Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой и неотложной бронхиальной астмы у детей

На правах рукописи

Шаталина Светлана Игоревна

«Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей»

14.01.08 - педиатрия

7 НОЯ 2013

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005537376

Москва 2013г.

005537376

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Ревякина Вера Афанасьевна заведующая отделением аллергологии клиники НИИ питания РАМН

доктор медицинских наук, Овсянников Дмитрий Юрьевич

заведующий кафедрой педиатрии медицинского факультета РУДН

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита состоится «е^) у> 2013 года в « /$ » часов

на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Б. Пироговская, д.19.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

2У» оуХЛЛ)-

Автореферат разослан <А/1 » _2013 года.

и

Ученый секретарь диссертационного совета

Чебышева Светлана Николаевна

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Болезни органов дыхания, и наиболее частое хроническое заболевание бронхиальная астма (БА), являются социально значимыми. Это обусловлено высокой распространенностью, заболеваемостью, инвалидизацией, значительными затратами государства на обеспечение больных лекарственными препаратами и оказание квалифицированной медицинской помощи этой группе населения. Бесспорно, что на прогноз БА у детей влияет своевременная адекватная терапия (GINA 2011, ICON 2012, Геппе H.A., 2012, Балаболкин И.И., 2003). Повышение эффективности терапии этого заболевания является одной из важнейших проблем современной педиатрии.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в лечении БА, в настоящее время остаются нерешенными многие вопросы терапии БА у детей, адекватной тяжести течения, постоянно продолжается поиск новых эффективных медикаментозных средств, совершенствуются способы их доставки. Требуется разработка режимов ведения и длительности лечения БА с использованием современных ингаляционных глюкокортикостероидных (ИГКС) и бронхолитических препаратов.

В настоящее время доминирует концепция базисной терапии, которая подразумевает с целью предупреждения обострений назначение препаратов с противовоспалительным действием. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме являются препаратами выбора (Национальная программа 2012г., GINA 2011). При неэффективности или отсутствии контроля рекомендовано добавлять ß2-агонисты длительного действия (р2-агонист ДД) (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактики» 2012г., GINA 2011, ICON 2012).

Актуальность работы определяется тем, что остается много вопросов, связанных с эффективностью противовоспалительной и бронхолитической

терапии в периоды обострений БА при достижении контроля. Необходима оптимизация схем базисной терапии с позиции достижения, поддержания контроля Б А и безопасности.

Наиболее частым триггером первых проявлений бронхообструкции и обострений БА являются респираторные вирусные инфекции. Определенные успехи достигнуты в профилактике и медикаментозном лечении таких детей. Среди нелекарственных средств реабилитации детей, часто болеющих респираторными заболеваниями, с различными проявлениями как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей, большое значение имеют физические факторы. Для снижения лекарственной нагрузки у детей с бронхиальной астмой, особенно в периоды обострений, существует необходимость поиска альтернативных немедикаментозных средств лечения.

Целью работы было оценить эффективность комбинированной терапии ИГКС/р2-агонист ДД (будесонид/формотерол) у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой и усовершенствовать пути достижения контроля над заболеванием.

Задачи исследования:

1. Сопоставить бронхолитическую активность комбинированного препарата будесонид/формотерол с (32-агонистом ДЦ (формотерол) и с (52-агонистом КД (сальбутамол) по данным спирографии и компьютерной бронхофонографии при недостаточном контроле БА у детей.

2. Сопоставить эффективность комбинированной базисной терапии ИГКС/Р2 - агонист ДД у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой при различной приверженности к терапии.

3. Изучить факторы, оказывающие влияние на эффективность комбинированной терапии ИГКС/р2 — агонист ДД среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмы у детей.

4. Определить место компьютерной бронхофонографии в мониторировании ФВД у детей с различным уровнем контроля БА.

5. Оценить эффективность немедикаментозной терапии в комплексном лечении детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.

Научная новизна исследования

На основании открытого сравнительного рандомизированного исследования в параллельных группах с использованием бальной оценки симптомов и контроля функции внешнего дыхания (ФВД) различными методами (спирография, компьютерная бронхофонография (КБФГ)) показано быстрое достижение контроля среднетяжелой и тяжелой БА при использовании комбинированной терапии ИГКС и р2-агонист ДД. Показано, что комбинированный препарат будесонид/формотерол с сочетанным бронхолитическим и противовоспалительным эффектом не только оказывает профилактическое действие, поддерживает контроль за симптомами, снижает риск обострений и может быть использован при возникновении обострений бронхиальной астмы. Применение будесонида/формотерола позволяет минимизировать количество дополнительных ингаляций р2-агониста КД, уменьшает повседневную вариабельность симптомов, уменьшается риск развития нежелательных эффектов. Достижение контроля тесно связано с формированием приверженности к терапии. С помощью КБФГ выявлено, что у многих детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой сохраняется бронхообструкция без клинических проявлений. Полное восстановление бронхиальной проходимости при длительном применении комбинации ингаляционного ГКС и р2-агониста ДД с подбором индивидуальной дозы имеет профилактический эффект, предупреждающий развитие последующих обострений.

Сочетание традиционной терапии обострений БА на фоне острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), протекающих с легкими и

умеренными проявлениями обструкции с физиолечением сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности улучшает результаты лечения.

Положения, выносимые на защиту:

> Препарат, содержащий фиксированную комбинацию ИГКС и р2-агонист ДЦ будесонид/формотерол при среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астме позволяет быстро добиваться контроля заболевания со снижением дозы до минимальной поддерживающей.

> Необходимо формировать приверженность к терапии для повышения эффективности длительного лечения. При низком комплаенсе рекомендовано длительное применение фиксированнных доз комбинированного препарата.

^ Использование дополнительной немедикаментозной терапии сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности в период присоединения ОРВИ с кашлем уменьшает длительность и тяжесть обострения БА.

Практическая значимость

Сопоставление неотложной эффективности комбинированного препарата будесонид/формотерол с (32-агонистом ДЦ и (32-агонистом КД показало быстрое начало бронхолитического эффекта, сопоставимое с сальбутамолом. Повышение дозы в 2 раза при обострении БА позволяет быстро достичь контроля заболевания. Показана высокая эффективность КБФГ для мониторирования при длительном использовании будесонид/формотерола в качестве базисной терапии. Показано, что образование пациентов и родителей повышает приверженность к терапии и позволяет быстрее достигать контроль над заболеванием, сокращать количество обострений. Доказанная эффективность немедикаментозного лечения сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой

интенсивности обострений БА на фоне ОРВИ, протекающих с кашлем, позволяет включить метод в комплекс терапии.

Внедрение в практику

Результаты диссертации используются в пульмонологическом отделении Университетской детской клинической больницы (УДКБ) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова при лечении пациентов с БА среднетяжелого и тяжелого течения.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были доложены на ежегодных V и VI научно-практических конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2011, 2012 г.г.), XIX Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (апрель 2012г.), педиатрическом форуме «Новые технологии в педиатрии», г. Якутск. Апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 29.08.2013г.

Личный вклад автора

Автор провел подбор пациентов, их лечение, наблюдение в течение 6 месяцев, а также анализ, обобщение и научное обоснование полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведены мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 — «педиатрия».

Публикации

По материалам исследования опубликовано 6 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, одна работа в зарубежном издании.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 34 отечественных и 110 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами, 20 рисунками и содержит 2 клинических примера.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы.

В основу работы положены клинические наблюдения, выполненные на клинической базе кафедры детских болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова - УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Для решения поставленных в работе задач, за период с 2007 по 2012 год было обследовано 93 ребенка (65 мальчиков и 28 девочек) в возрасте от 6 до 18 лет с установленным диагнозом «Бронхиальная астма, среднетяжелого или тяжелого персистирующего течения». Тяжесть оценивалась согласно классификации, рекомендованной Глобальной стратегией лечения и профилактики бронхиальной астмы (США, 2011) и Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (2012).

Всем детям проводилось комплексное обследование, включавшее общеклиническое обследование с бальной оценкой симптомов, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи. Для оценки особенностей возникновения и течения заболевания использована анкета с блоками вопросов по анамнезу жизни и заболевания, наследственности, характеру и длительности применяемой терапии, клинико-функциональным характеристикам пациентов.

Анализ данных аллергоанамнеза включал: наличие аллергических заболеваний у ближайших родственников пациента, проявления аллергии в виде кожных проявлений, отека Квинке, обструктивных бронхитов и стенозирующих ларинготрахеитов в раннем и более позднем возрасте, данные уровней общего и специфических IgE в сыворотке крови и результаты кожных скарификационных проб.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось двумя методами: компьютерной спирометрии и компьютерной бронхофонографии (КБФГ).

Компьютерную спирометрию проводили на аппарате Schiller Spirovit SP-1. Оценка результатов проводилась согласно границам норм и градации патологических отклонений показателей кривой «поток-объем»: форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 50%, 25% (МОС50, МОС25). Полученные результаты выражались в процентах от должных величин.

Метод КБФГ относительно прост в исполнении, неинвазивен, разработан B.C. Малышевым и соавт. (В.С.Малышев, С.Ю. Каганов и соавт., регистрационный номер ФСР 2009/04789 от 22.04.2009 г.), состоит из аппаратной части и пакета прикладных компьютерных программ для визуализации и обработки результатов исследования (PatternMAK). Паттерн дыхания отображает акт дыхания в виде временной кривой, обработанной с дискретным преобразованием Фурье (рис.1). Регистрация акустических

характеристик производится в режиме трехмерной графики — учитываются амплитуда (мВт/Гц), частотный диапазон колебаний (кГц) и время (с). Регистрация специфических акустических феноменов, возникающих при дыхании — дыхательных шумов, осуществляется с помощью датчика, обладающего высокой чувствительностью в широкой полосе частот, включая частоты, которые не выявляются при аускультации, но имеют важное диагностическое значение. Процесс регистрации дыхательных шумов выполняется в течение 10 секунд при спокойном дыхании и не требует от ребенка выполнения никаких специальных дыхательных маневров. Оцениваются показатели акустического компонента работы дыхания (АКРД) в низкочастотном (0,2-1,2кГц), в среднечастотном (>1,2—5,0 кГц) и высокочастотном (>5,0—12,6 кГц) диапазонах. Проведены исследования по определению опорных показателей АКРД в высокочастотном, среднечастотном и низкочастотном диапазонах у детей 6-18 лет, не имеющих бронхолегочной патологии (рис.2).

Рис.1 Графическое изображение КБФГ. АКРД (в мкДж) в различных диапазонах.

0.26

0,02

О Средне» - 0.1229 Среднее ■ 0,1338 о Среднее = 0.1428

1=1С Среднее±Ст.01«п. □ Среднее±Ст откл Ср.дн««±1 96'Ст откп '<0.1008.0.1в67> =(0.0912.0 1943)

~Г СрепиееН.Эб'О.отктШ Средиее±1 96-С. от ■=<0.0692,0.1983) =(0.0418 0.2438)

_ Среднее « (0.0709. 0.1748)

Рис.2 Опорные показатели АКРД в высокочастотном диапазоне.

Также пациентами велись дневники регистрации клинических симптомов и пиковой скорости выдоха (ПСВ). В индивидуальном дневнике отмечались появление тех или иных симптомов основного заболевания и потребность в (32-агонистах КД. Измерения проводились с помощью портативных пикфлоуметров. Все пикфлоуметры отвечали критериям точности Европейского респираторного общества и Американского торакального общества. С помощью пикфлоуметров ПСВ измерялась в диапазоне от 60-900л/мин. Измерения проводились ежедневно. Пациентом выполнялся маневр форсированного выдоха по 3 попытки самостоятельно или под контролем взрослых членов семьи - утром и вечером до приема препаратов базисной терапии и через 15 минут после приема с регистрацией лучшего результата в индивидуальном дневнике. Графики пикфлоуметрии оценивались визуально (по форме кривой).

Также на визитах у врача детям предлагалось ответить на вопросы АСТ-теста у детей для пациентов 6-11 лет, АСТ-теста для пациентов старше 12 лет. АСТ-тест у детей включает 7 вопросов. На первые 4 вопроса ребенок отвечает самостоятельно, на последние 3 вопроса отвечает родитель ребенка. Взрослый АСТ-тест включает 5 вопросов, на них пациент отвечает

самостоятельно. Если при подсчете баллов ребенок набрал 19 баллов и меньше, то это означает, что астма контролируется недостаточно эффективно. Если 20 и больше баллов, то астму удается контролировать эффективно.

Полученные при обследовании и наблюдении пациентов данные были внесены в базу данных Microsoft Excel, при статистической обработке результатов исследования пользовались пакетом статистических программ Statistica v.6 и BioStat (Primer of Biostatistics version 4.03). Количественные переменные представлялись в виде средних значений ± стандартная ошибка метода и стандартное отклонение, качественные — в виде числа наблюдений и доли от общего числа пациентов (в процентах %).

Достоверность различий уточнялась с помощью дисперсионного анализа критерия Стьюдента, также использовали критерий Вилкоксона для сравнения независимых выборок. Достоверным считался уровень значимости р<0.05.

Все больные, включенные в исследование, получали комбинированный препарат будесонид/формотерол, в состав которого входит глюкокортикостероид и р2-агонист ДД, в зависимости от возраста в дозе 80/4,5мкг х 2 раза в день детям младше 12 лет или 160/4,5мкг х 2 раза в день детям старше 12 лет.

У всех детей исходно проведен бронхолитический тест с р2-агонистом КД (сальбутамол 200мкг), р2-агонистом ДД (формотерол 4,5мкг турбухалер) и комбинированным препаратом глюкокортикостероид + р2-агонист ДД (будесонид/формотерол турбухалер).

2.2 Общая характеристика обследованных детей.

Среди обследованных детей с БА было 65 мальчиков (70%) и 28 девочек (30%). Средний возраст пациентов составил 12,2+0,57 лет. Среди них дети в возрасте 6-11 лет составляли 36 детей (38,7%), подростки в возрасте

12-18 лет - 57 детей (61,3%)- Среднетяжелое течение БА диагностировано у 72 (77,4%), тяжелое течение у 21 ребенка (22,6%).

Продолжительность заболевания составляла 6,8+0,55 лет (от 1 года до 14 лет). Средний возраст дебюта БА - 5,5±0,53 года. Наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям (таким как аллергический ринит, атопический дерматит, бронхиальная астма) выявлена у 81 детей (87,1%). Из них по линии матери у 39 детей (41,9%), по линии отца у 6 детей (6,5%), по обеим линиям у 36 детей (38,7%). У 12 детей (12,9%) наследственность по аллергическим заболеваниям была не отягощена. На 1-ом году жизни 48 детей (51,6%) уже имели проявления аллергии в основном в виде атопического дерматита и пищевой непереносимости. Нередким было сочетание нескольких аллергических заболеваний (90 детей/96,7%). Чаще всего БА сочеталась с аллергическим ринитом (АР) (84 ребенка/90,3%). Помимо АР у 45 детей (48,3%) отмечались проявления пищевой аллергии, 18 детей (19,3%) имели атопический дерматит.

Уровень общего IgE у большинства детей (72 ребенка, 77,4%) превышал возрастные нормы (285+34,2 ME/мл), причем превышение этого показателя до 75-200МЕ/мл отмечалось у 22,6%, до 200-500МЕ/мл - 22,6%, >500МЕ/мл - у 32,3%.

Всем наблюдаемым детям проведен анализ крови на аллергенспецифические IgE с определением уровней IgE к пищевым, бытовым, пыльцевым и эпидермальным аллергенам. Специфические IgE определялись с помощью PACT (радиоаллергосорбентного теста) и иммуноферментного анализа (ИФА, твердофазного — ELISA). У 48 детей выявлена поливалентная сенсибилизация, у 18 - моновапентная, у 27 -аллергенспецифические IgE не определялись. Чаще всего определялся высокий уровень специфических IgE к бытовым и эпидермальным аллергенам, в основном к клещам домашней пыли и эпидермису и шерсти кошки и собаки.

Кожные скарификационные пробы с бытовыми, пищевыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами проводились у 71% детей. Наиболее часто встречалась поливалентная сенсибилизация (42 ребенка/45,2%), моновалентная у 15 пациентов (16,1%). Частота сенсибилизации к пищевым аллергенам была самой частой. Провоцирующий фактор не был установлен у 18 пациентов (19,4%).

Все дети со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, исходно к моменту взятия под наблюдение получали базисную терапию: 78 пациентов (83,9%) - ИГКС, из них 57 (61,3%) - комбинированные препараты; кромоны -9 детей (9,7%), антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТ) - 6 детей (6,5%). У 35 детей терапия отменялась самостоятельно (подростки) или родителями во время стабильного состояния, что нередко провоцировало обострения заболевания.

До начала наблюдения практически у всех детей отмечались различные проявления БА (сухой кашель, затруднение дыхания, одышка в дневные часы и ночью) не менее 2 раз в неделю. Среди наблюдаемых детей обострения БА возникали до 2-3 раз в год у 24 детей, до 3-4 раз в год у 45детей, 4-6 раз в год у 15 детей, практически ежемесячно — у 9 детей. Это позволяет расценить данное течение болезни как частично контролируемое или неконтролируемое.

Наиболее частой причиной обострения БА являлись острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) (81 ребенок/87%) и контакт с аллергенами (72 ребенка/77,4%). Физическая нагрузка вызывала приступы затрудненного дыхания или одышки у 63 детей (67,7%), эмоциональная нагрузка - у 21 ребенка (22,6%). Влажность и холодный воздух были причинами обострений у 27 детей (29%). Также было отмечено, что у 17% детей причиной обострения БА послужили самостоятельное снижение объема терапии или полная отмена базисных препаратов при стабилизации состояния по субъективному мнению родителей или самих пациентов (чаще подростков), а также «боязнь гормонов» - стероидофобия.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Сравнительная бронхолитическая активность р2-агониста КД, р2 -агониста ДД и комбинированного препарата ИГКС/р2 -агонист ДД у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой.

Исходные показатели спирограммы у 76,3% детей были в пределах нормы, несмотря на наличие симптомов бронхообструкции, нарушающих дневное и ночное состояние ребенка. У 23,7% обследованных ОФВ1 был < 80%. В среднем ФЖЕЛ составляла 95,9 ± 2,4%, ОФВ, — 77,9 ± 2,9%, МОС25% — 47,7 ± 3,4%, МОС50% — 54,9 ± 4,5% от долженствующей нормы. Обратимость ОФВ] составила в среднем 7,10 ± 1,14%. При проведении бронхолитической пробы после ингаляции 200 мкг сальбутамола ОФВ! вырос с 72,5 ± 3,7 до 82,8 ± 4,6% (р < 0,004), после 9 мкг формотерола (быстрое начало и пролонгированное действие) — с 79,1 ± 2,3 до 87,9 ± 3,4% (р < 0,013), после будесонида/формотерола — с 82,1 ± 2,1 до 92 ± 2,2% (р < 0,002) (рис.3). Существенный прирост ОФВ[ у большинства детей свидетельствует о недостаточном контроле и повышенной чувствительности к триггерам.

до/после 32- до/после |32- до/после 02-КД ДД ДЦ/ИГКС

*р<0,05

Рис.3 Прирост ОФВ[ до и после бронхолитической пробы, М±т (в % от долженствующей нормы).

По данным КБФГ у 75% пациентов диагностировали повышение акустического компонента работы дыхания (АКРД) в высокочастотной части спектра, что свидетельствует о наличии обструкции (>0,2-0,3 мкДж - у 25%; >0,3 мкДж - у 50%). Независимо от вида бронхолитика у 77% детей по данным КБФГ после ингаляции отмечена нормализация данного показателя. Лучший эффект наблюдался после ингаляции р2-агониста КД и комбинированного препарата (рис.4). Положительная динамика отмечена также в среднечастотном и низкочастотном диапазонах, что отражает улучшение паттерна дыхания в целом и возможно свидетельствует об улучшении дренажа мокроты (таб.1).

Таблица1. Динамика акустического компонента работы дыхания в низкочастотном, среднечастотном и высокочастотном диапазонах до и после бронхолитической пробы, мкДж (М±т).

Препарат АКРД в низкочастотном диапазоне АКРД в среднечастотном диапазоне АКРД в высокочастотном диапазоне

ДО ингаляции после ингаляции ДО ингаляции после ингаляции ДО ингаляции после ингаляции

Сальбутамол 188,4 ±26,8 94,5 ± 11,2 (р = 0,005) 7,7 ± 1,9 2,8 ± 1,1 (р = 0,002) 0,33 ± 0,04 0,15 ±0,04 СР = 0,001)

Формотерол 179,6 ±22,9 69,4 ± 8,9 (р = 0,001) 7,5 ±2,1 2,6 ± 0,7 (р = 0,008) 0,33 ± 0,05 0,18 ±0,03 (р = 0,005)

Будесонид/ Формотерол 202,7 ±33,1 88,7 ± 11,9 (р = 0,005) 6,0 ± 1,2 2,2 ± 0,7 (р = 0,002) 0,35 ± 0,04 0,15 ±0,02 (р = 0,001)

Рис.4 Динамика АКРД в высокочастотном диапазоне до и после бронхолитической пробы (мкДж)

Отсутствие контроля при длительном лечении у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы повышает риск возникновения обострений, что диктует необходимость коррекции базисной терапии с регулярной оценкой ФВД.

3.2 Эффективность комбинированной терапии ИГКС/ р2-ДД у детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой с различной приверженностью к терапии.

Эффективность лечения оценивалась по данным дневников самоконтроля, где отмечались наличие или отсутствие дневных и ночных симптомов заболевания, потребность в р2-агонистах КД, показатели утренней и вечерней ПСВ, результату АСТ-теста. В течение 6 месяцев состояние детей оценивали через 4, 12 и 24 недели лечения.

По итогам наблюдения было выделено две подгруппы. В подгруппу А вошли 58 человек, у которых через 4-6 недель от начала приема будесонид/формотерола был достигнут контроль. У пациентов этой группы отмечалось достоверное снижение частоты приступов бронхообструкции с 2,7±0,2 до 1,3±0,13 (р<0,05) и потребности в р2-агонистах КД с

2,4+0,42инг/нед до 1,5±0,38, р<0,02. По данным пикфлоуметрии ПСВ утром составляла 91,5±1,8%, ПСВ вечер 92±2,1%. При оценке АСТ-теста средний показатель повысился с 17±0,8 балла до 21,4±1,2балла. При определении ФВД отмечена значительная положительная динамика: ФЖЕЛ составила 97,3±1,7%, ОФВ; составил 91,2±1,6%, МОС50% выросла на 12,2% (73,3±1,9%), МОС25% на 12,9% (65,1%±2,4%), р<0,001 по сравнению с данными в начале лечения. При исследовании ФВД методом КБФГ через 4 недели лечения среднее значение АКРД в высокочастотном диапазоне составляло 0,2±0,015мкДж. Пациентам этой группы доза препарата была снижена до 80/4,5 или 160/4,5мкг 1 раз в сутки.

У остальных детей (подгруппа В - 35 детей) через 4 недели от начала лечения не был достигнут контроль над БА. При анализе выявлен нерегулярный прием препарата или периодически полная его отмены. У них сохранялись приступы бронхообструкции до нескольких раз в неделю (2,1±0,18), что требовало дополнительного приема р2-агонистов КД. Суммарное количество доз бронхолитиков короткого действия в неделю было достоверно больше, чем в подгруппе А (2,2±0,44). По данным пикфлоуметрии ПСВ утром составляла у них 82,5±1,6%, ПСВ вечером 84±1,8%. Результаты АСТ-теста были низкие и составляли 17,2±1,1 балл. Сохранялось снижение ОФВ, При КБФГ АКРД в высокочастотном диапазоне составил 0,38±0,03мкДж.

В течение 24 недель наблюдения пациенты из подгруппы А продолжали регулярно принимать базисную терапию будесонид/формотеролом. 89% детей из этой группы в течение первых 4-6 недель лечения достигли контроля над заболеванием. У них значительно улучшились показатели ФВД, сократилось число приступов бронхообструкции и, следовательно, потребность в р2-агонистах КД, что позволило снизить им дозу базисного препарата будесонид/формотерола до 1 ингаляции в сутки. За время наблюдения у части пациентов (15 человек) из-за присоединения ОРВИ или на фоне других провоцирующих факторов

возникло легкое обострение: появились признаки бронхообструкции (кашель, затруднение дыхания) и снизились показатели ПСВ на 20% в течение двух последовательных дней. Доза ИГКС/Р2 -агониста ДД временно повышалась до двух ингаляций в сутки на 7-10 дней с последующим возвратом к одной ингаляции в сутки.

В группе с низким комплаенсом никто не достиг полного контроля над БА. По данным ФВД у этих детей незначительно повысились все показатели (ФЖЕЛ, ОФВь МОС50%, МОС25%) и незначительно снизился АКРД по данным КБФГ. Сохранялись приступы бронхообструкции. В этой группе рекомендовано было продолжить прием поддерживающей терапии будесонид/формотеролом в средней дозе (80/4,5мкг или 160/4,5мкг х 2 раза в сутки). 15 детям к лечению был добавлен АЛТ.

Через 12 недель наблюдения у пациентов подгруппы А улучшение состояния было более выраженно. Частота приступов у них снизилась до 0,2±0,08, р<0,01, по сравнению с пациентами подгруппы В, у которых этот показатель составил 1,5±0,14 (рис.5). Соответственно с этим отмечено снижение потребности в бронхолитиках короткого действия (с 2,4±,42 до 0,3±0,09 - в подгруппе А и с 2,6±0,39 до 1,7±0,3 - в подгруппе В) (рис.5). Результат АСТ-теста у детей подгруппы А составлял 24,5±1,3 балла, а у детей из подгруппы В 17,5±1,1 балл. У пациентов подгруппы А ПСВ составляла утром 95,4±2,1, вечером 96,2±2,3, а у пациентов подгруппы В 85,6±1,9 и 87,5±2,2 соответственно. Также продолжали повышаться показатели спирометрии, значительнее у пациентов подгруппы А. В подгруппе А ФЖЕЛ выросла до 98,5±1,5%, ОФВ1 вырос до 96,3±1,7%, МОС50о/о до 87,3±2,45%, МОС25% до 78,2±2,37%. Снизились значения АКРД в высокочастотном диапазоне и составили у детей из подгруппы А 0,14±0,02мкДж. У детей подгруппы В показатели спирометрии выросли незначительно. Так ФЖЕЛ выросла до 94,4±1,3%, ОФВ, до 87,5±1,2%, МОС5о% до 64,7±2,54%, МОС25% до 59,4±2,43%. Также незначительно

снизились цифры КБФГ. Значение АКРД в высокочастотном диапазоне составило 0,32±0,025мкДж.

Несмотря на общую положительную динамику показателей у детей из подгруппы А, у 10,3% пациентов (6 человек) не был достигнут полный контроль над заболеванием. Анализ анкет показал пропуски в приеме лекарств, курение подростков или кого-то из членов семьи, исходно более тяжелое течение заболевания. Этим детям не удавалось снижать прием базисного препарата будесонид/формотерола до 1 раза в сутки без ухудшения состояния и они были переведены в подгруппу В с постоянной фиксированной дозой препаратов.

Через 24 недели наблюдения у 49 пациентов (94%) из подгруппы А, получавших будесонид/формотерол один раз в сутки, сохранялся контроль над заболеванием. В течение этого периода у 25 пациентов отсутствовали симптомы БА, у остальных детей отмечалось минимальное количество симптомов бронхообструкции. У всех пациентов отсутствовали ночные симптомы. За 6 месяцев наблюдения ни один пациент не нуждался в скорой неотложной помощи, никто не был госпитализирован. Результат АСТ-теста составлял 25,2±1,8 балла. Отмечены дальнейший прирост показателей пикфлоуметрии, нормализация показателей спирометрии и КБФГ у 94% детей, отсутствие обратимости при бронхолитическом тесте.

В подгруппе В только 5 пациентами (12%) был достигнут контроль над заболеванием. При анализе их дневников отмечались длительные пропуски в терапии, нередко это было в летний период, когда у детей чаще всего отмечается улучшение в течении БА. У остальных пациентов достигнут частичный контроль с симптомами бронхообструкции, в том числе ночными. У 5 детей отмечалось тяжелое обострение БА с вызовом скорой неотложной помощи, троим из которых требовалось однократное введение системных глюкокортикостероидов (ГКС). Два ребенка были госпитализированы, в лечении также использовались системные ГКС в течение 2-3 дней. Результат АСТ-теста был низким практически у всех пациентов и составлял 18,1±1,3

балла. Показатели пикфлоуметрии и спирометрии были значительно ниже, чем у пациентов из подгруппы А. Показатели АКРД в высокочастотном диапазоне при КБФГ также свидетельствовали о сохранении нетяжелой обструкции (0,28±0,03мкДж).

нед

* Р < 0,05

4 нед 12

р < 0,05

в подгруппа А подгруппа В

подгруппа А

Рис.5 Динамика частоты приступов и потребности в р2-агонистах КД в неделю у детей подгрупп А и В.

Комбинированный препарат будесонид/формотерол в связи с его сочетанным противовоспалительным и бронхолитическим эффектом не только оказывает профилактическое действие как препарат базисной терапии, но и может быть использован при обострении бронхиальной астмы. Наличие бронхообструкции у многих детей со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой доказывает необходимость длительного применения сочетания ингаляционного ГКС и р2-агониста ДЦ с подбором индивидуальной дозы. У пациентов, требующих длительной ингаляционной базисной терапии, использование будесонида/формотерола позволяет минимизировать дополнительное применение р2-агониста КД, уменьшает повседневную вариабельность симптомов. Очень важно более полное восстановление бронхиальной проходимости, что имеет профилактический эффект, предупреждающий развитие последующих обострений. При хорошей приверженности к терапии, то есть при регулярном приеме

базисной терапии дети быстро достигают и сохраняют контроль над бронхиальной астмой. У них значительно улучшается легочная функция, быстрее купируются симптомы астмы. Постоянный прием комбинированного препарата будесонид/формотерола снижает риск тяжелых обострений, требующих приема системных глюкокортикостероидов. В отличие от пациентов, принимающих препараты базисной терапии нерегулярно или даже самостоятельно полностью отменяющих терапию, у которых не достигается контроль БА. Для купирования обострений требуется значительное повышение дозы ИГКС (иногда до высоких). По сравнению с детьми с хорошим контролем, которым при его достижении возможно снижение дозы будесонид/формотерола до минимально поддерживающей, следовательно, и существенное снижение суммарного количества ИГКС.

3.3 Место немедикаментозных методов в комплексном лечении детей со среднетяжелой бронхиальной астмой и симптомами ОРВИ.

Оценка эффективности физиотерапевтического лечения сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности (аппарат «Астер») проведена у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой, заболевших ОРВИ с обострением основного заболевания. Возраст большинства детей в I и II группах был от 3 до 6 лет (42,5% и 65% соответственно). В период ОРВИ все дети продолжали получать базисную терапию. В I группе (основная) (п=40, средний возраст 4,4+3,5 лет) физиотерапию аппаратом «Астер» применяли два раза в день по 4-10мин в зависимости от возраста в течение 20 дней в сочетании с симптоматической терапией. Дети группы II (контрольная) (п=40, средний возраст 4,0+2,0 лет) получали только симптоматическую терапию. Терапия была сходной в обеих группах. По данным КБФГ выявлено повышение АКРД в высокочастотном диапазоне во время обострения у 70,4% детей. Уже к 3 дню лечения у 80% детей в группе I отмечено изменение характера кашля. Кашель становился продуктивным на фоне некоторого усиления с эффективным отхождением мокроты.

К 6-8 дню отмечено снижение кашля у детей в группе I (с 2,6+0,1 балла до 1,3+0,1 балла, р<0,005), по сравнению с контрольной группой (с 2,6+0,15 до 1,5+0,14балла). К 10 дню лечения аппаратом «Астер» у 75% детей группы I кашель был купирован полностью, у 25% оставалось редкое покашливание (0,3+0,1 балла). У 30% детей группы II влажный кашель сохранялся более 10 дней.

АКРД в высокочастотном диапазоне снизился к 6-8 дню с 0,26+0,02мкДж до 0,2+0,02мкДж (р<0,005) у детей группы I. Показатели КБФГ в высокочастотном диапазоне нормализовались к 10-20 дню у 100% детей из группы, получающей терапию «Астер» (0,17+0,01мкДж) и у 70% детей 2 группы (0,2+0,018мкДж).

У части детей (п=4) в группе I отмечалось значительное усиление кашля к 3-5 дню терапии с появлением грубых хрипов в бронхах, что коррелировало с некоторым усилением АКРД в среднечастотном диапазоне. Данный факт объясняется улучшением микроциркуляции в стенке бронхов под влиянием сверхслабых электромагнитных волн, что сопровождается уменьшением отека с нормализацией продукции и отхождения слизи в стенке бронхов. За время наблюдения ни у одного ребенка из группы, получавших физиотерапию аппаратом «Астер», побочных эффектов выявлено не было, неприятных ощущений не отмечено.

Таким образом, сочетание традиционной терапии обострений БА на фоне ОРВИ, протекающих с легкими и умеренными проявлениями обструкции с физиолечением сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности улучшает результаты лечения. У детей с затяжным кашлем нормализуется секреция, снижается чувствительность бронхов к триггерным факторам, тем самым оказывается дополнительный терапевтический эффект.

Выводы

1. Комбинированный препарат ИГКС/(32 - агонист ДЦ (будесонид/формотерол) оказывает быстрый бронхолитический эффект, сопоставимый с р2-агонистом КД, что облегчает контроль легочной функции в период обострений.

2. При высокой приверженности к терапии прием комбинированного препарата будесонид/формотерола позволяет достигать и поддерживать контроль над заболеванием с быстрой нормализацией легочной функции. Факторами, влияющими на эффективность и достижение контроля над заболеванием, являются: низкий комплаенс, возрастной период (подростки), триггеры, вредные привычки.

3. Комбинированная терапия будесонид/формотерол в минимальных поддерживающих дозах при высокой приверженности у детей позволяет сохранять контроль за заболеванием, снижает стероидную нагрузку, повышает безопасность базисной терапии.

4. Компьютерная бронхофонография - метод исследования ФВД коррелирует с бронхообструктивными изменениями при БА, повышает информативность исследования ФВД и позволяет мониторировать эффективность базисной терапии.

5. Физиотерапия сверхслабыми электромагнитными волнами нетепловой интенсивности может использоваться при присоединении ОРВИ у детей со среднетяжелой БА, находящихся на базисной терапии комбинированными препаратами.

Практические рекомендации

> Комбинированный препарат будесонид/формотерол у детей со среднетяжелой и тяжелой БА при достижении контроля над заболеванием применяется длительно в минимальной поддерживающей дозе.

> У детей и подростков с высокой приверженностью к терапии возможно снижение дозы будесонид/формотерола до минимально поддерживающей с удвоением дозы при воздействии триггеров, приводящих к снижению контроля.

> При проведении базисной терапии HTKC/ß2 - агонист ДД (будесонид/формотеролом) необходимо учитывать факторы, влияющие на приверженность к терапии: дисциплинированность, ответственность, комплаенс, возрастной период. При низкой приверженностью к терапии базисный комбинированный препарат назначается длительно в фиксированной дозе.

> Сверхслабое электромагнитное излучение нетепловой интенсивности может быть использовано в сочетании с традиционной терапией обострений БА, оказывая дополнительный терапевтический эффект.

Список опубликованных по теме диссертации научных работ:

1. Геппе H.A., Шаталина С.И. «Сравнительная бронхолитическая эффективность препаратов: сапьбутамол, формотерол, будесонид/формотерол у детей с бронхиальной астмой» //Сборник тезисов педиатрического форума «Новые технологии в педиатрии», г. Якутск, 2011г.

2. H.A. Геппе, Н.Г. Колосова, С.И. Шаталина, Г. Чокроборти «Применение ингаляционного будесонида при обструкции дыхательных путей у детей раннего возраста»// Доктор.Ру Педиатрия. Гастроэнтерология, 2012г., №3 (71), с. 14-18.

3. H.A. Геппе, С.И. Шаталина «Бронхолитическая эффективность различных препаратов у детей с бронхиальной астмой»// Сборник тезисов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», с. 253, Москва, 23-27 апреля 2012г.

4. H.A. Геппе, С.И. Шаталина «Бронхолитическая эффективность различных препаратов у детей с бронхиальной астмой»// Сборник тезисов VI

Научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», Москва, 22-23 ноября 2012г.

5. Н.А. Геппе, С.И. Шаталина, Н.Г. Колосова, Н.Г. Машукова, B.C. Малышев «Комбинированный препарат будесонид/формотерол в контроле обострений бронхиальной астмы у детей»// Доктор.Ру Педиатрия. Гастроэнтерология, 2013г, №3 (81), с. 16-22.

6. Shatalina S.I., Geppe N.A., Kolosova N.G., Malishev V.S. CBFG - method of assessment of respiratory function in asthmatic children. Abstracts of annual congress of ERS, Barselona, 7-11 September 2013.

Список сокращений

АКРД Акустический компонент работы дыхания

АЛТ Антагонист лейкотриеновых рецепторов

АР Аллергический ринит

БА Бронхиальная астма

ГКС Глюкокортикостероиды

ИГКС Ингаляционные глюкокортикостероиды

Рг-КД Рг-агонист короткого действия

Рг-ДД Рг-агонист длительного действия

мое Максимальная объемная скорость

ОРЗ Острое респираторное заболевание

ОРВИ Острая респираторная вирусная инфекция

ОФВ1 Объем форсированного выдоха за 1 секунду

пев Пиковая скорость выдоха

ЭМИ Электромагнитное излучение

ФВД Функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ Форсированная жизненная емкость легких

Подписано в печать23.10.2013г. Формат А5 Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Заказ № 10808 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39