Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Оптимизация комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей

На правах рукописи

ДЕНИСОВА АНИТА РОБЕРТОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ

14 00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ16282и

Москва 2007

003162820

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И М Сеченова и в детской поликлинике №27 УЗ ЦАО г Москвы

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Зайцева Ольга Витальевна, Российский Государственный медико-стоматологический университет доктор медицинских наук, профессор Ботвиньев Олег Константинович, Московская медицинская академия им И М Сеченова

Ведущая организация

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится <<7^у> 2007 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208 040.10 при Московской медицинской академии им ИМ Сеченова (119991, г. Москва, улица Трубецкая, д 8, стр 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им И М Сеченова (Москва 117998, Нахимовский проспект, д 49)

Автореферат разослан 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,

профессор

Эрдес Светлана Ильинична

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Бронхиальная астма - одно из самых распространенных хронических заболеваний среди взрослого населения и детей. Для всех стран мира, а также и для Российской Федерации болезни органов дыхания, в том числе и бронхиальная астма, являются социально значимыми

По данным официальной статистики Госкомстата в 2004 году у детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость бронхиальной астмой составляет - 189 5 тысяч, распространенность -1142.1 на 100 ООО детского населения, а у подростков от 14 до 18 лет - 635 4 тыс и 1247 3 тыс соответственно Число детей, страдающих бронхиальной астмой, как младшего, так и старшего возраста, с 1997 по 2004 год выросло в 1 5-2 раза (Дрожжев М.Е , Лев Н С , Костюченко М В , 2002).

У 70% взрослых, страдающих БА, отмечались проявления бронхиальной обструкции в детском возрасте, из них у 10% - тяжесть течения БА усиливалась (Соос1еп 1994, Тепкт^ 1994, Клеипап 1995) Бесспорно, что на прогноз течения бронхиальной астмы влияет своевременная адекватная терапия, повышение эффективности которой является одной из важнейших проблем современной педиатрии (Абелевич 1996, Геппе 1998, Коростовцев 1999)

Задачей лечения бронхиальной астмы в настоящее время является достижение полного контроля симптомов заболевания (вМА 2006) В современных руководствах по терапии БА рекомендовано добавление ¡3-2 агонистов длительного действия (/?-2 ДД) при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2006) Однако, хорошо известно, что бронхиальная астма - вариабельное заболевание, в связи с чем необходимо подбирать индивидуальные дозы препаратов каждому больному в зависимости от изменения течения астмы Новым подходом к терапии БА является концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/ -2 ДД В основе данной концепции лежит гибкая адаптация

доз препаратов в зависимости от выраженности симптомов и течения БА, временно увеличивая дозу препарата и снижая дозу во время периодов благополучия, причем адаптация доз проводится на основе четко сформулированных планов самоконтроля для пациента (FitzGerald М J, Sears М R at al, 2003, British Thoracic Sosiety and SCOTTISH Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma Thorax, 2003) Работ по эффективности гибкого дозирования у детей в настоящее время не много, в отечественной педиатрии такой анализ практически не проводился. Актуальность работы определяется тем, что многие вопросы, связанные с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической терапии в периоды обострения и ремиссии БА у детей остаются не решенными Тем самым, диктуется необходимость проведения сравнительных исследований, которые позволят оптимизировать выбор лекарственных препаратов и схем базисной терапии с позиции безопасности и эффективности в достижении и поддержании контроля БА

Цель исследования: сравнить эффективность различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии будесони-да/формотерола (фиксированные дозы и вариабельные дозы в зависимости от выраженности симптомов) при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме у детей

Задачи исследования

1 Оценить клинико-функциональную эффективность комбинированной терапии ИГКС/- ß 2ДД (будесонида/формотерола) у детей со средне-тяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, провести анализ причин недостаточной эффективности

2 Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/- ß 2ДД с использованием фиксированной дозы препарата и вариабельной дозы в зависимости от обострения или ремиссии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей

3 Оценить особенности течения бронхиальной астмы у подростков и возможность базисной терапии комбинированным препаратом в разных режимах

4 Оценить эффективность различных схем (фиксированные дозы и гибкое дозирование) комбинированной терапии (ИГКС/ /3 -2ДД) среднеггя-желой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев

5 Разработать алгоритм достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков при длительном базисном лечении с использованием комбинации ИГКС/ р -2ДД

Научная новизна

На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах с применением шкал балльной оценки симптомов, мониторинга функции внешнего дыхания показана эффективность и преимущество комбинации ИГКС/ р -2ДД для базисной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей Получены данные о возможности применения режима гибкого дозирования комбинации ИГКС и р-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, что снижает частоту обострений, общую дозу потребляемых ИГКС и р -2КД Впервые осуществлен дифференцированный подход к выбору дозы и частоты приема комбинации ИГКС и р-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей 6-18 лет, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, на основе индивидуальных планов терапии, основанных на выраженности симптомов БА Показано, что при достижении контроля над бронхиальной астмой возможно снижение дозировок ИГКС/р -2ДД или перевод на монотерапию ИГКС до минимальной терапевтически эффективной дозы, вплоть до однократного приема, что уменьшает риск развития нежелательных эффектов

Практическая значимость работы

В результате проведенных исследований впервые была изучена и сопоставлена эффективность различных вариантов базисной терапии фиксированных доз и гибкого дозирования комбинированным препаратом ИГКС/ р -2ДД у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, оценены клинико-функциональные критерии эффективности режима гибкого дозирования будесонида/формотерола для достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей Показаны особенности подхода к терапии БА у подростков Оценка эффективности различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев позволила разработать схему поддерживающей терапии (режима гибкого дозирования) для обеспечения более эффективного контроля бронхиальной астмы и улучшения качества жизни детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой

Внедрение в практику

Основные результаты исследования и практические рекомендации, вытекающие из них, используются при лечении детей, страдающих среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой в клинике детских болезней ММА им И М Сеченова, включены в материалы практических занятий и лекций на кафедре детских болезней ММА им И М Сеченова

Апробация диссертации

Результаты исследования апробированы на конференции кафедры детских болезней ММА им И М Сеченова Результаты работы обсуждались на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (18-19 сентября, 2006 г, г Москва), XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (3-7 апреля 2006 года, г. Москва), научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации Национального проекта «Здоровье» (13-14 июня 2007 года, г Москва)

Публикации

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ из них 2 статьи в журналах

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения Работа содержит 19 таблиц и 9 рисунков. Список литературы включает 147 публикации, 35 из которых отечественные и 112 зарубежные.

Положения, выносимые на защиту:

- у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой комбинированные препараты ИГКС/ /? -2ДЦ являются первой линией терапии после ликвидации острых симптомов бронхообструкции,

-тактически сопоставима клинико-функциональная эффективность различных вариантов базисной терапии комбинированным препаратом ИГКС/ р -2ДД с использованием фиксированной дозы или гибким дозированием заключающемся в подборе минимально эффективной дозы препарата при достижении контроля и быстрым кратковременном увеличением дозы при первых симптомах ухудшения БА;

- использование режима гибкого дозирования комбинированного препарата будесонид/формотерол у детей с 6-ти лет приводит, по данным длительного наблюдения (6 месяцев), к более значимому возрастанию легочной функции, позволяет быстрее купировать симптомы БА при обострении и существенно уменьшить суммарное количество использованных доз ИГКС по сравнению с длительным использованием фиксированной дозы ИГКС/- р 2 ДЦ

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объем и методы исследования

В основу работы положены клинические наблюдения, выполненные на клинической базе кафедры детских болезней лечебного факультета ММА им И М Сеченова (заведующая кафедрой профессор Геппе НА) и детской городской поликлиники №27 УЗ ЦАО г Москва (главный врач Соколова Н И)

Для решения поставленных в работе задач, в период с 2004 по 2006 год было обследовано 85 детей (мальчиков и девочек) в возрасте от 6 до 18 лет с установленным диагнозом «бронхиальная астма, среднетяжелого или тяжелого персистирующего течения» Степень тяжести оценивалась по клиническим и функциональным признакам, согласно классификации, рекомендованной Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA, 2002, 2006) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактика» (2006)

Для оценки особенностей возникновения и течения заболевания разработана анкета с блоками вопросов по анамнезу жизни и заболевания, наследственности, характеру и длительности применяемой терапии, клинико-функциональным характеристикам пациентов Всем детям проводились рутинные исследования (анализ крови, мочи клинический, ЭКГ), аллерго-обследование с определением общего IgE в сыворотке крови, также определялась причинно-значимая сенсибилизация с помощью кожных скари-фикационных аллергопроб Исследование функции внешнего дыхания изучалось с помощью компьютерной спирометрии на аппарате SpiroPro компании Engh Jaeger, Германия Оценка результатов проводилась согласно границам норм и градации патологических отклонений показателей кривой «поток-объем» форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ,), пиковая скорость выдоха (ПСВ), максимальные объемные скорости потока

кривой в точках, соответствующих 75%, 50%, 25% (МОСт5,МОС5о, МОСг$) Полученные результаты выражались в процентах от должных величин и оценивались на всех этапах наблюдения Определение пиковой скорости выдоха (ПСВ) проводилось стандартными портативными пик-флуометрами Mmi-Wright Peak Flow Meter («Clement Clark International Ltd », Великобритания) Все дети обследовались в динамике не менее 4-х раз исходно, через 6, 18, 48 недель от начала терапии Проводилась бальная оценка дневных и ночных симптомов Оценка выраженности дневных симптомов БА проводилась по следующей шкале 0 - отсутствие симптомов, 1 - незначительные симптомы (единичные кратковременные эпизоды в течение дня), 2 - умеренные (большую часть дня (2 эпизода и более, но не изменяют нормальную повседневную активность)), 3 - выраженные (большую часть дня, но не изменяют нормальную повседневную активность), 4 - значительно выраженные (влияют на повседневную активность). Оценка выраженности ночных симптомов определялась по шкале 0 — отсутствуют, 1 - незначительные (симптомы появляются при пробуждении, но не приводят к пробуждению), 2 - умеренные (вызывают пробуждение среди ночи или приводят к раннему пробуждению), 3 — выраженные (вызывают пробуждение 2 и более за ночь), 4- значительно выраженные (не позволяют заснуть) Дневные симптомы регистрировались перед сном, ночные — утром после пробуждения и фиксировались в дневнике Также проводился пикфлуометрический мониторинг вычислялись показатели среднесуточной бронхопроходимости (СПБ) и суточной и недельной лабильности бронхов (СЛБ И НЛБ)

В качестве критериев контроля над заболеванием использовалась совокупность показателей, предложенных в GINA 2002, Национальной программе «Бронхиальная астма у детей Стратегия лечения и профилактика», 2006

- минимальная выраженность (в идеале отсутствие) хронических симптомов астмы, включая ночные,

- минимальные (нечастые) обострения,

- отсутствие необходимости в скорой и неотложной помощи,

- минимальная (<2/неделю) потребность (в идеале отсутствие) в применении р2-агониста (по мере необходимости)),

- отсутствие ограничений активности, в том числе физической,

- суточные колебания ПСВ менее 20%,

- нормальные (близкие к нормальным) показатели ПСВ,

- минимальная выраженность (или отсутствие) нежелательных эффектов от лекарственных препаратов.

Статистическая обработка проводилась с помощью программы Microsoft Excel с применением пакета анализа данных Оценку показателей проводили с применением парного критерия Стьюдента, методом прямых (при сравнении результатов до и после лечения) и непрямых разностей (при сравнении групп) Нормальность распределения в группах анализировалась методом Пирсона Для выборок распределенных не нормально приводились в качестве описательных статистик медиана (Me) и процентили (нижний, верхний квартиль)

Для выборок с бинарными значениями приводились численные значения и проценты Доверительные интервалы для средних величин вычислялись с заданным уровнем достоверности 0,95. Данные представлены в форме среднее значение ± стандартная ошибка

Среди обследованных пациентов было больше мальчиков - 50 (60%), чем девочек - 35 (40%), что соответствует известной закономерности о преобладании БА среди лиц мужского пола у детей до 18 лет (Балабол-кин И И и соавт ,2003) Средний возраст пациентов составил 13,8±3,7 лет

При оценке возрастной характеристики было отмечено, что подростки (12-18 лет) составляли (48 детей - 56,7%) Среднетяжелое течение БА было у 52 (61,7%), БА тяжелого течения была у 33 (38,3%) детей (табл 1)

Таблица 1

Демографические и клинические параметры больных, включенных в исследование

Параметр Дети от 6 до 11 лет Подростки с 12 до 18 лет Всего

Число больных 37 48 85

Средний возраст, годы 8,8±27 16,0 ±1,6 13,8 ±3,7

Доля мальчики/девочки, % 48/32 62/38 абс число 50/30

Средняя продолжительность заболевания, годы 2,7+1,5 5,7 ±2,1 4,1 ±1,25

Течение БА, % к числу больных среднетяжелое 64 8* 58,3* абс число/% 52761,7

тяжелое 35,2* 41,7* абс число/% 33*/38,3

Отягощенная наследственность По линии отца 10 11 21 (24,7%)

По линии матери 14 11 25 (29,4%)

По линии обоих родителей 7 3 10(11,8%)

Проявления аллергии на 1-ом году жизни 35* 22* 57(67,1%)

Поливалентная сенсибилизация 28* 44* 72 (84,7%)

Рассчитанное значение %2 меньше табличного (таблица Фишера) для данной вероятности

В среднем продолжительность заболевания до проведения исследования составила 4,1±1,25 года, при этом у детей с 6 до 11 лет - 2,7+ 1,5, у подростков 5,7± 2,1 лег У большинства пациентов (74 детей - 86,7%) длительность бронхиальной астмы была более трех лет Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям выявлена у 56 пациентов (65,8%), из них по материнской линии - у 25 (29,4%) детей, по отцовской линии - у 21 (24,7%), по линии обоих родителей - у 10 (11,8%) детей У 29 (34,2%) обследованных детей родственники аллергией не страдали 57 пациентов (67,1%) имели проявления аллергии на уже 1-ом году жизни, в основном в виде пищевой аллергии и атопического дерматита. Большинство пациентов (68 детей - 80%) имели различные сопутствующие аллергические заболевания, при эпгом, следует отметить, что сочетание БА с круглогодичным аллергическим ринитом (32,9 % -28 детей) и поллинозом (25% - 21) отмечалось наиболее часто При постановке кожных с тарификационных аллергопроб с бытовыми, пыльцевыми и эпи-дермальными аллергенами в межприступном периоде у 7% детей провоци-

рующий фактор не был установлен У 84,7% детей была обнаружена поливалентная сенсибилизация Чаще всего отмечалась сенсибилизация к бытовым аллергенам. Моновалентная сенсибилизация выявлена у 8,3% больных Отмечается расширение спектра сенсибилизации у детей по мере взросления Показано, что в 6-11 лет положительные тесты к аллергенам жилища имели 26,7%, а в подростковом возрасте (от 12 до 18 лет) - 43,8%* р<0,05 , частота сенсибилизации к пыльцевым аллергенам соответственно 15,8% и 37,5%* р<0,05

Все 85 детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, которые в дальнейшем были включены в исследование, получали следующую базисную терапию 26 детей (30,6%) из них подростки составляли больше половины - 14 (53,8%) получали ИГКС в дозировках, адекватных степени тяжести заболевания, 59 детей (69,4%) из них подростков 33(55,9%) ИГКС в дозировках, неадекватных степени тяжести заболевания или нестероидные противовоспалительные средства (недокромил или кромогликат натрия) на протяжении не менее 3-х месяцев до начала исследования 49 детей - (57,6%) из них больше половины составляли подростки - 27 (55,1%) - лечились ингаляционным глю-кокортикоидом (любым препаратом) в дозе не более 600 мкг по бекламетазону (в среднем 380± 28,6 мкг/сут) 36 детей - (42,4%) из них подростков 20 (55,6%) получали нестероидные противовоспалительные средства (кромогликат, недокромил натрия) Таким образом, дети старше 12 лет чаще лечились ИГКС в связи с более тяжелым течением БА Важно, что дети получали препарат в фиксированной дозе и при улучшении состояния, особенно в подростковом возрасте, стремились в первую очередь отменить кортикосгероид в силу различных причин В этой ситуации больной может остаться без базисной терапии, которая ему необходима. Все дета, включенные в исследование, имели симптомы БА не реже 2 раз в неделю на фоне проводимой базисной терапии и их состояние до начала исследования было не стабильным Наличие симптомов сопровождалось ухудшением переносимости физических нагрузок и качества жизни Частота госпитализации детей с обострениями БА за последние 6 месяцев составляла 2,4 ±0,6 раза Причинами обострения заболевания были

в 80% случаях респираторно-вирусная инфекция, в 15% - отмена или уменьшение базисной терапии (стероидофобия родителей или несистематичное лечение детей в подростковом возрасте), в 47% — воздействие аллергенов и/или триггеров изолированно или в сочетании с ОРВИ

При первом посещении аллерголога в исследование были отобраны пациенты 6-18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой Критериями отбора были длительность заболевания не менее 6 месяцев, терапия ИГКС или другая базисная терапия на протяжении не менее 3-х месяцев до начала наблюдения, где суточная доза не менялась в течение последнего месяца и составляла не более 600 мкг/сутки по бекламетазону У всех детей состояние до начала наблюдения оставалось не стабильным, объем форсированного выдоха (ОФВ,) составлял от 65 до 85% от должного, ПСВ составляла 60-80% от должного и недельная лабильность бронхов составляла >20% Частота приема Дг-КД составляла 2,6 ±0,44 инг/неделю Предшествующая терапия прекращалась, и назначался комбинированный препарат ИГКС/ р г—ДД (будесонид/формотерол) - Симбикорт в дозе 80/4,5 или 160/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день в зависимости тяжести течения бронхиальной астмы Всем пациентам разрешалось применять рг агонисты короткого действия при необходимости В течение последующих 6-ти недель пациенты вели дневники наблюдения, где отражались наличие дневных и ночных симптомов, потребность в Д 2-КД, утренние и вечерние показатели ПСВ

При анализе возможности дальнейшего участия пациента в исследовании учитывались следующие критерии обучаемость ребенка и взаимопонимание между ребенком и/или родителями и врачом, проверялась дисциплинированность и тщательность заполнения дневников, адекватная оценка и самооценка начальных симптомов, корректное выполнение базисной терапии Таким образом, 3 пациента из первоначально отобранных, прекратили лечение в силу разных причин Рандомизацию на две группы

(рис 1) осуществляли через 6 недель методом простой выборки с последующей выработкой тактики лечения в течение последующих 12 недель и дополнительным наблюдением в катамнезе в течение 6-ти месяцев (24 недель)

12 недель лечения 24 недели наблюдения в катамнезе

Скрининг, 1-й визит 6 недель лечения ИГКС/у?-2ДД Рандомизация

I группа

II группа

Рис 1 План-схема наблюдения за детьми с БА в 2-х группах на протяжении 42-х недель

Собственные результаты

После первых 6-ти недель наблюдения и лечения с использованием будесонид/формотерол 160/4,5 или 80/4,5 мкг больные рандомизированы на 2 группы, сопоставимые по возрасту, полу, средней продолжительности заболевания и клиническим проявлениям бронхиальной астмы и в последующие 12 недель терапии 1-я группа продолжала получать препарат в стабильной, фиксированной дозе, во И-й группе доза была снижена до минимальной поддерживающей 1 ингаляции 1 раз/день, при ухудшении состояния, с начала появления симптомов БА, рекомендовалось повышать дозу до 4 ингаляций/день на 7-14 дней и последующим возвратом к 1-й ингаляции/день - гибкое дозирование поддерживающей терапии (табл 2) Схема гибкого дозирования для пациентов И-й группы основана на материалах исследования Я Аа1Ьеге с соавт 2003

Родители и/или пациенты старшего возраста были обеспечены контактными телефонами для консультации с врачом в любое время

На фоне назначенной терапии будесонид/формотеролом у пациентов I и Н-й групп уже через 6 недель были отмечены следующие изменения в клиническом течении болезни- у большинства пациентов отмечалась стабилизация течения бронхиальной астмы, отмечалось достоверное сниже-

ние частоты приступов и частоты использования Рг-КД сходно в 1-й группе и во Н-й группах (табл 3) Также отмечался достоверный прирост показателей утренней и вечерней ГТСВ При исследовании ФВД у всех детей была отмечена положительная динамика, однако сохранялись нарушения проходимости бронхов

Таблица 2

Схема терапии детей с бронхиальной астмой во 11-й группе

Коррекция дозы Критерии

«Ступень вниз» снижение объема терапии до одной ингаляции один раз в день (возможно только через 6 недель от начала терапии после консультации с врачом и при стабильном течении БА) В течение последних 3-х недель наблюдения не более 1 ингаляции р -2-КД в неделю не более 2-х последовательных дней, отсутствие ночных пробуждений из-за бронхиальной астмы

«Ступень вверх» увеличение объема терапии до двух ингаляций два раза в день в течение 7-14 дней при ухудшении > 3 ингаляций р -2 КД в день, или наличие двух и более баллов , или снижение ПСВ на 20% и более - в течение двух последовательных дней

" Симптомы оценивались по шкале 0-5, где 0= отсутствие симптомов, каждый из перечисленных симптомов оценивался в один балл (одышка, кашель, ночные пробуждения, хрипы, потребность в /3-2 КД > 2 раз/день)

Таблица 3

Динамика изменений показателей ФВД (ОФВ^ МОС50), ПСВ (утро и вечер), потребности в (1 -2-КД, частоты приступов у детей 1-й и 11-й групп через 6

и последующих 12 недель терапии будесонид/формотеролом (М± т)

Показатель Исходно Через 6 недель Через 12 недель

I группа п=42 П-я группа п=43 I группа ФД п=42 Н-я группа ГДПТ п=43 I группа ФД П=42 П-я группа ГДПТ п=43

Частота приступов/мес 3,5 ± 0,18 2,5+ 0,2 1,75± 0,16' 1 25 ±0,12* 1,27±0,14* 0,25 ± 0,09*

Потребность в р -2КД /неделю 2,75 ± 0,3 2,5 ± 0,2 1,85+0, 21* 1,54 ±0,15* 1,37+0,19* 0,5 ± 0,09*

ОФВ,, % от должного 72,73 ± 1,6 73,64±1,3 79,5± 2,5* 85,1 ±1,9* 89,4 ± 1,7* 93 3± 1,3 *

МОС50, % от должного 49,37±2,21 50,03±2,49 59,77±1,21* 70,08±2,19* 76,5±2,51* 84,4±2,49*

ПСВ, утро % от должного 69,3 ± 3,8 78,2 ±3,2 84,9 + 2,8* 90,6 ±2 5* 92,7 ±2,5* 95 6 ±2,7*

ПСВ, вечер % от должного '5 27± 3,79 81,2 ±3,34 85 ± 2,5* 91 ±1,9* 89+ 1,7* 95 ±1,3*

* р<0,05

Наблюдение в течение последующих 12 недель в 1-й и во П-й группах на разных режимах лечения показало: более выраженным было снижение всех проявлений БА у пациентов П-й группы (частота приступов БА, потребность в р2-КД) (рис. 2, 3). Динамика обратимости ОФВ] снижалась (рис. 4), что отражает уменьшение бронхообструкции. Показатели ФВД (ПСВ, ОФВ,) нормализовались в обеих группах. Части пациентов из П-й группы (11 детей - 36,7%) за время наблюдения на фоне ОРВИ или других провоцирующих факторов (однократно у 7-ми и двукратно у 4-х) потребовалось временное увеличение дозы будесонид/формотерола двух ингаляций в сутки в течение 5-7 дней с последующим возвратом к 1 ингаляции в сутки.

ИСХ. 6 12 недели ИСХ. 6 12 НвДвПИ

Рис. 2. Динамика частоты приступов Рис. 3. Динамика потребности

в /} -2 КД в неделю

исх бнед 12 нед

Рис. 4. Динамика обратимости ОФВ, в 1-й и 11-й группах (после ингаляции 200мкг сальбутамола) исходно, через 6 и 12 недель

Анализ суммарного количества доз комбинированного препарата (бу-десонид/формотерол) за 12 недель наблюдения показал, что пациенты 1-й группы достоверно ниже использовали число ингаляций, чем во И-й группе 168±4,2 доз/ребенок против 114±3,9 доз/ребенок р<0,05 соответственно ниже была и суммарная доза использованных ИГКС (262,8+8,3 мкг бу-десонида/сут/реб и 185,6± 5,6 мкг будесонида/сут/реб) р<0,05

Наиболее значимый эффект отмечался в группе детей, где будесо-нид/формотерол применялся в режиме гибкого дозирования По окончании основного этапа исследования, через 18 недель 87,6% пациентов 1-й группы и 96,7% пациентов П-й группы достигли критериев контролируемой астмы

Все пациенты наблюдались нами в течение последующих 6-ти месяцев (24 недель) В 1-й группе детей, получавших будесонид/формотерол ФД часть детей (30 человек - 71,4%) продолжала получать ту же терапию будесонид/формотерол фиксированные дозы (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 2 раза в день), а часть детей (12 человек - 28,6%) перешли на гибкое дозирование этого же препарата (160/4,5 мкг или 80/4,5 мкг по 1 ингаляции 1 раз в день с возможностью временного увеличения до 4-х ингаляций в сутки на срок от 7до 14 дней и возвратом к 1 ингаляции в сутки) Критерии отбора пациентов в группу с режимом гибкого дозирования хороший контроль над астмой, адекватная оценка и самооценка первоначальных симптомов, корректное выполнение базисной терапии

Во Н-й группе (ГДПТ) разделились на две группы - 25 детям (49,1%) в связи со стабильностью состояния был отменен ИГКС/ р-2 ДД и они были переведены на монотерапию ИГКС (будесонид) согласно рекомендациям, часть детей (18 детей - 41,9%) осталась в режиме ГДПТ

Через 6 месяцев лечения у 73,3% (22) пациентов 1-й группы, получавших будесонид/формотерол ФД, сохранялся контроль над заболеванием У этих детей отмечалось минимальное количество симптомов БА, минимальной бы-

ла потребность в р -2 агонистах короткого действия 1,26 ±0,07 р<0,02 инг/нед, у 15 пациентов (50%) отсутствовали ночные симптомы Сохранялись достигнутые значения показателей утренней и вечерней пиковой скорости выдоха, показатели суточной и недельной лабильности бронхов не превышали 10% и оставались на уровне 8,47 ±0,39% р<0,001 по сравнению с исходными данными. Показатели ФВД сохранялись в пределах нормы -ОФВ, превышал 85% и составлял 91,3+1,42 У 3-х (10 %) подростков течение астмы было не стабильным (табл. 5) За прошедшие 6 месяцев они нуждались в скорой медицинской помощи (в/м введение глюкокортикостероидов с последующим применением преднизолона рег ох в течение 3-5 дней), но никто не был госпитализирован из-за обострения заболевания Доза будесо-нид/формотерола была повышена до 2 ингаляций 2 раза в день от 7 до 10 дней с последующим возвратом к минимальной поддерживающей

Через 6 месяцев лечения у 97,5% пациентов Н-й группы, получавших будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования, сохранялся контроль над заболеванием У 15 пациентов симптомы отсутствовали (полный контроль), у 7-ми детей отмечалось минимальное количество симптомов БА (хороший контроль), минимальной была потребность в р -2 агонистах короткого действия (0,49 ±0,07% ингаляций в неделю), у всех пациентов отсутствовали ночные симптомы Сохранялись достигнутые показатели суточной лабильности бронхов, которые составляли 5,04 ± 0,84%

Показатели ФВД сохранялись в пределах нормы (ОФВ! составляла 97,1± 2,17% от должного) За прошедшие 6 месяцев ни один пациент не нуждался в скорой и неотложной помощи, никто не был госпитализирован из-за обострения заболевания Однако части пациентов (12 детей - 40%) за время наблюдения на фоне ОРВИ или при воздействии триггерных факторов (однократно у 4-х и двукратно у 8-ми) потребовалось временное увеличение дозы будесонид/формотерола до двух ингаляций в сутки в течение 5-7 дней с последующим возвратом к I ингаляции в сутки

В группе пациентов, переведенных на монотерапию ингаляционным глюкокортикостероидом будесонид через 6 месяцев лечения у 21 ребенка (70%) - сохранился контроль над заболеванием У остальных пациентов отмечались симптомы БА, в том числе ночные симптомы Также отмечалось увеличение потребности в бета-2 агонистах короткого действия в неделю до 1,82 ±0,15% инг/нед

Таблица 5

Достижение контроля пациентами 1,11 и III групп

Показатель ln=30 И п=30 III 11=25

Симптомы астмы за месяц (в баллах) Исходно 14,5 (12,20) 15,0 (12,22) 16 (12,20)

Через 12 недель 6,0 (3,9)" 4,5 (2,8) " 8(5,12)**

Через 24 недели 3,5 (0,2)" 1,5(0,3) ** 5,0 (3,8) **

Ночные симптомы за месяц в баллах Исходно 10 0(8,13) 9,0 (8,12) 11,0(6,12)

Через 12 недель 5 (6,9)** 3 (2,6) " 7,0 (4,9) *

Через 24 недели 2 (1,3)** 0" 3,0 (2,6) "

Частота госпитализаций из-за обострений за последние 24 недели Исходно 1,0(1,1) 1,0(0,1) 2,0(1,1)

Через 24 недели 0" 0** 1,0"

Необходимость в скорой и неотложной помощи за последние 24 недели Исходно 6,0 (5,6) 5,6 (5,6) 5,0 <4 6)

Через 24 недели 2** 0** 4,0 (3,4) *

Достижение контроля, % пациентов Исходно 74 85 72

Через 12 недель 74 90 72

Через 24 недели 73,3 97,5 70

Нежелательные явления, % пациентов 6,7 3,3 10

* р<0,05, ** р<0,001 по сравнению с исходными данными

Однако следует отметить, что у всех детей была значимая положительная динамика по сравнению с исходными данными (р<0,001) Сохранялись достигнутые значения показателей утренней и вечерней пиковой скорости выдоха (рис 5), показатели суточной лабильности бронхов составили 10,6± 0,64%

Показатели ФВД сохранялись в пределах нормы (ОФВ1 превышал 84% и составил 86,77± 0,95% ) За прошедшие 6 месяцев отмечалось несколько (4) обращений пациентов за скорой и неотложной помощью (р<0,001), один ребенок был госпитализирован из-за обострения БА

90

80

85

75

0 12 нед 24 нед

Рис. 5. Динамика утренних показателей ПСВ по отношению к норме (в %) за 24 недели лечения у пациентов I, II и Ш групп.

Таким образом, достижение контроля над заболеванием у детей со среднетяжелым и тяжелым течением БА возможно при использовании различных вариантов терапии ИГКС/ [) -2агонист ДЦ как фиксированными дозами, так и адаптированного гибкого дозирования с учетом состояния ребенка, его дисциплинированности, взаимопонимания с врачом, как пациента, так и его родителей. Терапия будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования приводила к более выраженной и стабильной динамике клинико-функциональных параметров.

1. При неконтролируемом течении Б А у детей применение комбинированного препарата ИГКС/ р-2 агонист ДЦ в низких и средних дозах ИГКС приводит к достоверно быстрому купированию симптомов БА, улучшению легочной функции и достижению контроля над заболеванием (р<0,001).

2. Базисная терапия комбинированным препаратом будесонид/формотерол в стабильной фиксированной дозе у детей со среднетяже-

выводы

лой и тяжелой БА хорошо переносится и позволяет хорошо контролировать течение БА

3 Эффективным и наиболее перспективным при лечении среднетяжеяой и тяжелой бронхиальной астмы у подростков является режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол

4 Режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол эффективно купирует симптомы БА, приводит к значимому возрастанию легочной функции и позволяет сохранить контроль над БА у 91% детей

5 Сравнительная эффективность различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев показала, что терапия будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования приводит к более быстрой и выраженной динамике кли-нико-функциональных параметров у пациентов по сравнению с пациентами, получавших комбинированную терапию в режиме фиксированных доз или монотерапию будесонидом

6 Режим гибкого дозирования имеет преимущество перед фиксированным дозированием в уменьшении суммарного количества доз (ингаляций) бу-десонид+формотерол, что повышает безопасность ингаляционной гормональной терапии, не снижая ее эффективности

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В терапии бронхиальной астмы неконтролируемого среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения у детей и подростков, при неэффективности монотерапии средними и высокими дозами ИГКС, в целях достижения контроля над заболеванием рекомендуется применять комбинированный препарат (ИГКС в низких и средних дозах в сочетании с р2-агонистом длительного действия (будесонид/формотерол)) в режиме гибкого дозирования При достижении полного и хорошего контроля возмож-

но снижение дозы до поддерживающей минимальной с повышением ее при первых симптомах обострения

2 Для достижения и сохранения контроля заболевания, уменьшения суммарной дозы ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА у детей в возрасте от 6 до 18 лет может быть использован разработанный алгоритм лечения

3 Для достижения эффективности терапии БА у детей и подростков необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента и его семьи (понимание, дисциплинированность, ответственность) и образование в астма-школе

АЛГОРИТМ ГИБКОГО ДОЗИРОВАНИЯ БУДЕСОНИД/ФОРМОТЕРОЛА ПРИ СРЕДНЕТЯЖЕЛОЙ И ТЯЖЕЛОЙ БА У ДЕТЕЙ

'Критерии снижения дозы в течение последних 3-х недель не более 1 ингаляции р -2 агонистов КД в неделю, не более 2-х последовательных дней, отсутствие ночных пробуждений из-за бронхиальной астмы

" >3 ингаляций р -2-КД в день, или наличие двух и более баллов***, или снижение ПСВ на 20% и более в течение двух последовательных дней

"Симптомы оценивались по шкале 0-5, где 0 - отсутствие симптомов, каждый их перечисленных симптомов оценивался в один балл (одышка, кашель, ночные пробуждения, хрипы, потребность в р -2-КД >2 раз в/день)

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Денисова А Р , Геппе Н А, Колосова Н Г, Бабушкина Н Г // Гибкий подход к комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Научно-практический журнал Союза педиатров России. «Вопросы современной педиатрии», 2006г, том 5 №1, с 823.

2 Денисова А Р , Геппе НА// Оптимизация комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Материалы XIII Национального конгресса «Человек и лекарство» 2006, с 380.

3 Денисова А Р , Геппе Н А., Колосова Н Г // Эффективность комбинации будесонид/формотерол по сравнению с рутинной противоастмати-ческой терапией среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой у детей // Материалы Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии», Москва, с 189-190.

4 Геппе Н А , Денисова А Р, Соколова Н И //Новое в комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Ж «Пульмонология», № 4 , Москва, 2007, с 12-16

5 Геппе Н А , Денисова А.Р , Н Г Колосова Н Г // Комбинированная терапия среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей // Ж Consilium medicum, Педиатрия №1, 2007, с 18-22

Отдел оперативной полиграфии ГУЗа Сдано в пр-во 1010 07 Подписано в печать 12 10 07 Формат бумаги 60x84/16 Объем 1,0 я л Тираж 100 экз Москва, ул Казакова, 15

Актуальность проблемы: Для всех стран мира, а также и для Российской Федерации болезни органов дыхания, в том числе и бронхиальная астма, являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, сохраняющейся смертностью от бронхиальной астмы, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и на оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения.

Статистика свидетельствует о сохраняющейся тенденции роста заболеваемости и инвалидности, обусловленных БА. Общее число больных бронхиальной астмой в России составляет около 5% населения, что соответствует 7,5 млн. человек (Чучалин А.Г., 1997), дети болеют чаще до 10%. Тяжелое течение бронхиальной астмы с развитием жизнеугрожающих состояний отмечается приблизительно у 14% (Смирнов 2001). В различных странах мира симптомы бронхиальной обструкции выявляются у 5-10% детей (center for Disease Control and Prevention 1995). Распространенность астмы у детей в различных популяциях колеблется от 0,8% до 30% «Бронхиальная астма. Глобальная стратегия» (62).

По данным официальной статистики Госкомстата в 2004 году у детей в возрасте от 0 до 14 лет заболеваемость бронхиальной астмой составляла -189.5 тысяч, распространенность -1142.1 на 100 000 детского населения, а у подростков от 14 до 18 лет - 635.4 тыс. и 1247.3 тыс. соответственно. Число детей, страдающих бронхиальной астмой, как младшего, так и старшего возраста, с 1997 по 2004 год выросло в 1.5-2 раза (Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. 2002).

У 70% взрослых, страдающих БА, отмечали проявления бронхиальной обструкции в детском возрасте (Gooden 1994, Jenkings 1994, Kieiman 1995), из них у 10% тяжесть течения БА усиливалась. Бесспорно, что на прогноз течения бронхиальной астмы влияет своевременная адекватная терапия (Абелевич 1996, Геппе 1998, Коростовцев 1999).

Бронхиальная астма у детей на современном этапе характеризуется ростом заболеваемости, более тяжелым течением, высокой инвалидизацией (Cock D.W. 1991 г., Дрожжев М.Е. и др. 2002 г., Ковалевская М.Н., Розинова Н.Н. 1997 г., Konig Р., 1997 г.). Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной педиатрии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении БА, в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы терапии БА у детей, постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств, совершенствуются способы их доставки. Данные об эффективности различных доз, режимов ведения и длительности лечения БА с использованием современных ингаляционных глюкокортикостероидных и бронхолитических препаратов в основном касаются взрослых больных. (Чучалин А.Г., 2002, Балаболкин И.И., 2003, Огородова J1.M. и соавт., 2003).

Задачей лечения бронхиальной астмы в настоящее время является достижение полного контроля - отсутствие симптомов и потребности в любой медицинской помощи (GINA 2006). Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы основана на развитии аллергического воспаления в стенке бронхов в формировании которого принимают участие тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты и др. Исходя из воспалительной концепции бронхиальной астмы основой терапии являются препараты, влияющие на воспалительный процесс. Задача врача - добиться максимального клинического эффекта, используя минимальное количество лекарственных препаратов.

Принципиально новым направлением терапии бронхиальной астмы у детей в течение последних лет является использование комбинированных препаратов, содержащих ИГКС и длительно действующий бета-2 агонист. Исследование проведенные в Западной Европе, показали, что комбинированная терапия у взрослых больных не только высоко эффективна, но и имеет значительные позитивные экономические результаты (Lundbask 1998, OConnor 2001, Pieters 2001). В Глобальной стратегии по лечению бронхиальной астмы (Пересмотр 2005) отмечено, что подобных исследований у детей в настоящее время не достаточно. В современных руководствах по терапии БА рекомендовано добавление бета-2 агонистов длительного действия при недостаточном контроле БА монотерапией ИГКС (начиная со второй ступени). (23). В ряде исследований показано, что комбинация ингаляционный глюкокортикоид плюс /? 2 -агонист длительного действия более эффективно, чем удвоение дозы ИГКС и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы (62). Показано также снижение количества обострений у пациентов, получавших комбинированную терапию, и значимое улучшение качества жизни авторы(62).

Бронхиальная астма вариабельное заболевание, в связи с чем необходимо подбирать индивидуальные дозы препаратов каждому больному в зависимости от изменения течения астмы. Новым подходом к терапии БА является концепция гибкого дозирования комбинированных препаратов ИГКС/ /? -2 агонисты ДД. В основе данной концепции лежит гибкая адаптация доз препаратов в зависимости от выраженности симптомов и течения БА, временно увеличивая дозу препарата и снижая дозу во время периодов благополучия, причем адаптация доз проводится на основе четко сформулированных планов самоконтроля для пациента (FitzGerald M.J., Sears M.R. at al, 2003, British Thoracic Sosiety and SCOTTISH Intercollegiate Guidelines Network Guidelines on Asthma. Thorax, 2003). Работ no эффективности гибкого дозирования у детей в настоящее время не много, в отечественной педиатрии такой анализ практически не проводился. Актуальность работы определяется тем, что многие вопросы, связанные с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической терапии в периоды обострения и ремиссии БА у детей остаются не решенными. Тем самым, диктуется необходимость проведения сравнительных исследований, которые позволят оптимизировать выбор лекарственных препаратов и схем базисной терапии с позиции эффективности достижения и поддержания контроля БА и безопасности базисной терапии.

Целью работы являлось сравнение эффективности различных вариантов длительной поддерживающей комбинированной терапии будесонида/формотерола (фиксированные дозы и вариабельные дозы в зависимости от выраженности симптомов) при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме у детей.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-функциональную эффективность комбинированной терапии ИГКС/- (3 2ДД (будесонида/формотерола) у детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, провести анализ причин недостаточной эффективности.

3. Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/- р 2ДД с использованием фиксированной дозы препарата и вариабельной дозы в зависимости от обострения или ремиссии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.

4. Оценить особенности течения бронхиальной астмы у подростков и возможность базисной терапии комбинированным препаратом в разных режимах.

5. Оценить эффективность различных схем (фиксированные дозы и гибкое дозирование) комбинированной терапии (ИГКС/ /? -2ДД) среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев.

6. Разработать алгоритм достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей и подростков при длительном базисном лечении с использованием комбинации ИГКС/ /? -2ДД.

Научная новизна исследования

На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах с применением шкал балльной оценки симптомов, мониторинга функции внешнего дыхания показана эффективность и преимущество комбинации ИГКС//7-2ДД для базисной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Получены данные о возможности применения режима гибкого дозирования комбинации ИГКС и /7-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, что снижает частоту обострений, общую дозу потребляемых ИГКС и /7-2КД. Впервые осуществлен дифференцированный подход к выбору дозы и частоты приема комбинации ИГКС и /3-2 ДД (будесонид/фомотерол) у детей 6-18 лет, страдающих среднетяжелой и тяжелой БА, на основе индивидуальных планов терапии, основанных на выраженности симптомов БА. Показано, что при достижении контроля над бронхиальной астмой возможно снижение дозировок ИГКС/р -2ДД или перевод на монотерапию ИГКС до минимальной терапевтически эффективной дозы, вплоть до однократного приема, что уменьшает риск развития нежелательных эффектов.

Положения, выносимые на защиту: у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой комбинированные препараты ИГКС/р -2ДД являются первой линией терапии после ликвидации острых симптомов бронхообструкции. - тактически сопоставима клинико-функциональная эффективность различных вариантов базисной терапии комбинированным препаратом ИГКС//7-2ДД с использованием фиксированной дозы или гибким дозированием заключающемся в подборе минимально эффективной дозы препарата при достижении контроля и быстрым кратковременном увеличением дозы при первых симптомах ухудшения БА;

- использование режима гибкого дозирования комбинированного препарата будесонид/формотерол у детей с 6-ти лет приводит, по данным длительного наблюдения (6 месяцев), к более значимому возрастанию легочной функции, позволяет быстрее купировать симптомы БА при обострении и существенно уменьшить суммарное количество использованных доз ИГКС по сравнению с длительным использованием фиксированной дозы ИГКС/- р 2ДД.

Практическая значимость.

В результате проведенных исследований впервые была изучена и сопоставлена эффективность различных вариантов базисной терапии фиксированных доз и гибкого дозирования комбинированным препаратом ИГКС//? -2ДД у детей в возрасте от 6 до 18 лет со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, оценены клинико-функциональные критерии эффективности режима гибкого дозирования будесонида/формотерола для достижения контроля среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей. Показаны особенности подхода к терапии БА у подростков. Оценка эффективности различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев позволила разработать схему поддерживающей терапии (режима гибкого дозирования) для обеспечения более эффективного контроля бронхиальной астмы и улучшения качества жизни детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой.

Апробация диссертационного материала. Результаты исследования апробированы на конференции кафедры детских болезней ММА им И.М. Сеченова. Результаты исследования и основные положения работы представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (18-19 сентября, 2006 г., г. Москва), XIII Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (3-7 апреля 2006 года, г. Москва), научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики в свете реализации Национального проекта «Здоровье» (13-14 июня 2007 года, г. Москва).

Публикации

По материалам исследования опубликовано 5 научных работ из них 2 статьи в журналах.

Выводы:

1. При неконтролируемом течении БА у детей применение комбинированного препарата ИГКС//?-2 агонист ДД в низких и средних дозах ИГКС приводит к достоверно быстрому купированию симптомов БА, улучшению легочной функции и достижению контроля над заболеванием (р<0,001).

2. Базисная терапия комбинированным препаратом будесонид/формотерол в стабильной фиксированной дозе у детей со среднетяжелой и тяжелой БА хорошо переносится и позволяет хорошо контролировать течение БА.

3. Эффективным и наиболее перспективным при лечении среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у подростков является режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол.

4. Режим гибкого дозирования базисной поддерживающей терапии будесонид/формотерол эффективно купирует симптомы БА, приводит к значимому возрастанию легочной функции и позволяет сохранить контроль над БА у 91% детей.

5. Сравнительная эффективность различных схем комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей в катамнезе в течение 6-ти месяцев показала, что терапия будесонид/формотерол в режиме гибкого дозирования приводит к более быстрой и выраженной динамике клинико-функциональных параметров у пациентов по сравнению с пациентами, получавших комбинированную терапию в режиме фиксированных доз или монотерапию будесонидом.

6. Режим гибкого дозирования имеет преимущество перед фиксированным дозированием в уменьшении суммарного количества доз (ингаляций) будесоиида+формотерол, что повышает безопасность ингаляционной гормональной терапии, не снижая ее эффективности.

Практические рекомендации

1. В терапии бронхиальной астмы неконтролируемого среднетяжелого и тяжелого персистирующего течения у детей и подростков, при неэффективности монотерапии средними и высокими дозами ИГКС, в целях достижения контроля над заболеванием рекомендуется применять комбинированный препарат (ИГКС в низких и средних дозах в сочетании с (32-агонистом длительного действия (будесонид/формотерол)) в режиме гибкого дозирования. При достижении полного и хорошего контроля возможно снижение дозы до минимальной поддерживающей с повышением ее при первых симптомах обострения.

2. Для достижения и сохранения контроля заболевания, уменьшения суммарной дозы ИГКС при среднетяжелом и тяжелом течении БА у детей в возрасте от 6 до 18 лет может быть использован разработанный алгоритм лечения.

3. Для достижения эффективности терапии Б А у детей и подростков необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента и его семьи (понимание, дисциплинированность, ответственность) и образование в астма-школе.

Алгоритм гибкого дозирования будесонид/формотерола при среднетяжелой и тяжелой БА у детей

Критерии снижения дозы : в течение последних 3-х недель не более 1 ингаляции р -2 агонистов КД в неделю, не более 2-х последовательных дней, отсутствие ночных пробуждений из-за бронхиальной астмы. ** >3 ингаляций р -2 КД в день, или наличие двух и более баллов***, или снижение ПСВ на 20% и более в течение двух последовательных дней ***Симптомы оценивались по шкале 0-5, где 0- отсутствие симптомов, каждый их перечисленных симптомов оценивался в один балл (одышка, кашель, ночные пробуждения, хрипы, потребность в р -2 КД>2 раз в/день)