Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных с аффективными расстройствами
Голубев Никита Алексеевич
ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ С АФФЕКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 6 ЯНВ 20(2
Волгоград - 2011
005009581
Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Петров Владимир Иванович
Научный консультант:
доктор медицинских наук Сабанов Алексей Валерьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Дубина Диляра Шагидуллаевна
доктор медицинских наук,
профессор Косолапое Вадим Анатольевич
Ведущая организация:
ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.
Диссертационного Совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, пл. Павших борцов, 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета
Защита состоится
в -Vб ~ часов на заседании
Автореферат разослан «
201А г.
Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук, профессор
Бабаева А.Р.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы.
Болезни органов дыхания и, в частности, бронхиальная астма (БА), являются заболеваниями, при которых достаточно часто встречаются психопатологические нарушения (Валеев Р.Г., 2007; Смулевич А.Б., 2007, Yan L., Liu К., Matthews К. et al, 2003). Существующие в последнее время мнения относительно психосоматической природы БА варьируют от категорического отрицания, до столь же категорического утверждения. По крайней мере, в качестве наиболее частых психосоматических расстройств, ассоциированных с БА, являются аффективные расстройства (АР). Это расстройства, при которых основное нарушение заключается в изменении аффекта или настроения, чаще в сторону угнетения (с сопутствующей тревогой или без нее). Среди АР особую социальную значимость имеют тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). Среди психических расстройств у больных соматическими заболеваниями, депрессии регистрируются в 4,8-7,4%, а в общей поликлинической сети до 10% случаев от всей зарегистрированной патологии (Погосова Г.В., 2007, Соловьева Э.Ю., 2009). Одни авторы рассматривают ТДР как причину тяжелого течения заболевания и высокого уровня смертности (PotoczekA., Nizankowska-Mogilnicka Е., Bochenek G, et al., 2006; Fleming L., Wilson N.. Bush A., 2007), a другие исследователи считают, что выраженность этих расстройств не влияет на течение заболевания (Nouwen A., Freeston М.Н., Labbe R. et al., 2008). Тем не менее, общепризнано, что психологические факторы являются одним из компонентов патогенетического комплекса, определяющего развитие и течение БА (Adams R.J., Wilson D.H., Taylor A.W. et al., 2006).
Многие современные авторы отмечают, что наличие депрессивного расстройства при соматическом заболевании относится к числу неблагоприятных факторов, усложняющих процесс диагностики, терапии и медицинского обслуживания этого контингента больных с одной стороны, а с другой - негативно влияющих на течение и прогноз соматического заболевания (Оганов Р:Г., Ольбинская Л.И., 2004; Овчаренко СМ., Акулова М.Н., 2009). Ожидание приступа и непредсказуемость состояния создают тревогу. Больные астмой демонстрируют высокий уровень негативных эмоций, а обострения заболевания нередко связано с
периодами повышенной эмоциональности, при этом причинно-следственная связь, возможно, является двусторонней.
Можно констатировать, что значительный удельный вес ТДР среди больных БА затрудняет объективную оценку симптомов, приводя к завышению степени тяжести болезни, необоснованно объемной терапии, что, в свою очередь, усиливает тревожный фон настроения пациента, формируя своего рода "порочный круг" (Смулевич А.Б., 2004).
Особый интерес представляет роль депрессивных расстройств в развитии и течении БА. С одной стороны, высокие показатели по шкале депрессии, аналогично тревожным расстройствам, коррелируют с субъективной оценкой тяжести соматических болезней и их симптомов. С другой - депрессивные нарушения значительно снижают восприятие и качество лечения за счет того, что пациенты не соблюдают режимы приема лекарственных средств (ЛС), используя в среднем от 50 до 70% рекомендуемых доз с необоснованными перерывами (Симаненков В.И., 2006).
Исходя из этого, только лишь стандартная фармакотерапия БА оказывается часто недостаточной. Важным дополнением к ней может явиться назначение препаратов, направленных на коррекцию ТДР. До настоящего времени детально не изучено влияние АР на клинические проявления и степень бронхиальной обструкции у больных БА. Существуют лишь единичные работы, в которых отмечен положительный эффект от назначения психотерапевтических средств при наличии тревожных и депрессивных расстройств у больных БА (Гольдин Б.Г., Савицкая И.В., 2003; Устюжанина Е.А., 2005). Поэтому является актуальным у больных БА с сопутствующими ТДР изучение взаимного влияния указанных заболеваний, а также разработка путей оптимизации фармакотерапии у этих пациентов.
Цель исследования: Разработать пути оптимизации фармакотерапии БА у больных с сопутствующими ТДР, предварительно изучив особенности взаимного влияния этих заболеваний у данной категории пациентов.
Задачи исследования:
I. Провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ ТДР у больных БА путем анкетирования врачей первичного звена здравоохранения и врачей психиатрической службы Волгограда и Волгоградской области.
3
2. Изучить особенности течения БА у больных с сопутствующими ТДР в сравнении с пациентами, не имеющими этих расстройств.
3. Оценить взаимовлияние выраженности ТДР и тяжести клинических проявлений БА у изучаемой категории пациентов.
4. У пациентов, страдающих БА и ТДР, изучить влияние коррекции последних на клиническое состояние, функциональные показатели дыхания и качество жизни (КЖ) на фоне стандартной терапии БА.
5. Провести фармакоэкономический анализ объемов затрат на терапию БА, исходя из анализа данных территориального фонда обязательного медицинского страхования (ТФОМС) Волгоградской области, с помощью методики долгосрочного прогнозирования затрат.
6. Оценить экономическую целесообразность фармакологической коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию и выполнить прогностическое моделирование показателей с помощью модели Маркова.
Научная новизна:
1. Впервые показан низкий уровень выявляемости ТДР у больных БА, а также определены наиболее часто назначаемые группы препаратов для лечения соматогенных депрессий врачами терапевтического профиля и специалистами психиатрической службы.
2. Впервые выявлено, что у больных БА наличие сопутствующих ТДР сочетается с более выраженными нарушениями функции внешнего дыхания (ФВД), большей длительностью обострений БА, а также приводит к увеличению потребности в противоастматической терапии.
3. Впервые установлена взаимосвязь между выраженностью ТДР и КЖ больных БА.
4. Впервые показана необходимость выявления и фармакологической коррекции ТДР у больных БА, поскольку это позволяет не только улучшить их психоэмоциональное состояние, но и позитивно отражается на показателях ФВД, КЖ, клиническом течении БА, сокращает потребность в ЛС для купирования приступов астмы, способствует уменьшению затрат на фармакотерапию БА у этих пациентов.
Научно-практическая значимость исследования
Полученные данные позволяют решить диагностические проблемы, возникающие при клинической квалификации АР у больных БА. Выявленные закономерности динамики АР могут быть использованы для оптимизации терапии хронических соматических заболеваний. Результаты исследования расширяют возможности фармакотерапии у больных БА с сопутствующими ТДР.
Положения, выносимые иа защиту:
1. Уровень диагностики ТДР у больных БА в реальной клинической практике является низким, что с одной стороны связано с недостаточным использованием методик оценки психоэмоционального статуса врачами терапевтического профиля, с другой - предубеждением пациентов в отношении диагноза этих расстройств.
2. БА, ассоциированная с ТДР, характеризуется более тяжелым течением и недостаточным уровнем контроля. У пациентов с таким сочетанием заболеваний уровень КЖ ниже, чем у пациентов с БА без ТДР.
3. У пациентов с БА и ТДР проведение на фоне стандартной противоастматической терапии фармакологической коррекции ТДР не только позитивно влияет на психоэмоциональное состояние, но и способствует улучшению клинического течения БА, повышению КЖ пациентов. Она также является целесообразной с фармакоэкономических позиций.
Апробация работы
По результатам исследования опубликовано 7 работ, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на 67-й и 68-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009,2010), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах - качественному использованию лекарств» (Казань, 2010),
II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (Волгоград, 2010), XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2010), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Ярославль, 2011).
Объем и структура работы
Материалы диссертации изложены на 162 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, три главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 148 отечественных и 79 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование было выполнено на кафедре клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградского государственного медицинского университета (заведующий кафедрой - академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Петров), на базе пульмонологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на ст. Волгоград-1 ОАО "РЖД"» и пульмонологического отделения МУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №25» (г.Волгоград) в период с 2008 по 2011 год. На проведение исследования было получено разрешение Регионального Этического комитета № 89-2009 от 20 февраля 2009 г.
Работа выполнялась в три этапа, на которых соответственно были проведены фармакоэпидемиологическое, клиническое и фармакоэкономическое исследования.
Первый этап исследования был посвящен анализу распространенности ТДР у пациентов с БА и изучению их фармакологической коррекции в условиях реальной клинической практики. Для этого было проведено одномоментное описательное фармакоэпидемиологическое исследование, выполненное в виде анкетирования. Анкетирование проводилось среди врачей первичного звена здравоохранения и
врачей психиатрической службы Волгограда и Волгоградской области с помощью специально разработанных опросников. Опросники представляли собой 23 вопроса, сгруппированные в два раздела, с предложенными вариантами ответов. Первый раздел содержал общие сведения о респондентах, такие как возраст, стаж, квалификация. Второй раздел состоял из вопросов по распространенности и выявляемости БА в сочетании с ТДР, проблемам диагностики, а также способам коррекции этих расстройств в условиях реальной клинической практики.
На втором этапе для выяснения взаимного влияния БА и соматотропных ТДР, а также для изучения возможности их фармакологической коррекции дополнительно к стандартному лечению БА было выполнено среднесрочное открытое рандомизированное проспективное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах. Оно предполагало осуществление оценки клинического состояния больных, показателей ФВД, психоэмоционального статуса и КЖ как при проведении фармакотерапии ТДР, так и в условиях ее отсутствия.
Критериями включения пациентов в исследование являлись:
1. БА атопической или эндогенной формы, средней степени тяжести в стадии обострения. Диагноз и степень тяжести устанавливался врачом пульмонологом при поступлении в стационар на основании рекомендаций международной группы экспертов GINA (2009) и в соответствии с положениями Международной классификации болезней X пересмотра.
2. Степень дыхательной недостаточности (ДН) I-II.
3. Возраст больного 18-70 лет.
4. Наличие добровольного информированного согласия на участие в исследовании.
В группы обследуемых ие включали больных в соответствии со следующими критериями:
1. Беременные и кормящие женщины.
2. Относящиеся к состоянию бронхолегочной системы: тяжелая неконтролируемая БА. ДН III степени, длительная терапия системными глюкокортикоидами.
3. Относящиеся к личностным характеристикам пациента: отказ от участия в исследовании, тяжелые психические расстройства, поведенческие нарушения, неготовность к сотрудничеству, злоупотребление алкоголем или наркомания, одновременное участие пациента в других клинических исследованиях.
4. Относящиеся к сопутствующим заболеваниям: тяжелые сопутствующие заболевания с неблагоприятным краткосрочным прогнозом (например, злокачественные опухоли) или состояния, требующие интенсивного системного лечения, нарушения функций печени и почек, органическое поражение ЦНС, клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, патология желудочно-кишечного тракта, нервной системы, заболевания почек и системы крови в стадии обострения, требующие медикаментозного лечения или значительно влияющие на оценку исследуемых параметров, тяжелые эндокринные или аутоиммунные заболевания, тяжелые эндогенные психические нарушения.
Критерии исключения больных из исследования:
1. Отказ пациента от дальнейшего участия в исследовании или методов обследования;
2. Пропуск контрольных визитов более чем на 7 дней;
3. Развитие во время проведения исследования состояний, описанных выше;
4. Наличие клинической необходимости назначения препаратов, оказывающих существенное влияние на исследуемые параметры;
5. Развитие нежелательных лекарственных реакций (HJ1P), требующих отмены назначаемых препаратов.
Период наблюдения составил 10 недель, так как это является минимальным сроком, который позволяет оценить клинический эффект психокорректирующей терапии. Отбор больных для участия в исследовании выполнялся среди пациентов пульмонологических отделений, госпитализированных с обострением БА. Включение в исследование производилось после купирования обострения БА при выписке из стационара, затем наблюдение продолжалось на амбулаторном этапе. Все пациенты, принявшие участие в исследовании, подписали информированное согласие.
Для изучения распространенности и выраженности таких АР как тревога и депрессия у больных БА, всем наблюдаемым пациентам было предложено пройти тест с помощью соответствующих опросников. Для выполнения скринингового исследования использовалась Госпитальная шкала тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), а для подтверждения наличия депрессии -опросник депрессии Бека (Beck Depression Inventory, BDI).
Далее, после проведенного тестирования для возможности оценки взаимного влияния выраженности ТДР и тяжести клинических проявлений БА пациенты, отвечающие критериям включения в исследование, были разделены на группы (нулевой визит). Разделение производилось с помощью стратификации. В качестве стратификационного признака использовалось наличие или отсутствие у пациента ТДР. В результате было сформировано две группы. В первую из них включались пациенты с. БА и ТДР. Вторая группа состояла из пациентов с БА, у которых ТДР выявлено не было. Эта группа являлась контрольной. Пациенты обеих групп до начала лечения получали только стандартную противоастматическую терапию.
Для возможности изучения взаимного влияния выраженности ТДР и тяжести клинических проявлений БА у данной категории пациентов, а также для оценки обоснованности фармакологической коррекции ТДР у больных БА, пациенты первой группы с помощью рандомизации были разделены на две подгруппы (1а и 16). Рандомизация осуществлялась методом конвертов. Пациентам группы 1а (основная) в дополнении к стандартной, противоастматической терапии осуществлялась фармакологическая коррекция выявленных у них ТДР. Пациенты группы 16 (дополнительная) получали стандартную противоастматическую терапию, а в качестве коррекции ТДР использовался аутотренинг, основам которого они были обучены.
В ходе начального (нулевого) визита производился общий осмотр, сбор жалоб и анамнеза, выполнялся весь спектр лабораторных обследований в рамках стандартов оказания медицинской помощи (общий анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи). Также определялись исходные показатели ФВД, проводилась оценка КЖ и разъяснялся порядок заполнения индивидуального дневника самоконтроля.
Через одну неделю (визит №1) производился повторный общий осмотр больного, оценка комплаентности пациента и контроль возникновения HJIP.
Визит №2 производился на пятой неделе наблюдения и предполагал общий осмотр пациента, оценку психологического статуса с помощью опросников HADS и BDI, определение параметров ФВД и КЖ, контроль комплаентности и HJIP.
Через десять недель наблюдения во время визита №3 производилась оценка результатов терапии. Выполнялись рутинные лабораторные анализы, определялись
показатели ФВД, КЖ по опроснику MOS SF-36 и психологического статуса с помощью шкал HADS и BDI.
При возникновении НЛР или состояний, связанных с ухудшением самочувствия пациент имел возможность осуществить незапланированный визит к врачу для решения вопроса о дальнейшем продолжении терапии.
Для оценки ФВД определялись следующие показатели: пиковая скорость выдоха (ПСВ), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), индекс Тиффно (ОФВ|/ФЖЕЛ), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), мгновенная объемная скорость 25% (МОС 25), мгновенная объемная скорость 50% (МОС 50), мгновенная объемная скорость 75% (МОС 75), средняя объемная скорость 25-75% (СОС 25-75), средняя объемная скорость 75-85% (СОС 75-85). Указанные показатели определялись с использованием компьютерного анализатора «Flowscreen» фирмы «Jaeger», Германия.
КЖ пациентов оценивалось по опроснику MOS SF-36 (Medical Outcomes Study 36 - Item Short - Form Health Status).
В дневнике самоконтроля пациенты отмечали количество и тяжесть дневных и ночных симптомов БА по представленной шкале, потребность в бронхолитиках (ß2-агонистах) короткого действия, с помощью индивидуальных пикфлоуметров измеряли пиковую скорость выдоха (ПСВ) утром и вечером, один раз в 5 недель заполняли опросник (тест) по контролю над астмой (Asthma Control Test). Соблюдение схемы лечения и комплаентность пациентов оценивалась по количеству принятых ЛС с помощью методики подсчета доз и таблеток, а также отметками в дневнике самоконтроля.
Регистрация всех исследуемых параметров проводилась в индивидуальной регистрационной карте.
Исходно все больные получали однотипную терапию в соответствии с национальными стандартами лечения БА средней степени тяжести (Step 3, Step 4 по GINA 2009). Терапия включала ингаляционные кортикостероиды (будесонид-форте или беклометазона дипропионат 200 мкг в дозе 200-600 мкг/сут или флутиказона пропионат 250 мкг в дозе 250-500 мкг/сут) в сочетании с ргагонистами длительного действия (сальметерол 25 мкг в дозе 100 мкг/сут или формотерол 12 мкг в дозе 24-48
мкг/сут), р2-агонисты или м-холииолитики короткого действия по требованию (сальбутамол 100 мкг в дозе 200-800 мкг/сут, фенотерол 50 мкг в дозе 100-200 мкг/сут, ипратропия бромид 20 мкг в дозе 40-160 мкг/сут). Для последующей оценки затрат на стандартную противоастматическую терапию изучалась структура используемых препаратов, как по международным непатентованным наименованиям (МНН), так и по торговым названиям. Учитывая, что пациенты применяли не только moho-, но и комбинированные препараты различных фармацевтических форм, среднее значение дозы рассчитывалось исходя из доли действующих веществ в каждом конкретном препарате.
Для проведения фармакологической коррекции ТДР использовался препарат из группы селективных ингибиторов пресинаптического нейронального обратного захвата серотонина (СИОЗС). Такой выбор является обоснованным, поскольку JIC этой группы являются препаратами выбора согласно национальным рекомендациям по терапии психосоматических расстройств. Они обладают меньшей выраженностью побочных проявлений и, следовательно, хорошей переносимостью (Погосова Г.В., 2007). В отличие от бензодиазепинов и трициклических антидепрессантов, СИОЗС практически не вызывают вялости и дневной сонливости, не обладают побочными соматовегетативными эффектами (сухость во рту, запоры, задержка мочеиспускания), считаются оптимальными препаратами при тревожной депрессии ввиду их анксиолитического и тимоаналептического эффекта, а также хорошей переносимости (Воробьева О.В., 2004). Более того, в ряде исследований было показано, что СИОЗС обладают некоторыми терапевтически желательными соматотропными эффектами в отношении бронхолегочной системы у больных БА. Предполагается, что, воздействуя непосредственно на выход серотонина, эти антидепрессанты могут способствовать купированию бронхоспазма, что является немаловажным у пациентов, страдающих БА.
Выбор конкретного препарата из группы СИОЗС в пользу флувоксамина обусловлен тем, что, обладая избирательной психотропной активностью, он способствует коррекции депрессии легкой и средней степени тяжести.
В диссертационном исследовании использовался препарат Феварин 100 мг (Abbott Healthcare SAS, Holland). Режим дозирования осуществлялся в соответствии с аннотацией к препарату. Стартовая доза составляла 50 мг 1 раз в сутки, назначаемая
вечером, и в течении недели повышалась до рекомендуемой 100 мг 1 раз в сутки. В этой дозе препарат назначался в течение 9 недель, т.е. до конца периода наблюдения. Таким образом, общая длительность назначения флувоксамина составила 10 недель. Прием препарата начинался через 10 дней после выписки из пульмонологического стационара. Это было обусловлено тем, что использование антидепрессанта в первые дни стационарного лечения могло бы привести к полипрагмазии, что, в свою очередь, повлекло бы за собой возникновение НЛР.
На третьем этапе для оценки экономической целесообразности фармакологической коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию, было выполнено фармакоэкономическое исследование.
Первоначально, проводилась разработка методологии агрегации данных по заболеваемости населения. Эта разработка производилась для того, чтобы на ее основе мог быть составлен прогноз объема потребления ЛС в соответствии с динамикой больничной и внебольничной заболеваемости, а также осуществлен расчет затрат на лекарственную терапию. Был проведен анализ персонифицированных данных ТФОМС Волгоградской области по показателям заболеваемости болезнями органов дыхания лиц старше 18 лет за последние 5 лет, с последующим прогностическим моделированием фармакоэкономических показателей. Вначале были изучены интенсивные показатели, такие как первичная заболеваемость (собственно заболеваемость, incidence) и распространенности заболеваний (болезненность, prevalence), затем экстенсивные показатели, описывающие структуру заболеваемости.
Далее был произведен расчет затрат на фармакотерапию при лечении пациентов в условиях амбулаторно-поликлинического звена и для стационара. Он осуществлялся с помощью ATC/DDD анализа на основании данных персонифицированного учета. ATC/DDD анализ проводился на основании данных всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по препаратам, используемым для стандартной базисной терапии БА и препаратам для купирования приступов бронхиальной обструкции.
• Для оценки целесообразности лекарственной коррекции ТДР у пациентов с БА был выполнен фармакоэкономический анализ с помощью метода «затраты -
эффективность». При проведении анализа использовались прямые медицинские затраты, к которым относились затраты на базисную противоастматическую терапию и терапию, необходимую для купирования приступов астмы, а также на фармакотерапию коррекции ТДР. Анализ затрат на JIC осуществлялся в соответствии с данными о структуре используемых препаратов и их розничной стоимости в рублях на основе данных крупнейшего поставщика Волгоградской области ГУП «Волгофарм». В завершение анализа затрат рассчитывалась стоимость лечения пациентов за период наблюдения.
Критериями эффективности терапии БА являлись показатели ФВД, выраженность дневных и ночных симптомов астмы (в баллах), а также показатели КЖ больных. Для расчета использовалось значение Д% - разница между достигнутым и исходным значением показателя за период наблюдения по отношению к исходному значению.
Расчет производился по формуле: СЕА = DC / Ef где: СЕА - соотношение затрат и эффективности (cost - effectiveness analysis);
DC - прямые затраты на терапию;
Ef- эффективность.
Соотношение было рассчитано по каждому из критериев эффективности в группах 1а и 16, где соответственно у больных БА в дополнение к стандартной противоастматической терапии либо осуществлялась фармакологическая коррекция выявленных у них ТДР, либо использовался аутотренинг.
В связи с тем, что проведение фармакологической коррекции ТДР требовало дополнительных затрат, был проведен инкрементальный анализ, который позволял определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода. Стоимость одной единицы эффективности в данном случае рассчитывалась по формуле:
СЕАд = (DC, - DC2) / (Efr Ef2) где: СЕАд - соотношение дополнительных затрат и эффективности;
DCi - прямые затраты первого метода лечения;
DC2 - прямые затраты второго метода лечения;
Ef| - эффективность первого метода лечения;
Ef2 - эффективность второго метода лечения.
Дня оценки полученных показателей терапии БА с включением фармакологической коррекции ТДР в сравнении со стандартной терапией было выполнено прогностическое моделирование показателей с помощью модели Маркова. В качестве основы была использована апробированная модель прогрессирования БА, разработанная O.A. Немченко с соавторами (Национальный фармацевтический университет, Украина). В данной модели авторами анализировалось 11 возможных переходных состояний, в том числе: амбулаторная (А), стационарная (С) и неотложная (Н) помощь,' а также ремиссия (Р). Модель была адаптирована для отечественной системы здравоохранения.
Методы статистической обработки результатов исследования.
Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Полученные результаты были представлены в виде средней с учетом ошибки репрезентативности и доли вхождения явления. Для оценки достоверности различий показателей применяли t-критерий Стьюдента, х2-критерий Пирсона, для альтернативных признаков - ср-критерий. Корреляционный анализ осуществляли по методу Пирсона. Статистически значимыми считали отклонения при р<0,05. Была использована программа статистической обработки данных SPSS Statistics и табличный процессор Microsoft Excel.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе исследования для оценки уровня распространенности и выявляемости ТДР у больных БА, а также определения наиболее часто назначаемых препаратов для лечения соматогенных депрессий было проведено анкетирование врачей терапевтического профиля и специалистов психиатрической службы с помощью разработанных опросников. Среди врачей терапевтического профиля в опросе участвовало 150 человек, из них 70,9% участковые терапевты городских и районных поликлиник, а 29,1% - врачи стационара. Средний возраст врачей составил 46,3 лет. Среди опрошенных, врачи без квалификационной категории составили 47 человек (42,7%), 1-й или 2-й категории - 31 (28,2%), высшей категории - 32 (29,1%).
Анкетирование показало, что практически все респонденты (89,3%) в своей клинической практике неоднократно встречали больных БА, у которых на основании
осмотра и анамнеза выявлялось наличие АР. Однако диагноз ТДР выставляли только лишь 31 (21,4%) из опрошенных врачей. Крайне важно отметить, что 77,8% врачей-терапевтов, которые ставили диагноз депрессии, имели 1-ю или высшую квалификационную категорию. Среди причин, по которым врачи-терапевты не считали необходимым выставлять диагноз ТДР на первом месте (54,4%) было недостаточное количество данных и апробированных методик для верификации диагноза.
Кроме того, до сих пор существует предубежденность больных относительно диагноза ТДР, что препятствует обращению пациентов с психосоматическими состояниями к соответствующим специалистам. Среди причин, по которым врачи не выставляли диагноз ТДР, нежелание пациента встречалось более чем в 14% случаев.
Несмотря на то, что 121 (86,4%) врач признал целесообразность дополнительно к стандартной терапии назначение антидепрессантов больным БА с признаками ТДР, лишь 48 (32,9%) опрошенных в собственной клинической практике назначают какие-либо антидепрессанты. При этом самыми распространенными группами используемых препаратов являются трициклические антидепрессанты и СИОЗС (58,3%).
Также было проведено анкетирование врачей-психиатров. Большинство респондентов (90%) отмечали, что больные с соматогенными ТДР встречаются достаточно часто. В основном (75%) это депрессия средней степени тяжести. Такие пациенты попадают на прием к психиатру преимущественно самообращением (55,6%) или по направлению от участкового терапевта (33,2%).
По мнению 62% врачей-психиатров, терапевт может поставить соответствующий адекватный диагноз ТДР. Однако, подавляющее большинство респондентов (87,5%) указало, что врач-терапевт не может самостоятельно проводить коррекцию соматогенных ТДР. Среди препаратов, которые могут назначаться врачом-терапевтом, большинство опрошенных (82,4%) отметило препараты растительного происхождения или гомеопатические средства. СИОЗС выбрали только 12,2% респондентов.
Врачи-психиатры пациентам с соматогенными ТДР преимущественно назначают трициклические антидепрессанты (66,7%) и СИОЗС (22,2%).
Таким образом, анкетирование позволило выявить достаточно высокую распространенность и при этом низкий уровень выявляемое™ ТДР у больных БА, а также определить наиболее часто назначаемые препараты для лечения соматогенных депрессий врачами терапевтического профиля и специалистами психиатрической службы. Полученные результаты стали отправной точкой в проведении следующего клинического этапа исследования.
На втором этапе работы при проведении клинического исследования первоначально выполнялась оценка психоэмоционального и клинического состояния больных, с учетом наличия или отсутствия у них ТДР.
В результате скринингового обследования 150 больных БА какие-либо ТДР по шкале HADS были выявлены у 67 пациентов (44,7%). При этом тревожность присутствовала у 66 больных (44%), а депрессивные расстройства - у 67 человек (44,67%). Среди 66 пациентов с тревожными расстройствами, клинически-выраженные расстройства были диагностированы у 25 больных (37,88%). Из 67 пациентов с депрессивными расстройствами клинически-выраженная депрессия наблюдалась у 29 больных (43,28%). По результатам скрининга с помощью опросника BDI (рис. 1) депрессия легкой степени присутствовала у 19 пациентов (16%) из общего числа опрошенных, умеренной выраженности - у 27 (18%) и выраженная депрессия - у 5 больных БА (10,3%).
Рис. I. Структура ТДР по данным опросника Бека (BDI)
В соответствие с критериями включения, для участия в исследовании было выбрано 95 больных БА. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы с помощью стратификации по признаку наличия или отсутствия ТДР. Группа 1 (п=65) состояла из больных БА с сопутствующими ТДР. Группа 2 (п=30) состояла из больных БА без ТДР. Пациенты обеих групп имели верифицированный диагноз БА средней степени тяжести в стадии ремиссии и были сопоставимы по полу и возрасту.
Все пациенты получали стандартную противоастматическую терапию (Step 3, Step 4 по GINA). Структура использованных препаратов представлена в табл. I и 2.
Таблица 1.
Структура базисной противоастматической терапии и затраты на ее проведение
мнн Торговое название Доза препарата (мкг) Средняя суточная доза (мкг) Стоимость 1 мкг (руб.) Средняя суточная стоимость (руб.)
Ингаляционные глюкокортикоиды
Беклометазои Беклазон 100 . 450,0 0,029 10,45
250 0,019
Беклазон Эко 100 500,0 0,034 14,13
250 0,020
Будесонид Пульмикорт Турбухалер 200 400,0 0,039 15,68
Симбикорт Турбухалер 80 240,0 0,194 36,19
160 0,129
Форадил Комби 200 640,0 0,095 55,09
400 0,058
Флутиказон Серегид 125 600,0 0,081 45,68
250 0,071
Серетвд Мультидиск 100 375,0 0,128 43,42
250 0,092
Рг-агонисты длительного действия
Сальметерол Серетид 25 90,0 0,077 7,00
Серетид Мультидиск 50 150,0 0,119 18,27
Формотерол Оксис Турбухалер 4,5 12,0 3,134 34,88
9 2,679
Симбикорт Турбухалер 4,5 9,0 0,162 1,46
Форадил 12 40,8 1,791 73,70
Форадил Комби 12 33,6 0,088 3,03
Таблица 2.
Структура ЛС, применявшихся для купирования приступов астмы и показатели стоимости их доз
мнн Торговое название Доза препарата (мкг) Средняя суточная потребность в бронхолитиках (доз в сутки) Стоимость одной дозы (руб.)
Группа 1а Группа 16
Исход 5 нед. 10 нед. Исход. 5 нед. 10 нед.
Ипратропия бромид Атровент Н 20 4,25 3,17 2,67 3,56 3,67 3,56 1,81
Ипратропия бромид + Фенотерол Беродуал Н 20 2,60 2,25 2,00 4,00 4,00 3,75 2,41
Сальбутамол Вентолин 100 4,50 3,50 4,00 3,75 3,25 3,25 0,75
Анализ показал, что в группе больных с сопутствующими ТДР преобладали пациенты с более тяжелым течением БА, обладающим менее выраженной сезонностью и большей длительностью, как самого заболевания, так и обострений (табл. 3). При этом с увеличением длительности заболевания сезонность обострений уменьшалась, и астма приобретала круглогодичное течение. Эти данные косвенно указывают на то, что длительно текущая БА повышает риск развития ТДР.
Таблица 3.
Длительность БА и сезонность обострений
Показатель Больные с ТДР (группа 1а к 16) п=65 Больные без ТДР (группа 2) п-ЗО
Длительность БА
<3лет 4(6,2%)' 10(33,3%)'
3-6 лет 22 (33,8%)' 14(46,7%)'
7-10 лет 30 (46,2%)" 6 (20,0%)'
> Шлет 9(13,8%)* 0 (0,0%)*
Сезонность обострений
есть 25 (38,5%)' 19 (63,3%)*
нет 40(61,5%)' 11 (36,7%)*
Средняя длительность обострений (нед.) 4,95 ±0,37* 3,40 ±0,30*
* - различия между группами достоверны по критерию х2 при а<0,05 4 - различия между группами достоверны по I - критерию Стьюдента с уровнем р<0,05
Сравнительная характеристика исходных показателей ФВД у обследованных пациентов представлена ниже (табл. 4). Исходные показатели ФВД оказались достоверно ниже у больных 1а и 16 группы по сравнению с показателями 2 группы, что свидетельствует о более тяжелом течении БА ассоциированной с ТДР.
Исходные показатели ФВД (в % от должного)
Показатель Больные с ТДР (группа 1 а и 1 б) п=65 Больные без ТДР (группа 2) и-30
ЖЕЛ 92,08 ±1,58 95,15 ± 1,43
ФЖЕЛ 95.19 ±0,92 94,52 ±2,13
ОФВ, 75,00 ±1,67 80,10 ± 1,75
ОФВ,/ФЖЕЛ 77,50 ±2,01* 83,25 ± 2,63*
ПОС 73,73 ±2,95* 85,89 ±2,29*
МОС-25 68,88 ±2,33* 80,39 ±2,68*
МОС-50 74,67 ± 2,73е 83,60 ± 1,94*
МОС-75 83,21 ±2,1 Г 89,96 ±3,24*
СОС 25-75 76,21 ±2,39* 84,64 ±2,36*
. СОС 75-85 89,16 ±2,01 95,79 ±2,77
* - различия достоверны между основной и контрольной группой по ^критерию Стьюдента (Т^О с уровнем р<0,05
Анализ стандартной терапии обследованных больных БА показал, что все пациенты в 100% случаев (п=95) применяли р2-агонисты короткого действия. Кратность "приема варьировала в зависимости от степени ДН и длительности обострений. Было обнаружено, что потребность в лекарственной терапии у пациентов группы 1а и 16 достоверно выше (р=0,043), по сравнению с больными группы 2. Так, суточная потребность применения короткодействующих Рг-агонистов в группах пациентов с ТДР составила 3,72 ± 0,23 ингаляций в сутки, а в контрольной группе кратность их применения составила 2,64 ±0,14. При этом была выявлена прямая корреляционная связь средней величины между длительностью обострений и потребностью в Рг-агонистах короткого действия (г = 0,52, р<0,05).
На протяжении всего исследования проводилась оценка КЖ в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов сопутствующих ТДР. Исходно отмечался низкий уровень КЖ, особенно при наличии у пациентов сопутствующих ТДР. Было установлено, что по данным неспецифического опросника MOS SF-36 у пациентов с БА контрольной группы (без депрессивных расстройств) исходно КЖ оказалось достоверно выше, чем у больных 1а и 16 группы (общий балл 58,21 ±3,12 и 46,24 ± 2,65 соответственно, р<0,05). Достоверные различия между группами также были выявлены и по отдельным шкалам опросника SF-36 (табл. 5).
Уровень КЖ у больных БЛ по опроснику MOS SF-36
Шкалы MOS SF-36 Больные с ТДР (группа 1 а и 1 б) п=65 Больные без ТДР (группа 2) п=30
Общий балл 46,24±2.65* 58,21*3,12'
Физическое здоровье 12,62±0,85 13.82±0,56
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием 4,53±0,35* 6Д4±0^8*
Шкала боли 4,32±0,54 4,25±0,72
Общее здоровье 6,74±0,84 6,'>6±0,38
Жизнелюбие 5,82±0,51* 7,28±0,43*
Социальное функционирование 2,32±0,12 2,62±0,51
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием 3,34±0,46* 5,14±0J7*
Психическое здоровье 9,68±0,26* 12,23±0,49*
* - достоверность различий между группами (р<0,05).
В результате анализа корреляционных связей между уровнем КЖ и депрессией у пациентов с БА и сопутствующими ТДР выявлена умеренная обратная корреляционная зависимость между уровнем КЖ по опроснику MOS SF-36 и средним баллом по шкале HADS (г = -0,36, р<0,05).
На следующем этапе работы при проведении клинического исследования также оценивалось влияние коррекции ТДР у пациентов с БА на тяжесть клинических проявлений БА, уровень ее контроля и КЖ этих пациентов. Для этого сравнивались соответствующие показатели у 65 больных БА, имеющих ТДР. Предварительно эти пациенты были разделены на две группы. В 1а (основной) группе п=35, на фоне стандартной противоастматической терапии проводилась фармакологическая коррекция ТДР флувоксамином. В группе сравнения 16 (дополнительной) п=30 пациенты получали только стандартную противоастматическую терапию, а для коррекции АР применяли аутотренинг. Больные данных групп были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести БА и показателям ФВД. Выраженность депрессивных расстройств перед началом лечения у пациентов 1а и 16 групп также достоверно не отличалась.
Анализ клинического состояния пациентов проводился перед началом лечения, через 5 и 10 недель лечения. Оценивалась переносимость флувоксамина, побочные эффекты, динамика ТДР, клиническая картина БА (количество дневных и ночных приступов, суточная лабильность бронхов, параметры ФВД, потребность в противоастматической терапии).
Все больные получали стандартную противоастматическую терапию.
Проведенное обследование показало, что переносимость флувоксамина у больных БА на фоне применения антиастматических препаратов была в целом хорошей. Пациенты не отмечали вялости и сонливости в дневное время. Из НИР у 3 больных (8,6%) появилась тошнота и чувство дискомфорта в животе, которые не потребовали отмены флувоксамина и прошли самостоятельно к концу первой недели лечения. У 4 пациентов (11,4%) появились выраженные головные боли, и препарат был отменен на 8-е сутки терапии. У 1 пациента (2,9%) возникла диарея, что также потребовало отмены препарата на 9-й день лечения. У 27 пациентов (77,1%) психотропная терапия флувоксамином прошла без HJIP. Таким образом, к концу периода наблюдения количество пациентов в группе 1а составляло 30 человек, в группе 16-30 человек.
Данные, полученные в начале периода наблюдения, выявили, что у пациентов 1а и 16 группы преимущественно отмечалось сочетание тревожных и депрессивных расстройств. По данным шкалы HADS уровень тревоги составлял 10,65 ±1,63, уровень депрессии - 10,46 ±2,47 баллов. Показатель депрессивного расстройства в соответствии с критериями опросника BDI в среднем составлял у этих пациентов 17,92 ± 1,90 баллов.
Терапевтический эффект флувоксамина наблюдался на 7-12-е сутки от начала приема. Отмечалось снижение уровня тревоги, сглаживались суточные колебания настроения, уменьшались соматические проявления депрессии. В результате лечения улучшение психического состояния выявлено у всех 30 больных. При этом у 23 (76,7%) больных имело место значительное улучшение состояния (полная ремиссия тревоги и депрессии) и у 7 (23,3%) больных - улучшение состояния, заключавшееся в частичной редукции симптомов ТДР. Через 5 и 10 недель лечения в группе больных, получавших флувоксамин, наблюдалось достоверное снижение (р<0,05) среднего балла уровня депрессии и тревоги по шкалам BDI и HADS, тогда как в группе больных, не получавших препарат, достоверного эффекта в отношении уменьшения выраженности аффективной симптоматики не отмечалось (табл. 6). Таким образом, несмотря на проведение адекватной противоастматической терапии всем пациентам, большая выраженность ТДР отмечалась в группе больных, не получавших флувоксамин.
Динамика показателен тревожно-депрессивных расстройств
Группа №1» (больные БА, получавшие стандартную противоастматическую терапию и флувоксамин) п=30 Группа ЛИб (больные БА, получавшие лишь стандартную противоастматическую терапию) п=30
исходно | 5 недель | 10 недель | Л*/« исходно | 5 недель | 10 недель |
Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS (средний балл)
уровень тревоги 11,38±0,90* 8,58*0,60* 7,17*0,58'* -37,0* 11,64*1,21 10,53*2,62 12,34*0,98* 6,0"
уровень депрессии 10,25*0,75' 8,33*0,49' 6,67*0,61'* -35,0' 11,55±0,80 11,98*1,39 10,12*2,12* -12,3"
Опросник депрессии Века BDI (средний балл)
когнитивно-аффективная субшкала 10,63*1,28' 6,67*0,43' 5,50*0,40'*" -48,2* 9,91 ±0,64 8,63*1,32 9,52*0,89* -3,9*
субшкала соматических проявлений депрессии 7,75*1,45' 7,42*0,64 4,83*0,44'* -37,6' 9,18*0,69 9,11*2,24 9,68*1,52* 5,4*
общий балл 18,38*2,48* 14,08*0,88 10,33*0,64'* -43,8* 19,09*1,01 17,82*1,72 19,20*1,79* 0,6*
Д •/. = (г 10 недель ~ исходно) / -1 исходно
* - достоверность различий в группе по сравнению с исходными значениями (р<0,05); А - достоверность различий между группами 1а и 16 (р<0,05). ■ - достоверность различий между процентными долями групп (р<0,05); Различия достоверны по Т - критерию (Mann-Whitney test)
Таблица 7.
Динамика показателей ФВД
(больные 1 противо ( Группа №1а А, получавшие стандартную астматическую терапию и шувоксамин) п=30 Группа №16 (больные БА, получавшие только стандартную противоастматическую терапию) п=30
исходно Sнедель 10 педель Д% исходно 5 недель 10 недель Л'/.
ЖЕЛ 93,28*1,17 92,50*2,18 92,66*2,26 -0,7 91,58*2,59 98,68*3,93 96,89*1,54 5,8
ФЖЕЛ 94,01*1,05 93,80*1,11 96,09*1,40 2,2 93,80*1,10 92,27*3,11 93,21*2,88 -0,6
ОФВ, 74,66*2,32* 77,54*3,07 85,71*3,75* 14,8* 73,86*2,71 80,57*1,94 79,91*2,59 8.2*
ОФВ,/ФЖЕЛ 76,29*2,57* 79,33*3,23 89,04*3,37* 16,7 73,70*2,88 76,28*3,52 78.37*4,45 6,3
ПОС 71,62*5,97* 86,28*2,17 93,44*3,45'* 30,5" 74,88*4,33 79,67*2,27 80,28*2,02* 7,2*
МОС-25 68,75*4,13* 76,87*1,96 88,14*3,60'* 28,2 68,29*3,05 72,61*3,62 76,67*2,63* 12.3
МОС-50 72,82*5,06 75,39*1,24 78,44*3,79 7,7 73,23*4,33 81,31*2,99 78,26*3,56 6,9
МОС-75 79,25*3,94 82,30*2,71 87,66*4,18 10,6 82,54*2,58 84,12*3,81 88,61*2,91 7,3
СОС 25-75 73,86*4,49* 83,61*1,21 89,91*1,94'* 21,7" 76,03*3,6! 76,35*2,53 78,72*3,81* 3,5'
СОС 75-85 87,70*3,73 89,65*2,50 88,16*1,80 0,5* 86,30*2,76 89,64*3,15 91,83*2,05 6,4*
Д% = ( 10 недель " ' исходно) / исходно
* - достоверность различий в группе по сравнению с исходными значениями (р<0,05);
* - достоверность различий между группами 1а и 16 (р<0,05);
" - достоверность различий между процентными долями групп (р<0,С5); Различия достоверны по Т - критерию (Mann-Whitney test).
Далее было проанализировано влияние фармакологической коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию. Поскольку практически у всех больных БА в обследуемых группах в течение периода наблюдения (10 недель) был достигнут контроль над астмой, отмечался рост показателей ФВД. При этом в группе больных, получавших флувоксамин, через пять недель лечения наблюдалась устойчивая тенденция к увеличению всех основных параметров ФВД, а к десятой неделе эти показатели были выше 80% от индивидуальной нормы и достигли достоверного уровня различий (табл. 7).
Крйме того, в результате фармакологической коррекции ТДР с включением флувоксамина уменьшилась потребность в лекарственной терапии БА, а также снизилась тяжесть и выраженность симптомов астмы (рис. 2).
В группе 1а потребность в короткодействующих р2-агонистах достоверно сократилась на 28,6% (р=0,035), тогда как в группе 16 это сокращение было незначительным и составляло 4,8%. Также в группе 1а отмечалось снижение среднего балла по шкале дневных и ночных симптомов на 14,1% и 20,5% соответственно. В группе 16 снижение было выражено в меньшей степени.
в исходно через 10 недель лечения
Шкала дневных симтомов (средний балл)
Потребность в Р2-агониетах (доз в сутки)
Группа 1а Группа 16
Шкала ночных симтомов (средний балл)
Группа 1а Группа 16
Группа1з | Группа 16
Рис. 2. Динамика потребности в короткодействующих р2-агонистах, а также среднего балла по шкале дневных и ночных симптомов астмы в группах сравнения.
«
- достоверность различии в группе по сравнению с исходными значениями (р<0,05)
Результаты проводимой терапии показали, что исходно у пациентов с ТДР (1а и 16 группы) по сравнению с контрольной группой наблюдались достоверно более низкие показатели ФВД. Через 10 недель наблюдения показатели спирометрии пациентов 1а группы достигли уровня контрольной группы (табл. 8).
Таблица 8.
Сравнение показателей ФВД в изучаемых группах
Исходные показатели Через 10 недель терапии
ГруппаJftla (основная) п=30 Группа М2 (контрольная) п~30 Группа Л»1а (основная) п*30 Группа №2 (контрольная) п=30
ЖЕЛ 93,28*1,17 95,41*1,22 91,66*2,26 95,78*4,23
ФЖЕЛ 94,01*1,05 96,03*1,91 96,09*1,40 99,28*2,83
ОФВ, 74,66*2,32' 80,54*1,56 85,71*3,75" 90,21*2,36
ОФВ,/ФЖЕЛ 76,29*2,57' 83,80*2,38 89,04*3,37' 96,28*1,32
ПОС 71,62*5,97"* 84,63±2,0б' 93,44*3,45* 79,67*2,27
МОС-25 68,75*4,13"* 78,93*2,67* 88,14*3,60' 82,34*5,12
MOC-JO 72,82*5,06 83,85*1,68 78,44*3,79* 88,21*1,65*
МОС-75 79,25*3,94* 90,58*2,85* 87,66*4,18 90,72*2,61
СОС 25-75 L 73,86*4,49" 84,50*2,09* 89,91*1,94'* 96,65*3,53*
СОС 75-85 87,70*3,73* 96,67*2,39* 88,16*1,80 89,74*2,19
* - достоверность различий в группе по сравнению с исходными значениями (р<0,001);
* - достоверность различий между группами (р<0,05). Различия достоверны по Т-критерию (Mann-Whitney test)
Таким образом, применение флувоксамина в комплексном лечении больных БА с ТДР приводило не только к улучшению психоэмоционального состояния, но и способствовало снижению выраженности симптомов астмы и позволяло достичь более высоких показателей ФВД в короткие сроки. Это, вероятно, было обусловлено устранением или снижением выраженности ТДР.
Анализ динамики .КЖ больных БА с сопутствующими ТДР на фоне фармакологической коррекции ТДР с включением флувоксамина выявил, что у пациентов 1а группы, по результатам опросника MOS SF-36 к пятой неделе исследования наметилась устойчивая тенденция к увеличению всех показателей КЖ. К десятой неделе наблюдения в 1а группе эти показатели достоверно возросли на 37,8% по сравнению с исходным уровнем (с 49,37 ± 2,65 до 68,72 ± 8,39), в 16 группе, получавшей только стандартную противоастматическую терапию, наблюдалось повышение КЖ на 8,6% (с 47,91 ± 2,75 до 52,01 ± 2,56), что не являлось достоверным. Различия между группами по процентным долям и бальным показателям в конце
исследования были достоверными (табл. 9).
24
Динамика показателей качества жизни
Показатели Группа №1* (больные БА, получавшие стандартную протавоастматическуютерапию и фдувоксамии) п»30, баллы (больны стандарте те Группа №16 е БА, получавшие только ую прсггивоастматическую рапию) и*30, баллы
исходно 5 недель 10 недель 4% исходно 5 недель 10 недель AV.
Общий балл 49374065* 5930*7,М 68,72*839" 37,8" 47,91 ±2,75 49,95±0,40 52,01±236* 8,6*
Физическое здоровье 12,6240,85 1532Ю55 1636*235 283 12,76Ю30 12^8±239 1337±235 43
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием 4,53*035' 5,25*0,91 63М),65* 3*4 4,55*039 5,13*0,77 538±0,75 16,0
Шкала боли 4,32*0,54 533±1,15 6Д2±1,02 4X7 3,46*030 436±1,00 4,11±1,00 18,8
Общее здоровье 6,74*0,84 7,9ШЗЗ 830:1,12 24,0 634±030 5,86t 133 6,86*1,16 4,9
Жизнелюбие 5,82*0,51* 6,11*0,70 7,85*0,78* 22,9 537*0,40 5,12±0,78 6,09*459 15,6
Соц. функционирование 232*0,12* 4,24*0,54 3,М±0,6Г 65,? 23640,10 331±0^9 232*0,62 243"
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием 334±0,46* 4,98±1,17 5,7&Д35*4 72*' 3,58*030 433*1,00 3,50*0,99* -23*
Психическое здоровье 9,68*036* 10,17*0,40 1436*0,98** 473" 9,49*0,70 8,96*0,76 9,98*0,11* 5Г
~ (■' 10 недель * -'"исходно) / -''исходно
* - достоверность различий 8 группе по сравнению с исходными значениями (р<0,05); 4 - достоверность различий между группами 1 а и 1 б (р<0,05);
* - достоверность различий между процентными долями групп (р<0,05); Различия достоверны по Т - критерию (Mann-Whitney test).
Наиболее значимые различия в конце периода наблюдения, носившие достоверный характер, отмечались между двумя группами по шкале социального функционирования (увеличение на 65,5% в 1а группе, против 24,8% в 16 группе),, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (72,5% и 2,2% соответственно), и шкале психического здоровья (47,3% и 5,2% соответственно).
Таким образом, результаты проведенного клинического исследования показали, что у больных БА средней степени тяжести с сопутствующими ТДР по сравнению с пациентами с БА, но без ТДР, отмечались более выраженные нарушения ФВД и более низкий уровень КЖ. Эти показатели улучшались на фоне коррекции ТДР с помощью флувоксамина. Кроме того, данное лечение способствовало оптимизации фармакотерапии БА, заключавшейся в снижении потребности в J1C, необходимых для купирования приступов астмы.
На третьем этапе работы для оценки экономической целесообразности фармакологической коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА,
получающих стандартную противоастматическую терапию, было выполнено фармакоэкономическое исследование.
Первоначально выполнялась разработка методологии агрегации данных по заболеваемости взрослого населения Волгоградской области, составление прогноза потребления ЛС по больничной и внебольничной заболеваемости, а также осуществлялся расчет затрат на лекарственную терапию.
Уровень первичной заболеваемости взрослого населения за изучаемый период колебался в пределах 487-653%«. Данный показатель, в среднем, соответствует общероссийскому (56096о) (Иванова А.Е., Павлов Н.Б., Михайлов А.Ю., 2011). Общая заболеваемость (болезненность) взрослого населения составляла за изучаемый период от 1379%о до 1468%о, что также в среднем соответствует общероссийским показателям (1400%о). В структуре первичной заболеваемости взрослого населения на момент проведения исследования, болезни органов дыхания составляли 26,4%, а в структуре общей заболеваемости находились на втором месте (14,8%) после болезней системы кровообращения (18,7%) (табл. 10).
Таблица 10.
Показатели заболеваемости населения Волгоградской области.
Показатель Значение за изучаемый период
Первичная заболеваемость: 487-653Х»
болезни органов дыхания 26,4%
травмы, отравления и другие последствия воздействия внешних причин 15,6%
болезни мочеполовой системы 9,3%
прочие заболевания 65,7%
Общая заболеваемость: 1379-1468%*
болезни системы кровообращения 18,7%
болезни органов дыхания 14,8%
болезни костно-мышечной системы 9,2%
прочие заболевания 57,3%
На основании полученных данных было выполнено моделирование динамики годового прироста уровня заболеваемости и изменения ее структуры. Расчет проводился с помощью линейных дисперсионных моделей отдельно для условий амбулаторно-поликлинического звена и стационара. Это было связано с различными методиками последующего расчета затрат на фармакотерапию. Было показано, что динамика роста первичной заболеваемости составила 0,3%, в то время как среднегодовой прирост общей заболеваемости составил 1,4%, что свидетельствует о доминировании хронических заболеваний. Изучение динамики заболеваемости
органов дыхания показало, что в условиях амбулаторно-поликлинического звена наибольший прирост отмечался по уровню заболеваемости БА, который в среднем составил 0,7% в год. Уровень заболеваемости БА, ассоциированной с различными аллергическими заболеваниями, рос более интенсивно и составлял 1,7% в год.
Расчет затрат на фармакотерапию при лечении пациентов осуществлялся с помощью АТС/ООО анализа на основании данных персонифицированного учета ТФОМС Волгоградской области. Усредненные значения стоимости лечения для пациентов с заболеваниями органов дыхания составляли 5382,78 рублей на период 2004 года. Ежегодный прирост этих затрат в условиях амбулаторно-поликлинического звена также носил нелинейный характер и в среднем составил 2,3%. Для стационарных условий этот показатель был равен 3,1%.
При сопоставлении данных о приросте заболеваемости и объеме затрат на лечение обнаруживается больший рост последних. Это различие отмечалось при лечении пациентов с заболеваниями органов дыхания в условиях амбулаторно-поликлинического звена (0,6%). Возможно, такое различие объясняется инфляционными процессами и возрастанием стоимости препаратов и может использоваться как поправочный коэффициент при расчете стоимости предстоящего лечения.
Затем был выполнен фармакоэкономичеСкий анализ результатов коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию. Для этого использовался метод «затраты -эффективность» и инкрементальный анализ. Также было выполнено прогностическое моделирование показателей с помощью модели Маркова.
При расчете затрат на фармакотерапию БА учитывались данные о структуре используемых препаратов, полученные на предыдущем этапе исследования (табл. 1 и 2). Исходя из того, что все пациенты получали однотипную базисную терапию, включающую ингаляционные глюкокортикостероиды и ргагонисты длительного действия, стоимость этой терапии за период наблюдения составила 4575,45 ± 790,53 руб. на одного пациента. При проведении клинического исследования у пациентов 1а группы, которым в дополнение к стандартной противоастматической терапии проводилась фармакологическая коррекция ТДР, было выявлено достоверное снижение потребности в бронхолитиках короткого
действия на 28,6%. В тоже время у пациентов 16 группы, получавших только стандартную терапию, это снижение составляло 3,5% и не являлось достоверным. В результате, усредненные затраты на стандартную противоастматическую терапию, включавшую ингаляционные глюкокортикостероиды, Рг-агонисты длительного действия и короткодействующие бронхолитики, за период наблюдения в группе 1а составили 4913,53 ± 975,91 руб., а в группе 16 - 5007,06 ± 812,73 руб. В группе 1а также были затраты и на-фармакотерапию ТДР. Поскольку в работе использовался флувоксамин под торговым названием Феварин (Abbott Healthcare SAS, Holland) в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель, расчет затрат при его применении осуществлялся исходя из того, что в упаковке два блистера по 15 таблеток, средняя стоимость упаковки Феварина на момент исследования была 597,62 ±13,78 руб., следовательно, стоимость 1 мг препарата составляла 0,19 руб., а затраты на терапию флувоксамином за весь период его назначения были равны 1324,72 ± 143,78 руб. Таким образом, общая стоимость терапии БА с включением фармакологической коррекции ТДР в 1а группе составляла 6238,25 ± 1468,2 руб. на одного больного. В группе 16 затраты ограничивались лишь стандартной противоастматической терапией и составляли, как было показано выше, 5007,06 ± 812,73 руб. соответственно.
В качестве критериев эффективности использовались показатели, полученные на клиническом этапе работы. Расчет СЕА производился по показателям динамики ОФВ|, ПОС, среднего балла по шкале дневных и ночных симптомов астмы, общего балла по опроснику КЖ. Выбор этих показателей был обусловлен их клинической значимостью, а также тем, что их динамика была наиболее выражена за период наблюдения и носила достоверный характер. Результаты анализа представлены в табл. 11.
Таблица 11.
Результаты фармакоэкономического анализа с помощью метода «затраты - эффективность».
Показатель Соотношение затраты - эффективность, где в качестве критерия эффективность используется
Д о»в1% Д пос% Л */т U ДИ.ЫМНЧЯТ '• Дкж%
Группа а (больные БА, получавшие стандартную противоастматическую терапию и флувоксамин) п=30 421,50 204,53 442,43 304,30 159,14
Группа №16 (больные БА, получавшие только стандартную противоастматическую терапию) п=30 610,62 8345,09 3338,04 1001,41 625,88
Таким образом, по представленным показателям эффективности терапия БА с включением фармакологической коррекции ТДР флувоксамином является экономически обоснованной.
В связи с тем, что фармакологическая коррекция ТДР требовала дополнительных затрат, был проведен инкрементальный анализ, который позволил определить прибавленную стоимость (incremental cost), т.е. стоимость дополнительных преимуществ более дорогого метода. В том случае, когда в качестве критерия рассматривался прирост ОФВ1, прибавленная стоимость СЕАД составила 186,5 руб., прирост ПОС - 41,2 руб., а увеличение общего балла по опроснику КЖ - 39,5 руб.
Как было показано на втором этапе работы, устранение или снижение выраженности ТДР не только снижает потребность в препаратах, применяющихся для купирования приступов, но и позитивно отражается на клиническом течении БА. Это, вероятно, позволит уменьшить частоту развития обострений БА, и тем самым, будет способствовать сокращению предстоящих затрат. Для фармакоэкономического обоснования этой гипотезы было выполнено прогностическое моделирование полученных показателей с помощью модели Маркова. Средние месячные затраты на фармакотерапию по поддержанию контроля над БА составили 1229,77 ± 428,11 руб./мес. В случае потери контроля над астмой и перехода в стадию обострения, потребность в фармакотерапии существенно возрастает. Необходимая суточная доза беклометазона дипропионата составляет 600 мкг/сут, формотерола - 48 мкг/сут, ипратропия бромида 100 мкг/сут Соответственно, месячные затраты на фармакотерапию увеличиваются до 2314,92 руб./мес. Месячная стоимость терапии флувоксамином составляет 597,62 ± 13,78 руб. В связи с тем, что прием флувоксамина снижает потребность в короткодействующих ^2-агонистах и м-холинолитиках стоимость стандартной терапии снижается до 1139,58 ±239,64 руб./мес. В результате, общая стоимость фармакологической коррекции ТДР с включением флувоксамина составляет 1737,20±316,27руб./мес., что значительно меньше месячной стоимости фармакотерапии обострения БА.
Таким образом, коррекция сопутствующих ТДР у больных БА является целесообразной как с клинической, так и с фармакоэкономической позиции, поскольку позволяет сократить не только фактические, но и прогнозируемые затраты на лечение пациентов с БА.
***
Обобщая результаты проведенного исследования, необходимо отметить, что уровень диагностики ТДР у больных БА в реальной клинической практике является недостаточным. При этом полученные данные подтверждают, что БА, ассоциированная с ТДР, характеризуется более тяжелым течением и недостаточным уровнем контроля. У больных БА с сопутствующими ТДР уровень КЖ ниже, чем у пациентов с БА без ТДР. Кроме того, у пациентов с БА и ТДР проведение на фоне стандартной противоастматической терапии фармакологической коррекции ТДР не только позитивно влияет на психоэмоциональное состояние, но и способствует улучшению клинического течения БА, повышению КЖ пациентов. Она также является целесообразной с фармакоэкономических позиций, поэтому может быть рекомендована к применению у данной категории пациентов.
ВЫВОДЫ:
1. У больных БА средней степени тяжести в 44,7% случаев обнаруживаются соматогенные АР. В их структуре тревожность составила 5,3%, депрессия - 7,4%, однако наиболее часто (в 87,3%) выявлялось их сочетание.
2. У пациентов с БА средней степени тяжести в случае выявления у них ТДР, фармакологическая коррекция последних в условиях клинической практики проводится лишь в 32,9%.
3. У больных БА средней степени тяжести с сопутствующими ТДР по сравнению с пациентами с БА, но без ТДР отмечаются более выраженные нарушения ФВД (ОФВ, меньше на 12,3%, ОФВ/ФЖЕЛ - на 5,7%, ПОС - на 12,6%, МОС-25 - на 11,5%, МОС-75 - на 6,75%). У этих пациентов выявляется более низкий уровень ЮК (по шкале ролевого функционирования - на 23,2%, по шкале жизненной активности (жизнелюбия) - на 16,8%, шкале психического здоровья - на 34,6%), который коррелирует со степенью выраженности депрессивной симптоматики (г = -0,36).
4. Применение флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель для лечения ТДР, в случае их выявления у пациентов с БА средней степени тяжести, получающих стандартную противоастматическую терапию в 76,7% устраняет, а в 23,3% значимо снижает симптомы депрессии и тревоги. На фоне улучшения психоэмоционального состояния больных отмечается повышение показателей ФВД (ОФВ| на 14,7%; ПОС на 30,5%; МОС-25 на 28,2%), снижение тяжести по шкале дневных (14,1%) и ночных (20,5%) приступов, достоверное (р<0,05) уменьшение на 28,2% потребности в ЛС для купирования приступов, улучшение КЖ (по общему баллу на 37,8%, по шкалам ролевого функционирования на 38,4%, психического здоровья на 47,3%).
5. Ретроспективная оценка персонифицированных данных ТФОМС позволяет провести фармакоэкономический анализ предстоящих затрат на фармакотерапию БА с помощью методики их моделирования. Ежегодный прирост этих затрат в условиях амбулаторно-поликлинического звена составил в среднем 2,3%, а в условиях стационара - 3,1%.
6. Лечение ТДР при их наличии у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию, с помощью флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель является экономически целесообразным. Оно позволяет сократить как фактические затраты на фармакотерапию БА, ассоциированной с ТДР, так и оказывается фармакоэкономически предпочтительным при расчете предстоящих затрат на терапию БА с помощью модели Маркова.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У пациентов с БА средней степени тяжести рекомендуется изучение психоэмоционального статуса с помощью опросников НАБ8 и ЕЮ1 для выявления ТДР с целью их дальнейшей фармакологической коррекции.
2. Для улучшения клинического течения БА, оптимизации ее фармакотерапии, заключающейся в снижении потребности в ЛС для купирования приступов и сокращения затрат на фармакотерапию, а также для повышения ОС у пациентов с БА средней степени тяжести, получающих стандартную противоастматическую терапию, в случае выявления у них ТДР, рекомендуется назначение флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки вечером в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель.
3. Для долгосрочного прогнозирования предстоящих затрат на терапию БА необходимо проведение их моделирования на основании ретроспективного изучения данных ТФОМС.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Голубев H.A. Оптимизация фармакотерапии аффективных расстройств у больных бронхиальной астмой / H.A. Голубев, A.B. Сабанов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 67-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием. - Волгоград, 2009.
2. Голубев H.A. Прогнозирование потребления лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы с помощью фармакоэпидемиологического анализа на основании данных персонифицированного учета. / H.A. Голубев, A.B. Сабанов // Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины: материалы 68-ой открытой науч.-практ. конф. молодых ученых и студентов с междунар. участием, посвященной 75-летию ВолГМУ. - Волгоград, 2010.
3. Петров В.И. Разработка методики прогнозирования потребления лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы с помощью фармакоэпидемиологического анализа на основании данных персонифицированного учета / В.И. Петров, A.B. Сабанов, H.A. Голубев, Д.О. Михайлова // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. - № 2 (34). - 0,4 пл.
4. Сабанов A.B. Прогнозирование потребления лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы с помощью фармакоэпидемиологического анализа на основании данных персонифицированного учета. / A.B. Сабанов, В.И. Петров, H.A. Голубев. // Клиническая фармакология и терапия. - 2010. -№6.-С. 224-225.
5. Голубев H.A. Определение стоимости затрат на фармакотерапию бронхиальной астмы и возможности ее прогнозирования с помощью фармакоэпидемиологического анализа. // Материалы XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области. - Волгоград, 2010.
6. Голубев H.A. Прогнозирование потребления лекарственных средств для лечения бронхиальной астмы с помощью фармакоэпидемиологического анализа на основании данных персонифицированного учета. / H.A. Голубев, A.B. Сабанов // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2010. -Прил.: (Материалы II Всерос. науч.-практ. семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»).
7. Сабанов A.B. Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных с аффективными расстройствами на основании фармакоэпидемиологического анализа. A.B. Сабанов, H.A. Голубев // Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения: материалы всероссийского совещания. - Ярославль, 2011.
Список принятых сокращений АР - аффективные расстройства Б А - бронхиальная астма БО - бронхиальная обструкция ВОЗ - всемирная организация здравоохранения ДН - дыхательная недостаточность ЖЕЛ - жизненная емкость легких КЖ - качество жизни ЛС - лекарственные средства
МОС 25,50,75 - мгновенная объемная скорость после выдоха 25%, 50%, 75%
форсированной жизненной емкости легких ОФВ, - объем форсированного выдоха за 1 секунду ПОС - пиковая объемная скорость выдоха СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина СОС 25-75,75-85 - средняя объемная скорость в интервале между 25%-75%,
75%-85% форсированной жизненной емкости легких ТДР - тревожно-депрессивные расстройства
ТФОМС - территориальный фонд обязательного медицинского страхования
ФВД - функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких
BDI - Beck Depression Inventory (Шкала депрессии Бека)
GINA - Global Initiative for asthma (Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы)
HADS - Hospital Anxiety and Depression Scale (Госпитальный опросник тревоги и депрессии)
Подписано к печати 13.01.2012г. Формат 60x84/16. Печать офсетна*. Бумага офсетная. Усл.печл. 2,25. Тираж 100 экз. Заказ № 28
Отпечатано с готовых оригинал-макетов заказчика в типографии ООО «Форм-Ат». 400050, г. Волгоград, ул. Хиросимы, 16Б
Оглавление диссертации Голубев, Никита Алексеевич :: 2012 :: Волгоград
ВВЕДЕНИЕ.
Глава I. Обзор литературы.
1.1. Аспекты современной фармакотерапии бронхиальной астмы.
1.2. Современная концепция аффективных расстройств при соматических заболеваниях.
1.3. Проблема лекарственных взаимодействий и влияние дифференцированной психотропной терапии на течение бронхиальной астмы.
Глава II. Материалы и методы.
2.1. Общее описание и дизайн исследования.
2.2. Методы, использованные при проведении фармакоэпидемиологичес-кого этапа исследования.
2.3. Методы, использованные при проведении клинического этапа исследования.
2.4. Методы, использованные при проведении фармакоэкономического этапа работы.
2.5. Методы статистической обработки результатов исследования.
Глава III. Результаты фармакоэпидемиологического анализа тревожно-депрессивных расстройств у больных бронхиальной астмой по данным анкетирования врачей терапевтического профиля и специалистов психиатрической службы.
Глава IV. Результаты клинического исследования особенностей течения бронхиальной астмы при сопутствующих тревожно-депрессивных расстройствах, оценки взаимного влияния этих заболеваний и возможности оптимизации их фармакотерапии.
4.1. Влияние тревожно-депрессивных расстройств на клиническое течение бронхиальной астмы.
4.2. Влияние комбинированной терапии с включением флувоксамина на течение бронхиальной астмы у больных с тревожно-депрессивными расстройствами.
Глава V. Результаты оценки объемов затрат на фармакотерапию бронхиальной астмы и фармакоэкономического анализа коррекции тревожнодепрессивных расстройств у пациентов с бронхиальной астмой
5.1 Результаты оценки долгосрочного прогнозирования затрат на фармакотерапию бронхиальной астмы.
5.2 Результаты фармакоэкономического анализа коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных бронхиальной астмой с помощью метода «затраты - эффективность».
5.3 Результаты фармакоэкономического анализа коррекции тревожно-депрессивных расстройств у больных бронхиальной астмой с помощью модели Маркова.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Голубев, Никита Алексеевич, автореферат
Актуальность проблемы.
Болезни органов дыхания и, в частности, бронхиальная астма (БА), являются заболеваниями, при которых достаточно часто встречаются психопатологические нарушения (ВалеевР.Г., 2007; Смулевич А.Б., 2007, Yan L., Liu К., Matthews К. et al., 2003). Существующие в последнее время мнения относительно психосоматической природы БА варьируют от категорического отрицания, до столь же категорического утверждения. По крайней мере, в качестве наиболее частых психосоматических расстройств, ассоциированных с БА, являются аффективные расстройства (АР). Это расстройства, при которых основное нарушение заключается в изменении аффекта или настроения, чаще в сторону угнетения (с сопутствующей тревогой или без нее). Среди АР особую социальную значимость имеют тревожно-депрессивные расстройства (ТДР). Среди психических расстройств у больных соматическими заболеваниями, депрессии регистрируются в 4,87,4%, а в общей поликлинической сети до 10% случаев от всей зарегистрированной патологии (Погосова Г.В., 2007, Соловьева Э.Ю., 2009). Одни авторы рассматривают ТДР как причину тяжелого течения заболевания и высокого уровня смертности (PotoczekA., Nizankowska-Mogilnicka Е., BochenekG. et al., 2006; Fleming L., Wilson N., Bush A., 2007), a другие исследователи считают, что выраженность этих расстройств не влияет на течение заболевания (Nouwen A., Freeston М.Н., Labbe R. et al., 2008). Тем не менее, общепризнано, что психологические факторы являются одним из компонентов патогенетического комплекса, определяющего развитие и течение БА (Adams R.J., Wilson D.H., Taylor A.W. et al, 2006).
Многие современные авторы отмечают, что наличие депрессивного расстройства при соматическом заболевании относится к числу неблагоприятных факторов, усложняющих процесс диагностики, терапии и медицинского обслуживания этого контингента больных с одной стороны, а с другой - негативно влияющих на течение и прогноз соматического заболевания (ОгановР.Г., Ольбинская Л.И., 2004; Овчаренко С.И., Акулова М.Н., 2009). Ожидание приступа и непредсказуемость состояния создают тревогу. Больные астмой демонстрируют высокий уровень негативных эмоций, а обострения заболевания нередко связано с периодами повышенной эмоциональности, при этом причинно-следственная связь, возможно, является двусторонней.
Можно констатировать, что значительный удельный вес ТДР среди больных БА затрудняет объективную оценку симптомов, приводя к завышению степени тяжести болезни, необоснованно объемной терапии, что, в свою очередь, усиливает тревожный фон настроения пациента, формируя своего рода «порочный круг» (Смулевич А.Б., 2004).
Особый интерес представляет роль депрессивных расстройств в развитии и течении БА. С одной стороны, высокие показатели по шкале депрессии, аналогично тревожным расстройствам, коррелируют с субъективной оценкой тяжести соматических болезней и их симптомов. С другой - депрессивные нарушения значительно снижают восприятие и качество лечения за счет того, что пациенты не соблюдают режимы приема лекарственных средств (ЛС), используя в среднем от 50 до 70% рекомендуемых доз с необоснованными перерывами (Симаненков В.И., 2006).
Исходя из этого, только лишь стандартная фармакотерапия БА оказывается часто недостаточной. Важным дополнением к ней может явиться назначение препаратов, направленных на коррекцию ТДР. До настоящего времени детально не изучено влияние АР на клинические проявления и степень бронхиальной обструкции (БО) у больных БА. Существуют лишь единичные работы, в которых отмечен положительный эффект от назначения психотерапевтических средств при наличии тревожных и депрессивных расстройств у больных БА (Гольдин Б.Г., Савицкая И.В., 2003;
Устюжанина Е.А., 2005). Поэтому является актуальным у больных БА с сопутствующими ТДР изучение взаимного влияния указанных заболеваний, а также разработка путей оптимизации их фармакотерапии.
Цель исследования: Разработать пути оптимизации фармакотерапии БА у больных с сопутствующими ТДР, предварительно изучив особенности взаимного влияния этих заболеваний у данной категории пациентов.
Задачи исследования:
1. Провести комплексный фармакоэпидемиологический анализ ТДР у больных БА путем анкетирования врачей первичного звена здравоохранения и врачей психиатрической службы Волгограда и Волгоградской области.
2. Изучить особенности течения Б А у больных с сопутствующими ТДР в сравнении с пациентами, не имеющими этих расстройств.
3. Оценить взаимовлияние выраженности ТДР и тяжести клинических проявлений БА у изучаемой категории пациентов.
4. У пациентов, страдающих БА и ТДР, изучить влияние коррекции последних на клиническое состояние, функциональные показатели дыхания и качество жизни (КЖ) на фоне стандартной терапии БА.
5. Провести фармакоэкономический анализ объемов затрат на терапию Б А, исходя из анализа данных территориального фонда обязательного медицинского страхования (ТФОМС) Волгоградской области, с помощью методики долгосрочного прогнозирования затрат.
6. Оценить экономическую целесообразность фармакологической коррекции ТДР при их выявлении у пациентов с БА, получающих стандартную противоастматическую терапию и выполнить прогностическое моделирование показателей с помощью модели Маркова.
Научная новизна:
- Впервые показан низкий уровень выявляемое™ ТДР у больных БА, а также определены наиболее часто назначаемые группы препаратов для лечения соматогенных депрессий врачами терапевтического профиля и специалистами психиатрической службы.
- Впервые выявлено, что у больных БА наличие сопутствующих ТДР сочетается с более выраженными нарушениями функции внешнего дыхания (ФВД), большей длительностью обострений БА, а также приводит к увеличению потребности в противоастматической терапии.
- Впервые установлена взаимосвязь между выраженностью ТДР и КЖ больных БА.
- Впервые показана необходимость выявления и фармакологической коррекции ТДР у больных БА, поскольку это позволяет не только улучшить их психоэмоциональное состояние, но и позитивно отражается на показателях ФВД, КЖ, клиническом течении БА, сокращает потребность в ЛС для купирования приступов астмы, способствует уменьшению затрат на фармакотерапию БА у этих пациентов.
Научно-практическая значимость исследования
Полученные данные позволяют решить диагностические проблемы, возникающие при клинической квалификации АР у больных БА. Выявленные закономерности динамики АР могут быть использованы для оптимизации терапии хронических соматических заболеваний. Результаты исследования расширяют возможности фармакотерапии у больных БА с сопутствующими ТДР.
Положения, выносимые на защиту:
1. Уровень диагностики ТДР у больных БА в реальной клинической практике является низким, что с одной стороны связано с недостаточным использованием методик оценки психоэмоционального статуса врачами терапевтического профиля, с другой - предубеждением пациентов в отношении диагноза этих расстройств.
2. БА, ассоциированная с ТДР, характеризуется более тяжелым течением и недостаточным уровнем контроля. У пациентов с таким сочетанием заболеваний уровень ЮК ниже, чем у пациентов с БА без ТДР.
3. У пациентов с БА и ТДР проведение на фоне стандартной противоастматической терапии фармакологической коррекции ТДР не только позитивно влияет на психоэмоциональное состояние, но и способствует улучшению клинического течения БА, повышению КЖ пациентов. Она также является целесообразной с фармакоэкономических позиций.
Апробация работы
По результатам исследования опубликовано 7 работ, 2 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на 67-й и 68-й открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием Волгоградского государственного медицинского университета (Волгоград, 2009, 2010), 56-й региональной конференции «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области» (Волгоград, 2009), Международной конференции «Информация о лекарственных средствах -качественному использованию лекарств» (Казань, 2010), II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»
Волгоград, 2010), XV Региональной конференции молодых исследователей Волгоградской области (Волгоград, 2010), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы клинической фармакологии и лекарственного обеспечения» (Ярославль, 2011).
Объем и структура работы
Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных с аффективными расстройствами"
выводы
1. У больных БА средней степени тяжести в 44,7% случаев обнаруживаются соматогенные АР. В их структуре тревожность составила 5,3%, депрессия - 7,4%, однако наиболее часто (в 87,3%) выявлялось их сочетание.
2. У пациентов с Б А средней степени тяжести в случае выявления у них ТДР, фармакологическая коррекция последних в условиях клинической практики проводится лишь в 32,9%.
3. У больных Б А средней степени тяжести с сопутствующими ТДР по сравнению с пациентами с БА, но без ТДР отмечаются более выраженные нарушения ФВД (ОФВ! меньше на 12,3%, ОФВ1/ФЖЕЛ - на 5,7%, ПОС -на 12,6%, МОС-25 - на 11,5%, МОС-75 - на 6,75%). У этих пациентов выявляется более низкий уровень КЖ (по шкале ролевого функционирования - на 23,2%, по шкале жизненной активности (жизнелюбия) - на 16,8%, шкале психического здоровья - на 34,6%), который коррелирует со степенью выраженности депрессивной симптоматики (г = -0,36).
4. Применение флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель для лечения ТДР, в случае их выявления у пациентов с БА средней степени тяжести, получающих стандартную противоастматическую терапию в 76,7% устраняет, а в 23,3% значимо снижает симптомы депрессии и тревоги. На фоне улучшения психоэмоционального состояния больных отмечается повышение показателей ФВД (ОФВ1 на 14,7%; ПОС на 30,5%; МОС-25 на 28,2%»), снижение тяжести по шкале дневных (14,1%) и ночных (20,5%) приступов, достоверное (р<0,05) уменьшение на 28,2%) потребности в ЛС для купирования приступов, улучшение КЖ (по общему баллу на 37,8%, по шкалам ролевого функционирования на 38,4%, психического здоровья на 47,3%).
5. Ретроспективная оценка персонифицированных данных ТФОМС позволяет провести фармакоэкономический анализ предстоящих затрат на фармакотерапию БА с помощью методики их моделирования. Ежегодный прирост этих затрат в условиях амбулаторно-поликлинического звена составил в среднем 2,3%, а в условиях стационара - 3,1%.
6. Лечение ТДР при их наличии у пациентов с Б А, получающих стандартную противоастматическую терапию, с помощью флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель является экономически целесообразным. Оно позволяет сократить как фактические затраты на фармакотерапию БА, ассоциированной с ТДР, так и оказывается фармакоэкономически предпочтительным при расчете предстоящих затрат на терапию БА с помощью модели Маркова.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У пациентов с БА средней степени тяжести рекомендуется изучение психоэмоционального статуса с помощью опросников HADS и BDI для выявления ТДР с целью их дальнейшей фармакологической коррекции.
2. Для улучшения клинического течения Б А, оптимизации ее фармакотерапии, заключающейся в снижении потребности в JIC для купирования приступов и сокращения затрат на фармакотерапию, а также для повышения КЖ у пациентов с БА средней степени тяжести, получающих стандартную противоастматическую терапию, в случае выявления у них ТДР, рекомендуется назначение флувоксамина в дозе 50 мг 1 раз в сутки вечером в течение 1 недели и далее 100 мг 1 раз в сутки в течение 9 недель.
3. Для долгосрочного прогнозирования предстоящих затрат на терапию Б А необходимо проведение их моделирования на основании ретроспективного изучения данных ТФОМС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Голубев, Никита Алексеевич
1. Авдеев С.Н. Обострение бронхиальной астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. С.120—141.
2. Айсанов 3. Р., А. Н. Кокосов, С. И. Овчаренко, Н. Г. Хмелькова, А. Н. Цой, А. Г. Чучалин, Е. И. Шмелев. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа// Русский Медицинский Журнал. 2001. -Том 9. - №1.
3. Айсанов З.Р., Калманова E.H. Легочные функциональные тесты в диагностике бронхиальной астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. М: Атмосфера, 2008. С. 78-96.
4. Аксенов М.М. Современные подходы к психотерапии пограничных нервно-психических расстройств // Научные достижения и опыт клинических исследований в психиатрии: сб.статей. Томск. 2004. С. 15-19.
5. Алгоритм выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в общетерапевтической практике / С. Н. Козлова // Терапевтический архив. 2011. - Том 83. -№ 1. - С. 17-21.
6. Алеева Г.Н. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии / Г.Н. Алеева, М.Э. Гурылева, М.В. Журавлева // Русский медицинский журнал. -2006. Т. 14. - №10. - С.761-763.
7. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства. М.: Медицина, 2000. 496 с.
8. Александровский Ю.А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение. М: ГОЭТАР-МЕД, 2004. 240с.
9. Аллергия, конституция, наследственность и иммунитет / JI. А. Горячкина. М. : Знание, 1984. - 96 с.
10. Андрющенко A.B. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS в диагностике депрессий в общемедицинской практике/ A.B. Андрющенко, М.Ю. Дробижев, A.B. Добровольский// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. - №103. - С. 11-18.
11. Антропов Ю.Ф. Изменения дыхательной системы при психосоматических нарушениях у детей и подростков / Ю.Ф. Антропов // Педиатрия. 2000. - №6. - С. 11-15.
12. Артюхова М.Г. Нарушения сна у кардиологических больных // РМЖ. -2010.-Т. 18.-№8.
13. Афтанас Л.И., Рева Н.В., Савотина Л.Н., Махнев В.П. Нейрофизиологические корреляты вызванных дискретных эмоций у человека: индивидуальный анализ// Российский, физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2004. - Т. 90. - № 12. С. 1457-1471.
14. Батурин К.А. Невротические расстройства у больных бронхиальной астмой: Автореф. дисс. . канд. мед. наук Текст. / К.А.Батурин. М., 2003. -159 с.
15. Белевский A.C. Переносимость физической нагрузки и качество жизни у больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Влияние тиотропия бромида // Пульмонология. 2004. - №3. - С. 108-112.
16. Белобородова Э.И., Чернявская Г.М., Устюжанина Е.А. Тревожно-депрессивные расстройства у больных бронхиальной астмой в сочетании с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны // Бюллетень сибирской медицины. 2007. - № 1. - С.88-93.
17. Березанцев А.Ю. К вопросу об этиологии и патогенезе соматоформных расстройств // Современные аспекты терапии и профилактики нервно-психических расстройств: сб.статей. Владивосток, 2003. С.32-34.
18. Березин Ф.Б., Куликова Е.М., Шаталов H.H., Чарова H.A. Психосоматические соотношения при бронхиальной астме // Журнал невропатологии и психиатрии. 1997. - №4. - С.35-38.
19. Боровиков В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П.Боровиков, И.П.Боровиков. М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1997. 608 с.
20. Ботвиньев O.K. Эффективность гелариума в комплексной терапии психосоматических нарушений у детей с гастроэнтерологической патологией/ O.K. Ботвиньев, Г.И. Смирнова // Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. - Т.4. - №2. - С.57-59.
21. Бримкулов H.H. Применение опросника SF-36 для оценки качества жизни / H.H. Бримкулов, Н.Ю. Сенкевич, А.Д. Калиева // Центрально-азиатский медицинский журнал. 1998. - № 4-5. - С. 236-241.
22. Бройтигам В. Психосоматическая медицина: Кратк. учебн. Текст. / В.Бройтигам, П.Кристиан, М.Рад / Пер. с нем. Г.А.Обухова, А.В.Бруенка; Предисл. В.Г.Остроглазова. М.: ГОЭТАР МЕДИЦИНА, 1999. 376 с.
23. Бройтигам В., Кристиан М., Рад Н. Психосоматическая медицина. СПб.: ГЭОТАР Медицина, 1999. 326 с.
24. Валеев Р.Г. Анализ психонейровегетоиммунных взаимоотношений в норме и у больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. Новосибирск, 2007.
25. Васильева О.С. Профессиональная астма: клинические варианты и диагностика // Пульмонология. 2005. - № 5. - С. 61-68.
26. Вахрушев Я.М., Жукова И.В. Современные рекомендации по ведению больных бронхиальной астмой в амбулаторно-поликлинических условиях // Пульмонология. 2009. - № 2. - С. 74-76.
27. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. М„ 2003. 216с.
28. Виничук СМ Тревожные расстройства с нарушением адаптации и методы их терапии / СМ Виничук, ВЮ. Крылова, СВ. Рогоза // Международный неврологический журнал. 2008. - № 2. - С. 9-15.
29. Воробьев П.А. Моделирование в клинико-экономическом анализе // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2005. - № 4. - С. 3-11.
30. Воробьев П.А., Авксентьева М.В., Сура A.C. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи). М.: Ньюдиамед, 2004. 404с.
31. Воробьева О.В. Аффективные расстройства, ассоциированные с цереброваскулярной болезнью // РМЖ. 2001. - Т. 19. - № 2.
32. Воробьева О.В. Психовегетативный синдром // Лечение нервных болезней. 2004. - № 1 (13). - С.7-11.
33. Вялков А.И., Котлинский A.B., Воробьев П.Ф. Стандартизация, фармакоэкономика и система рационального лекарственного обеспечения населения // Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2004. - № 4. -С.3-6.
34. Ганюкова Н.Г. Качество жизни больных с бронхиальной астмой / Н.Г. Ганюкова, Т.И. Поспелова, П.С. Солдатов // Вестник НГУ. 2007. - Т. 5. -Вып. 1.-С. 15-18.
35. Гарганеева Н.П. Клинико-патогенетические закономерности формирования психосоматических соотношений при заболеваниях внутренних органов и пограничных психических расстройствах : Автореф. дисс. док. мед. наук. Томск, 2002.
36. Гаркалов К. А. Медико-социальное значение обучения больных бронхиальной астмой: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1996.
37. Гельцер Б.И. Прогнозирование при бронхиальной астме / Б.И.Гельцер, JI.B.Куколь // Пульмонология. 2002. №2. - С.65-72.
38. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. М.:Медицинское информационное агентство, 2007. 480с.
39. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2007г.): Пер. с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008. 108с.
40. Гольдин Б.Г. Грандаксин в лечении тревожных расстройств у больных бронхиальной астмой / Б.Г.Гольдин, И.В.Савицкая // Журнал невропатологии и психиатрии. 2003. - Т.85. - №1. - С.32-35.
41. Горячкина Л.А. Аллергия, конституция, наследственность и иммунитет М.: Знание, 1984. 96с.
42. Гущин И.С., Курбачёва О.М., Павлова К.С. Экономическая целесообразность аллерген-специфической иммунотерапии // Пульмонология. 2005. - № 5. - С. 46-52.
43. Депрессивная симптоматика ухудшает прогноз у больных АГ и ИБС: результаты проспективного этапа российского многоцентрового исследования КООРДИНАТА Текст / Е.И. Чазов, Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова // Кардиология. 2007. - № 10. - С. 24-30.
44. Депрессивные расстройства в общесоматической практике по данным исследования «Компас», взгляд кардиолога / Р. Г. Оганов, Г. В. Погосова, С. А. Шальнова, А. Д. Дель // Кардиология. 2005. - №8. - С. 37-43.
45. Депрессии и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике. Результаты программы «Компас» / Р. Г. Оганов, Л. И. Ольбинская, А. Б. Смулевич // Кардиология. 2004. - № 1. - С. 48-54.
46. Диагностика и лечение психопатологических нарушений у больных бронхиальной астмой / Н.Р. Палеев, В.Н. Краснов, Л.А. Подрезова, Н.К. Черейская // Клиническая медицина. 1997.
47. Дороженок И.Ю. Пограничная психическая патология в общемедицинской практике / Под ред. Акад. РАМН Смулевича А.Б. М.: Русский врач, 2000. 160с.
48. Дробижев М.Ю. К проблеме выявления депрессий, наблюдающихся в общей медицине / М.Ю. Дробижев // Трудный пациент. 2007. - Т. 5. - №8. -С.41-45.
49. Дубницкая Э.Б. Психосоматические соотношения при депрессиях у больных с соматическими заболеваниями // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. - Т.2. - № 2. - С.40-45.
50. Емельянов A.B. Механизмы развития и современная концепция лечения бронхиальной астмы / A.B. Емельянов, О.С. Счетчикова // Российский аллергологический журнал. 2007. - № 4. - С.9-17.
51. Зырянов O.K., Белоусов Ю.Б. ABC/VEN анализ: учебно-методическое пособие. М., 2004.
52. Иванов C.B. Спектр применения современных антидепрессантов в медицинской практике // Психиатрия и психофармакотерапия. 2001. - Т. 3.- №3.
53. Ильина Е.В., Курбачева О.М., Ильина Н.И. Способы оценки контроля бронхиальной астм // Российский аллергологический журнал. 2009. - № 2. -С.6-15.
54. Ильяшевич И.Г. Психологический статус больных бронхиальной астмой // Психосоматическая медицина: сб. мат. Санкт-Петербург, 2007.
55. Калашников В.Ю. Проведение клинико-экономических исследований: необходимость или дань моде // Качественная клиническая практика. 2004.- № 1. С.34-38.
56. Карашуров С. А. Особенности мозгового кровообращения и биоэлектрической активности головного мозга у больных бронхиальной астмой // Клиническая медицина. 1996. - Т. 74. - № 1. - С.34-36.
57. Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управление качеством медицинской помощи)/ П.А. Воробьев, М.В. Авксентьева, A.C. Юрьев, М.В. Сура. М.: Ньюдиамед, 2004. 404с.
58. Клиническая фармакология: учеб. пособие для студентов мед. вузов / Д.А. Сычев и др.; под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бойкова М.: Геотар Медиа, 2007. 245с.
59. Княжеская Н.П. Бронхиальная астма: некоторые аспекты диагностики и лечения // Consilium medicum. 2001. - Т.З. - №12.
60. Княжеская Н.П. Возможности и ограничения современной комбинированной терапии бронхиальной астмы / / Фарматека. 2009. - № 5. - С.21-25.
61. Ковров Г.В., Лебедев М.А., Палатов С.Ю. Депрессия в общей практике //РМЖ.-2010. -Т. 18.-№8.
62. Козлова С.Н. Алгоритм выявления тревожно-депрессивных расстройств у больных ишемической болезнью сердца в общетерапевтической практике / С. Н. Козлова // Терапевтический архив. -2011.-Т. 83. № 1 . - С.17-21.
63. Колпакова А.Ф., Кузьмина C.B. Достижение контроля над бронхиальной астмой и изменение качества пациентов при терапии отечественным комбинированным препаратом биастеном // Пульмонология. -2004. № 5. - С.94-97.
64. Корабельников Д.И. Бронхиальная астма и сопутствующие заболевания органов пищеварения / Д.И. Корабельников, А.Г. Чучалин // Пульмонология. -2002.-№ 5. С.87-96.
65. Корнетов H.A. Депрессивные расстройства. Диагностика, систематика, семиотика, терапия. Томск: Сибирский издательский дом, 2001. 130с.
66. Корнетов H.A. Депрессивные расстройства. Диагностика, систематика, семиотика, терапия / Н.А.Корнетов. Томск: Сибирский издательский дом, 2001.- 130 с
67. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общей медицинской практике // Русский медицинский журнал. 2001.
68. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004. 144с.
69. Куприянов, С. Ю. Роль семейных факторов в формировании нервно-психического механизма патогенеза бронхиальной астмы и их коррекции методом семейной психотерапии: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1985.
70. Левин Я.И. Золпидем в лечении нарушений сна у больных ишемическим инсультом / Я.И. Левин, Э.Т. Садыков // Журнал неврологии и психиатрии. 2000. - №3. - С.44-47.
71. Лотоцкий А.Ю. Значение микросоциальных и личностных факторов в патогенезе бронхиальной астмы и роль психотерапии у этих больных: Автореф. дисс. канд. мед. наук / А.Ю.Лотоцкий. СПб., 1994. 26 с.
72. Малкина-Пых И.Г. Психосоматика: новейший справочник. М.: Эксмо; СПб.: Сова, 2003. 928с.
73. Малявин А.Г. Использование физических факторов в лечении и реабилитации больных бронхиальной астмой // Пульмонология. 2005. - № 2. - С.47-56.
74. Марковское моделирование фармакотерапии больных бронхиальной астмой / O.A. Немченко, В.М. Тол очко // Клиническая фармакология и фармакотерапия. 2010. - №4. - С.28.
75. Медведев, В.Э. Психофармакотерапия тревожных расстройств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В.Э. Медведев, АЛ Троснова, AB. Добровольский // Журнал неврологии и психиатрии. 2007. -Т. 107. - №7. - С.25-29.
76. Мещерякова H.H., Белевский A.C. Изменение качества жизни и кооперативности больных бронхиальной астмой, использующих различные оптимизированные способы доставки бекламетазона дипропионата // Пульмонология. 2004. - № 3. - С.82-85.
77. Мосолов, С.Н. Современный этап развития психофармакотерапии // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.10. - № 12-13. - С.560-565.
78. Нейрофизиологические и нейропсихологические особенности у больных бронхиальной астмой / T.JI. Визило // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2005. - №6. - С. 118-124.
79. Николаенко Ю.И., Пшеничная O.A., Николаенко О.Ю., Сшосарев A.A. Бронхиальная астма — современные представления об этиологии, патогенезе, лечении // Вестник гигиены и эпидемиологии. 2004. - Т.8. - №1.- С.93-99.
80. Новик A.A., Ионова Т.П. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Санкт-Петербург: Издательский Дом «Нева», Москва: Олма-ПРЕСС Звездный мир», 2002. 320с.
81. Овчаренко С.И. Бронхиальная астма: диагностика и лечение // РМЖ. -2002. Т. 10. - №17. - С.766-769.
82. Овчаренко С.И. Клиническая картина бронхиальной астмы и ведение больных врачом-терапевтом. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. С.45-55.
83. Овчаренко С.И. Контроль течения бронхиальной астмы: психосоматические соотношения и расстройства личности / С. И. Овчаренко, А. Б. Смулевич, М. Н. Акулова // Пульмонология и аллергология: журнал для практикующих врачей. 2009. - №1. - С.22-25.
84. Огородова Т.М., Петровский Ф.И., Прохорова Т.П. Контроль над бронхиальной астмой: можем ли мы достичь большего? //Атмосфера. 2004.- №3. С.1-4.
85. Организационная модель помощи лицам, страдающим депрессиями, в условиях территориальной поликлиники. Методические рекомендации N2000/107 (Утверждены МЗ РФ 01.06.2000).
86. Органов Р.Г., Ольбинская Л.И., Смулевич А.Б. Результаты программы КОМПАС // Кардиология. 2004. - №1. - С.48-54.
87. Оруджев Н.Я., Осадший Ю.Ю. Проблема соматоморфных расстройств в общемедицинской практике // Лекарственный вестник. 2009. - Т.5. - №4.
88. Оценка уровня контроля бронхиальной астмы в практике участкового терапевта / Овсянников Н.В. // Пульмонология. 2007. - №1. - С. 100-105.
89. Палеев Н.Р. Диагностика и лечение психопатологических нарушений у больных бронхиальной астмой / Н.Р. Палеев, В.Н. Краснов, Л.А. Подрезова, Н.К. Черейская // Клиническая медицина. 1997. - №9. - С. 16-19.
90. Папп М.О. Мозговая гемодинамика в условиях бронхиальной обструкции / М.О. Папп, H.A. Чуткина, H.A. Беляков // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2003. - №1. - С.41-46.
91. Погосова Г.В. Современные подходы к лечению расстройств депрессивного спектра в общемедицинской практике // РМЖ. 2007. - № 6.
92. Подымова С.Д. Внутрипеченочный холестаз: патогенез и лечение с современных позиций // Гастроэнтерология. 2004. - Т.6. - №2.
93. Потоцкий А.О. Значение микросоциальных и личностных факторов в патогенезе бронхиальной астмы и роль психотерапии у этих больных: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб, 1994.