии колеблется от 8% до 37% (Бадалян Л.О., 2003, Варварина Г.Н., Рунов Г.П., 2005; Гузева В.И., 2004, Ионова Е.В., 2005, Олимова К.С., 2002).

Обобщая результаты ультразвуковой допплерографии и рентгенологического обследования можно утверждать, что незначительные анатомические нарушения, выявленные в костной структуре шейного отдела позвоночника у пациенток с опсоолигоменореей, вряд ли могут влиять на генез сосудистых нарушений. То есть, выявленная сосудистая патология имеет дизре-гуляционный генез и является одним из компонентов имеющейся неврологической патологии девочек с первичной опсоолигоменореей.

Гематологические показатели и иммунный статус были исследованы у 220 девочек (100%). Нужно отметить, что показатели периферической крови во всех группах не выходили за границы нормы. Вместе с тем, концентрация гемоглобина (г/л) была достоверно выше в I группе (129,7+ 1,1) и II (129,6+1,2), по сравнению с контрольной группой (118,3+1,5), что, вероятно, связано с более редкими менструациями в I и II группе девочек. Количество эритроцитов (1012) в I группе составило 4,6+0,02, во II группе 4,9+0,03, что не имело достоверной разницы, но отличалось от данного показателя в III группе - 3,9+0,03. Так же, достоверные отличия между I, II и контрольной группами были выявлены по уровню гематокрита (%), что составило 38,5+0,4; 38,4+0,3 и 34,5+0,4 соответственно. По количеству тромбоцитов достоверных отличий в группах выявлено не было.

Результаты иммунофенотипирования показали достоверное снижение абсолютного содержания Т-лимфоцитов в группах девочек с первичной опсоолигоменореей. Во II группе абсолютное содержание лимфоцитов (1,83+0,05) и их Т-субпопуляции CD3 (1,21+0,03) было достоверно снижено по сравнению с I группой (1,9+0,04 и 1,26+0,03), а особенно с III группой (2,18+0,1 и 1,72+0,13 соответственно).

Как проявление компенсаторной реакции на снижение Т-лимфоцитов количество NK-лимфоцитов (109/л) во II группе (0,37+0,02) было достоверно выше, чем в I группе и контрольной и составило 0,35+0,01 и 0,28+0,03 соответственно.

Содержание B-лимфоцитов в крови пациенток ни в процентном соотношении, ни в абсолютном количестве достоверной разницы в группах не имело.

Давно признано, что гормоны являются регуляторами иммунологического гомеостаза, а иммунная и эндокринная системы перекрестно взаимодействуют, используя сходные или тождественные лиганды и рецепторы, в том числе эстрогены (эстрадиол и эстрои) усиливают функцию фагоцитов и образование гамма-глобулинов (Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин В.Г., 2002; Anderson D.J.,2003; Arid A., Kliman H.I., Olive D.L., 2004; McDonnell D.P., 2001).

В нашем исследовании мы установили, что гуморальные факторы защиты, такие как IgA и IgG (г/л) были снижены в I группе (1,14+0,06) и II группе (1,09+0,06) по сравнению с контрольной группой (1,78+0,11).

Спонтанный НСТ-тест, который характеризует активность НАДФ-оксидазной системы нейгрофилов и активность кислород-зависимых систем внутриклеточного киллинга, в группах девочек с опсоолигоменореей был снижен по сравнению с группой контроля. В I и II группе спонтанный НСТ-тест составил 6,36+0,41 и 6,34+0,4 соответственно, а в III группе - 7,29+1,1, но достоверной разницы по этим показателям выявлено не было. Показатели стимулированного НСТ-теста отличий в группах не имели.

В ходе исследования нами были выявлены прямые корреляционные связи средней напряженности между уровнем эстрогенов и количеством Т-лимфоцитов в периферической крови

пациенток (0,64 в I группе и 0,79 во II группе). Кроме того, прямые корреляционные связи были выявлены между концентрацией эстрогенов и уровнем иммуноглобулинов класса А и О (0,59 в I группе и 0,78 во II группе).

Таким образом, подростки с первичной опсоолигомепореей отличаются от своих здоровых сверстниц снижением содержания СИЗ - лимфоцитов, ^ класса А и в в сыворотке крови, что коррелирует со снижением уровня эстрогенов в крови этих девочек. Можно предположить, что девочки с первичной опсоолигоменореей, в дальнейшем, могут составить группу риска по возникновению воспалительных заболеваний полового тракта.

Метод дискриминантного анализа полученных результатов, позволил построить решающие правила прогноза развития первичной опсоолигоменореи у детей с определенными анамнестическими данными и совокупностью лабораторных и инструментальных показателей. Кроме этого, данный метод позволил определить чувствительность и эффективность использования правила прогноза. В первую очередь нами был проведен дискриминантный анализ по всей совокупности признаков, имеющих существенные отличия между группами. Отобран 31 признак, уровень значимости которых составил р<0,001 и определены коэффициенты относительной информативности признаков в стандартизованной (безразмерной) шкале. Нами были выделены: угроза прерывания беременности, оценка по щкале Апгар, длительность межменструального периода, уровни тропных гормонов (ФСГ, ЛГ), количество лимфоцитов, наличие в анамнезе пирамидной недостаточности, гипертензионного синдрома, судорожной готовности, а в настоящее время - церебростенического синдрома, вегето-сосудистой дистонии и др. Для этих признаков были определены коэффициенты решающего правила прогноза развития первичной опсоолигоменореи и определена константа. Вероятность возникновения первичной опсоолигоменореи распределилась на три группы: 1- умеренный риск развития опсоолигоменореи, 2 - высокий риск развития опсоолигоменореи и 3- отсутствие риска. Затем определялись значения дискриминантных функций и И2 путем умножения показателей на коэффициент и определялись координаты центров группирования в группах 1, 2 и 3 на дискриминантной плоскости. После расчета эффективности правила прогноза, вероятность отнесения к классу истинной принадлежности составила 87%.

Учитывая то, что не всегда есть возможность провести весь алгоритм обследования по 31 признаку, мы провели дискриминантный анализ по совокупности части признаков, без учета данных лабораторных и инструментальных исследований. Были выделены 13 признаков, уровень значимости которых так же составил р<0,001. Были вычислены коэффициенты относительной информативности признаков в стандартизованной шкале и определены коэффициенты решающего правила прогноза развития опсоолигоменореи. Таким образом, по совокупности части признаков, без учета данных лабораторных исследований, можно определить пациентов в группы с вероятностью 82%.

Для работы детских гинекологов и неврологов, а так же для родителей маленьких пациенток, может иметь значение более ранний прогноз вероятности развития опсоолигоменореи. Для •того, что бы определить риск развития опсоолигоменореи у детей до начала пубертатного периода, основываясь на данных анамнеза, течения беременности и родов матери и неврологической патологии ребенка в анамнезе и (или) в настоящее время, мы использовали дискриминантный анализ по совокупности только анамнестических признаков. После проведения аналогичных расчетов, мы установили высокую чувствительность алгоритма распознавания по группе 3, т.е. вероятность правильного ответа на вопрос о риске возникновения опсоолигоменореи в целом, составляет 95,0%. В то же время, была выявлена низкая вероятность правильного отнесения к группе 1 или 2, т.е. на основании одних анамнестических данных нельзя определить, будет ли риск развития данной патологии умеренным или высоким. Но для периода детства достаточно установить лишь вероятность отнесения ребенка в группу риска.

Таким образом, в ходе дискриминантного анамнеза были определены минимальная и достаточная совокупность признаков для прогноза развития опсоолигоменореи. Решающее правило прогноза, составленное на основании дискриминантного анализа, позволило с высокой достоверностью определить принадлежность пациентки к группе умеренного и высокого риска

развития опсолигоменореи или исключить такой риск, а также спрогнозировать этот риск в будущем. Для удобства использования решающего правила прогноза нами была составлена компьютерная программа, определяющая риск возникновения опсоолигоменореи. Интерфейс варианта программы отражен на рисунке № 4.

ВЫВОДЫ

1. Ведущую роль в патологии беременности матерей девочек с первичной опсоолигомепо-реей играет перманентная угроза прерывания беременности, наблюдаемая в 57,1% случаев. В течение родов определяющей патологией является слабость родовой деятельности, которая сопровождала роды 52,1% матерей девочек с опсоолигоменореей.

2. Ведущей патологией периода новорожденности и детства у 89,8% подростков с опсоолигоменореей является перинатальное поражение центральной нервной системы, которое в 86,2% случаев представлено пирамидной недостаточностью, причем, частота возникновения пирамидной недостаточности у новорожденных коррелирует с длительностью безводного периода у матери (0,64-0,68).

3. Подростки с первичной опсоолигоменореей в 86% случаев имеют неврологическую патологию, развившуюся вследствие прогрессирования или декомпенсации существовавшей ранее перинатальной патологии. Степень тяжести, имеющейся на момент менархе неврологической патологии, пропорциональна тяжести перинатального поражения центральной нервной системы и коррелирует со степенью гормонального дефицита в подростковом периоде. Различия в гормональном статусе указывают на формирование ги-погонадотропной формы опсоолигоменореи.

4. Иммунологические особенности подростков с опсоолигоменореей характеризуются снижением выработки 1дА, и уровня СБЗ лимфоцитов, что коррелирует с тяжестью опсоолигоменореи и формирует риск возникновения в дальнейшем инфекционной патологии половой сферы.

5. Оптимальный диагностический и лечебный алгоритм, основанный на прогнозе риска возникновения опсоолигоменореи, позволяет диагностировать риск возникновения данной патологии с раннего детства и при совместном ведении пациенток неврологом и гинекологом позволяет снизить риск развития тяжелой формы опсоолигоменореи.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения риска возникновения опсоолигоменореи у детей и подростков целесообразно использовать математическую модель, основанную на различных вариантах сочетания анамнестических, инструментальных и лабораторных данных.

2. При выявлении высокого риска по возникновению опсоолигоменореи, девочки должны находиться под диспансерным наблюдением гинеколога и невролога с поэтапным повторным пересмотром риска развития опсоолигоменореи (Схема № 1).

3. Девушки, страдающие ООМ, должны передаваться под наблюдение гинеколога взрослой сети для дальнейшего лечения и планирования беременности.

Microsoft Visual FoxPro

Заполните таблицу

j Лебедева |Ирина

Фамилия имя

1 Угроза прерывания береыенности(была-1 ;не 6ыло-0)

О Стимуляции родовой деятел ьности(была -1; не было-О)

7 Оценка по шкале Апгар (первый балл )

55 Средняя длительность менструального цикла (дни)

5-4 уровень ФСГ {мМЕ/нл)

4-2 Уровень ПГ {мМЕ/мл)

110.0 уровень эстрад иола ( пмоль/л)

1 -3 Количество лимфоцитов (10 в 9 степени)

124.0 Гемоглобин {г/л >

34-9 Гематокрит (%}

4.0 Эритроциты (10)

Иммуноглобулины А {г(л>

67.5 СОЗ {*) 32.5 CD4 {V*)

0-2 NK (10 в 9 степени)

О Натальная травма ШОП (была -1; не было - 0)

Петровна

p2i10i'1995

Дата рождения

Пирамидная недостаточность (была -1; не оыло - 0) Гипертензионно-гидроцефальный синдром (был-1; не бып-0) Перинатальная энцефалопатия {была -1; не было - 0) Хроническая внутриутробной гипоксия {была -1; не было - 0) Сочетаннаягипоксия (была-1; небыло-0) Судорожная готовность {была -1; не было - 0} Церебростенический синдром (есть-1; нет-0) Вегето-сосудистая дистония по ваготоническому типу {есть-1; нет-0} Вегето-сосудистая дистония по смешанному типу { есть -1; нет -1 ) Гипертензионно-гидроцефальный синдром {есть -1; нет -1) Пароксизмальные состояния {есть -1; нет -1) Цефалгичесхий синдром (есть -1*, нет -1}

Затруднение венозного оттока (поУЗДГ сосудов головы, (есть-1; нет-0» Нормальная картина МРТ (есть - 1; нет-1 )

Перивенгрикулярная лейкомаляция, выявленная на МРТ{есть-1; нет-1)

Рассчнтагъ

Результат расчета : принадлежность 2 группе(высокий риск)

Rez (c:\medgrp\iez.dbf]

Эксклюзивный доступ

Рис. № 4. Интерфейс программы для определения риска возникновения опсоолигоменореи у детей и подростков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Лаврентьева И.В., Обоскалова Т.А. Состояние репродуктивной системы подростков с первичной олигоопсоменореей и неврологической патологией в анамнезе / И.В. Лаврентьева, Т.А. Обоскалова. // Уральский медицинский журнал, 2007. - № 2 (30). - С. 85-89.

2. Особенности иммунного статуса девочек с первичной олигоопсоменореей и неврологической патологией в анамнезе /И.В. Лаврентьева, Ю.Г. Лагерева // Российский иммунологический журнал, 2008, - том № 2 (11).-№ 2. - С.292 . . . ... •• ,

3. Особенности неврологического статуса девочек, страдающих первичной олигоопсоменореей / И.В! Лаврентьева, A.B. Сулимов, М.В. Налесник [и др.] // Уральский медицинский журнал, 2008. - № 2 (42). - С. 57-59.

4. Опыт применения препарата Эстровэл у девочек с первичной олигоменореей и сопутствующей неврологической патологией / И.В. Лаврентьева, A.B. Сулимов, Т.А. Обоскалова // Репродуктивное здоровье детей и подростков, 2008. - № 6. - С. 50-54.

5. Лаврентьева И.В., Обоскалова Т.А. Состояние репродуктивной и иммунной систем у девочек с первичной олигоопсоменореей и неврологической патологией в анамнезе / И.В. Лаврентьева, Т.А. Обоскалова // «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода» Материалы Республиканской научно-практической конференции. - Екатеринбург, 2008. - С. 70-73.

6. Патент на программу для ЭВМ «Программа для определения риска возникновения опсо-олигоменореи у детей и подростков», свидетельство о государственной регистрации № 2009615914 от 26 октября 2009 года.

На правах рукописи

Лаврентьева Инна Вадимовна

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА У ПОДРОСТКОВ С ПЕРВИЧНОЙ ОПСООЛИГОМЕНОРЕЕЙ

14.00.0! - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Челябинск 2009

Отпечатано в ООО «Таймер - Копировальный центр», Екатеринбург, ул. Луначарского 136. Тираж 100 шт., заказ № 452 Дата печати 02 ноября 2009 г.