Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация комплексной терапии острого панкреатита с использованием мексидола

На правах рукописи

МЕЛЬНИКОВА Юлия Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ

МЕКСИДОЛА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КУРСК - 2004

Работа выполнена на базах Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Мордовский государственный университет и Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский государственный медицинский университет

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Власов Алексей Петрович; доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Филиппенко Николай Григорьевич; доктор медицинских наук, профессор Кинзирский Александр Сергеевич

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ РФ

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета К 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет (305041 г. Курск, ул. К.Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Курский государственный медицинский университет.

Автореферат разослан «_»_2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Е.Н

ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема лечения острого панкреатита в хирургической клинике, особенно экстренной не теряет своей актуальности (Сажин В.П. и др., 1996; Савельев B.C. и др., 1999; Федоров В.Д. и др., 1999; Шалимов А.А и др., 2000; Jonson С.Н., Imre C.W., 1999). Количество больных с острым панкреатитом за последние десятилетия увеличилось в 1,5-2 раза (Хазанов А.И. и др., 1999; Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; МаПнулов A.M. и др., 2001; Винник Ю.С. и др., 2003) с летальностью - до 5-9,8 % (Сырбу И.Ф. м др., 1993; Кулаженков С.А. и др., 1994;*Нестеренко Ю.А. и др., 1994; Тарасенко СВ. и др., 2001). Кроме того, у 15-20 % больных воспалительные изменения поджелудочной железы носят тяжелый деструктивный характер (Филин В.И., Костюченко А.Л., 1994; Нестеренко Ю.А. и др., 1998; Савельев B.C. и др., 2000; Бериашвили З.А. и др., 2001; Fugger R. et al., 1995; Harris J.A. et al., 1995). Летальность при этом увеличивается до 21,4 -50,5% (Буянов В.М. и др., 1988; Подшивалов В.Ю. и др., 2001; Залесный С.А. и др., 2001; Harris J.A. et al., 1995; Jonson C.H., Imrie C.W., 1999; Wyncoll D.L., 1999), а при развитии тяжелых гнойно-септических осложнений -до 66,4-97 % (Брпскин Б.С. и др., 2001; Малярчук В.И. и др., 2001).

В настоящее время четко определено, что основной массе пациентов с острым воспалением поджелудочной железы показано проведение консервативного лечения (Владимиров В.Г., 1984; Коратков В.В., 1989; Гуща А.Л., Тарасенко СВ., 1993; Костюченко А.Л., Филип В.Л., 2000; Залесный С.А. и др., 2001; Бобров О.Е. и др., 2003; Воронин В.Mi, 2003). Хотя основные моменты терапии острого панкреатита определены, традиционно используемый лечебный комплекс далек от совершенства, что и определяет продолжение научных изысканий по его оптимизации (Атанов Ю.П., 1997; Филимонов М.И. и др., 1997; Вафин А. 3. и др., 1999). Учитывая, что одним из пусковых механизмов в патогенезе панкреатита являются мембранодестабилизирующие процессы, то вполне оправданы попытки применения в комплексе лечебных мероприятий этого заболевания антиокепдантов, в частности отечественного препарата мексидола, эффективность которого доказана при лечении экспериментального панкреатита (Иванов Ю.В., Яснецов В.В., 2000; Исаев Р.Н., 2003).

Цель работы. Исследовать некоторые клинико-фармакологпческие эффекты мексидола при остром отечном панкреатите.

Основные задачи: 1. На основе углубленного изучения расстройств липидного обмена, некоторых механизмов его регуляции определить целесообразность использования мекепдола в терапии острого отечного панкреатита.

2. Исследовать при остром панкреатите влияние мексидола на клинико-

лабораторные показатели, в том ч и i

РОС. НАЦИ БИБЛ»

stM

аогенноик а ц и и POd НАЦИОНАЛЬНАЯ| БИБЛИОТЕКА | Cllettp OS WO*

3

оцененной по гидрофильному и гидрофобному компонентам.

3. Определить фармакологический эффект препарата на липндный обмен: качественный и количественный состав липидов плазмы крови, интенсивность свободно-радикальных реакций перекисного окисления липидов и липопротеидов, активность фосфолипазы А2.

Научная новизна. 1. Клиническими исследованиями установлена эффективность мексидола в терапии больных панкреатитом, что определяется положительной клинико-лабораторной динамикой и существенным сокращением пребывания больных в стационаре.

2. Показано, что терапевтическая эффективность исследованного лекарственного средства при панкреатите, связана с его способностью снижать выраженность эндогенной интоксикации.

3. Установлено, что у больных панкреатитом на фоне базисной терапии с мексидолом быстро восстанавливается качественный и количественный состав лнпидов плазмы крови.

4. Выявлено, что одним из значимых компонентов в реализации полученных эффектов мексидола при остром отечном панкреатите является способность препарата. не только модифицировать процессы перекисного окисления липидов и липопротеидов, но и активность фосфолипазы А2.

Практическая ценность работы. 1. Практическая ценность работы определяется установленной эффективностью мексидола в терапии больных острым отечным панкреатитом. Доказано, что препарат обладает широким спектром фармакологического действия, что и лежит в основе улучшения результатов лечения больных.

2. Выявление некоторых фармакологических эффектов мексидола при остром панкреатите значительно расширяет представление о возможных причинах и механизмах возникновения этой патологии и позволяет концептуально определить направления дальнейших исследований в этой области.

3. Определенное значение для практики с точки зрения диагностики и оценки эффективности лечения панкреатита имеют полученные данные о динамике количественного и качественного состояния липндов плазмы крови.

Положения, выносимые на защиту. 1. Использование мекепдола в терапии больных острым отечным панкреатитом позволяет повысить эффективность базисной терапии, что проявляется ускоренной положительной клинико-лабораторной динамикой и заметным сокращением сроков излечения больных.

2. При использовании мексидола в терапии панкреатита уменьшается выраженность синдрома эндогенной интоксикации, быстро восстанавливается качественный и количественный состав липидов плазмы крови.

3. Положительная активность препарата на ряд патогенетических звеньев при остром панкреатите основывается на его способности регулировать обмен липндов и липопротеидов, в частности за счет снижения интенсивности свободно-радикальных реакций липопероксидации и активности фосфолипазы А2.

Внедрение в практику. Разработанные диссертационные положения внедрены в практическую деятельность Городской клинической больницы скорой медицинской

помощи г. Саранска, включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревскпх чтениях-научно-практической конференции Мордовского госуниверситета (Саранск, 1999 -2000), Второй международной научно-практической конференции (М., 2001), Международном конгрессе хирургов (Петрозаводск, 2002), научно-практической конференции «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике» (Пенза, 2002), Всероссийской конференции хирургов «Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине» (Саранск, 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 136 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1-я глава), материала и методов исследования (2-я глава), результатов собственных исследований (3 - 5-я главы), обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 289 отечественных и иностранных источников. Работа содержит27 рисунков и 20 таблиц.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В основу работы положены 90 клинических исследований больных острым панкреатитом отечной формы, которые проведены в клинике факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского университета им. Н.П. Огарева, базирующейся в Городской клинической больнице скорой медицинской помощи г. Саранска. Больные разделены на две группы.

Первую (контрольную) группу составили 45 больных острым панкреатитом, получавших традиционную терапию. В динамике заболевания наряду с традиционными показателями изучали выраженность эндогенной интоксикации, перекисное окисление липидов и липопротеидов, качественный и количественный состав липидов плазмы крови, активность фосфолипазы А2 и каталазы.

Вторую (основную) группу составили 45 больных острым панкреатитом, получавших мексидол в сочетании с традиционной терапией. Исследовали влияние мексидола на указанные показатели гомеостаза.

Для получения данных, позволяющих судить о выраженности эндогенной интоксикации, нарушениях липидного обмена, интенсификации перекисного окисления липидов и липопротеидов, активности фосфолипазы А2 при остром панкреатите, был предварительно изучен ряд показателей у 25 здоровых лиц (добровольцев) обоего пола, в возрасте от 25 до 55 лет. Эти данные приняты за норму.

Рандомизированный подбор больных в группы осуществлялся по возрасту, полу, давности заболевания, причинам возникновения, сопутствующим заболеваниям, общему состоянию, клинической картине, данным инструментального (УЗИ, ФГДС) исследования, рутинным биохимическим показателям и показателям эндогенной интоксикации, ПОЛ плазмы крови и липопротеидов, активности фосфолипазы А2.

При госпитализации в хирургическую клинику больным первой (контрольной)

группы проводили интенсивную консервативную терапию, которая включала: внутривенные капельные инфузии в два приема в течение суток глюкозно-инсулиновых смесей (до 800,0 мл 5% раствора глюкозы + инсулин из расчета 1 единица на 4 г сухого вещества глюкозы); внутривенно платифиллин 0,2% -1,0 мл 2 раза в сутки; капельные внутривенные вливания раствора Рингера или другого солевого раствора - 800,0 мл; папаверин 2% - 2,0 мл, 3 раза в сутки; димедрол 1% -1,0 мл; циклофосфан, из расчета 1-1,5 мг/кг; антибиотики (ампициллин, гентамицин); 12 % больным внутривенно вводили ингибиторы ферментов (контрикал 20000 ЕД или гордокс 300000-500000 ЕД раз в сутки).

В основной группе больных консервативная терапия включала мексидол: ежедневные внутривенные капельные введения 200 мг препарата, разведенного в 400,0 мл 0,89 % раствора хлорида натрия.

Методы исследования. Определяли выраженность эндогенной интоксикации. Содержание молекул средней массы в сыворотке крови измеряли на спектрофотометре СФ-46 при длине волны 250 и 280 нм; Для характеристики физико-химических свойств альбумина определяли эффективную (ЭКА) и общую (ОКА) концентрацию альбумина в сыворотке крови флуоресцентным методом на специализированном анализаторе АКЛ-01 «Зонд». Рассчитывали резерв связывания альбумина (РСА), индекс токсичности плазмы (ИТ).

Липиды фракционировали методом тонкослойной хроматографии на силикагелевых пластинах. Липиды на хроматограммах идентифицировали с помощью специфических окрашивающих реагентов и свидетелей. Фосфолипиды выявляли с помощью универсального реагента (Vaskovsky V.E. et al., 1975), приготовляемого из исходного реагента.

Активность фосфолипазы А2 оценивали в среде, содержащей 10 ммоль трис-HCL-буфер (рН 8,0), 150 ммоль тритон Х-100, 10 ммоль СаС12 и субстрат (1,2 ммоль). В качестве субстрата использовали фосфатидилхолины яичного желтка. Регистрацию каталитической деятельности фермента проводили по мере образования свободных жирных кислот, определяемых потенциометрическим методом. Диеновые и триеновые коньюгаты влипидах и липопротеидах определяли спектрофотометрическим методом по наличию максимумов поглощения при длине волны 232 и 275 нм (Ганстон, 1986). Содержание малонового диальдегида выявляли в реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой (Евгина и др., 1982; Егоров, Козлов, 1988). Антиокислительную активность липидов определяли в модельных условиях, используя в качестве прооксиданта сульфат железа в концентрации 5 мкмоль. Активность каталазы исследовали спектрофотометрическим методом, основанным на способности перекисей образовывать с молибдатом аммония стойкий окрашенный комплекс.

Полученные цифровые данные обрабатывали методом вариационной статистики с использованием критерия Стыодента. Вычисления производили на CRU 199 MHz «Pentium-MMX» с помощью программы МЕДСТАТ (автор В.Л.Акимов). Использован текстовый процессор Microsoft Word 97. Динамика показателей отражена на графиках, построенных с использованием программы электронных таблиц Microsoft Excel 97.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническими исследованиями установлено, что у больных острым панкреатитом при поступлении отмечено уменьшение общей концентрации альбумина по сравнению с нормальным значением на 12,1 % (р<0,01), а эффективной - на 33,46 % (р<0,001). Это приводило к тому, что резерв связывания альбумина уменьшался на 23,51 % (р<0,001), а индекс токсичности плазмы достоверно возрастал почти в 3 раза. Уровень молекул средней массы при длине волны 254 нм увеличивался на 65,75 % (р<0,001), а 280 нм - на 49,66 % (р<0,001).

Установлено, что у больных острым панкреатитом были выраженные кач-ественные и количественные изменения состава липидов плазмы крови. Уровень суммарных фосфолиппдов уменьшался по сравнению с исходом на 17,18 % (р<0,01). Доля моноацилглицеролов превосходило норму на 21,11 % (р<0,05), диацилглицеролов - на 13,66 % (р>0,05), триацилглицеролов - на 49,18 % (р<0,001). Доля эфиров холестерина уменьшалась на 29,66 % (р<0,001). Содержание свободной неэстерифицированной формы холестерина не менялось. Отмечено увеличение содержания свободных жирных кислот на 31,19 % (р<0,001).

Изменялся состав фосфолипидов плазмы крови. Регистрировалось повышение доли лизофосфолипидов на 102,75 % (р<0,001), фосфатидилинозита - на 15,45 % (р<0,05). Доля фосфатидилсерина снижалась на 41,37 % (р< 0, 001), фосфатидилэтаноламина - на 10,27 % (р<0,001). Уровень сфингомиелина и фосфатидилхолина изменялся несущественно.

Установлено, что при госпитализации в хирургическую клинику у больных острым панкреатитом в плазме крови отмечено повышение количества диеновых и трпеновых коньюгатов соответственно на 133,37 и 126,11 % (р<0,001). Содержание спонтанного малонового диальдегида превосходило исход на 167,72 % (р<0,001), а Fe+2- индуцированного - на 51,91 % (р<0,001). Активность фосфолипазы А2 достоверно увеличивалось в 9 раз. Активность каталазы возрастала на 97,59 % (р<0,001).

Клинические исследования показали, что у больных панкреатитом интенсифицировались свободно-радикальные процессы перекисного окисления липопротеидов. Так, содержание диеновых коныогатов в липопротеидах высокой плотности по сравнению с нормой возрастало на 169,08 % (р<0,001), а липопротеидах низкой плотности - на 144,8 % (р<0,001). Количество триеновых коньюгатов в липопротеидах высокой плотности повышалось на 538,78 % (р<0,001), а низкой плотности - на 424,5 % (р<0,001). Уровень ТБК-реагирующих продуктов в липопротеидах высокой плотности увеличивалось по сравнению с нормой на 130,71 % (р<0,001), а низкой плотности - на 108,78 % (р<0,001).

На фоне проведения традиционной терапии острого панкреатита резерв связывания альбумина уменьшался и через сутки лечения был меньше исходного уровня на 27,59 % (р<0,001). Только на 2-е сутки лечения отмечена тенденция к нормализации, но и в следующий этап наблюдения (6 суток терапии) этот показатель был меньше нормального значения на 15,03 % (р<0,01). Индекс токсичности был достоверно повышен во все этапы динамического наблюдения: через сутки - в 4 раза (р<0,001),

через 6 суток- в 2,5 раза (рОДХП). Титр молекул средней массы (254 и 280 им) во все контрольные сроки оставался достоверно повышенным. Хотя тенденция к уменьшению уровня этих эндогенных токсинов обнаруживалась на 2-е сутки традиционной терапии, а через 6 суток показатель гидрофильного компонента эндотоксикоза был выше исхода: уровень среднемолекулярных пептидов превосходил нормальные значения соответственно на 24,7 и 20,57 % (р<0,001).

При проведении традиционной терапии острого панкреатита уровень суммарных фосфолипидов по сравнению с исходным значением был достоверно понижен во все этапы динамического наблюдения: спустя сутки - на 20,28 %, через 4 - 5-е суток - па 15,77 % и спустя 8-9 суток - на 18,59 %.

Доля моноацилглицеролов через сутки традиционной терапии продолжала повышаться и превосходила норму на 42,78 % (р<0,001), спустя 2-е суток терапии не имела существенных отклонений от нормального значения, а на 4 - 5-е сутки вновь повышалась и была выше нормального уровня на 91,11 % (р<0,001). Во все этапы динамического наблюдения доля диацилглицеролов по сравнению с исходом была достоверно повышена: через сутки от начала терапии- на 36,59 % (р<0,001), а через 2-е суток - на 105,85 % (р<0,001). Только на 4 - 5-е сутки от начала терапии отмечена тенденция к нормализации показателя, но даже в конечный этап наблюдения (8 - 9-е сутки терапии) он был достоверно выше нормы на 29,76 %. На первые сутки терапии доля триацилглицеролов в плазме крови сохранялась повышенной по отношению к исходу на 31,97 % (р<0,001). Спустя 2 суток терапии она резко уменьшалась и не'имела существенных различий с первоначальным значением. На 8 - 9-е сутки терапии доля триацилглицеролов вновь резко увеличивалась и превосходила исход на 22,95 % (Р<0,01).

При исследовании доли эфиров холестерола в спектре липидов установлено, что спустя сутки от начала терапии она не имела существенных различий от исходного значения. На 2-е сутки терапии повышалась и достоверно (на 22,88 %) превосходила норму. В следующий этап динамического наблюдения (4 - 5-е сутки терапии) этот показатель вновь не имел достоверной разницы с первоначальным уровнем. На 8 - 9-е сутки терапии доля эфиров холестерола резко уменьшалась и была ниже нормальных цифр на 24,15 % (р<0,01). Количество свободной неэстерифицированной формы холестерина только во второй срок динамического наблюдения (2-е сутки терапии) была ниже исходного уровня на 23,89 % (р<0,001), в остальные этапы - существенно не отличилось от нормы. Доля свободных жирных кислот на всем протяжении динамического наблюдения была достоверно повышена: спустя сутки - на 62,14 % (р<0,001), 2 суток - на 38,10 , 4 - 5 - на 66,43 и спустя 8 - 9 суток - на 28,57 % (р<0.001).

На фоне традиционной терапии доля лизофосфолппидов в плазме крови сохранялась достоверно (в 1,9 - 2,6 раза) повышенной и тенденции к нормализации показателя не отмечено. Спустя 1 - 2-е суток от начала терапии наблюдалось достоверное (на 48,02 и 66,34 % соответственно) увеличение доли сфингомиелииа. В следующие этапы динамического наблюдения этот показатель не имел существенных отличий от исходного уровня. Установлено снижение доли фосфатидилхолпна через сутки от начала лечения на 39,07 % (р<0,001), 2 суток - на 47,91 и спустя 4-5 суток -

на 31,37 % (р<0,001). Доля фосфатндилсерина в плазме крови в течение 2-х суток от начала терапии была понижена по сравнению с исходом соответственно на 35,71 и 78,69 % (р<0,001). На 4 - 5-е сутки терапии этот показатель не имел существенных отличии от исходного значения. Спустя 8-9 суток от начала терапии вновь отмечено уменьшение доли фосфатидилсерина на 37,37 % (р<0,001). Доля фосфатидилинозита изменялась неоднозначно: спустя сутки от начала лечения она превосходила исход на 61,82 % (р<0,001), на 2-е сутки терапии резко уменьшалась и была ниже нормы на 56,67 % (р<0,001), спустя 4-5 суток терапии вновь возрастала на 17,58 % (р<0,01). В конечный этап динамического наблюдения она по сравнению с нормой была ниже на 34,24 % (р<0,001). Первые двое суток проведения традиционной терапии острого воспаления поджелудочной железы установлено увеличение доли фосфатидилэтаноламина по сравнению с нормальным значением соответственно на 43,32 и 104,67 % (р<0,001). В следующие этапы наблюдения доля этой фракции фосфолипидов уменьшалась, достигая к 8 - 9-е суткам терапии нормального уровня.

На фоне традиционной терапии отмечено дальнейшее увеличение количества молекулярных продуктов липопереокисления в плазме крови, которое на 4-е сутки терапии было достоверно выше исходного уровня в 2-3 раза. Лишь через 6 суток отмечено снижение как вторичных, так и первичных продуктов перекисного окисления липидов. Однако по сравнению с исходными данными содержание диеновых коньюгатов оставалось увеличенным на 80,02 % (р<0,001), трпеновых - на 87,65 % (р<0,001), а ТБК-реагирующих продуктов - на 34,21 % (р<0,001).

Традиционная терапия острого панкреатита стабилизировала активность фосфолипазы А2. В то же время, по сравнению с нормой она на всем протяжении лечения сохранялась значительно повышенной и даже на 6-е сутки терапии превосходила первоначальное значение на 424,75 % (р<0,001). Аналогичная картина обнаружена при изучении активности каталазы в плазме крови

При изучении течения перекисного окисления липопротепдов высокой плотности на фоне традиционной терапии острого панкреатита оказалось, что в первые сутки лечения интенсификация их увеличивалась. Это подтверждалось дальнейшим увеличением количества как первичных, так и вторичных продуктов липопереокисления до 5-х суток терапии. На протяжении этого времени их уровень был выше исходного в 2 - 5,7 раза (р<0,001). Аналогичная картина активности перекисного окисления обнаружена и в липопротеидах низкой плотности, где на всем протяжении лечения наблюдалось достоверное повышение содержания изучаемых молекулярных продуктов ПОЛ.

Средний койко-день в первой группе пациентов составил 12,8+0,48.

Анализ полученных данных свидетельствует, что при поступлении в хирургическую клинику у больных острым отечным панкреатитом регистрировался синдром эндогенной интоксикации, что подтверждалось уменьшением резерва связывания альбумина, увеличением индекса токсичности плазмы и титра молекул средней массы. У пациентов имелись выраженные изменения лнпидного спектра плазмы крови, которые проявлялось уменьшением доли суммарных фосфолипидов. фосфатидилхолина и эфиров холестерола, увеличением доли глицеролов и свободных жирных кислот. У больных наблюдалась значительная интенсификация перекисного

окисления липидов плазмы крови, липопротеидов высокой и низкой плотности увеличение ферментативной активности. При традиционной терапии остроге панкреатита уровень эндогенной интоксикации уменьшался. Однако ее положительное влияние определялось лишь со 2-х суток, а повышенный уровень токсических продуктос регистрировался на всем протяжении периода наблюдения. Традиционная терапия не корригировала в достаточной степени изменения и в липидиом обмене, что подтверждалось, прежде всего, сохранением на всем протяжении динамического наблюдения пониженного уровня суммарных фосфолипидов и фосфатпднлхолипа, повышением доли лизофосфолипидов и свободных жирных кислот. Отмечено сохранение отклонении содержания моноацнлглицеролов и триацплглпцеролов.1 Проведение традиционной терапии острого воспаления поджелудочной железы оказывало недостаточное влияние на интенсификацию свободно-радикальных процессов липопереокисления. На всем протяжении лечения в плазме крови сохранялось достоверно высокое содержание молекулярных продуктов ПОЛ. Увеличение интенсивности процессов перекисного окисления липидов сопровождалось сохранением значительной активности фрсфолипазы А2. Так, даже на 6-е сутки терапии значение показателя было достоверно выше Нормы в 5,5 раза. Традиционная терапия острого воспаления поджелудочной железы в основном предотвращала дальнейшее прогрессировать дестабилизации окислительных процессов в лппопротеидах, по уменьшала их незначительно. Подтверждением этому служит достоверное отличие (1,7 -2,5 раза) значений исследованных показателей даже в конечный этап наблюдения.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что при традиционной терапии острого отечного панкреатита коррекция отклонений гомеостатических констант происходит медленно. При этом изменения сохраняются и в отношении расстройств липидного обмена-одного из важнейших патогенетических компонентов. Указанный факт подтверждает необходимость оптимизации терапии с акцентов включения в нее лекарственных средств, позволяющих целенаправленно воздействовать на мембранодестабнлизпрующие процессы: корригировать нарушения липидного обмена путем уменьшения интенсивности процессов перекпепого окисления липидов и липопротеидов, стабилизировать ферментативную активность.

Указанное явилось основанием включения в комплексную терапию мексидола, который обладает антпоксидантным действием. Во второй (основной) группе больных терапия включала этот препарат.

Оказалось, что включение мексидола в комплексную терапию острого панкреатита позволило увеличить уровень обшей и эффективной концентрации альбумина, что обусловило рост по сравнению с контрольной группой резерва связывания альбумина. Уже на 4-е сутки терапии этот показатель не имел достоверных отличий от нормального значения. Индекс токсичности плазмы уменьшался после однократного введения препарата, а после 6-ти кратного применения - не имел достоверных отличий от первоначального значения. По сравнению с результатами контрольной группы больных этот показатель был достоверно ниже на 20 - 50 ° Ь (рис. 1).

Обнаружена способность мексидола положительно влиять на титр молекул средней массы уже через сутки терапии. По сравнению с контрольными результатами выявлено достоверное уменьшение уровня молекул средней массы (254 и 280 им) на

всем протяжении лечения. Интересен факт, что в конечный этап наблюдения отмечено отсутствие достоверных отличии значении показателен от исходных, что не наблюдалось в контрольной группе больных.

p-ij— ИГ (fcrpyma) ■^—W(Ofpyma) j

500

200

400

300

100

0

Нсрш Пэступлеие 1сугки 2сугхи

4суши

бсутки

Рис.1. Изменение индекса токсичности (ИТ) на фоне применения мекепдола (К -контрольная, О - основная группа). Исходный уровень показателей принят за 100 %.

Нами установлено, что под влиянием мекепдола у больных острым панкреатитом изменялся лппидный состав плазмы крови. Доля суммарных фосфолипидов по сравнению с исходом была снижена только в первые сутки терапии на 14,65 % (р<0,001), а в следующие этапы динамического наблюдения не имела существенных отличии от нормального значения. По сравнению с контрольной группой больных этот показатель был выше на 2-е сутки терапии на 12,81 % (р<0,05), на 4 - 5-е сутки - на 22,49 % (р<0,05) и на 8 - 9-е суток - на 22,84 % (р<0,05). Доля моноацилглнцеролов была повышена только первые двое суток комплексной терапии, а при сравнительном анализе с результатами контрольной группы пациентов была ниже на 4 - 5-е и 8 - 9-е сутки лечения соответственно на.53,66 и 16,27 % (р<0,05). Доля диацилглицерола уменьшалась: на 4 - 5-е сутки не имела существенных отличий от исхода, что не наблюдалось в контрольной группе больных. Доля триаиилглицеролов уменьшалась еще в большей степени и после однократного введения мексидола не имела отличий от исходного значения, ana 2-е и 4 - 5-е сутки терапии была ниже исходного уровня соответственно на 26,64 и 40,57 % (р<0,001). По сравнению с контролем доля трпацилглпцеролов был достоверно ниже на 25,75, 28,10, 31,94 и 20,67 % соответственно этапам динамического наблюдения.

На фоне комплексной терапии доля эфиров холестерола постепенно повышалась и превосходила исход па первые сутки лечения на 18,22 % (р<0,05), а на 4 - 5-е сутки - на. 34,75 % (р<0,001). Содержание свободной неэстернфицированной формы холестерола не имело существенных отличии от первоначального значения во все этапы динамического наблюдения, а по сравнению с контролем было достоверно выше на 2-е сутки на 39,02 % (р<0,05), а па 4 - 5-е сутки - на 17,84 % (р<0,05). По сравнению с контрольными данными доля свободных жирных кислот была достоверно ниже во все

этапы наблюдения: спустя сутки - на 9,86 %, на 2-е сутки - на 18,43 %, на 4 - 5-е сутки - на 33,16 % и на 8 - 9-е сутки - на 26,89 % (р<0,001) (рис.2).

Рис.2. Влияние мексидола на долю свободных жирных кислот (СЖК) в плазме крови у больных острым панкреатитом (К - контрольная группа, О - основная). Исходный уровень показателей принят за 100 %.

Клиническими наблюдениями установлено влияние мексидола на состав фосфолипидов в плазме крови. Доля лизофосфол ипидов начинала достоверно (на 33,9 %) уменьшаться уже после однократного введения препарата, что не наблюдалось в контрольной группе пациентов (рис.3).

Рйс.3. Влияние мексидола на долю лизофосфолипидов (ЛФ) и фосфатидплэтаноламииа (ФЭ) в плазме крови у больных острым панкреатитнтом (К - контрольная группа, О -основная). Исходный уровень показателей принят за 100 %.

Первые двое суток комплексной терапии острого панкреатита увеличение доли сфингомиелипа в плазме крови было аналогичным контрольной группе пациентов. Однако заметного падения доли этой фракции фосфолпппдов на4-5-е и 8-9-е сутки терапии не было. Поэтому в эти контрольные сроки наблюдения показатель превосходил исходное значение соответственно на 47,52 и 30,69 % (р<0,01), а контрольные - на 59,37 и 22,22 % (р<0,05). По сравнению с контрольными данными доля фосфатидилхолпна была выше после однократного введения препарата на 21,38 % (р<0,05), после 2-х кратного - на 26,28 % (р<0,05), после 4 - 5-ти кратного - на 28,89 % (р<0,05). По сравнению с исходом доля фосфатидилсерпна в плазме крови у пациентов острым панкреатитом первые двое суток комплексной терапии была ниже соответственно на 40,91 и 18,06 % (р<0,01), а в следующие этапы наблюдения не имела достоверных отличий от нормального значения. Однако такого существенного снижения доли фосфатидплсерппа в плазме крови как в контрольной группе больных не было.

На фоне применения мекспдоладоля фосфатпдилинозита в плазме крови на 45-е сутки терапии не имела существенных отличий от первоначального уровня, а на 8 - 9-е сутки комплексного лечения была ниже исхода на 18,79 % (р<0,05). По сравнению с контрольными данными этот показатель на 2-е сутки комплексной терапии был выше на 208,56 % (р<0,001), а на 4 - 5-е сутки лечения был ниже на 12,38 % (р<0,05). Доля фосфатпдплэтаполамина уменьшалась, что наблюдалось в контрольной группе больных. Причем этот эффект наблюдался уже после однократного введения препарата. По сравнению с контрольными данными доля фосфатидилэтаноламина на 2-е сутки комплексной терапии была ниже на 40,93 % (р<0,001), на 4 - 5-е сутки - на 42,93 % (р<0,001) и на 8 - 9-е сутки - па 42,57 % (р<0,05).

Включение мекспдола в комплекс лечебных мероприятий у больных острым панкреатитом уменьшало содержание молекулярных продуктов перекисного окисления липидов плазмы крови и лппопротепдов. Фармакологический эффект препарата обнаруживался после однократного применения, по более значительное уменьшение содержание первичных продуктов лппопереокисления в плазме крови было после 3-х кратного введения, а в конечный этап наблюдения их уровень вплотную приближался к норме. При сравнительном анализе с результатами контрольной группы больных выявлено, что количество диеновых птрпеновых коныогатов было достоверно меньше па всем протяжении комплексного лечения. Через сутки количество диеновых и триеновых коныогатов в плазме крови по сравнению с контрольной группой было меньше соответственно на 15,29 и 15,61 %(р<0,001). Уровень спонтанного малонового диальдегида в плазме крови уменьшался с первых суток комплексного лечения. После 5-ти кратного введения мекспдола он не имел существенных отличий от нормального значения, а в конечный срок наблюдения был меньше исходных цифр на 16,19 % (р<0,001). По сравнению с контрольной группой количество МДА на 1-е сутки терапии было меньше па 22.37%, на 2-е-на 18,36, на 4-е- па 41,85 %(р<0.01), на 6-е сутки -на 37,74 % (р<0,05). Содержание Бе + 2- индуцированного МДА было достоверно ниже контрольного уровня на 29,26 - 30,11 % во все этапы динамического наблюдения.

После однократного применения препарата у пациентов отмечено снижение активности фосфолипазы А2 и каталазы. По сравнению с контрольной группой

активность этих энзимов в этот срок наблюдения была ниже соответственно на 12,28 и 11,39 % (р<0,05). В последующем эти достоверные различия увеличивались. В конечный этап динамического наблюдения (6-е сутки терапии) активность фосфолипазы А2 была ниже контрольного уровня на 58,86 % (р<0,001), а каталазы - на 18,71 % (р<0,05).

Рис.4. Показатели перекисного окисления лппопротеидов высокой плотности на фоне применения мексидола (Д К- диеновые коньюгаты, ТК-триеновые коньюгаты, МДА - спонтанный малоновый дильдегид; К - контрольная, О - основная группа больных). Исходный уровень показателей принят за 100 %.

При изучении перекисного окисления липопротеидов высокой и низкой плотности оказалось, что уже после однократного применения препарата в липопротеидах как высокой, так и низкой плотности отмечено снижение содержания первичных и вторичных продуктов липопереокисления по сравнению с контрольной группой больных на20 - 30 % (р<0,05). В последующие сроки наблюдения эти различия увеличивались. На фоне мексидола количество диеновых и триеновых коньюгатов и ТБК-активных продуктов к конечному этапу динамического наблюдения (6-е сутки терапии) в липопротеидах высокой плотности не имело достоверных отличий от нормального уровня. При сравнительном анализе с результатами контрольной группы пациентов обнаружено, что содержание диеновых коньюгатов было меньше на 27,8, 26,49 и 41,81 % (р<0,001) соответственно этапам наблюдения (рис.4). Количество триеновых коньюгатов в липопротеидах высокой плотности было ниже контрольных цифр на 37,47 - 45,59 % (р<0,001). По сравнению с контрольным и данными содержание ТБК-активных продуктов в липопротеидах высокой плотности на фоне комплексной терапии на 2-е сутки было меньше на 27,52 % (р<0,05), на 4-е сутки - на 36,47 % (р<0,01), на 6-е сутки -45,49 % (р<0,01).

Количество диеновых и триеновых коньюгатов в липопротеидах низкой плотности по сравнению с контрольными данными было спустя 2 суток терапии ниже соответственно на 25,00 и 47,50 % (р<0,05), на 4-е сутки - на 31,94 и 52,11 % (р<0,05), на 6-е сутки - на 55,74 и 58,00 % (р<0,01). Уровень ТБК-актнвных продуктов в липопротеидах низкой плотности через 6 суток терапии соответствовал нормальному значению. При сравнительном анализе с контрольной группой оказалось, что количество ТБК-реагирующих продуктов в липопротендах низкой плотности было меньше на 27,05, 18,65 и 33,57 % (р<0,05) соответственно этапам динамического наблюдения (рис.5).

□ Норма В Поступление Щ1 сутки р2 сутки н4 сутки об сутки

Рис.5. Показатели перекисного окисления липопротеидов низкой плотности на фоне применения мексидола (ДК-диеновые коныогаты, ТК-триеновые коньюгаты, МДА - спонтанный малоновый дпльдегид; К - контрольная, О - основная группа больных). Исходный уровень показателей принят за 100 %.

У больных, получавших мексидол, средний койко-день был равен 7,96+0,25 (РО.001). При сравнении с контрольной группой, этот показатель был достоверно меньше на 37,85 %.

Таким образом, проведенные клинические исследования показывают, что применение мексидола у больных острым отечным панкреатитом позволило более активно влиять на выраженность эндогенной интоксикации. Уже после однократного введения препарата отмечено повышение резерва связывания альбумина, снижение индекса токсичности и титра молекул средней массы обеих фракций. После 6-ти кратного применения мексидола достоверных отличий этих показателей от нормальных значений не наблюдалось. Это свидетельствует о способности препарата уменьшать эндотоксикоз. На фоне применения мексидола наблюдалось восстановление качественного и количественного состава липидов. Уже на 2-е сутки комплексной терапии отмечена нормализация доли суммарных фосфолипидов, а на 4 - 5-е сутки лечения - моноацилглицеролов и диацилглицеролов, что не наблюдалось в контрольной группе пациентов. Содержание триацилглицеролов уменьшалось и со 2-х суток

комплексной терапии было достоверно ниже исходного значения в 1,5 раза. Отмечен достоверный ростэфиров холестерина. Доля свободных жирных кислот уменьшалась и на 8-9-е сутки комплексной терапии не имела существенных отличий от исходного уровня. Использование мексидола в комплексной терапии острого панкреатита позволило корригировать возникающие изменения в составе фосфолипидов плазмы крови. Большинство исследованных показателей на 4 - 5-е сутки комплексной терапии нормализовались. Поэтому при сравнительном анализе с результатами контрольной группы пациентов практически во все этапы динамического наблюдения выявлялись достоверные отличия. Включение мексидола в комплекс лечебных мероприятии острого панкреатита позволило уменьшить интенсивность свободно-радикальных процессов перекисного окисления липидов в плазме крови, активность которых заметно возрастала при остром воспалении в поджелудочной железе. Это подтверждалось меньшим содержанием молекулярных продуктов липопереокисленпя в плазме крови в основной группе пациентов при сравнительном анализе с контрольной. Включение тестируемого препарата в комплексную терапию острого панкреатита позволило подавить ферментативную активность, что подтверждалось снижением активности фосфолипазы А2. На фоне применения мексидола интенсивность перекисного окисления липопротеидов высокой и низкой плотности заметно снижалась, достигая к концу наблюдения нормального течения. Использование препарата позволило уменьшить содержание начальных и конечных молекулярных продуктов перекпсиого окисления в липопротеидах по сравнению с контрольными данными вначале лечения в 1,25-1,6 раза (р<0,05), а в конце - в 1,7-2,6 раза (р<0,05).

Подводя итог клиническим исследованиям использования мексидола у больных острым панкреатитом можно сделать следующее заключение. При поступлении пациентов с острым воспалением поджелудочной железы в хирургический стационар у них выявлена выраженная интенсификация перекисного окисления лпппдов плазмы крови и липопротеидов, обнаружено значительное повышение активности фосфолипазы А2 и каталазы. Эти явления коррелировали с нарушениями липидного обмена и эндогенной интоксикацией и свидетельствовали о значительном воспалительном процессе в поджелудочной железе. Проведение традиционной терапии острого панкреатита в основном лишь препятствовало прогрессированпю этих процессов и существенно уменьшало их только на 5 - 6-е сутки лечения. Включение в комплекс лечебных мероприятий мексидола позволило оказывать более выраженное терапевтическое влияние на изучаемые процессы. При чем фармакологическое воздействие препарата обнаруживалось уже после однократного применения, а наиболее выраженный эффект отмечен после 2 - 3-х кратного введения мексидола. Одним из показательных эффектов мексидола является быстрая по сравнению с контролем активизация биохимических процессов в печени, о чем свидетельствуют уменьшение функционально-метаболических расстройств, проявляющихся в повышении детоксикационной функции, альбумин синтезирующей способности, восстановлении липидного и липопротеинового метаболизма.

выводы

1. Клиническими исследованиями установлена эффективность мексидола в терапии больных острым отечным панкреатитом, что определяется положительной клинико-лабораторной динамикой и существенным (на 4,84 койко-дня) сокращением пребывания больных в стационаре.

2. Терапевтическая эффективность тестированного лекарственного средства при остром панкреатите проявляется в его способности снижать выраженность синдрома эндогенной интоксикации: уровень гидрофильных токсических продуктов снижается на 15-24 %, гидрофобных - на 14 - 25 %.

3. Установлено, что у больных отечным панкреатитом на фоне базисной терапии с мексидолом быстро восстанавливается качественный и количественный состав лнпидов плазмы крови. Наиболее значимые эффекты препарата определились в виде повышения содержания суммарных фосфолипидов, снижения уровня лизофосфолпппдов и свободных жирных кислот.

4. Положительная активность препарата на ряд патогенетических звеньев при остром панкреатите основывается на его способности не только уменьшать интенсивность процессов липопероксидации, но и активность фосфолипазы А2.

5. Благотворное действие мексидола проявляется в активизации биохимических процессов в печени, о чем свидетельствуют уменьшение функционально-метаболических расстройств, проявляющихся в повышении детоксикационной функции, восстановлении липидного и липопротеинового метаболизма, альбумин синтезирующей способности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение мекспдола в комплексную терапию больных острым отечным панкреатитом. 200 мг препарата, разведенного в 400,0 мл 0,89 % раствора хлорида натрия, следует вводить ежедневно внутривенно капельно в течение 7 дней.

2. Эффективность мексидолотерапин необходимо контролировать по уровню активности процессов перекисного окисления лнпидов и фосфолипазы А2. Восстановление значений показателей указывает на эффективность лечеяия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мельникова Ю.В. Морфофункциональные изменения миокарда и их коррекция при эндотоксикозе / Ю.В. Мельникова, А.Е. Тсрнчев, И.В. Спнцнпа // Некоторые вопросы теоретической и клинической медицины: Межвуз. сб. науч. тр. -Саранск, 2000. - Вып. 1. - С. 20-21.

2. Иммунологические реакции при остром панкреатите Ю.В. Мельникова, А.П. Власов, Т.Н. Дубовская, А.В. Березми // Материалы Междунар. конгр. хирургов. -Петрозаводск, 2002. - Т. 1. - С. 62-63.

3. Коагуляционный гемостаз при эфферентной терапии / Ю.В. Мельникова, Р.З. Ашнров, Е.А. Лямипа, Н.В Фатеева // Материалы IV науч. конф. молодых ученых Мордов. гос. ун-та им. Н.П.Огарева.-Саранск, 1999.-4.2.-С. 102-103.

4. Meксидол в комплексной терапии больных острым панкреатитом /Ю.В. Мельникова, А.П. Власов, А.В. Березпп и др. // Материалы Всерос. конф. хирургов «Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине». - Саранск, 2002. - С. 119121.

5. Нарушения обмена липидов при остром панкреатите / Ю.В. Мельникова, А.П. Власов, В.А Трофимов и др. // Материалы науч.-практ. конф. «Иифекциошю-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике». - Пенза, 2002. -С. 45-46.

6. Обоснование применения комбинированной лекарственной коррекции явлений эндогенной интоксикации / Ю.В. Мельникова, СВ. Аксенова, Н.В. Шмелькова и др.//ХХУШ Огаревские чтения, материалы науч. конф. «Клинико-экспериментальные аспекты современной медицины».-Саранск, 1999.-Ч. !!.-С. 20-21.

7. Расстройства липидного гомеостаза при остром панкреатите / Ю.В. Мельникова, А.П. Власов, Н.В. Шмелькова и др. II Материалы II Междунар. науч.-практ. конф. - М., 2001.- С. 57.

9-9727

Подписано в печать 07.04.2004 г. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 2578 . Типография ОАО «Биохимик», 430030 г. Саранск ул. Васенко 15а

Актуальность темы. Проблема лечения острого панкреатита в хирургической клинике, особенно экстренной, не теряет своей актуальности (Сажин В .П. и др., 1996; Савельев B.C. и др., 1999; Федоров В.Д. и др., 1999; Шалимов А.А. и др., 2000; Jonson С.Н., Imre C.W., 1999). Количество больных с острым панкреатитом за последние десятилетия увеличилось в 1,5-2 раза (Хазанов А.И. и др., 1999; Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Майну-лов A.M. и др., 2001; Винник Ю.С. и др., 2003) с летальностью - до 5-9,8% (Сырбу И.Ф. и др., 1993; Кулаженков С.А. и др., 1994; Нестеренко Ю.А. и др., 1994; Тарасенко С.В. и др., 2001). Кроме того, у 15-20 % больных воспалительные изменения поджелудочной железы носят тяжелый деструктивный характер (Филин В.И., Костюченко A.JL, 1994; Нестеренко Ю.А. и др., 1998; Савельев B.C. и др., 2000; Бериашвили З.А. и др., 2001; Fugger R. et al., 1995; Harris J.A. et al., 1995). Летальность при этом увеличивается до 21,4-50,5 % (Буянов В.М. и др., 1988; Подшивалов В.Ю. и др., 2001; Залесный С.А. и др., 2001; Harris J.A. et al., 1995; Jonson C.H., Imrie C.W., 1999; Wyncoll D.L., 1999), а при развитии тяжелых гнойно-септических осложнений - до 66,4-97 % (Брискин Б.С. и др., 2001; Малярчук В.И. и др., 2001).

В настоящее время четко определено, что основной массе пациентов с острым воспалением поджелудочной железы показано проведение консервативного лечения (Владимиров В.Г., 1984; Коратков В.В., 1989; Гуща A.JL, Тарасенко С.В., 1993; Костюченко А.Л., Филип В.Л., 2000; Залесный С.А. и др., 2001; Бобров О.Е. и др., 2003; Воронин В.М., 2003). Хотя основные моменты терапии острого панкреатита определены, традиционно используемый лечебный комплекс далек от совершенства, что и определяет продолжение научных изысканий по его оптимизации (Атанов Ю.П., 1997; Филимонов М.И. и др., 1997; Вафин А. 3. и др., 1999). Учитывая, что одним из пусковых механизмов в патогенезе панкреатита являются мембранодестабилизирую-щие процессы, то вполне оправданы попытки применения в комплексе лечебных мероприятий при остром воспалении поджелудочной железы антиок-сидантов, в частности препарата мексидола, эффективность которого доказана при лечении экспериментального панкреатита (Иванов Ю. В., Яснецов В. В., 2000).

Цель работы. Исследовать некоторые клинико-фармакологические эффекты мексидола при остром отечном панкреатите.

Задачи исследования:

1. На основе углубленного изучения расстройств липидного обмена, некоторых механизмов его регуляции определить целесообразность использования мексидола в терапии острого панкреатита.

2. Исследовать при остром панкреатите влияние мексидола на показатели липидного обмена, активность свободно-радикальных реакций ПОЛ и фосфолипазы А2, гидрофобного и гидрофильного компонентов эндогенной интоксикации, состояние гуморального звена системы гемостаза.

3. Изучить эффекты мексидола по отношению активности микроби-цидной системы нейтрофильных гранулоцитов и некоторых показателей иммунитета при остром панкреатите.

Научная новизна:

1. Клиническими исследованиями установлена эффективность мексидола в терапии больных панкреатитом, что определяется положительной клинико-лабораторной динамикой и существенным сокращением пребывания больных в стационаре.

2. Показано, что терапевтическая эффективность исследованного лекарственного средства при панкреатите связана с его способностью корригировать липидный обмен и состояние гемокоагуляционной системы, снижать выраженность эндогенной интоксикации.

3. Установлено, что у больных панкреатитом на фоне базисной терапии с мексидолом изменяется микробицидная активность нейтрофильных гранулоцитов и некоторые показатели иммунитета.

4. Выявлено, что одним из значимых компонентов в реализации полученных эффектов мексидола при остром отечном панкреатите является способность препарата не только модифицировать процессы липопероксидации, но активность фосфолипазы А2.

Практическая значимость:

1. Практическая ценность работы определяется установленной эффективностью мексидола в терапии больных острым отечным панкреатитом. Доказано, что препарат обладает широким спектром фармакологического действия, что и лежит в основе улучшения результатов лечения больных.

2. Выявление некоторых фармакологических эффектов мексидола при остром панкреатите значительно расширяет представление о возможных причинах и механизмах возникновения этой патологии и позволяет концептуально определить направления дальнейших исследований в этой области.

3. Определенное значение для практики с точки зрения диагностики и оценки эффективности лечения панкреатита имеют полученные данные о динамике количественного и качественного состояния липидов плазмы крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Использование мексидола в терапии больных острым отечным панкреатитом позволяет повысить эффективность базисной терапии, что проявляется ускоренной положительной клинико-лабораторной динамикой и заметным сокращением сроков излечения больных.

2. При использовании мексидола в терапии панкреатита уменьшается выраженность синдрома эндогенной интоксикации, быстрее ликвидируются признаки ДВС-синдрома, корригируется микробицидная активность нейтро-фильных гранулоцитов и ряд компонентов иммунитета.

3. Положительная активность препарата на ряд патогенетических звеньев при остром панкреатите основывается на его способности регулировать обмен липидов, в частности за счет снижения интенсивности свободно-радикальных реакций липопероксидации и активности фосфолипазы А2.

Внедрение в практику. Разработанные диссертационные положения внедрены в практическую деятельность Городской клинической больницы скорой медицинской помощи г. Саранска, включены в программу обучения студентов на кафедре факультетской хирургии медицинского факультета Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Огаревских чтениях - научно-практической конференции Мордовского госуниверситета (Саранск, 1999 - 2000), Второй международной научно-практической конференции (М., 2001), Международном конгрессе хирургов (Петрозаводск, 2002), научно-практической конференции «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике» (Пенза, 2002), Всероссийской конференции хирургов «Эфферентные и квантовые методы лечения в медицине» (Саранск, 2002).

Публикации. Результаты проведенных исследований полностью отражены в 7 научных работах в центральной и местной печати, в которых содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований МГУ им. Н.П. Огарева по проблеме оптимизации фармакокоррекции эндогенной интоксикации и является одним из разделов комплексного научного исследования в области изучения фармакологических эффектов новых лекарственных средств, обладающих антиоксидантной активностью. Тема диссертации включена в план научно-исследовательских работ кафедры факультетской хирургии Мордовского государственного университета (номер госрегистрации 018600117470).

ВЫВОДЫ

1. Клиническими исследованиями установлена эффективность мексидола в терапии больных острым отечным панкреатитом, что определяется положительной клинико-лабораторной динамикой и существенным (на 4,84 койко-дня) сокращением пребывания больных в стационаре.

2. Терапевтическая эффективность тестированного лекарственного средства при остром панкреатите проявляется в его способности снижать выраженность синдрома эндогенной интоксикации: уровень гидрофильных токсических продуктов снижается на 15-24 %, гидрофобных - на 14 - 25 %.

3. Установлено, что у больных отечным панкреатитом на фоне базисной терапии с мексидолом быстро восстанавливается качественный и количественный состав липидов плазмы крови. Наиболее значимые эффекты препарата определились в виде повышения содержания суммарных фосфолипидов, снижения уровня лизофосфолипидов и свободных жирных кислот.

4. Положительная активность препарата на ряд патогенетических звеньев при остром панкреатите основывается на его способности не только уменьшать интенсивность процессов липопероксидации, но и активность фосфолипазы А2.

5. Благотворное действие мексидола проявляется в активизации биохимических процессов в печени, о чем свидетельствуют уменьшение функционально-метаболических расстройств, проявляющихся в повышении детоксикационной функции, восстановлении липидного и липопротеинового метаболизма, альбумин синтезирующей способности.

6. Фармакологическая активность препарата при остром отечном панкреатите проявляется после однократного применения, наиболее выраженный эффект отмечается после 2-3-х кратного ввёдения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется включение мексидола в комплексную терапию больных острым отечным панкреатитом. Препарат, разведенный в 400,0 мл 0,89 % раствора хлорида натрия из расчета по 6 - 8 мг/кг, следует вводить ежедневно внутривенно капельно в течение 7 дней.

2. Эффективность мексидолотерапии необходимо контролировать по уровню активности процессов перекисного окисления липидов и фосфолипазы Ai. Восстановление значений показателей указывает на эффективность лечения.

107