Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Оптимизация использования 5-фторурацила в лекарственном лечении больных диссеминированными солидными опухолями

На правах рукописи

СЕМЕНОВА Анна Игоревна

ОПТИМИЗАЦИЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 5-ФТОРУРАЦИЛА В ЛЕКАРСТВЕННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМИ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ

Специальность -14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (директор - академик РАМН, профессор К.П. Хансон)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук В.М. Моисеенко

Официальные оппоненты:

засл. деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

М.Л. Гершанович

доктор медицинских наук, профессор

О.Н. Волков

Ведущее научное учреждение:

ГОУВПО Санкт-Петербургская Государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов

на заседании специализированного совета Д 208.052.01 ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (197758, г. Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь специализированного совета, академик РАЕН, д.м.н., профессор

В. В. Худолей

Актуальность проблемы. Практически во всех странах мира отмечается неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями. Особую тревогу вызывает значительный, достигающий 30-50% и не имеющий существенной тенденции к снижению, удельный вес впервые выявляемых диссеминированных форм рака (Чиссов В.И. и Старинский В.В., 2000). Медиана продолжительности жизни больных распространенным раком молочной железы (РМЖ) не превышает 18-24 месяцев, а у больных раком шейки матки (РШМ), желудка (РЖ) и толстой кишки (РТК) составляет лишь 4-8 месяцев.

В соответствии с современными стандартами выявление диссеминированной формы РМЖ и РТК является безусловным показанием к проведению цитостатической терапии, которая, несмотря на отсутствие существенного влияния на выживаемость больных, обеспечивает отчетливое улучшение качества жизни и социальную реабилитацию (Payne S.A., 1992). Менее разработанной и, следовательно, более острой представляется проблема лекарственного лечения больных метастатическим РЖ и РШМ. До настоящего времени не определены пршщипы химиотерапии этих злокачественных новообразований, устойчивых к большинству цитостатиков и считающихся малоперспективными с точки зрения возможности достижения лечебных эффектов (Vermorken J.B., 1993; Van Cutsem E. et al., 2001).

5-фторурацил (5-ФУ), основной цитостатик из группы фторпиримидинов, повсеместно применяется в онкологической практике уже более 45 лет. Строгая. S-фазоспецифичность и короткий, не превышающий 20 минут, период полувыведения ограничивают потенциальные возможности болюсных инфузий. 5-ФУ и обеспечивают реализацию противоопухолевого эффекта лишь у 10-20% больных. Незначительное потенцирование активности цитостатика с помощью модуляторов биологического ответа (лейковорин, метотрексат, интерферон-альфа) сопровождается

(Piedbois P. et al., 1992). В то же время, пролонгированные режимы введения 5-ФУ, разработанные с учетом его фармакокинетики и циркадности основных метаболических процессов, обеспечивают повышение эффективности и безопасности терапии (Cameron D.A., 1994) и представляются перспективными с точки зрения преодоления механизмов опухолевой резистентности и расширения спектра чувствительных к препарату солидных опухолей.

Капецитабин, новый пероральный фторпиримидин третьего поколения, обладает уникальной способностью метаболизироваться в активную форму (5-ФУ) непосредственно в опухолевой ткани, что приводит к значительному уменьшению системной токсичности. Доказана эффективность препарата у больных диссеминированным РМЖ и РТК (O'Schaughnessy J. et al., 2002, Van Cutsem E. et al., 2001). В то же время, максимальный уровень экспрессии ключевого фермента метаболизма капецитабина тимидинфосфорилазы в ткани РШМ (Mori К. et al., 2000) является бесспорным основанием для изучения возможностей препарата в лечении этого злокачественного новообразования. Однако анализ современных литературных данных свидетельствует об отсутствии клинических исследований в этом направлении.

Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность проблемы оптимального применения 5-ФУ в терапии диссеминированных солидных опухолей и является безусловным показанием для проведения специальных исследований в этой области.

Цель настоящего исследования: улучшение результатов лекарственного лечения больных диссеминированными солидными опухолями.

Задачи исследования:

1. Оценка возможностей длительных инфузий 5-ФУ в комбинации с другими цитостатиками (доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин) в

качестве первой линии терапии больных диссеминированными

солидными опухолями (РМЖ, РЖ).

2. Изучение эффективности и токсичности капецитабина в качестве первой-второй линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, а также определение возможности его применения в стандартном лекарственном лечении рака этой локализации.

3. Определение эффективности и токсичности капецитабина (в монорежиме и в комбинации с доцетакселом) у больных диссеминированным РМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

4. Сравнительная оценка безопасности капецитабина и комбинации 5-ФУ/ЛВ (режим-Mayo) в качестве первой линии терапии метастатического РТК.

Положения, выносимые на защиту:

1. Модификация режимов введения 5-ФУ путем пролонгирования инфузии препарата позволяет увеличить эффективность стандартного лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, а также обеспечивает возможность достижения высокой частоты лечебных эффектов у больных диссеминированным РЖ.

2. Новый пероральный препарат из группы производных фторпиримидина капецитабин демонстрирует высокую эффективность и малую системную токсичность у больных диссеминированным антрациклинрезистентным РМЖ и РТК.

3. Капецитабин проявляет клинически значимую эффективность у больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, относящегося к наиболее резистентным злокачественным солидным опухолям.

Научная новизна работы;

Впервые на значительном клиническом материале, в том числе в рамках рандомизировашюго исследования у больных РМЖ, проведено изучение эффективности и токсичности пролонгированных режимов

б

введения 5-ФУ в комбинациях с другими цитостатиками у больных дисссминированными солидными опухолями.

Оценена возможность применения нового перорального производного фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении больных диссеминированным антрациклшфезистеы'пплм РМЖ.

Впервые показана клинически значимая эффективность капецитабина в терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ.

Научно-практическая значимость;

Модификация режимов внутривенного введения 5-ФУ, а также использование новой пероралыюй лекарственной формы препарата капецитабина:

- обеспечивают повышение эффективности лечения больных диссемшшрованным РМЖ и РТК на 10-15%;

позволяют достичь клинически значимый лечебный эффект у 16.8% и 30% больных диссеминированным РШМ и РЖ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии.

Апробация работы:

Материалы диссертации были доложены 20 апреля 2004 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии и гематологии, химиотерапевтического и торакальпого отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н, Петрова МЗ РФ совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАЛО).

Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (Санкт-Петербург, 2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, 2001), летней образовательной онкологической конференции ESMO (ESEC, Шотландия, Эдинбург, 2003).

Объем и структура диссертации;

Диссертация изложена на 170 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 18 отечественных и 173 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 5 рисунками.

Публикации;

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них одна статья в журнале «Вопросы онкологии».

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Изучение различных способов оптимизации применения 5-ФУ в терапии диссеминировашшх солидных опухолей было осуществлено с использованием данных о 128 больных РМЖ, РШМ, РЖ и РТК, получавших стационарное и амбулаторное лечение в отделении биотерапии и трансплантации костного мозга (ТКМ) в 1997-2002 гг. и наблюдавшихся до декабря 2002 года включительно. В зависимости от локализации первичной опухоли распределение больных было следующим: РМЖ- 69 (53%), РШМ- 25 (20%), РЖ-20 (16%), РТК - 14 (11%) (рис. 1).

14; 11%

20; 16%

25;

• Рак молочной железы • Рак шейки матки • Рак желудка • Рак толстой кишки

Рис 1. Распределениебольныхдиссеминированнымисолидными опухолями

Все пациенты соответствовали стандартным критериям отбора, таким как морфологическая верификация диагноза, возраст старше 18 лет, удовлетворительное общее состояние (0-2 балла по шкале ECOG), ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель, отсутствие выраженных отклонений в гематологических и биохимических показателях, а также клинических признаков метастатического поражения центральной нервной системы, наличие не менее одного измеримого в двух

перпендикулярных направлениях опухолевого очага в

зоне, ранее не подвергавшейся облучению.

Регистрация размеров и локализации очагов опухолевого поражения производилась с помощью методов лучевой диагностики, ФЭГДС, а также физикалыюго, в том числе гинекологического, осмотра. Оценка эффективности осуществлялась по окончании каждого четного цикла химиотерапии, а также в случае исключения больного из исследования по стандартным критериям ВОЗ (Miller A. et al., 1981). Определение медианы времени до прогрессирования основывалось на временном интервале от начала химиотерапии до даты объективной регистрации прогрессирования заболевания. Для расчета медианы общей выживаемости больных учитывались даты начала лечения и, в случае неблагоприятного исхода, их смерти.

Клинико-лабораторная и инструментальная диагностика побочных эффектов и их коррекция осуществлялись непрерывно на протяжении всего курса лечения и в течение 28-30 дней после его окончания в соответствии с критериями токсичности NCIC. Модификация дозы цитостатиков производилась согласно стандартным рекомендациям,

предусматривающим редуцирование дозы, увеличение интервалов между введениями, а также отмену препарата в зависимости от степени тяжести осложнений.

В соответствии с задачами исследования проведено изучение эффективности и токсичности модифицированных режимов внутривенного введения 5-ФУ и его нового пероралыюго производного капецитабина.

1. Изучение длительных инфузий 5-ФУ в комбинациях с другими цитостатиками было осуществлено у больных диссеминированным РМЖ и РЖ.

1.1. У 49 пациенток, страдавших диссемилированным РМЖ, было проведено рандомизированное сравнение пролонгированных инфузий 5-ФУ в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом и стандартного режима CAF в рамках протокола, разработанного на отделении биотерапии и ТКМ. В группе А осуществлялась терапия стандартной комбинацией CAF (циклофосфамид/доксорубицин/5-ФУ в дозах 500/50/500 мг/м2, в/в, 1 раз в 21 день). Больные в группе В получали модифицированный режим CAF, отличавшийся длительной непрерывной инфузией 5-ФУ в дозе 1000 мг/ м2/сут в течение 96 часов (в 1-4 дни каждого 28-дневного цикла). Всего было проведено 247 циклов (123 - по стандартной и 124 - по модифицированной схеме CAF). Средняя кумулятивная доза доксорубицина составила 244 и 259 мг/м2, средняя интенсивность дозы 5-ФУ — 158.8 и 1290.6 мг/м2/нед в группах А и В соответственно. Сравнительная характеристика больных представлена в таблицах 1 и 2. Нижеприведенные таблицы отражают сопоставимость обеих групп больных по важнейшим прогностическим признакам (возраст, общее состояние, степень распространения опухолевого процесса, предшествующее лечение).

Таблица 1

Сравнительнаяхарактеристика больныхдиссеминированным РМЖ, получавшихстандартный имодифицированныйрежимы CAF

Характеристика больных Стандартный режим САР (п=25) Модифицированный режим САР (п=24)

Средний возраст (в годах) (колебания) 47,9 (30 - 68) 48,9 (31-63)

Общий статус ( по шкале ЕССЮ): 0 1 2 9 (36%) 15 (60%) 1 (4%) 8 (33,3%)* 16 (66,7%)*

Первичное лечение - хирургическое - гормонотерапия - химиотерапия - не проводилось Лечение по 9 (36%) 4 (16%) 5 (20%) 14 (56%) 13 (54,2%)* 4(16,7%)* 7 (29,2%)* 11 (45,8%)*

поводу метастазов - гормонотерапия - не проводилось 5 (20%) 20(80%) 3 (12,5%)* 21 (87,5%)*

'р>0.05

Таблица 2

Частота пораженияразличныхорганов и систему больных диссеминированнымРМЖ, получавшихстандартный и _модифицированныйрежимы СЛТ_

Локализация Стандартный режим САБ Модифицированный

метастазов (п=25) режим САБ

(п-24)

Лимфатические узлы 20 (80%) 18(75%)*

Кости 11(44%) 15 (62%)*

Печень 9(36%) 6 (25%)*

Кожа и мягкие ткани 7 (28%) 6 (25%)*

Легкие 5 (20%) 5 (21%)*

Плевра 6(24%) 5 (21%)*

Костный мозг 2 (8%) -

Яичники - 1 (4%)*

*р>0.05

1.2. Исследование эффективности пролонгированных

иифузий 5-ФУ в комбинации с цисплатином в качестве первой линии терапии диссеминированного РЖ проведено у 20 больных. Основные сведения о больных представлены в таблице 3.

Методика проведения комбинированной • химиотерапии заключалась, во внутривенном капельном введении цисплатина в дозе 100 мг/м2 на фоне пре- и постгидратации в объеме 3 000 мл/м2/сут в 1 день цикла в сочетании с непрерывной (120-часовой) инфузией 5-ФУ в дозе 1000 мг/м2/сут с 1 по 5 дни цикла с интервалом между циклами в 4 недели. Всего был проведен 71 цикл комбинированной химиотерапии.

Таблица 3

Характеристика больных диссеминированным РЖ, получавших

длительные инфузии 5-ФУ в комбинации с цисплатином

Характеристика больных Число больных (%)

(п=20)

Пол больных 9 (45%)

мужчины 11(55%)

женщины -

Средний возраст 50,1

(в годах) (колебания) (22-71)

Общий статус (по шкале ЕССЮ)

0 2(10%)

1 15 (75%)

2 3 (15%)

Предшествующее хирургическое лечение 5 (25%)

Число пораженных органов

1 9 (45%)

2 6 (30%)

3 и более 5 (25%)

Локализация метастазов

- лимфатические узлы 10(50%)

- печень 9 (45%)

- брюшина и большой сальник 6 (30%)

-яичники 5 (25%)

- поджелудочная железа 3 (15%)

- кости 1 (5%)

- кожа и мягкие ткани 1 (5%)

2. Изучение терапевтических возможностей и

токсического профиля калецитабина было осуществлено у 59 больных диссеминировшшыми солидными опухолями (25 больных РШМ, 20 - РМЖ, 14-РТС).

2.1. Определение эффективности и токсичности капецитабина у больных диссеминированным РШМ проводилось в рамках нерандомизированного исследования II фазы, в соответствии с протоколом, разработанным на отделении биотерапии и ТКМ. Дополнительными критериями отбора больных были отсутствие лучевой терапии в последние 3 месяца и проведение не более 2 линий паллиативной химиотерапии. В исследовании принимали участие 25 пациенток (средний возраст 44.6 года) (табл.4).

Таблица 4

Характеристика больных диссеминированным РШМ, получавших монохимиотерапию капеиитабином

Характеристика больных

Число больных (%) (п=25)

Средний возраст (в годах) (колебания)

Общий статус (по шкале ЕССЮ) 0 1 2

Первичное лечение

• Комбинированное

• Лучевое

• - Химиолучевое

• Не проводилось

Число метастатических очагов 1 2

3 и более Локализация метастазов

• лимфатические узлы

• мягкие ткани малого таза

• легкие

• печень

• мочевой пузырь

• кости

• селезенка

Паллиативная химиотерапия

44,6 (25 - 70)

3 (12%) 14 (56%)

8 (32%)

13 (52%)

9 (36%)

1 (4%)

2 (8%)

12(48%) 7 (28%) 6 (24%)

14(56%) 11(44%) 3 (12%) 2 (8%) 2 (8%) 2 (8%) 1 (4%)

14 (56%)

Как видно га представленной таблицы, общее состояние 88% больных оценивалось как среднетяжелое, обусловленное болевым синдромом П-Ш степени (в 60%), анемией П-Ш степени (в 48%), лимфостазом нижних конечностей (в 36%), дизурией (в 32%). Из 14 больных, подвергавшихся ранее паллиативной химиотерапии, 8 (32%) получали цисплатин, 4 (16%) -режим САР, 2 (8%) - комбинацию цисплатина с 5-ФУ или СРТ-11.

Лечение капецитабином проводилось в стандартном интермиттирующем режиме в дозе 2500 мг/м2/сут (по 1250 мг/м2 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов) с 1-ого по 14 дни каждые 3 недели.

2.2. У 20 больных диссеминированным антрациклинрезистентпым РМЖ проводилось рандомизированное исследование эффективности и токсичности доцетаксела и комбинации доцетакссла и капецитабина в качестве второй-третьей линии терапии. Данная работа являлась частью международного кооперированного исследования III фазы, в котором участвовали 511 больных.

Монотерапия доцетакселом заключалось во внутривенном капельном, в течение 60 минут, введении препарата в дозе 100 мг/м2 в 1 день цикла на фоне стандартной пре- и постмедикации дексаметазоном (по 8 мг внутримышечно, за 13, 7, 1 час до начала инфузии и через 6, 18 и 30 часов после ее окончания) с интервалом в 3 недели.

Методика комбинированной химиотерапии доцетакселом и капецитабином предусматривала введение доцетаксела в дозе 75 мг/м2 в 1 день цикла на фоне пре- и постмедикации дексаметазоном в сочетании с пероральным приемом капецитабина в стандартном интермиттирующем режиме в дозе 2500 мг/м2/сут с 1-ого по 14-ый дни цикла с разделением ее на два приема. Интервал между циклами также составлял 3 недели.

Сравнительная характеристика больных диссеминированным РМЖ, участвовавших в настоящем исследовании, представлена в таблице 5.

Из представленной таблицы следует, что подавляющее большинство пациенток имело первичный РМЖ с клинически определяемыми метастазами в лимфатических узлах.

Преимущественное поражение лимфатической системы, мягких тканей и кожи наряду с редким вовлечением в процесс жизненноважных органов обусловило удовлетворительное состояние больных в обеих группах.

В целом, обе группы больных были однородными и сопоставимыми по основным прогностическим факторам, таким как возраст, общее состояние, степень распространения опухолевого процесса и предшествующее лечение.

Таблица 5

Характеристика больныхантрациклинрезистентным РМЖ, получавшихдоцетаксел или комбинацию доцетаксела и капецитабина

Монохимиотерапия Комбинированная

Характеристика доцетакселом терапия доцетакселом

больных (п=12) и капецитабином

(п=8)

Средний возраст 46,6 51,7

(в годах) (колебания) (33 - 68) (41-61)

Общий статус

(по шкале ЕСОв)

0 5 (41,7%) 4 (50%)*

1 7 (58,3%) 4 (50%)*

¿я Первичное лечение

- хирургическое 3 (25%) 3 (37,5%)*

- лучевая терапия 3 (25%) 3 (37,5%)*

- гормонотерапия 2 (16,7%) 1 (12,5%)*

- химиотерапия 4 (33,3%) 3 (37,5%)*

- не проводилось 8 (66,7%) 5 (62,5%)*

Лечепие по

поводу метастазов

- гормонотерапия 3 (25%) 4(50%)*

-химиотерапия 12 (100%) 8 (100%)*

антраци клиновыми

антибиотиками

- химиотерапия 2(16,7%) 3 (37,5%)*

другими

цитостатиками

Локализация

метастазов

- лимфатические узлы 11 (91,7%) 7 (87,5%)*

- мягкие ткани и кожа 5 (41,7%) 2 (25%)*

- легкие 4 (33,3%) 2 (25%)*

- кости 3 (25%) 1 (12,5%)*

- печень 1 (8,3%) 1 (12,5%)*

- плевра 0 1 (12,5%)*

*р>0.05

2.3. Сравнительная оценка безопасности стандартной

комбинации 5-ФУ/ЛВ (режим Мауо) и капецитабина в качестве первой линии у больных диссемшшрованным РТК проводилось в рамках международного рандомизированного исследования III фазы. Сформированные группы больных были сопоставимы по- основным прогностическим факторам (возраст, общее состояние, предшествующее лечение, степень распространения опухолевого процесса) (табл. 6).

Таблица б

Сравнительная характеристика больных метастатическим РТК, получавших режим Мауо или капецитабин

Характеристика больных Режим Мауо (п=7) Капецитабин (п=7)

Пол больных • мужчины • женщины 1 (14,3%) 6 (85,7%) 2 (28,6%)* 5(71,4%)*

Средний возраст (в годах) (колебания) 53,8 (40 - 69) 65,7 (45-76)

Общий статус (по шкале ЕССХЗ) • 0 • 1 2 (28,6%) 5 (71,4%) 1 (14,3%)* 6 (85,7%)*

• 2 Предшествующее хирургическое лечение • радикальное • паллиативное Предшествующее лучевое лечение • адъювантная • паллиативная Локализация метастазов • печень • легкие • лимфатические узлы 4(57,1%) 2 (28,6%) 5 (71,4%) 1 (14,3%) 2 (28,6%) 4 (57,1%)* 2 (28,6%)* 1 (14,3%)* 6 (85,7%)* 1 (14,3%)*

*р>0.05

Как видно из представленной таблицы, у подавляющей части больных заболевание сопровождалось метастатическим поражением печени,

носившим множественный характер. Обращает внимание более

старший средний возраст больных в группе В (65,7 лет) (р>0.05).

Методика проведения режима Мауо заключалась в последовательном внутривенном струйном введении ЛВ в дозе 20 мг/м2 и 5-ФУ в дозе 425 мг/м с 1 по 5 дни цикла с интервалом в 28 дней. Химиотерапия капецитабином предусматривала пероральный прием препарата в интермиттирующем режиме в дозе 2500 мг/м2/сут (по 1250 мг/м2 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов) в течение 14 дней каждые 3 недели.

Статистический анализ полученных данных производился с использованием программы для обработки электронных таблиц Statistica for Windows (v. 6.0 Statsoft). Расчет показателей медианы времени до прогрессироваиия и общей выживаемости выполнялся по методу KaplanMeier. Достоверность различий при обработке данных показателей определялась статистическим методом с использованием Log-Rank теста. Для расчета достоверности результатов различных групп использовались критерии хи-квадрат и Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Изучение эффективности и токсичности длительных инфузий 5-ФУ в комбинациях с другими-цитостатиками было осуществлено у больных РМЖиРЖ.

При сравнительном анализе двух режимов CAF была выявлена большая частота объективных ответов в группе больных РМЖ, получавших модифицированную схему (54.2% против 32%, р>0.05). Обращает внимание отсутствие полных регрессов несмотря на применение стандартной для первой линии терапии диссеминированного РМЖ дозы доксорубицина. Исходя из того, что средние кумулятивные дозы препарата в обеих лечебных группах были сопоставимы и коррелировали с числом проведенных циклов химиотерапии (244 мг/м2 и 259 мг/м2 в группах А и В соответственно, р>0.05), можно предположить, что большая эффективность модифицированного режима CAF обеспечивается реализацией цитостатического потенциала 5-ФУ, как вследствие пролонгирования его инфузий, так и в результате увеличения суммарной и интенсивной дозы препарата.

Медианы времени до прогрессирования (8.2 и 9.2 месяца, р>0.05) и общей выживаемости (17.2 и 17.8 месяцев, р>0.05) были сопоставимыми в обеих лечебных группах. Отметим, что максимальная продолжительность частичного регресса у одной из больных, получавших модифицированную схему CAF, составила 20 месяцев (т.е. 1.7 года). Продолжительность жизни трех больных превысила 2.3 года, составив 28, 29 и 32 месяца. Стабилизация наблюдалась в 56% и 41.6% случаев в группах А и В соответственно (р>0.05). Прогрессирование заболевания на фоне проводимой терапии отмечено у 3 больных (12%) из контрольной группы и у 1 больной (4.2%) из группы В (р>0.05) (табл.7).

Таблица 7

Сравнение эффективности стандартного и модифицированного режимов CAF

Стандартный режим Модифицированный

Критерии САБ режим САР

эффективности (п=25) (п=24)

• Полный регресс -

• Частичный регресс 8 (32%) 13 (54.2%)*

• Стабилизация 14(56%) 10 (41.6%)*

• Прогрессирование 3 (12%) 1 (4.2%)*

Медиана времени

до прогрессирования 8.2 9.2*

(мес) (колебания) (6-30+) (7-20)

Медиана выживаемости 17.2 17.8*

(мес) (колебания) (3-31+) (6-32)

>р>0.05

Рис2. Кривые времени до прогрессирования больных диссеминированным РМЖ, получавшихстандартный имодифицированныйрежимы CAF

Рис.3. Кривые общей выживаемости больных диссеминированнымРМЖ, получавшихстандартный имодифицированныйрежимы CAF

Большая эффективность модифицированной схемы CAF сопровождалась большей частотой осложнений 3-4 степени (28.2% против 16.2% в группе Л, р<0.05), в том числе потребовавших редуцирования дозы доксорубицина или 5-ФУ (16% и 45.8% больных в группах Л и В соответственно, р<0.05). Среди них были представлены как гематологические (нейтропения 3 степени, фебрильная нейтропения), так и негематологические (стоматит 3 степени, диарея 3 степени) осложнения. При этом лишь в одном наблюдении в группе В повторное развитие фебрильной нейтропении явилось основанием для редуцирования дозы 5-ФУ, у остальных больных коррекция его дозы производилась по поводу негематологических осложнений 3 степени. В то же время, обращает внимание присутствие стоматита 3 степени в спектре токсических реакций стандартного режима CAF (2.4%, р>0.05), что может свидетельствовать о роли доксорубицина в развитии этого осложнения.

Модифицированный режим CAF чаще сопровождался развитием таких осложнений 1-2 степени, как тошнота (67.7% против 51.2%, р<0.01), стоматит (44.3% против 9.7%, р<0.001), анемия (42.7% против 21.9%, р<0.001), астенический синдром (38.7% против с 26%, р<0.05), диарея (12.1% против 1.6%, р<0.01). Только в группе В было зарегистрировано развитие постинъекционных флебитов (52.4% против 0%, р<0.001), синдрома пальмарно-плантарной эритродизэстезии (3.2% против 0%, р<0.05), а также проявления психо-эмоционального дискомфорта, вызванного необходимостью длительной катетеризации периферической вены и вынужденной изоляцией больных. Статистически достоверные различия между двумя режимами CAF выявлены и при оценке их кардиотоксичности (12.9% и 24.1% в группах Л и В соответственно, р<0.05), по-видимому, вследствие большей интенсивности дозы 5-ФУ и длительности его повреждающего воздействия на эндотелий коронарных сосудов.

II. Эффективность и токсичность длительных иифузий 5-ФУ в комбинации с цисплатином была оценена у всех 20 больных диссемшгарованным РЖ. У 6 больных (30%) были зарегистрированы один полный и 5 частичных регрессов опухолевых очагов, у 10 (50%) -стабилизация процесса. Медиана времени до прогрессирования составила 4 месяца, продолжительность полного и частичпых регрессов 5,7, 8, 9, 9 и 17 месяцев (!). Мы не выявили корреляции между общим статусом больного (0-1 или 2 по шкале ECOG) до начала терапии и- достижением противоопухолевого эффекта, в то же время объективный ответ сопровождался отчетливым улучшением качества жизни больных. Лишь у 4 больных (20%) было отмечено прогрессирование опухолевого процесса. Медиана выживаемости больных составила 9 месяцев (от 3 до 29) (табл. 8).

Таблиц 8

Эффективность длительныхинфузий 5-ФУв комбинации с цисплатиному больныхдиссеминированным РЖ

Критерии эффективности Число больных (%)

• Полный регресс 1 (5%)

• <. Частичный регресс 5 (25%)

• Стабилизация 10(50%)

• Прогрессирование 4(20%)

Медиана времени до прогрессирования 4

(мес) (колебания) (4-17)

Медиана выживаемости 9

(мес) (колебания) (3-29)

Спектр токсических реакций режима PF характеризовался умеренностью, контролируемостью и обратимостью. Постинъекционный флебит 1-2 степени отмечен у 75% больных, ладонно-подошвенный

синдром 1-2 степени и бессимптомные изменения ЭКГ - в 4.2% и 12.7% от общего количества циклов соответственно. Осложнения 3/4 степени были отмечены стороны костного мозга (нейтропения 3 степени - в 11.3%, 4 степени - в 4.2%, анемия 3 степени - в 4.2% циклов) и ЖКТ (стоматит 3 степени в 5.6% циклов). Отсутствие диареи 3 степени на фоне длительных инфузий 5-ФУ достигнуто своевременной и адекватной медикаментозной коррекцией начальных проявлений токсического энтероколита.

Таким образом, применение 5-ФУ в режиме длительных инфузий повышает эффективность стандартного режима СЛР у больных РМЖ с 32% до 54.2% и обеспечивает достижение полных и частичных регрессов у 30% больных диссеминированным РЖ.

Ш. Эффективность и токсичность капецитабина в качестве первой-второй линии лекарственной терапии диссеминированного РШМ были оценены у 24 пациенток (табл. 9).

Таблица 9

Эффективность монотерапии капецитабиному больных диссеминированным РШМ

У 4 больных (16.8%) зарегистрирован объективный ответ, при этом у 3 (12.6%) - полный регресс всех опухолевых очагов. Важно отметить, что у 1 из этих пациенток ранее определялось прогрессирование на фоне терапии цисплатином. Определение иммуногистохимическим методом уровня ТФ в ткани опухоли выявило повышенную экспрессию фермента у всех 4 больных. Эти пациентки были живы в течение 24, 24+, 25+, 27+ месяцев и не имели признаков прогрессирование заболевания в течение 16+, 18, 22+, 23+ месяцев. У 10 больных (41.6%) удалось достичь стабилизации опухолевого процесса. Медиана времени до прогрессирования составила 2 месяца (от 1 до 23+), медиана продолжительности жизни - 5 месяцев (от 1 до 27+).

Проявления токсичности капецитабина характеризовались умеренностью, предсказуемостью и обратимостью. Степень выраженности всех осложнений, за исключением ладонно-подошвенного синдрома, не превышала 2-ой. Основанием для редуцирования дозы капецитабина у 6 больных (25%) были повторные и/или длительные проявления диареи 2 степени или ладонно-подошвенного синдрома 2/3 степени. Бессимптомные изменения ЭКГ наблюдались у 3 больных старше 60 лет (в 9.1 % циклов).

IV. Сравнение эффективности и токсичности доцетаксела и комбинации доцетаксела и капецитабина в качестве второй-третьей линии химиотерапии у больных диссемшгарованным РМЖ было проведено во всех 20 наблюдениях (табл. 10).

Объективный ответ был отмечен у 4 из 12 (33.3%) и 4 из 8 (50%) больных в группах А и В соответственно (р>0.05). Один полный регресс (12.5%) наблюдался только в группе В. Стабилизация определялась в 2 случаях в группе А (16.7%) и в 3 (37.5%) - в группе В (р>0.05), прогрессирование заболевания - у 6 (50%) и 1 больных (12.5%) в группах А и В соответственно (р>0.05).

Таблиц 10

Сравнение эффективностимонотерапии доцетакселом и комбинированнойтерапии доцетакселом и капецитабиному больных аптрациклинрезистентным РМЖ

Монохимиотерапия Комбинированная •

Критерии доцетакселом терапия доцетакселом

эффективности (п=12) и капецитабином

(п=8)

• Полный регресс - 1 (12.5%)*

• Частичный регресс 4(33.3%) 3 (37.5%)*

• Стабилизация 2(16.7%) 3 (37.5%)*

• Прогрессирование 6 (50%) 1 (12.5%)*

Медиана времени до 3 6*

прогрессирования

(мес) (колебания) (2-27) (3-12)

Медиана

выживаемости 8 12.5*

(мес) (колебания) (3-36) (3-42)

*рХ).О5

Медиана времени до прогрессирования в группе больных, получавших

доцетаксел, составила 3 месяца (от 2 до 27), в исследуемой группе — 6 месяцев (от 3 до 12) (р>0.05). Медиана продолжительности жизни равнялась 8 (от 3 до 36) и 12.5 (от 3 до 42) месяцам в группах А и В соответственно (р>0.05).

Нейтропения 3-4 степени (31.9% и 27.3% циклов, р>0.05) и фебрильная нейтропения. (6.4% и 5.4%, р>0.05) регистрировались с одинаковой частотой в группах А и В соответственно. Аллергические реакции 1-2 степени чаще осложняли мопотерапию доцетакселом (8.4% против 1.8% в группе В, р>0.05). Комбинация доцетаксела и капецитабина чаще сопровождалась такими осложнениями 1-2 степени, как тошнота (38.2% против 8.5%, р<0.001), диарея (27.3% против 8.5%, р<0.05), синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии (27.2% против 0%, р<0.05),

стоматит (23.7% против 2.1%, р<0.01), повышение уровня трансаминаз (12.7% против 2.1%, р<0.05). Ни в одном из наблюдений не было отмечено развитие диареи 3 степени. Основанием для редуцирования дозы капецитабина являлись стоматит (5.4%) и ладонно-подошвенный синдром (5.4%) 3 степени. В то же время, динамика общего состояния больных в обеих группах на фоне лечения была сопоставимой (астения 1/2 степени в 63.5% и 54.5% циклов в группах Л и В соответственно (р>0.05)).

Сравнение капецитабина и режима Мауо в качестве первой линии у больных диссемииированным колоректальным раком показал эффективность комбинации 5-ФУ/ЛВ у 42.8%, а капецитабина - у 85.7% (р>0.05). У одного больного из каждой группы (14.3%) была достигнута стабилизация опухолевого процесса. В группе А у 2 пациентов (28.6%) наблюдалось прогрессирование заболевания. На фоне лечения капецитабином прогрессирования не отмечалось (р>0.05).

Общее количество циклов монотерапии капецитабином составило 61 (от 6 до 11, в среднем - 8.7), в то время, как в группе А - лишь 29 циклов (от 1 до 8, в среднем - 4), при этом 3 больных получили не более двух циклов химиотерапии. У 3 пациентов лечение комбинацией 5-ФУ/ЛВ было прекращено из-за развития.токсических реакций 3/4 степени, в одном из наблюдений приведших к смерти больной (р<0.05).

Анализ токсичности показал большую частоту осложнений 3/4 степени в группе больных, получавших режим Мауо (табл. 11). Как видно из таблицы, гематологическая токсичность (нейтропения 3/4 степени) наблюдалась только в группе А (27.6% против 0%, р<0.001). Осложнения 3 степени со стороны ЖКТ соответственно группам А и В распределились следующим образом: стоматит - 10.3% против 0% (р<0.05), диарея - 10.3% против 1.6% (р>0.05), повышение уровня трансаминаз и/или билирубина -6.9% против 0% (р<0.05). Ладонно-подошвенный синдром 3 степени наблюдался только на фоне терапии капецитабином (3.3% против 0%,

р>0.05). Редуцирование дозы цитостатика потребовалось в 3 и 4 случаях в группах А и В соответственно (р>0.05).

Таблица И

Токсическиереакциирежима May о и монохимиотерапии капецитабииому больныхметастатическим РТК

Токсические реакции Степень тяжести Режим Mayo (n=29) Капецитабии (n=61)

Со стороны системы кроветворения:

• Нейтропения • Фебрильная нейтропения • Анемия I-II IH-IV I-II III-IV 12 (41.4%) 8 (27.6%)*' 13 (44.8%) 4 (6.5%)*' 24 (39.3%)*'

Со стороны органов ЖКТ:

• Тошнота • Диарея • Стоматит 1-П III-IV 1-й m-iv 1-П Ш-IV 26 (89.7%) 17 (58.6%) 3 (10.3%) 22 (75.9%) 3 (10.3%)*' 6 (9.8%)*2 5 (8.2%)*2 I (1.6%)* 18 (29.5%)*2

• Повышение уровня трансаминаз и/или билирубина• 1-п m-rv 12(41.4%) 2(6.9%)*' 8(13.1%)*'

Синдром пальмарно- плантарной эритродизэстезии i-п III-IV - 10 (16.4%)*' 2 (6.9%)*

Алопеция I-II 5 (17.2%)*2 -

Токсические реакции, приведшие к смерти больного 1 (3.4%)* -

*р>0.05; *'р<0.05; *'р<0.001

Таким образом, моиохимиотерапия капецитабином

демонстрирует большую безопасность лечения в сочетании с сопоставимой эффективностью но сравнению с режимом Мауо у больных диссеминированным колорскталыгым раком.

ВЫВОДЫ

1. Производные фторпиримидина (5-ФУ и капецитабин), используемые в различных схемах и лекарственных формах, обладают значительной терапевтической активностью в отношении широкого спектра диссемшшрованиых солидных опухолей.

2. Применение 5-ФУ в режиме длительных инфузий в комбинациях с другими цитостатиками повышает эффективность стандартной схемы СЛР у больных диссемштрованным РМЖ (до 54.2% по сравнению с 32%, р>0.05) и обеспечивает достижепие объективных ответов у 30% больных местнораспространенным и метастатическим РЖ.

3. Спектр токсических реакций длительных инфузий 5-ФУ по сравнению с болюсным режимом введения препарата характеризуется повышением частоты осложнений, в том числе 3-4 степени, со стороны кроветворной (нейтропения 3-4 степени в 21.8% против 12.2%, р<0.05), пищеварительной (стоматит 3 степени в 4.8% против 2.4%, р>0.05; диарея 3 степени в 0.8% против 0%, р>0.05) и сердечно-сосудистой систем (24.1% против 12.9%, р<0.05), а также развитием синдрома пальмарно-плантарной эритродизэстезии (3.2% против 0%, р<0.05) и постинъекционных флебитов (52.4% против 0%, р<0.001).

4. Использование нового перорального опухолеактивируемого фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении диссеминированных солидных опухолей позволяет повысить эффективность таксанов у больных аптрациклинрезистентным РМЖ (до

50% по сравнению с 33.3%, р>0.05) и обеспечить достижение объективных ответов у 16.8% больных Р111М.

5. У больных диссеминированным колоректальным раком монотерапия капецитабином наряду с известной сопоставимой эффективностью демонстрирует безусловное преимущество с точки зрения безопасности лечения (нейтропения 3/4 степени в 0% против 27.5%, р<0.001, стоматит 3 степени в 0% против 10.3%, р<0.05, диарея 3 степени в 1.6% против 10.3%, р>0.05; повышение уровня трансаминаз и/или билирубина в 0% против 3.3%, р>0.05) перед стандартным режимом Мауо.

6. Определение повышенного уровня экспрессии тимидинфосфорилазы (ТФ) в опухолевой ткани больных диссеминированным РШМ является перспективным критерием отбора пациенток, потенциально чувствительных к терапии капецитабином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 5-ФУ, назначаемый в режиме длительных инфузий (в дозе 1000 мг/м2/сут., в течение 120 часов) в комбинации с цисплатином, обеспечивает клинически значимую эффективность в сочетании с умеренной токсичностью и отчетливым улучшением качества жизни больных, что позволяет рекомендовать его в качестве первой линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим РЖ.

2. Применение нового перорального фторпиримидина капецитабина в дозе 2500 мг/м2/сут в стандартном интермиттирующем режиме рекомендуется для лекарственной терапии больных диссеминировэдпшм РШМ, отличающимся резистептностью к большинству известных цитостатиков.

3. Назначение капецитабина по стандартной схеме позволяет получить лечебные эффекты без риска существенных осложнений у больных антрациклинрезистентным РМЖ и РТК.

Список научных работ, опубликованпых но теме диссертации

1. Моисеенко В.М., Семенова Л.И.. Орлова Р.В. Возможности капецитабина (кселоды) в лечении больных распространенными формами солидных опухолей // Вопросы онкологии - 2001.-Т. 47.- №1.- С. 112-119.

2. Семенова А.И.. Блощинская А.А., Моисеенко В.М. Сравнение эффективности стандартного режима САР и режима CAF с длительной (96-часовой) инфузией 5-фторурацила в качестве первой линии у больных метастатическим раком молочной железы // Гормонозависимые опухоли: материалы IX Всероссийской конференции онкологов.- СПб., 2002.- С. 171173.

3. Ермакова Н.А., Семенова А.И., Михайличенко Т.Д. и др. Применение капецитабина для лечения больных метастатическим раком шейки матки // Гормонозависимые опухоли: материалы DC Всероссийской конференции онкологов.- СПб., 2002.- С. 221-223.

4. Моисеенко В.М., Блощинская А.А., Семенова А.И. Оценка эффективности и токсичности цисплатина и 5-фторурацила в лечении больных диссеминированным раком желудка // Гормонозависимые опухоли: материалы IX Всероссийской конференции онкологов.- СПб., 2002.-С. 421-422.

5. Moiseyenko V.M., Orlova R.V., Semenova A.I. Phase II study of capecitabine in patients with metastatic squamous cell carcinoma of the cervix // Eur. J. Cancer.- Vol. 37 (suppl.6).- 2001.- p. 329 (abst. 1222) (Моисеенко В., Орлова Р., Семенова А. Применение капецитабина у больных метастатическим плоскоклеточным раком шейки матки (исследование П фазы)).

6. Semenova A.. Procenko S., Michailichenko T. Phase II randomized trial of continuous fluoracil (5-FU) infusion versus 5-FU bolus administration in standard anthracycline-containing regimen (CAF) in previously untreated advanced breast cancer patients // Ann. Oncol.- Vol. 14 (suppl.3).- 2003.- p. 53

(abst. 55) (Семенова А.. Проценко С, Михайличенко Т. Рандомизированное исследование II фазы по сравнению длительной и болюсной инфузий 5-ФУ в стандартном антрациклинсодержащем режиме (CAF) у больных распространенным раком молочной железы, ранее не получавших лечения).

БЛАГОДАРНОСТИ

Выражаю искреннюю признательность научному руководителю -доктору медицинских наук Владимиру Михайловичу Моисеенко, профессору Пожарисскому Казимиру Марьяновичу за помощь в подготовке иллюстраций к настоящей работе.

Приношу глубокую благодарность всем сотрудникам отделения биотерапии и трансплантации костного мозга НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова.

Отпечатано в ООО «АкадемПринт». С-Пб. ул. Миллионная, 19 Тел.: 315-11-41. Подписано в печать 11.05.04. Тираж 100 экз.

04-14656

Актуальность проблемы. Лекарственное лечение больных диссеми-нированными солидными опухолями является одним из приоритетных направлений онкологии, сохраняющим чрезвычайную актуальность до настоящего времени. Основу данной проблемы составляет отчетливый и неуклонный рост заболеваемости злокачественными солидными новообразованиями, определяемый практически во всех развитых странах мира (Чиссов В.И. и Старинский В.В., 2000). Особую тревогу внушает удельный вес впервые выявляемых запущенных форм рака, который достигает 20-50% как в России, так и за рубежом, и не имеет существенной тенденции к снижению.

По современным данным средняя продолжительность жизни больных диссеминированным раком желудка (РЖ) и шейки матки (РШМ) составляет 4-6 месяцев, раком толстой кишки (РТК) - 6-8 месяцев (Vermorken J.B., 1993; CRCCG, 2000; Van Cutsem Е. et al., 2001). Более благоприятный прогноз характерен для метастатического рака молочной железы (РМЖ), при котором средняя продолжительность жизни больных может достигать 12-24 месяцев (Perez Е.А. et al., 1999).

В настоящее время выявление диссеминированного рака толстой кишки, желудка и молочной железы является безусловным показанием к проведению системного лекарственного лечения, несмотря на отсутствие данных о его положительном влиянии на выживаемость больных. Общепризнанным считается, что паллиативная цитостатическая терапия, уменьшая выраженность патологической симптоматики, приводит к отчетливому улучшению качества жизни пациентов и тем самым обеспечивает социальную реабилитацию неизлечимых больных (Payne S.A., 1992). Более того, своевременное начало лекарственного лечения позволяет добиться увеличения медианы продолжительности жизни больных раком молочной железы, желудка и толстой кишки в среднем на 3-5 месяцев. Более острой и значимой остается проблема лекарственного лечения запущенных форм РШМ. До настоящего времени не существует стандартов системной химиотерапии этой злокачественной опухоли, проявляющей в силу своих генетических и цитокинетических особенностей резистентность к большинству известных цитостатиков (Vermorken J.B., 1993).

5-Фторурацил (5-ФУ) является стандартным цитостатическим агентом, повсеместно применяемым в рутинной онкологической практике уже более 45 лет (Duschinsky R., 1957; Grem J.L., 1996; Pinedo Н.М., 1998). Сроки реализации цитостатического эффекта 5-ФУ в S-фазе клеточного цикла имеют жесткие временные рамки, обусловленные кратковременным, не превышающим 8-18 минут периодом полужизни препарата в плазме (McDermott B.J. et al., 1982). Этот факт приобретает особое значение в лекарственной терапии солидных опухолей, имеющих весьма небольшую фракцию активно пролиферирующих клеток (Steel G. et al., 1977; Galante E. et al., 1986). В результате эффективность цитостатика в режиме болюсных инфузий в качестве первой линии терапии диссеминированного РТК, РЖ и РШМ не превышает 10-20% (Piedbois P. et al., 1992; Vermorken J.B., 1993; Karpeh M.S. et al., 2001) и достигает 30-34% лишь в отношении метастатического РМЖ (Smith G. a. Henderson I.C., 1996).

Одним из способов повышения противоопухолевой активности 5-ФУ является его сочетание с различными модуляторами биологического ответа. Наиболее изученным является комбинация 5-ФУ с лейковорином (JIB), который позволяет повысить эффективность препарата на 10-12%, но приводит к значительному увеличению токсичности лечения (Piedbois P. et al., 1992). Базировавшееся на экспериментальных данных представление о перспективности комбинаций 5-ФУ с интерфероном-альфа (ИНФ-альфа) и метотрексатом (МТ) не нашло убедительного подтверждения в рандомизированных клинических исследованиях (O'Dwyer P.J. et al.,

2001, Sobrero A.F. etal., 1997).

Разработка пролонгированных режимов введения 5-ФУ осуществляется с учетом особенностей его фармакодинамики и наличия циркадных ритмов основных метаболических процессов. Длительное непрерывное поступление препарата обеспечивает цитотоксическое воздействие на значительно большую часть опухолевых клеток, находящихся в синтетической фазе цикла, а также позволяет существенно увеличить интенсивность дозы препарата без кумуляции токсичности. При этом модификация режима введения 5-ФУ в результате отсутствия высоких пиков концентрации препарата в плазме сопровождается более благоприятным спектром его побочных реакций.

Различие механизмов противоопухолевого действия 5-ФУ в зависимости от режима введения обеспечивает синергизм и отсутствие перекрестной резистентности между пролонгированными и болюсными инфузиями препарата (Sobrero A. et al., 1993).

В целом, эффективность длительных инфузий 5-ФУ достигает 22 — 25% в отношении РТК (MAGC, 1998) и 50-55% в отношении РМЖ (Cameron D.A. et al., 1994). Представляется очевидной перспективность комбинации длительных инфузий препарата с цитостатиками, не обладающими перекрестной резистентностью с 5-ФУ, такими, как доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин. Потенцирование цитостатической активности двух-трех препаратов может значительно повысить эффективность комбинированных режимов в терапии диссеминированных солидных опухолей.

Капецитабин, новый препарат третьего поколения из группы фторпи-римидинов, обладает уникальной способностью метаболизироваться в активную форму и осуществлять цитостатический эффект непосредственно в опухолевой ткани. Имитация пролонгированных инфузий 5-ФУ сочетается с большей безопасностью и удобством перорального применения в терапии больных диссеминированным РТК и РМЖ. В то же время, высокая экспрессия ключевого фермента метаболизма капецитабина тимидинфосфорилазы (ТФ) в клетках РШМ (Mori К. et al., 2000) является основанием для изучения возможностей препарата в лекарственном лечении этого злокачественного новообразования. Однако анализ современных литературных данных свидетельствует об отсутствии клинических исследований в этом направлении.

Все вышеизложенное подтверждает чрезвычайную актуальность проблемы оптимального применения 5-ФУ в терапии диссеминированных солидных опухолей и является безусловным показанием для проведения специальных исследований в этой области.

Цель настоящей работы. Целью исследования является улучшение результатов лекарственного лечения больных диссеминированными солидными опухолями.

Задачи исследования:

1. Оценка возможностей длительных инфузий 5-ФУ в комбинации с другими цитостатиками (доксорубицин, циклофосфамид, цисплатин) в качестве первой линии терапии больных диссеминированными солидными опухолями (РМЖ, РЖ).

2. Изучение эффективности и токсичности капецитабина в качестве первой-второй линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, а также определение возможности его применения в стандартном лекарственном лечении рака этой локализации.

3. Определение эффективности и токсичности капецитабина (в монорежиме и в комбинации с доцетакселом) у больных диссеминированным РМЖ, резистентным к антрациклиновым антибиотикам.

4. Сравнительная оценка безопасности капецитабина и комбинации 5-ФУ/ЛВ (режим Мауо) в качестве первой линии терапии метастатического РТК.

Научная новизна работы.

Впервые на значительном клиническом материале, в том числе в рамках рандомизированного исследования у больных РМЖ, проведено изучение эффективности и токсичности пролонгированных режимов введения 5-ФУ в комбинациях с другими цитостатиками у больных диссеминированными солидными опухолями.

Оценена возможность применения нового перорального производного фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении больных диссеми-нированным антрациклинрезистентным РМЖ.

Впервые показана клинически значимая эффективность капецитабина в терапии больных местнораспространенным и метастатическим РШМ.

Научно-практическая значимость.

Результаты настоящего исследования:

• демонстрируют реальную возможность повышения на 10-15% эффективности лекарственного лечения больных диссеминиро-ванным РМЖ и РТК путем модификации режимов введения 5-ФУ, а также использования новой пероральной лекарственной формы препарата - капецитабина;

• свидетельствуют о возможности достижения клинически значимого лечебного эффекта у 16.8% и 30% больных диссеминированным PIIIM и РЖ, ранее считавшихся бесперспективными с точки зрения цитостатической терапии.

Апробацияработы. Материалы диссертации были доложены 20 апреля 2004 года на объединенной научной конференции отделения биотерапии и трансплантации костного мозга, отделения детской онкологии и гематологии, химиотерапевтического, торакального отделений ГУН НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ совместно с Кафедрой онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской академии последипломного образования (МАПО).

Основные результаты работы докладывались на Научном обществе онкологов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2001), Научно-практической конференции онкологов России (Санкт-Петербург, 2002), XI Европейской конференции онкологических обществ (ЕССО-11, Португалия, Лиссабон, 2001), летней образовательной онкологической конференции ESMO (ESEC, Шотландия, Эдинбург, 2003).

Положения, выносимые на защиту.

1. Модификация режима внутривенного введения 5-ФУ путем пролонгирования времени инфузии позволяет увеличить эффективность стандартного лекарственного лечения диссеминированного РМЖ, а также обеспечивает возможность достижения высокой частоты лечебных эффектов у больных местнораспространенным и метастатическим РЖ.

2. Новый пероральный препарат из группы производных фторпирими-дина капецитабин демонстрирует высокую эффективность и малую системную токсичность у больных диссеминированным антрациклинрези-стентным РМЖ и РТК.

3. Капецитабин проявляет клинически значимую эффективность у больных местнораспространенным и метастатическим РШМ, относящимся к числу наиболее резистентных солидных опухолей.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 18 отечественных и 173 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 5 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Производные фторпиримидина, используемые в различных схемах и лекарственных формах, обладают значительной терапевтической активностью в отношении широкого спектра диссеминированных солидных опухолей.

2. Применение 5-ФУ в режиме длительных инфузий в комбинациях с другими цитостатиками позволяет повысить эффективность стандартной схемы CAF у больных диссеминированным раком молочной железы (до 54.2% по сравнению с 32%, р>0.05) и обеспечить достижение объективных ответов у 30% больных местнораспространенным и метастатическим раком желудка.

3. Спектр токсический реакций длительных инфузий 5-ФУ по сравнению с болюсным режимом введения препарата характеризуется повышением частоты осложнений, в том числе 3/4 степени, со стороны кроветворной (нейтропения 3/4 степени в 21.8% против 12.2%, р<0.05), пищеварительной (стоматит 3 степени в 4.8% против 2.4%, р>0.05; диарея 3 степени в 0.8% против 0%, р>0.05) и сердечно-сосудистой систем (24.1% против 12.9%, р<0.05), а также развитием синдрома пальмарно-плантарной эритродизэстезии (3.2% против 0%, р<0.05) и постинъекционных флебитов (52.4% против 0%, р<0.001).

4. Использование нового перорального опухольактивируемого фторпиримидина капецитабина в лекарственном лечении диссеминированных солидных опухолей позволяет повысить эффективность таксанов у больных антрациклинрезистентным раком молочной железы (до 50% по сравнению с 33.3%, р>0.05) и обеспечить достижение объективных ответов у 16.8% больных раком шейки матки. У больных колоректальным раком монотерапия капецитабином наряду с известной сопоставимой эффективностью демонстрирует безусловное преимущество с точки зрения безопасности лечения (нейтропения 3/4 степени в 0% против 27.5%, р<0.001, стоматит 3 степени в 0% против 10.3%, р<0.05; диарея 3 степени в 1.6% против 10.3%, р>0.05; повышение уровня трансаминаз и/или билирубина в 0% против 3.3%, р>0.05) перед стандартным режимом Мауо.

5. Определение уровня экспрессии тимидинфосфорилазы (ТФ) в опухолевой ткани больных диссеминированным раком шейки матки является перспективным методом отбора пациенток, потенциально чувствительных к терапии капецитабином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 5-ФУ, назначаемый в режиме длительных инфузий (в дозе 1000 мг/м /сут., в течение 120 часов) в комбинации с цисплатином, обеспечивает высокую возможность достижения лечебных эффектов в сочетании с умеренной токсичностью и отчетливым улучшением качества жизни больных, что позволяет рекомендовать его в качестве первой линии терапии больных местнораспространенным и метастатическим раком желудка.

2. Применение нового перорального фторпиримидина капецитабина в л дозе 2500 мг/м /сут в стандартном интермиттирующем режиме может быть рекомендовано для лекарственной терапии больных диссеминированным раком шейки матки, отличающимся резистентностью к большинству известных цитостатиков.

3. Назначение капецитабина по стандартной схеме позволяет получить лечебные эффекты без риска существенных осложнений у больных антра-циклинрезистентным раком молочной железы и толстой кишки.