Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Ингаляционные кортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей

}.<С * с1;: '-И!'9

На правах рукописи

Аликова Ольга Александровна

Ингаляционные кортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей.

14.00.42 — клиническая фармакология.}" ?

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2000

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии

Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор В.И.ПЕТРОВ.

Научный консультант: доктор медицинских наук,

профессор И.В. СМОЛЕНОВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С.И. БОГОСЛОВСКАЯ заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

М.Д. ГАЕВЫЙ

Ведущая организация; Кубанская государственная медицинская академия

Защита состоится " " октября 2000 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 084.54.01. при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии.

Автореферат разослан сентября 2000 г.

Ученый секретарь специализированного совета

кандидат медицинских наук, доцент Ю.К.Филимонова

J с

m..

Актуальность проблемы.

Ингаляционные кортикостероиды являются наиболее мощными средствами, применяемыми в базисной терапии бронхиальной астмы (Балаболкин И.И. и др., 1996; Геппе H.A. и др., 1996, 1997; Суточникова O.A. и др., 1996; Bisgaard H., 1997; Mellis С., 1997). Высокая клиническая эффективность ингаляционных кортикостерои-дов обусловлена широким спектром их фармакодинамических эффектов (Цой А.Н., 1999; Barth J. et al., 1996).

Воздействие ингаляционных кортикостероидов (ИГК) на большинство стадий воспалительного процесса приводит к выраженному снижению бронхиальной гиперреактивности, предотвращению необратимой перестройки стенки бронхов, уменьшению частоты и тяжести обострений, снижению вероятности внезапной смерти, повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению качества жизни больных (Чучалин А.Г., 1996; Фассахов P.C. и др., 1997; Цой А.Н. и др., 1996; Barth J. et. al., 1996; Boner A.L. et al., 1995).

В последние годы широко обсуждается концепция влияния различных доз ИГК на функциональное состояние надпочечников, метаболизм костной ткани, замедление роста, частоту образования катаракты и иммунологические показатели. По мнению большинства авторов, назначение ИГК в низких и средних дозах не оказывает системного действия и значимых побочных эффектов (Wilson A.M., 1998, 1999; Li J.T., 1999; O'Byrne P.M., Pedersen S.,1999; Simon R.A. 1999).

Данные факты свидетельствуют о необходимости пересмотра места ИГК в лечении бронхиальной астмы (БА) у детей. Если в течение длительного времени ИГК рассматривались в качестве средств "второй линии" лечения астмы, то сейчас становится очевидным целесообразность максимально раннего начала ингаляционной кортико-стероидной терапии, в том числе и у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (Резник И.Б. и др., 1997; Pedersen S.,1997., Bisgaard П., 1997).

Среди ИГК наибольшие перспективы в настоящее время связывают с флутика-зона пропионатом (ФП). Этот препарат обладает высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, быстрым и полным системным клиренсом, наименьшей пероральной биодоступностью (Цой А.Н., 1999; Derendorf Н., 1998). Флу-тиказона пропионат с успехом применяется для лечения бронхиальной астмы у детей в различных дозировках - от 100 до 1000 мкг/сут (Gershman N.H., Wong H.H. et al., 2000), однако официально рекомендованными являются лишь дозы 100 и 200 мкг/сут (Meibohm В., Wagner M., Derendorf H., 1998;Bisgaard H., Gillies J. et al.,1999; Jarvis B.,Faulds D„ 1999).

Данные о дозо-зависимых эффектах ФП неоднозначны. Так некоторые авторы отмечают дозо-зависимое возрастание фармакодинамических эффектов ФП (Bisgaard

H., Gillies J., 1999), тогда как другие исследователи показывают, что применение низких (100 мкг/сут) и высоких доз (1000 мкг/сут) практически в равной степени оказывается эффективным (Gershman N.H., Wong Н.Н. et al., 2000).

В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии тяжелой БА у детей как к альтернативе применения высоких доз ИГК (Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman R.R. et al., 1999). В качестве средств «add оп»-терапии в настоящее время рассматриваются Рг-агонисты длительного действия (Геппе Н.А. и др.,1999; Vermetten F.A. et al., 1999), пролонгированные теофиллины (Алексеев В.Г.,1998; Wie-gand L., et al., 1999) и антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Leff J.A. et al., 1998; Markham A. et al., 1998). Наиболее перспективной комбинацией препаратов, по мнению большинства авторов, является сочетание ИГК с длительно действующими Рг-агонистами (Айсанов З.Р., 1998; Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman K.R., Ringdal N. et al. 1999). В тоже время, наибольший опыт применения комбинированной терапии накоплен у взрослых пациентов с БА, тогда как эффективность подобной терапии у детей остается мало изученной.

Целью исследования является обоснование режимов дозирования ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой на основании предварительного изучения их дозо-зависимой фармакодинамики и безопасности применения.

Основные задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению среднетяжелой бронхиальной астмы у детей с использованием в качестве стартовой терапии мембраностабилизирующих средств и ингаляционных кортикостероидов.

2. Оценить дозо-зависимые фармакодинамические эффекты ингаляционных кортикостероидов (флутиказона пропионата в дозах от 100 до 500 мкг/сут) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3. Оценить безопасность различных режимов дозирования ингаляционных кортикостероидов у детей.

4. Провести сравнительную оценку клинической эффективности высоких доз ингаляционных кортикостероидов и комбинированной терапии средними дозами этих препаратов в сочетании с пролонгированными бета-агонистами у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

5. Разработать алгоритмы назначения ингаляционных кортикостероидов у детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы.

Научная новизна.

1. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности различных подходов к лечению среднетяжелой бронхиальной астмы у детей с использованием в качестве средств стартовой терапии ингаляционных кортикостероидов и мембраностабилизирующих препаратов, на основании оценки клинических показателей, данных

функции внешнего дыхания, постнагрузочного бронхоспазма и степени метахолии-индуцированной гиперреактивности бронхов. В качестве критерия эффективности терапии бронхиальной астмы у летей использовались различные подходы к оценке качества жизни.

2. Впервые оценены дозо-зависимые фармакодинамические эффекты и безопасность применения флутиказона пропионата у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности монотерапии средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов и комбинированной терапии (средними дозами ИГК в сочетании с р2-агонистами длительного действия) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

4. Разработаны новые рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяже-лым и тяжелым течением бронхиальной астмы с использованием ингаляционных кортикостероидов.

Научно-практическая значимость п внедрение результатов исследования.

1. Представлены практические рекомендации по оптимизации лечения детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы с использованием в качестве средства стартовой терапии ингаляционных кортикостероидов (подход step down).

2. Разработан алгоритм назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой.

3. Представлены практические рекомендации по применению различных доз ингаляционных кортикостероидов у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

4. Представлены практические рекомендации по использованию комбинированной терапии (ИГК + ро-агонисты длительного действия) у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

5. Разработан алгоритм назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, педиатрии, семейной медицины Волгоградской медицинской академии, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства.

Положения, выносимые на защиту. 1. Использование ингаляционных кортикостероидов в качестве средств стартовой терапии (подход step down) у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы является более предпочтительным, чем применение мембраностабилизирующих препаратов (подход step up), поскольку обеспечивает достижение стойкой ремиссии заболевания в короткие сроки, эффективное устранение постнагрузочного бронхоспазма и более значимое снижение уровня бронхиальной гиперреактивности. Все это обуславливает существенное улучшение качества жизни больных. Перевод детей на тера-

пию мембраностабилизирующими препаратами не приводит к утяжелению течения заболевания, снижению скоростных показателей вьщоха и возрастанию уровня бронхиальной гиперреактивности у подавляющего числа больных.

2. Назначение флутиказона пропионата (в дозе от 100 до 500 мкг в сутки) детям 614 лет с тяжелым течением бронхиальной астмы приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, уменьшению частоты развития и тяжести постнагрузочного бронхоспазма, снижению степени бронхиальной гиперреактивности.

3. Увеличение дозы флутиказона пропионата от 100 до 500 мкг/сут приводит к до-зо-зависимому уменьшению числа симптомов бронхиальной астмы, возрастанию динамических показателей выдоха, уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности. Дозо-зависнмое возрастание фармакодинамических эффектов флутиказона пропионата наиболее отчетливо выражено в диапазоне доз от 100 до 200 мкг/сутки и уменьшается по мере возрастания дозы препарата от 200 до 500 мкг/сут, что позволяет рекомендовать назначение детям с тяжелым течением бронхиальной астмы флутиказона пропионат в стартовой дозе 200 мкг/сут.

4. Назначение флутиказона пропионата детям с тяжелым течением бронхиальной астмы в суточной дозе от 100 до 400 мкг не оказывает подавляющего действия на функциональное состояние пшоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При использовании более высоких доз (>500 мкг/сут) отмечается снижение уровня кортизола в плазме крови в ночное время, что свидетельствует о системном действии препарата.

5. Применение комбинированной терапии средними дозами ингаляционных кор-тикостероидов в сочетании с Рг-агонистами длительного действия приводит к достоверному улучшению течения бронхиальной астмы, возрастанию динамических показателей вьщоха, уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности аналогично назначению флутиказона пропионата в высоких дозах (500 мкг в сутки).

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 10 работ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI и VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы аллергологии» (Саратов, 1998), конференциях молодых ученых Волгоградской медицинской академии (1999, 2000). Результаты исследования были доложены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов в период с 1998 по 2000 год.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 183 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 63 отечественных и 178 зарубежных источников. Работа илюстрирована 16 таблицами и 21 рисунком.

Материалы и методы исследования.

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 102 ребенка в возрасте 6-15 лет, в том числе 50 детей со среднетяжелым, и 52 пациента с тяжелым течением атопической бронхиальной астмы.

Диагноз «бронхиальная астма» верифицировался на основании критериев, приведенных в Национальной программе «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (1997).

Работа выполнена в дизайне простого слепого рандомизированного исследования в параллельных группах.

При изучении эффективности различных подходов к стартовой терапии средне-тяжелой бронхиальной астмы у детей, больные были разделены на 2 группы.

Дети, вошедшие во 1-ю группу, в качестве стартовой терапии получали кромог-ликат натрия (Cropoz, Glaxo Wellcome, 20 мг/сут). Через 4 недели проводилась оценка эффективности лечения. В случае если начальный курс терапии был признан успешным, больные продолжали получать этот препарат еще в течение 20 недель (группа

IA). В случае недостаточной эффективности начального курса лечения кромогликатом натрия, детям назначался флутиказона пропионат (Flixotid, Glaxo Wellcome) в дозе 200 мкг/сут (подход step up). По окончанию 12-ти недельного курса лечения ингаляционным кортикостероидом, дети переводились на терапию кромогликатом натрия (группа

IB). Критериями перевода на терапию флутиказона пропионатом (ФП) во 1В группе являлись:

• снижение общего числа приступов одышки менее чем на 10%;

• уменьшение ночных приступов менее чем на 10%;

• возрастание динамических показателей выдоха менее чем на 10%;

• сохранение постнагрузочного бронхоспазма.

Больной переводился на терапию ФП только в том случае, если присутствовали как минимум 3 из 4 приведенных выше критериев.

Пациентам 2-й группы в качестве стартовой терапии был назначен флутиказона пропионат (Flixotid, GlaxoWellcome, 200 мкг/сутки, длительность лечения - 12 недель), затем больные переводились на терапию кромогликатом натрия, эффективность которой оценивалась в течение 12 недель (подход step down).

Для изучения клинической эффективности различных режимов дозирования ИГК и проведения сравнительной оценки комбинированной терапии средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с Рг-агонистами длительного действия и высоких доз ИГК у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы, больные были разделены на 5 групп. Пациентам 1-й группы был назначен флутиказона пропионат (Flixotid, GlaxoWellcome, в виде ротадисков) в дозах 100 мкг/сут, 2-й группы - в дозе 200 мкг/сут, 3-й группы - 400 мкг/сут и 4-й группы - в дозе 500 мкг/сут. Дети, включенные в 5-ю группу, получали комбинированную терапию: флутиказона пропионат (Flixotid, GlaxoWellcome, в виде ротадисков) в дозе 200 мкг/сут. в сочетании с сальме-теролом (Serevent, Glaxo Wellcome, в виде ротадисков) - 100 мкг/сут. Курс лечения во всех группах составлял 12 недель. В период исследования больные имели возможность дополнительно применять симптоматическую терапию (сальбутамол - при появлении приступов удушья, затрудненного дыхания). Потребность в ингаляциях Рг-агонистов учитывалась.

Клинические показатели тяжести бронхиальной астмы оценивались суммарно за четырехнедельный период и включали: число типичных приступов одышки, ночных симптомов астмы, приводящих к пробуждению ребенка, количество утренних пробуждений вследствие астмы, оценки по шкалам дневных и ночных симптомов, потребность в короткодействующих бронхолитических средствах, число бессимптомных дней.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось с использованием спироанализатора Flowscreen («Erich Jaeger»). Бронходилатационныс и бронхопрово-кационные тесты с физической нагрузкой и метахолином проводились согласно протоколу рабочей группы «Стандартизация тестов легочной функции» (1993). Результаты суточной пикфлоуметрии, полученные при измерении пиковой объемной скорости (ПОС) 6 раз в сутки в течение 5 дней, подвергались компьютерной обработке (программа «Circad», «БимкКардио», 1995). Определялись среднесуточная проходимость бронхов, среднесуточная лабильность бронхов и зона риска возникновения приступов.

Изучение качества жизни у детей с бронхиальной астмой проводилось с использованием российских версий вопросников качества жизни Childhood Asthma Questionnaires (Christie M.J., French D., 1993-1995; Петров В.И., С.моленов И.В. и др., 1998) и Paediatric asthma quality of life questionnaire (Juniper E.F. et al. 1993).

Уровень кортизола в плазме крови определялся в течение суток (8.00; 16.00; 24.00) у всех больных исходно, через 4 и 12 недель после начала терапии с использованием анализатора TDx «ABBOTT Lab.».

Полученные данные обработаны с использованием методов непараметрической статистики (Statistica, StatSoft, 1995).

Результаты исследования и их обсуждение.

Сравнительная эффективность различных подходов к стартовой терапии средиетяже.юй бронхиальной астмы у детей.

Выбор стартовой противовоспалительной терапии у детей со среднетяжелой БА остается спорным вопросом. В связи с этим представляется целесообразным сравнить клиническую эффективность различных подходов к лечению этого заболевания с использованием в качестве стартовой терапии мембраностабилизнрующих средств (подход step ир) и ингаляционных кортикостероидов (подход step dowri).

Начальная терапия кромогликатом натрия была назначена 30-ти больным. По окончании 4-х недель лечения данный препарат признан эффективным у 19 детей (63.3%). У этих пациентов (группа 1А) отмечалось достоверное уменьшение числа дневных и ночных приступов одышки (на 31.8% и 28.4%, р<0.05), а также снижение потребности в симптоматической бронхолитической терапии (на 58.4%, р<0.05).

Последующая оценка клинической эффективности кромогликата натрия у детей, вошедших в группу 1А, показала, что, способность препарата контролировать приступы астмы в наибольшей степени проявляется лишь спустя 12 недель после начата терапии и существенно не изменяется в дальнейшем (рис.1).

Назначение кромогликата натрия детям 1А группы приводило к достоверному улучшению функции внешнего дыхания (ОФВ1 на 13.1% , МОС50 на 17.2%, МОС25 на 28.3%, р<0.01) и уменьшению среднесуточной лабильности бронхов (на 25.2%, (р<0.001). У больных отмечено снижение прироста ОФВ] при выполнении бронходи-латационной пробы с сальбутамолом (на 20%, р<0.05 - к 4-й неделе лечения, и на 49.4%, р<0.01 - к 24-й неделе).

Уровень бронхиальной гиперреактивности на фоне терапии кромогликатом натрия достоверно не изменялся, имелась лишь некоторая тенденция к возрастанию величины бронхопровоцирующей концентрации метахолина (ПК20), более выраженная к 16-24 недели от начала терапии (рис 1).

Явления постнагрузочного бронхоспазма спустя 4 недели от начала терапии в 1А группе сохранялись у 11 детей (57.7%), а к окончанию периода исследования - у 7 пациентов (36.8%).

При изучении качества жизни у детей на фоне терапии мембраностабилизирую-щими препаратами (вопросник Childhood Asthma Questionnaire) установлено, что субъективная тяжесть астмы достоверно снижалась, начиная с 12-й недели лечения, а показатель дистресса уменьшился лишь у детей 12-15 лет (в среднем на 19%, р<0.05). Качество активной жизни не изменялось на протяжении всего курса терапии во всех возрастных группах. Качество пассивной жизни и качество подростковой жизни несколько возросли к 24-й неделе терапии (на 11.9% и 10%, соответственно, р>0.05).

При анализе показателей качества жизни детей с использованием вопросника Paediatric asthma quality of life questionnaire, обнаружено уменьшение субъективной

тяжести симптомов (на 17.2%, р>0.05), снижение уровня тревоги и беспокойства по поводу астмы (на 14%, р>0.05). Также отмечалось расширение двигательной активности пациентов (на 24.5%, р<0.01). Общая шкала качества жизни улучшилась на 18.9% (р>0.05). Субъективная тяжесть астмы с точки зрения родителей достоверно уменьшалась к 12-й неделе (на 23.9%, р<0.01), но имела тенденцию к увеличению к 24-й неделе терапии.

Таким образом, при среднетяжелом течении бронхиальной астмы у детей терапия мембраностабилизирующими препаратами приводит к улучшению клинической картины заболевания у 63.3% больных, причем наибольший контроль над симптомами достигается лишь к 12-й неделе лечения. Кромогликат натрия приводит к возрастанию скоростных показателей выдоха, начиная с 4-й недели терапии. В тоже время полученные результаты свидетельствуют о недостаточной способности мембраностаби-лизирующих препаратов влиять на уровень бронхиальной гиперреактивности и выраженность постнагрузочного бронхоспазма при среднетяжелой БА у детей.

У 36.7% детей (1В группа) со среднетяжелой БА терапия кромогликатом натрия оказалась недостаточно эффективной. Число дневных и ночных приступов удушья в этой группе больных возросло (на 4% и 13.4%), что подтверждалось сходным увеличением оценок по шкалам дневных и ночных симптомов.

Основные динамические показатели выдоха (ОФВ) и МОС50) возросли лишь на 0.6%. Не было отмечено заметного влияния терапии кромогликатом натрия на частоту развития и тяжесть постнагрузочного бронхоспазма.

Эта группа больных, согласно протоколу исследования, была переведена на терапию флутиказона пропионатом (step up) длительностью 12 недель, с последующим назначением кромогликата натрия.

Назначение флутиказона пропионата приводило к значительному уменьшению числа дневных приступов удушья и ночных пробуждений из-за симптомов астмы уже к 4-й неделе лечения (рис 1). Существенно сократилась потребность в симптоматической бронхолитической терапии (на 92.1%,р<0.001). Оценки по субъективным шкалам дневных и ночных симптомов улучшились на 95% (р<0.001) и 97.2% (р<0.01), соответственно.

Назначение флутиказона пропионата больным 1В группы приводило к выраженному возрастанию показателей функции внешнего дыхания. Улучшение динамических параметров легочной функции на фоне терапии ФП подтверждалось статистически достоверным снижением СЛБ (рис.1). Величина прироста ОФВ) при проведении бронходилатационной пробы с сальбутамолом достоверно снизилась (на 50%, р<0.001).

Перевод детей 1В группы на терапию ФП приводил к значительному увеличению бронхопровоцирующей концентрации метахолина (с 0.04±0.01 до 1.61±0.4 мг/мл, р<0.05), а также позволил полностью устранить постнагрузочный бронхоспазм у 9

детей (81.2%) через 4 недели лечения и у 11 больных (100%) - по окончанию 3-х месячного курса лечения препаратом.

Дальнейшее назначение мембраностабилизирующих средств приводило к незначительному возрастанию частоты приступов одышки и потребности в ситуационной бронхолитической терапии. При этом частота ночных пробуждений из-за симптомов астмы сохранялась на достигнутом уровне. Большинство параметров легочной функции (ОФВь МОС25 и МОС50) в период с 16. по 28 недели лечения (step down на кро-могликат натрия) имели некоторую тенденцию к снижению. Показатели суточной пикфлоуметрии существенно не изменялись к 28-й неделе лечения (рис.1).

Уровень бронхиальной гиперреактивностп в период с 16 по 28 неделю лечения у больных 1В группы незначительно повысился (ПК20 снизилась с 1.61 до 0.94 мг/мл).

Явления постнагрузочного бронхоспазма возобновились у 1 (9.1%) ребенка через 6 недель после перевода на кромогликат натрия.

Некоторое снижение динамических показателей выдоха и рост бронхиальной гиперреактивности, наблюдавшиеся у больных 1В группы с 24 по 28 неделю наблюдения, могут быть объяснены ухудшением течения астмы в этот период у 2 из 11 детей (18.1%). Эффективность долговременной терапии кромогликатом натрия у других детей, вошедших во 1В группу (81.9%), после проведенного 12-ти недельного курса лечения ингаляционными кортикостероидами, была признана удовлетворительной.

Изучение качества жизни детей по вопроснику Childhood Asthma Questionnaire показало, что перевод пациентов на ФП, с последующим назначением кромогликата натрия, приводил к значительному снижению субъективной оценки тяжести заболевания и дистресса на 24.9% и 36.2% (р<0.05), соответственно. Отмечено улучшение качества активной жизни во всех возрастных группах. Качество подростковой жизни пациентов возросло на 24.8% (р<0.05). Уровень реактивности детей, количественно отражающий степень зависимости от триггеров окружающей среды, снизился к 28-й неделе на 8.4% (р<0.05).

Изучение специфического качества жизни по вопроснику Paediatric asthma quality of life questionnaire выявило значительное расширение двигательной активность детей (на 29.3%, р<0.05), улучшение их эмоционального состояния (на 22.5%, р<0.05), уменьшение клинических проявлений астмы (на 19.6%, р<0.05). Суммарная оценка качества жизни возросла на 23.3% (р<0.05). Субъективная оценка тяжести астмы с точки зрения родителей достоверно улучшилась (на 20.9%, р<0.05).

Таким образом, перевод больных на терапию ингачяпионными глюкокортикои-дами способствует подавлению аллергического воспаления, уменьшению бронхиальной гиперреактивности, приводит к возрастанию показателей функции внешнего дыхания, достижению контроля над симптомами заболевания и существенному улучшению качества жизни, что делает дальнейшую терапию кромогликатом натрия эффективной у 81.8% детей.

Чюто приступов ОДэШШ

25 ---------------------------------------------------

•у--«.-

\Ч 4

\ »о

\ v

\ \

Чего ночьк грипупов

юзд 4нед. 12нед 16нэд 24нэд 28нед

юсд 4нзд 12нзд 16ивд 24нед 28нед

-грутв1А —

-rpyrmlB •

-гдггвг

-♦-rftmalA

-грутвЧВ —к—rfyra2

Овдесутсшая лзбиънэстъ брсюоэс

юса 4нэд 12нэд 1624кед 28нзд

-4—г(утв1А ■

--груггв1В —д—гругга2

Ставь постнагрузснгсго брснмхгшма изед 4нвд 12нэд 16нвд 24нэд 2Внгц

-t—гдгпа1А --t--rpymalB —А—груггв2

фемовгьней гиврреакпености

иэсд 4нед 12НЭД 16нвд 24нэд 2Внэд

-♦—п^гпа1А- -#- -гругв1В—А—грута2

Рис.1. Клиническая эффективность подходов step up и step down к стартовой терапии среднетяжелой бронхиальной астмы у детей.

Чотэ гриугв СДэШ«1

«ГКО спаи <ЯТ4Х) сгш <шш

¡Пизодо 04^ 012ня|

Чего нэ+ьк гроуггв

СЛЮ) СП200 ЙГМОО олал спсм [□юодо 04^012^

СИ81

1Ю юо 50 Ю ТО 60

Сг

ЮОД<5 4нзд 12«Я

-Ф-СПКЛ -*-4П5Ш -в-0П2С0 —9-ЙПШ Нк-СГМОО

Оэдесугсжи /вбиънзегь бржпз

ЮСД-0

4кд

12 кя

—♦—сШ100 —В—СП2С0 -*-«Л9Э0 —О—<Я7СМ

-СП 400

Оегоь плтдажго фжггам

-V

а в О -23

X

ш * -за

£

-с

«тпз «та <ш®э «тал <ш

^хваъ 1жгаяэт«т1Еучт)сважсй плгрреааюссгифскмсв

ВД

Ц6 Ц4 0,2 О

л ! ! * к * 1 Г ~г

' 1 [

01100 4Л200 «Я1400 <Я1500 <Я7СМ

□ юодю □ 121-ед

Рис.2.Клиническая эффективность различных доз ФП и комбинированной терапии у детей с тяжелым течением БА.

Назначение флутиказона пропионата в качестве стартовой терапии пациентам 2-й группы приводило к значительному уменьшению общего числа приступов удушья и ночных симптомов астмы уже через 4 недели лечения (рис.1). Тенденция к снижению этих показателей сохранялась на протяжении последующих 8 недель терапии. Субъективные оценки по шкалам дневных и ночных симптомов уменьшились на 98.2% и 94.3% (р<0.001), соответственно. Уменьшение частоты и тяжести приступов бронхиальной астмы приводило к достоверному снижению потребности в бронхолитической терапии (на 96.8%, р<0.001).

Показатели легочной функции существенно возросли к окончанию 4-й недели лечения. Суточная лабильность бронхов снизилась на 54%(р<0.001). Значительного изменения этих параметров в последующие 8 недель лечения ФП не наблюдалось (рис.1). Прирост ОФВ1 при проведении бронходилатационной пробы с с&тьбутамолом уменьшился с 17.1±2.1 до 6.5±3.0 (р<0.01).

Явления постнагрузочного бронхоспазма полностью исчезли к 4-й недели лечения ФП у 18 детей (90%). К окончанию 12-й недели терапии явления постнагрузочного бронхоспазма отсутствовали у всех 20 детей, включенных во 2-ю группу (рис.1). Уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности существенно снизился на фоне лечения ФП (ПК20 возросла с 0.04+0.03 до 1.75±0.58 мг/мл, р<0.01).

Перевод больных 2-й группы на терапию кромогликатом натрия не привел к уменьшению степени контроля над симптомами астмы (рис.1) и не сопровождался существенным изменением показателей легочной функции (ОФВь МОС5о, МОС25). Суточная лабильность бронхов сохранялась в пределах нормальных значений.

Назначение мембраностабилизирующих препаратов также не приводило к достоверному увеличению степени сальбутамол-индуцированной бронходилатации.

Явления постнагрузочного бронхоспазма возобновились у 1 ребенка (5%) через 12 недель после перевода на кромогликат натрия. Уровень метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности незначительно возрос в течение первого месяца после перевода больных на кромогликат натрия (рис.1).

Исследование качества жизни у детей, вошедших во 2-ю группу с использованием вопросника Childhood Asthma Questionnaire показало, что назначение ФП в качестве стартовой терапии (подход step dowri) позволяет значительно снизить субъективную оценка тяжести заболевания (на 30.5%, р<0.05) и величину дистресса (на 36.1%, р<0.05). Качество активной жизни, отражающее степень удовлетворения ребенка от занятий обычной деятельностью, а также качество подростковой жизни возросли на 18.4% и 25% (р<0.05), соответственно.

Изучение специфического качества жизни по вопроснику Paediatric asthma quality of life questionnaire выявило значительное расширение двигательной активности детей (на 27.8%, р<0.05), уменьшение эмоциональных проблем и улучшение в

клинических проявлениях астмы (на 25.3%, р<0.05). Суммарная оценка качества жизни также возросла (на 23.8%, р<0.05).

Таким образом, использование 12-ти недельного курса ингаляционных кортико-стероидов в качестве начальной терапии среднетяжелой БА у детей позволяет не только достигнуть стойкой ремиссии заболевания, но и способствует адекватному подавлению аллергического воспаления и значительному уменьшению бронхиальной гиперреактивности. Последующий перевод больных на терапию мембраностабилизи-ругощими препаратами не приводит к возобновлению симптомов, снижению показателей легочной функции, а также позволяет существенно улучшить качество жизни больных.

Аспекты рационального использования ингаляционных глюкокортикоидов у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Выбор индивидуальной суточной дозы ИГК при тяжелом течении БА у детей остается предметом обсуждения (Gershman N.H., Wong Н.Н. et al., 2000; Bisgaard H., Gillies J. et al.,1999). Поэтому важным представляется изучение дозо-зависимых фарма-кодинамических эффектов ИГК, что позволит определить оптимальный диапазон доз, обеспечивающий достаточный контроль над симптомами бронхиальной астмы, и являющийся в то же время безопасным.

Назначение различных доз ФП (100, 200, 400, 500 мкг/сут) детям с тяжелым течением БА приводило к существенному уменьшению частоты приступов удушья, ночных симптомов астмы уже к 4-й неделе от начала терапии. В тоже время, у детей, получавших ФП в дозе 100 мкг/сут, частота симптомов бронхиальной астмы оставалась более высокой, чем в других группах (рис.2). Потребность в симптоматической бронхолитической терапии достоверно снизилась (на 84.2%, 94.3%, 93.3% и 97.7%, р<0.05) при назначении ФП в суточной дозе 100 мкг, 200 мкг, 400 мкг и 500 мкг, соответственно. Улучшение клинических показателей подтверждалось снижением субъективных оценок по шкалам дневных и ночных симптомов во всех исследуемых группах. Однако, у детей, получавших ФП в дозе 100 мкг/сут, эти оценки изменялись менее значимо, чем у пациентов, вошедших в другие группы. Шкала дневных симптомов снизилась на 83.7% (р<0.05), 96.6% (р<0.001), 97.5% (р<0.01), 98.5% (р<0.001), ночных - на 83.8%, р<0.05; 95.4%, р<0.05; 96.2%, р<0.01 и 96.6%, р<0.01, при назначении ФП в дозах 100, 200, 400 и 500 мкг/сут, соответственно.

Сохранение еженедельных ночных приступов астмы и достаточно высокая потребность в ситуационных бронхолитических средствах при назначении ФП в дозе 100 мкг/сут ставят вопрос о целесообразности увеличения объема базисной противовоспалительной терапии в этой группе больных. Увеличение дозы ФП с 200 до 500 мкг/сут не приводит к пропорциональному возрастанию клинической эффективности проводимой терапии.

При исследовании функции внешнего дыхания отмечено, что увеличение суточной дозы ФП со 100 до 500 мкг обуславливало дозо-зависимое возрастание показателей легочной функции (рис.2). Важным представляется, что дети, получавшие дозы ФП более 200 мкг/сут, уже к окончанию первого месяца лечения имели нормальные динамические показатели легочной функции, а к концу 12-й недели от начала лечения различия в величинах большинства показателей, характеризующих бронхиальную проходимость, не превышали 5-6%. У больных, получавших ФП в дозе 100 мкг/сут, полная нормализация показателей легочной функции наступала лишь к окончанию 3-х месячного курса лечения, но достигнутый уровень динамических показателей функции внешнего дыхания был существенно ниже, чем в других группах больных (рис. 2).

Показатели суточной пикфлоуметрии улучшились у всех больных, получавших лечение ФП. Однако, нормализация суточной лабильности бронхов (СЛБ) к 4-й неделе лечения отмечалась лишь в группах больных, получавших ФП в дозах 400 и 500 мкг в сутки (рис.2). К 12-й неделе от начала терапии значение СЛБ находилось в диапазоне нормальных величин у всех больных.

Назначение ФП в дозах 100, 200, 400 и 500 мкг/сутки приводило к уменьшению прироста ОФВ[ в пробе с сальбутамолом уже к 4-й недели после начала терапии (на 17.3%, 47.7%, 51.5%, и 57.6%, р<0.05, соответственно). К окончанию 12-ти недельного периода терапии величина прироста ОФВ] при проведении бронходилатационной пробы с сальбутамолом не превышала 10% во всех группах детей, получавших ФП.

Феномен постнагрузочного бронхоспазма по окончанию первых 4-х недель терапии ФП отмечался у 40% больных, получавших ФП в дозе 100 мкг/сут и у 23% детей, получавших ФП в дозах 200, 400 и 500 мкг/сут. Увеличение курса лечения ФП до 12 недель приводило к дальнейшему уменьшению числа больных, демонстрирующих явления постнагрузочного бронхоспазма (30% детей, получавших 100 мкг ФП в сутки и по 10% в группах, получавших ФП в дозе 200-500 мкг/сут). Степень тяжести постнагрузочного бронхоспазма была существенно выше в группе детей, получавшей 100 мкг ФП в сутки и практически не различалась в других группах пациентов (рис.2).

При оценке степени метахолин-индуцированной бронхиальной гиперреактивности бронхов отмечалось выраженное и достоверное возрастание величины ПК20 в группах больных, получавших ФП в дозах 200, 400 и 500 мкг в сутки, причем достоверные различия между группами отсутствовали. Значительного уменьшения уровня бронхиальной гиперреактивности в группе детей, получавших ФП в дозе 100 мкг/сутки, не наблюдалось (рис.2).

Таким образом, наблюдается дозо - зависимое увеличение выраженности фарма-кодинамических эффектов ФП, наиболее выраженное в диапазоне доз от 100 до 200 мкг/сут. Назначение детям с тяжелым течением БА флутиказона пропионата в дозе

200 мкг в сутки обеспечивает достаточный контроль над симптомами заболевания, приводит к улучшению показателей внешнего дыхания, уменьшает проявления постнагрузочного бронхоспазма, снижает уровень бронхиальной гиперреактивности. Увеличение дозы ФП с 200 до 500 мкг в сутки не приводит к пропорциональному изменению этих показателей.

В тоже время при повышении суточной дозы ИГК увеличивается риск развития побочных эффектов (Hoekstra М.О. et al., 1996; Wilson A.M., 1998, 1999; Li J.T., 1999). Анализ результатов мониторирования суточного профиля кортизола в плазме крови (8.00, 16.00 и 24.00 часа) не выявил снижения утренних показателей ни в одной группе на протяжении всего периода лечения. Однако при оценке базального уровня сывороточного кортизола отмечено незначительное падение этого показателя у детей, получавших высокие дозы ФП (500 мкг/сут) до 1.46±0.87 мкг/дл, в то время как в других группах этот показатель варьировал от 3.67 до 2.95 мкг/дл, что соответствовало нормальным значениям. Снижение уровня кортизола в ночные часы исходно составило 77.4%-80%. К окончанию 12-ти недель данный показатель возрос до 91.7% лишь в группе больных, получавших 500 мкг/сут ФП.

Таким образом, нет достаточных оснований считать, что назначение ФП в суточной дозе 100-400 мкг оказывает подавляющее действие на функциональное состояние надпочечников. Данные о безопасности применения более высоких доз (>500 мкг/сут) являются неоднозначными.

При необходимости использования высоких доз ИГК, альтернативой повышению дозы может быть дополнительное применение р2-агопистов длительного действия (Айсанов З.Р. и др., 1998; Vermetten F.A. et al., 1999; Pearlman D.S. et al., 1999). В связи с этим представлялось важным сравнить клиническую эффективность комбинированной терапии средними дозами ФП в сочетании с сальметеролом и монотерапии различными дозами данного ингаляционного кортикостероида.

При анализе показателей тяжести БА, наиболее значимый клинический эффект (уменьшение общего числа приступов удушья и ночных симптомов астмы) отмечался в группах пациентов, получавших ФП в дозе 500 мкг/сут и комбинацию препаратов флутиказона пропионат / сальметерол (ФП/СМ) (рис.2). Потребность в короткодействующих бронхолитиках уменьшилась на 99.4%, 97.3%, 94.3% (р<0.05) в группах больных , получавших ФП/СМ и ФП в дозах 500 мкг/сут и 200 мкг/сут, соответственно. Субъективные оценки по шкалам симптомов астмы имели тенденцию к снижению на протяжении всего периода лечения во всех исследуемых группах. Шкала дневных симптомов снизилась на 94.5% (р<0.001), 92.3% (pO.OOl) и 89.8% (р<0.01), а ночных -на 93.4% (р<0.001), 88.5% (р<0.01) и 88.2% (р<0.01), соответственно, в группах детей, получавших ФП/СМ, ФП в дозах 500 и 200 мкг/сут.

Монотерапия ФП в дозах 200 и 500 мкг/сут, а также комбинированное применение ФП/СМ приводили к значимому возрастанию показателей легочной функции, на-

чиная с 4-й недели терапии (рис.2). При этом обращает внимание, что применение ФП/СМ (200 мкг/сут) оказывало наиболее выраженное положительное действие на скоростные показатели выдоха в течение всего 12-ти недельного курса лечения (ПОС увеличилось на 43.7%, р<0.001, МОС50 - на 53.4%, МОС25 - на 54.6%, р<0.05), чем применение ФП в суточной дозе 500 и 200 мкг (ПОС увеличилось на 35.1% и 33.7%, р<0.01; МОС50 - на 46.2% и 47.7%, MOC2s - на 52% и 52.6%, р<0.05, соответственно).

Улучшение показателей функции внешнего дыхания подтверждалось существенным снижением среднесуточной лабильности бронхов во всех исследуемых группах. Однако к 4-й неделе терапии нормальные значения данного показателя отмечались лишь в группах больных, получающих ФП/СМ и ФП в дозе 500 мкг/сут (рис.2).

Использование ФП как в варианте монотерапии, так и в комбинации с сальметеролом приводило к достоверному уменьшению прироста ОФВ] в пробе с сальбутамолом уже через 4 недели от начала лечения. В тоже время при назначении ФП/СМ отмечено более значимое снижению прироста ОФВ] (на 70.5%, р<0.001), чем при терапии ФП в дозах 200 и 500 мкг/сут (на 47.7% и 57.6%, р<0.05, соответственно). К окончанию 12-ти недельного периода терапии величина прироста ОФВ( при проведении бронходилатационной пробы с сальбутамолом была примерно одинакова для всех групп пациентов и не превышала 4.0-4.3%.

Постнагрузочный бронхоспазм по окончанию первых 4-х недель терапии отмечался у 20% детей, получавших ФП в дозах 500 и 200 мкг/сут и у 8.3% детей, получавших комбинированную терапию. Увеличение курса лечения до 12 недель обеспечивало достижение выраженного бронхопротекторного эффекта в отношении постнагрузочного бронхоспазма, который был более заметен при назначении ФП/СМ (рис.2). Явления постнагрузочного бронхоспазма отсутствовали у всех детей, получавших комбинированную терапию.

При проведении бронхопровокационной пробы с метахолином отмечено выраженное снижение бронхиальной гиперреактивности у всех пациентов уже к 4-й неделе от начала терапии. При увеличении длительности терапии до 12-ти недель, ПК20 воз-ростала до 0.4-0.5 мг/мл в группах детей, получавших монотерапию ФП и до 0.7 мг/мл в группе больных, получавших ФП/СМ (рис.2). Это может быть объяснено тем, что сальметерол наряду с бронхолитическим действием обладает также бронхопротекторным и противовоспалительным эффектами и при сочетанном применении с ИГК существенно повышает их эффективность (Черняк Б.А., 1999; Ай-санов З.Р. и др., 1998; Wiegand L., Mende C.N. et al., 1999).

При анализе качества жизни детей (вопросник Childhood Asthma Questionnaire) установлено, что на фоне терапии ФП (500 мкг/сут) и СМ/ФП отмечалось улучшение ряда показателей КЖ. По сравнению с монотерапией ФП, комбинированная терапия оказывала более существенный эффект в отношении показателей тяжести заболевания (снижение на 13.9% и 25.2%, р<0.05) и качества активной жизни подростков (повыше-

ние на 18.8% и 24.5%, р<0.05, соответственно). Различия по другим параметрам были менее выражены.

Полученные результаты были подтверждены данными анкетирования с использованием вопросника Paediatric asthma quality of life questionnaire, согласно которому ФП в дозе 500 мкг/сут и комбинированная терапия ФП/СМ приводят к расширению физической деятельности ребенка (на 27.7% и 41.1%, р<0.001), улучшению в эмоциональной сфере (на 23.5% и 41.6%, р<0.001) и симптомах астмы (на 29.1% и 43.1%, р<0.001, соответственно).

Таким образом, назначение комбинированной терапии (ФП в дозе 200 мкг/сут + сальметерол 100 мкг/сут) детям с тяжелой бронхиальной астмой приводит к достоверному уменьшению клинических проявлений заболевания, возрастанию динамических показателей выдоха, уменьшению тяжести постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности, более выраженному, чем при проведении монотерапии флутиказона пропионатом в дозах 200 и 500 мкг/сут. Кроме того, комбинированная терапия (ФП/СМ) является более предпочтительной по сравнению с назначением высоких доз ИГК, поскольку при лучшем профиле безопасности обеспечивает достаточный контроль над симптомами астмы, адекватное возрастание динамических показателей выдоха, и эффективное подавление аллергического воспаления в бронхах.

Резюмируя вышесказанное, для оптимизации лечения детей со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы, представляется целесообразным рекомендовать следующие алгоритмы назначения базисной противовоспалительной терапии (схемы 1,2).

ВЫВОДЫ

1. Использование ингаляционных кортикостероидов в качестве стартовой противовоспалительной терапии у детей со среднетяжелым течением бронхиальной астмы (подход step dowri) является наиболее предпочтительным, поскольку обеспечивает достижение стойкой ремиссии заболевания в короткие сроки, эффективное устранение постнагрузочного бронхоспазма и наиболее значимое снижение уровня бронхиальной гиперреактивности, что существенно улучшает качество жизни больных.

2. Увеличение дозы флутиказона пропионата от 100 до 500 мкг/сут приводит к до-зо-зависимому уменьшению числа симптомов бронхиатьной астмы, возрастанию динамических показателей выдоха, уменьшению выраженности постнагрузочного бронхоспазма и уровня бронхиальной гиперреактивности. Дозо-зависимое возрастание фармакодинамических эффектов флутиказона пропионата наиболее отчетливо выражено в диапазоне доз от 100 до 200 мкг/сутки и уменьшается по мере возрастания дозы препарата от 200 до 500 мкг/сут.

3. При лечении тяжелой бронхиальной астмы у детей 6-14 лет целесообразно начинать терапию с назначения флутиказопа пропионата в дозе 200 мкг/сутки, обеспечивающей достаточный контроль над симптомами заболевания, приводящей к нормализации динамических показателей выдоха, устранению постнагрузочного бронхоспазма и уменьшению бронхиальной гнперреактивности. Использование более высоких доз (300-500 мкг/сутки) показано лишь при недостаточной эффективности начальной терапии.

4. Комбинированная терапия средними дозами ингаляционных кортикостероидов в сочетании с (Ь-агонистами длительного действия (флутиказона пропионат 200 мкг/сут + сальметерол 100 мкг/сут) более предпочтительна, чем назначение высоких доз ИГК, поскольку при лучшем профиле безопасности обеспечивает достаточный контроль над симптомами астмы, адекватное возрастание динамических показателей выдоха, и эффективное подавление аллергического воспаления в бронхах.

5. Разработаны алгоритмы назначения ингаляционных кортикостероидов детям со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве критериев эффективности проводимой терапии у детей с бронхиальной астмой целесообразно использовать не только клинические показатели тяжести заболевания, параметры функции внешнего дыхания, но и степень гиперреактивности бронхов по результатам бронхопровокационных проб с физической нагрузкой и метахолином.

2. Целесообразно осуществлять мониторинг качества жизни у детей с бронхиальной астмой, что позволяет получить дополнительную информацию о психоэмоциональном состоянии ребенка и субъективной оценке эффективности проводимой терапии.

3. Рекомендовать детям со среднетяжелым течением бронхиальной астмы, в качестве средств стартовой терапии назначение средних доз ингаляционных кортикостероидов коротким курсом (флутиказона пропионат 200 мкг/сут в течение 12-ти недель), с последующим переводом на мембраностабилизирующие препараты (кромогликат натрия 20 мг/сут).

4. Препаратами выбора для лечения детей с тяжелым течением бронхиальной астмы являются ингаляционные кортикостероиды. При неэффективности лечения средними дозами ингаляционных кортикостероидов, целесообразно назначение комбинированной терапии (флутиказона пропионат 200 мкг/сут + сальметерол 100 мкг/сут).

5. Рекомендовать проведение суточного мониторинга уровня кортизола в плазме крови при назначении флутиказона пропионата в дозах > 500 мкг/сут.

6. Рекомендовать использование разработанного алгоритма назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, детям со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Качество жизни у детей с бронхиальной астмой: методы оценки. //Методические рекомендации МЗ РФ для врачей, клинических фармакологов, психологов и научных работников. - Москва. - 1998. - 15 С. (соавторы В.И. Петров, И.В. Смоленов, С.С. Медведева, H.A. Смирнов).

2. Методические аспекты изучения качества жизни детей с бронхиальной астмой на фоне длительной противовоспалительной терапии.// VI Национальный Конгресс «Человек и лекарство». - 1999. - С.233. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, H.A. Смирнов, A.A. Лав-риненко, A.B. Чернавин).

3. Флутиказона пропионат в лечении бронхиальной астмы у детей: влияние на качество жизни. // VI Национальный Конгресс «Человек и лекарство». - 1999. - С.234. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, Я.В. Левина, A.B. Чернавин, А.Г. Вознесенский).

4. К вопросу об объективизации оценки противовоспалительной активности антиастматических средств. // VI Национальный Конгресс «Человек и лекарство». - 1999. - С.234. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, Ю.В. Антонов, С.С. Медведева, Я.В. Левина).

5. Распространенность аллергических заболеваний среди детей Волгограда и Волгоградской области: предварительные результаты.// 9-й Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания. - Москва.- 1999. - С.407. (соавторы И.В. Смоленов, С.С. Медведева, Е.М. Гощук, A.A. Лавриненко, A.B. Чернавин, В.Р. Гайтукаев, H.A. Смирнов).

6. Качество жизни детей с бронхиальной астмой: влияние базисной противовоспалительной терапии.// Аллергология,- 1999,- №4.- С.4-11. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, С.С. Медведева, H.A. Смирнов).

7. Дозо-зависимые эффекты флутиказона пропионата у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы. //Пульмонология. - 1999,- №3.- С.75-82. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, H.A. Смирнов, O.A. Медникова).

8. Клиническая эффективность комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей. //Тезисы докладов VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва. - 2000.- с. 147-148. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, Я.В. Левина, H.A. Смирнов, A.B. Чернавин).

9. Ступенчатая схема лечения бронхиальной астмы у детей: step up или step down? //Пульмонология. - 2000,- в печати, (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, Ф.И. Абазова, H.A. Смирнов).

1 (^Комбинированная терапия тяжелой бронхиальной астмы у детей. //Аллергология. -2000.-№2.- С. 17-22. (соавторы И.В. Смоленов, В.И. Петров, H.A. Смирнов).

Схема 1

Алгоритм назначения средств, подавляющих аллергическое воспаление, детям со среднетяжелой БА.