Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты

Левина, Яна Владимировна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Левина, Яна Владимировна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты

На правахрукописи

Левина Яна Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БОЛЬНЫХ,

ПОЛУЧАЮЩИХ СИСТЕМНЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Волгоград 2004

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском

университете

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Батурин Владимир Александрович доктор медицинских наук, профессор Недогода Сергей Владимирович

Ведущая организация:

Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится «2» июля 2004 года в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «_» мая 2004 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А. Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Основываясь на данных о распространенности бронхиальной астмы (БА) в России [Гавалов С.М. и др., 1999; Лещенко И.В., 1999; Билибченко Т.Н. и др., 1997; Черняк Б.А., 1999], можно считать, что общее число больных БА в стране приближается к 7 млн. человек [Фассахов Р.С. и др., 2002; Княжеская Н.П., 2002; Чучалин А.Г., 2000], большая часть из которых нуждается в приеме глюкокортикостероидов.

Приблизительно 50-60% больных бронхиальной астмой или постоянно принимают, или же им проводят продолжительные курсы лечения системными глюкокортикостероидами (СГК) [Шумкович Б.И., 1997; Чучалин А.Г., 2002].

В последнее десятилетие, с появлением на фармацевтическом рынке препаратов группы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГК), показания к назначению СГК больным БА значительно ограничились. Однако, широкое применение, «модность» системных глюкокортикостероидов в период до появления на рынке ИГК обусловило массовое назначение пе-роральных стероидов больным БА, у которых симптомы астмы могут контролироваться приемом ИГК.

Необоснованное неназначение ингаляционных стероидов пациентам с тяжелой БА, отсутствие адекватного взаимодействия между врачом и больным и ошибочное мнение многих врачей об отсутствии показаний к назначению ингаляционных ГК пациентам, получающим системные ГК, являются основными вариантами формирования стероидозависимости у пациентов [Чучалин А.Г. и др., 2000].

В исследованиях с высокой степенью доказательности показано, что ингаляционные и системные ГК равноценны по своей клинической эффективности [Lee-Wong M., 2002; Leone F.T. et al., 2003; Allen D.B. et ai., 1994; Barnes P.J., 1995, 1998].

Однако высокая клиническая эффективность системных кортикосте-роидов сопряжена с высоким риском развития тяжелых, инвалидизирую-щих побочных эффектов.

ИГК являются самыми эффективными препаратами в терапии тяжелой бронхиальной астмы и имеют более безопасный клинический профиль в сравнении с оральными ГК, т.е. обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты [Шумкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001; Barnes P.J. et al., 1998; Droder I. et al., 1987].

монозависимой бронхиальной астмой способны прекратить либо уменьшить дозу системных стероидов на фоне терапии ИГК [Broder I. et al., 1987].

В настоящее время достаточно четко определены показания, режимы дозирования ИГК стартовой терапии тяжелой БА [Цой А.Н. и др., 2003; Шумкович Б.И., 1997]. В то же время, практически отсутствуют практические рекомендации; перевода-больных уже принимающих системные глюкокортикостероиды на ИГК.

Среди ИГК наибольшие перспективы в настоящее время связывают с флутиказона пропионатом (ФП). Этот препарат обладает высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, быстрым и полным системным клиренсом, наименьшей пероральной биодоступностью [Цой А.Н., 1999; DerendorfH., 1998; Barnes N., 1999].

По данным метаанализов заболеваний дыхательных путей Cochrane Library [Вознесенский НА, Чучалин А.Г., 2002] выявлено, что высокие дозы ФП (1000-1500 мкг/сут) позволяют отменить оральные стероиды у части стероидозависимых больных. Доза 2000 мкг/сут позволяет отменить СГК или снизить его дозировку у большего числа стероидозависимых больных, чем дозы 1000-1500 мкг/сут.

Однако увеличение дозы ФП в условиях параллельного приема пациентами СГК сопряжено с повышением риска развития местных и системных-побочных эффектов глюкокортикостероидов [Шумкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001].

В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии стероидозависимой БА как альтернативе применения высоких доз ИГК [Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman R.R. et al., 1999]. В качестве препаратов комбинированной (спарринг) терапии в настоящее время рассматриваются Pi-агонисты длительного действия [Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Аликова О.А., 2000], пролонгированные теофиллины [Wiegand L. et al., 1999; Szefler S.J. et al., 1998] и антагонисты лейкотриеновых рецепторов [Vaquerizo MJ. et al., 2003; Price D.B. et al., 2003; LeffJ.A. et al., 1998; Markham A. et al., 1998; Barnes N.C., 2000; Thomson N.C. et al., 2003; Смирнов Н.А., 1999]. Наиболее перспективной комбинацией, по мнению большинства авторов, является сочетание ИГК с длительно действующими р2-агонистами [Айсанов З.Р., 1998; Чучалин А.Г. и др., 1998; Геппе Н.А. и др., 1999; Chapman K.R., et al. 1999; Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Lee-Wong M., 2002; Leone F.T. et al., 2003]. Однако наибольший опыт применения комбинированной терапии накоплен у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, изначально принимавших ИГК, тогда как эффективность подобной терапии у стероидозависимых пациентов остается мало изученной.

Целью исследования является улучшение результатов лечения и повышение безопасности терапии больных тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой путем сравнительного изучения эффективности различных режимов перевода больных на комбинированную терапию, включающую ингаляционные кортикостероиды.

Основные задачи исследования.

1. Изучить фармакодинамические эффекты и клиническую эффективность ингаляционного кортикостероида флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг/сут у больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты.

2. Провести сравнительную оценку клинической эффективности пролонгированных теофиллинов, Рг-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов.

3. Изучить качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты, и изменение параметров качества жизни при назначении флутиказона пропионата 1000 мкг/сут с целью редуцирования дозы системных стероидов.

4. Изучить влияние на качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой пролонгированных теофиллинов, (Зг-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов.

5. Выявить факторы-предикторы эффективности ингаляционных кортикостероидов у больных тяжелой стероидозависимой бронхиальной астмой.

6. Разработать алгоритмы перевода больных тяжелой бронхиальной астмой с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты.

Научная новизна.

1. Впервые комплексно оценены фармакодинамические эффекты и безопасность применения флутиказона пропионата в высокой терапевтической дозе (1000 мкг/сут) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях редуцирования дозы системных кортикостероидных препаратов.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности пролонгированных теофиллинов, -агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов

комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов у больных тяжелой бронхиальной астмой.

3. Впервые изучено качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостеро-идные препараты.

4. Впервые проведена сравнительная оценка влияния на качество жизни пролонгированных теофиллинов, -агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов, как препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом, в условиях редуцирования дозы СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой.

5. Разработаны новые рекомендации по оптимизации лечения больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикосте-роидные препараты.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

1. Представлены практические рекомендации по использованию у больных тяжелой бронхиальной астмой флутиказона пропионата 1000 мкг/сут с целью редуцирования доз системных кортикостероидных препаратов.

2. Представлены практические рекомендации по использованию комбинированной терапии (ИГК + -агонисты длительного действия) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3. Разработан алгоритм перевода больных тяжелой бронхиальной астмой с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты или комбинированную терапию ИГК в сочетании с р2-агонистами длительного действия.

4. Представлены практические рекомендации по использованию методов оценки качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой при редуцировании доз СГК.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедрах клинической фармакологии, педиатрии, семейной медицины Волгоградского государственного медицинского университета, представлены на семинарах для слушателей факультета усовершенствования врачей, включены в практические рекомендации и руководства, опубликованные в 2000-2003 гг.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение ингаляционного кортикостероидного препарата флу-тиказона пропионата в дозе 1000 мкг в сутки больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СПС, приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, снижению степени бронхиальной гиперреактивности и позволяет снизить (или полностью отменить) дозу СГК, что снижает риск развития нежелательных инвалидизирующих системных эффектов от сте-роидотерапии.

2. Применение в качестве спарринг-терапии Рг-агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов и антагонистов лейкотриено-вых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы СГК проводится на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут, обеспечивает лучший контроль над симптомами заболевания и позволяет быстрее снизить дозу системных стероидных препаратов.

3. Снижение дозы системных кортикостероидных препаратов на фоне приема флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг приводит к значительному улучшению качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой.

4. Назначение комбинированной терапии флутиказона пропионата 1000 мкг/сут в сочетании с рг-агонистами длительного действия, пролонгированными теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой в период снижение дозы СГК является более предпочтительным в отношении улучшения профиля качества жизни аналогично монотерапии флутиказона пропионатом 1000 мкг/сут.

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI и VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000). Результаты исследования были сообщены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов в период с 1999 по 2000 год.

Апробация работы осуществлена на расширенном совместном заседании сотрудников кафедр клинической фармакологии, семейной медицины, фармакологии и НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета 26 апреля 2004 года.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 173 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы, включающий 65 отечественных и 178 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 18 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 60 пациентов с тяжелым течением бронхиальной астмы в возрасте 25-58 лет (средний возраст 43,73 года). На момент включения в исследование все больные принимали системные глюкокортикостероиды в суточной дозе от 10 до 40 мг в эквиваленте преднизолона.

Диагноз «бронхиальная астма» верифицировался на основании критериев, приведенных в рекомендательном документе ВОЗ «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (2002 г.).

Работа выполнена в дизайне простого слепого рандомизированного исследования в параллельных группах.

С целью сравнительной оценки клинической эффективности различных режимов комбинированной терапии при переводе больных с системных на ингаляционные кортикостероиды пациенты были разделены на 4 группы по 15 человек.

Исходно все пациенты в течение 4-х недель принимали в качестве базисной терапии системные и ингаляционный кортикостероиды флутика-зона пропионат («Фликсотид 500 мкг. Ротадиски в комплекте с дискхайле-ром», Glaxo Wellcome) в суточной дозе 1000 мкг. Далее согласно протоколу рандомизации больным назначались:

• 1-я группа - теофиллин безводный пролонгированная форма («Theodur» 300 мг, Searle) в суточной дозе 600 мг - по 1 таблетке 2 раза в день;

• 2-я группа - сальметерол (в виде ксинафоата) («Serevent», Glaxo Wellcome) в суточной дозе 100 мкг - по 2 ингаляции 2 раза в день;

• 3-я группа - монтелукаст («Singular», MSD) в суточной дозе 10 мг - по

1 таблетке перед сном;

• 4-я группа - продолжали прием СПС и ФП 1000 мкг/сут.

В период исследования больные имели возможность дополнительно применять симптоматическую терапию: короткодействующие бронхоли-тические препараты группы Рх-адреномиметиков - при появлении приступов удушья, затрудненного дыхания (потребность в ингаляциях (Зг-агонистов учитывалась), муколитические отхаркивающие препараты, при наличии показаний - антибиотики, антациды, препараты кальция.

Протокол исследования включал в себя оценку клинических показа-

телей тяжести бронхиальной астмы, исследование ФВД с проведением бронходилатационных проб с (^-агонистом короткого действия фенотеро-лом, проведение суточной пикфлоуметрии, оценку общих анализов крови и мочи, регистрацию количества обострений, оценку качества жизни больных и регистрацию принимаемой дозы СГК.

Курс лечения во всех группах составлял 24 недели. На протяжении исследования пациенты осуществляли семь визитов с интервалом 4 недели: 1-й - исходный, 2-й - рандомизационный, последующие - рабочие. Каждые 4 недели в соответствии с протоколом исследования проводилась оценка состояния больных, коррекция проводимого лечения и давались рекомендации по дальнейшему лечению.

Уменьшение дозы СГК проводилось в условиях стабильного состояния больных, отсутствия обострения. Режим снижения дозы СГК подбирался индивидуально в зависимости от эффекта проводимой терапии по данным клинического и функционального обследования больных.

Во время исследования все пациенты имели возможность при необходимости круглосуточно связаться с врачом.

Клинические показатели тяжести бронхиальной астмы оценивались суммарно за четырехнедельный период и включали: число типичных приступов одышки, ночных симптомов астмы, приводящих к пробуждению пациента, количество утренних пробуждений вследствие астмы, оценки по шкалам дневных и ночных симптомов, потребность в короткодействующих бронхолитических средствах, число бессимптомных дней.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводилось с использованием спироанализатора Flowscreen («Erich Jaeger»). Регистрация показателей и проведение бронходилатационных тестов проводились согласно протоколу рабочей группы «Стандартизация тестов легочной функции» (1993). Исследование циркадного ритма проходимости бронхов проводилось с использованием пикфлоуметров "Mini-Wright" фирмы "Clement Clarke". Результаты суточной пикфлоуметрии, полученные при измерении пиковой объемной скорости (ПОС) 9 раз в сутки в течение 5 дней, подвергались компьютерной обработке (программа «Circad», «БимкКардио», 1995). Определялись среднесуточная проходимость бронхов, среднесуточная лабильность бронхов и зона риска возникновения приступов.

Изучение качества жизни (КЖ) больных тяжелой бронхиальной астмой проводилось с использованием российских версий вопросников качества жизни. Для оценки общего качества жизни применялся опросник «The Measures of Sickness Short-Form Health Survey» (SF-36) [Ware J.E. at al., 1994], в качестве специального для оценки КЖ больных тяжелой БА использовался опросник «Asthma Quality of Life Questionare» (AQLQ) [Juniper E.F. etal., 1995].

Полученные данные обработаны с использованием методов непараметрической статистики (Statistica, StatSoft, 1995).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Сравнительная оценка клинической эффективности лечения флутиказона пропионатом и комбинированной терапии с противо-астматическими средствами у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты.

Наиболее востребованными в лечении тяжелых форм и обострений БА по-прежнему остаются системные кортикостероидные препараты, преимуществом которых является быстрота достижения клинического эффекта. Однако неотъемлемой частью реализации клинических эффектов СГК при длительном приеме являются системные побочные эффекты, тяжесть которых зачастую приводит к инвалидизации больных.

В настоящее время альтернативой системным кортикостероидным препаратам в лечении тяжелых форм бронхиальной астмы являются топические кортикостероидные препараты, которые по эффективности не уступают СГК и имеют более безопасный клинический профиль.

В настоящее время достаточно четко определена тактика ведения больных с тяжелой БА, которым стартовой терапией выбраны высокодо-зированные ИГК. В то время, как назначение ИГК больным, принимающим СГК, с целью отмены последних является актуальной и малоизученной темой.

В этой связи представлялось целесообразным изучить клиническую эффективность ФП 1000 мкг/сут у больных тяжелой Б А, принимающих СГК. Назначение флутиказона пропионата 1000 мкг/сут больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СГК, позволило снизить дозу перо-ральных кортикостероидых СГК уже через 8 недель лечения на 10,9% (р<0,05), а к 24-й недели - на 35,2% (р<0,01) (рис. 3). Из 15 пациентов этой группы проводимая терапия позволила у 86,6% снизить дозу СГК и у 13,3% полностью отменить пероральные стероиды.

Снижение дозы СГК происходило на фоне положительной динамики клинических показателей (рис. 1): снижение числа приступов удушья и затрудненного дыхания (на 39,9% (р<0,001) и на 59,2% (р<0,001) - к 8 и 24 неделям терапии, соответственно; произошло значительное уменьшение ночных симптомов астмы, приводящих к пробуждению - на 72,6% (р<0,001) и на 74,4% (р<0,001), к 8 и 24 неделям терапии, соответственно; количества ночных приступов, частоты утренних пробуждений (на 79,5% (р<0,001) и 87,4% (р<0,001) через 8 и 24 недели после начала терапии) и уменьшилась потребность в симптоматических бронхолитиках в течение 8-и и 24-х недель на 49,6% (р<0,001) и на 653 % (р<0,001), соответственно.

Шкалы дневных и ночных симптомов, отражающие субъективную оценку тяжести заболевания, на фоне терапии флутиказона пропионатом, выявили изменения сходные с клиническими показателями (рис.1). Наибо-

лее выраженное снижение показателей шкал отмечалось на 8-й неделе, в дальнейшем показатели сохраняли тенденцию стабильного снижения. Так, оценки по шкале дневных симптомов уменьшились на 40,1% (р<0,001) и 56,6% (р<0,001), а по шкале ночных на 51,3% (р<0,001) и 70,1% (р<0,001), через 8 и 24 недели после начала терапии, соответственно.

Рисунок 1. Динамика клинических показателей у больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы системных кортикостеро-идных препаратов проводилось на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут.

Постепенное снижение дозы пероральных глюкокортикоидов на фоне приема флутиказона пропионата 1000мкг/сут сопровождалось улучшением показателей функции внешнего дыхания (рис.2). Однако после значительного улучшения показателей ФВД в течении первых 8-ми недель лечения: ЖЕЛ на 14,8% (р<0,05), ФЖЕЛ на 17,1% (р<0,05), ОФВ, на 19,4% (р<0,001), ПОС - на 40,7% (р<0,001), МОС25 - на 20,1% (р<0,05). В динамике показателей тенденция к увеличению показателей сохранялась до 24-й недели терапии: на 22,9% (р<0,01), 21,9% (р<0,05), 29,7% (р<0,001), 44,9% (р<0,001) и на 38,1% (р<0,01), соответственно.

Рисунок 2. Динамика показателей ФВД у больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы системных кортикостероидных препаратов проводилось па фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут.

К 20-й неделе терапии наблюдалась депрессивная динамика показателей бронхиального сопротивления, неспецифической гиперреактивности бронхов и проходимости воздушного потока по средним бронхам, что свидетельствует о недостаточности контроля симптомов БА. Депрессивная динамика в показателях функции внешнего дыхания, вероятно, связано с проводившейся редукцией дозы СГК на фоне приема ИГК, как следствие, возникающей временной дезадаптацией, а также не способностью флути-казона пропионата 1000 мкг/сут в режиме монотерапии предотвратить срыв компенсаторных возможностей бронхо-легочной системы.

24 ны 20 нсд 16 НСД 12 нсд 8 нсд

-Г1"

-1—

-1-Н 10 2 0 3 0 4 0 0 6 0 о 0 90

□ доза СГК, мг/сут Я число дней приема СГК за пршедшиеЗ мес.

Рисунок 3. Титрование дозы СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут.

Титрование дозы СГК на фоне ФП 1000 мкг/сут не привело к достоверному изменению зоны риска возникновения приступа, числа дней без приступа и, как следствие, не измененило показателя числа дней, в которые больной принимал СГК, т.е. в течение всего срока лечения у больных реально сохранялась ежедневная потребность в приеме СГК.

В нашем исследовании из 60 пациентов, которым в дополнение к СГК был назначен ФП 1000 мкг/сут, в 88,4% случаев доза СГК была снижена и у 38,3% пациентов назначение позволило полностью отменить СГК. У 11,6% пациентов доза СГК не изменилась, что свидетельствует о стероидорезистентности, одним из путей преодоления которой является увеличение доз ГК. Альтернативой повышения дозы ГК является применение препаратов, имеющих аддитивный эффект: препараты групп р2-агонистов длительного действия, пролонгированные теофиллины и антагонисты лейкотриеновых рецепторов, и эффективность которых при комбинированном применении с флутиказона пропионатом доказана мночис-ленными исследованиями последних лет.

В связи с этим представляется целесообразным сравнить клиническую эффективность различных режимов комбинированной терапии больных тяжелой БА в условиях редуцирования доз СГК, т.е. динамику снижения СГК у больных группы, принимавших только флутиказона пропионат 1000 мкг/сут, и группы, в которых ИГК был комбинирован с Рг-агонистом длительного действия, пролонгированным теофиллином и антагонистом лейкотриеновых рецепторов с 8-й по 24-ю недели наблюдения, т.е. в тот период, когда все больные получали одинаковую терапию ФП 1000мкг/сут и эффективность используемых препаратов была максимальной.

Таким образом, применение комбинированной терапии, включающей высокодозированные ИГК, с целью снижения дозы СГК несомненно более эффективно, чем применение монотерапии высокими дозами ИГК. Использование в комбинированной терапии тяжелой БА сочетания флутиказона пропионата 1000 мкг/сут и ру-агониста длительного действия с це-

лью снижения дозы СПС, является более предпочтительным, чем применение ИГК в сочетании с пролонгированными теофиллинами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.При сравнении различных схем терапии с применением флутиказона пропионата у больных тяжелой бронхиальной астмой при переводе с СПС на ИГК целесообразно изучать способность тех или иных препаратов комбинированной терапии обеспечивать достижение основных целей лечения. К числу таких целей относят: снижение дозы СПС до минимально возможной (в идеале полная отмена СПС) при условии сохранения на прежнем уровне (или с положительной динамикой) выраженности хронических симптомов астмы, потребности в короткодействующих р2-агонистах, показателей функции внешнего дыхания и минимальном проявлении (отсутствии) нежелательных эффектов лекарственных препаратов.

При анализе клинических показателей, характеризующих эффективность контроля за БА, обращает на себя внимание существенное уменьшение частоты приступов удушья, ночных и утренних симптомов, потребности в симптоматической бронхолитической терапии, а так же выраженности симптомов по показателям шкал субъективной оценки в группах больных, получавших комбинированную терапию в сравнении с группой, в которой проводилась монотерапия ФП.

При сравнительном анализе эффективности различных схем комбинированной терапии в отношении клинических показателей контроля БА выявлялась следующая градация.

Наибольший контроль в отношении числа приступов удушья и затрудненного дыхания, количества ночных и утренних симптомов, потребности в бронхолитической терапии в период с 8-й по 24-ю недели осуществлялся на фоне терапии ФП+монтелукаст. На фоне этой терапии продемонстрирована и лучшая динамика показателей шкал дневных и ночных симптомов.

Контролирующая способность в отношении количественных и качественных клинических показателей в группах больных, принимавших пролонгированные рг-агонисты и теофиллины в целом находилась на одном уровне. Однако на фоне приема больными ФП совместно с рг-агонистами длительного действия более заметно снижалась потребность в короткодействующих (32'-агонистах (на 82,8%; р<0,05) и увеличивалось количество бессимптомных дней (более чем в 10 раз (р<0,001).

При оценке параметров функции внешнего дыхания на фоне приема больными различных схем лечения, включающих ФП 1000мкг/сут, было выявлено следующее: в период с 8-й по 24-ю недели более раннее, а в дальнейшем стабильное увеличение показателей ЖЕЛ и ФЖЕЛ наблюдалось в группах больных моноприема ФП и комбинированной терапии ФП+СМ. В группе больных, которые принимали ФП+Т достоверное изменение показателей выявлено к 16 неделе терапии, а группе совместного

приема ФП+монтелукаст к 24-й неделе терапии эти показатели достоверно не изменились.

В отношении степени контроля за параметрами внешнего дыхания, отражающих функциональные возможности бронхов крупного калибра -ОФВ| и ПОС выявлена наиболее благоприятная тенденция при применении схем ФП+СМ и ФП+Т. У больных, принимавших ФП+М в период с 8-й по 24-ю недели достоверных изменений показателя ОФВ] не выявлено, а прирост ПОС был меньшим и с депрессивной динамикой.

При анализе изменений показателей внешнего дыхания, характеризующих проходимость бронхов среднего и мелкого калибра - МОСГО и выявлена наиболее выраженная положительная динамика при приеме больными ФП+СМ. Гораздо более поздние и низкие достоверные изменения этих показателей выявлялись при приеме больными ФП+М -МОСзо - с 16-й недели терапии, МОС^ - с 20-й недели терапии. Обращает на себя внимание, что в группе больных, получавших ФП+Т динамика показателей МОСзо в период наблюдения практически отсутствовала, а изменения параметров были не достоверными.

Прием больными комбинированной терапии ФП+СМ и монотерапии ФП позволило значительно снизить бронхиальную гиперреактивность в период лечения на 66,7% (р<0,001) и на 52,9% (р<0,001), соответственно. У больных, принимавших ФП+М увеличение этого показателя за период наблюдения было менее выражено. В группе комбинированной терапии ФП+Т выявилось отсутствие достоверных изменений показателя бронхиальной гиперреактивности в течении всего периода лечения.

Аналогично изменениям показателя бронхиальной гиперреактивности изменялись показатели суточной потребности и лабильности бронхов.

Проводимая терапия во всех группах позволила снизить дозу СГК (рис. 4).

20- ♦-----

* ----——♦

^---- в и

-)| -*-*-К

исход 11КД 12 ИМ Киса 20пед 24 ни

—*-ФП -•-ФП+СМ ФП+М -*-ФП+Т

Рисунок 4. Динамика снижения доз СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой на фоне различных схем терапии с использованием флути-казона пропионата 1000 мкг/сут.

Однако хорошее самочувствие пациентов и объективное улучшение функциональных показателей дыхания в группе пациентов комбинированной терапии ФП+СМ позволили добиться уменьшения числа дней приема системных кортикостероидов (рис.5)

" ——.___

»-СЩ^*----

исход 8 кед 12 кед 16 нсд 20 нед 24 нсд

—ФП -е-ФП+СМ ФП+М Х-ФП+Т

Рисунок 5. Динамика числа дней приема СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой на фоне различных схем терапии с использованием флутиказона пропионата 1000 мкг/сут.

В группе больных, где титрование дозы СГК проводилось на фоне приема только ФП 1000мкг/сут, снижение пероральной дозы на 35,2% (р<0,001) не сопровождалось уменьшением количества дней приема, т.е. прием СГК был ежедневным. Наиболее лучший профиль в отношении снижения количества дней приема и дозы СГК реализовался у больных, которые принимали комбинированную терапию ФП+СМ: к 24-й неделе терапии доза СГК снизилась на 64,3% (р<0,001), а количество дней, требующих приема СГК на 73,2% (р<0,001), чем в группах ФП+М, где эти показатели составили 91,7% (р<0,001) и 59,4% (р<0,001) и в группе ФП+Т -75% (р<0,001) и 60% (р<0,001), соответственно.

Таким образом, применение комбинированной терапии, включающей ФП 1000 мкг/сут , с целью снижения дозы СГК несомненно более эффективно, чем применение монотерапии высокими дозами ИГК. Использование в комбинированной терапии тяжелой БА сочетания флутиказона пропионата 1000 мкг/сут и р2-агониста длительного действия с целью снижения дозы СГК, является более предпочтительным, чем применение ИГК в сочетании с пролонгированными теофиллинами или антагонистами лей-котриеновых рецепторов.

2. Изучение качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой.

В последние несколько лет широко обсуждается вопрос о важности оценки пациентом собственного качества жизни (КЖ), как показателя эффективности проводимой терапии.

Для больных бронхиальной астмой характерно значительное нарушение качества жизни, которое прогрессирует с увеличением тяжести заболевания. Нарушение КЖ у больных тяжелой бронхиальной астмой, длительно принимающих системные кортикостероиды, обусловлено психологическими и социальными проблемами, тяжестью объективных симптомов, а также психотропными побочными эффектами СГК, выражающиеся в лабильности настроения и склонности к психозам. Тяжкое психологическое бремя обуславливает дальнейшее развитие психологической неустойчивости, нестабильности, формирование пессимистических установок на предмет прогноза болезни.

Одним из путей выхода из создавшейся ситуации является перевод базисной терапии больных тяжелой БА с системных на ингаляционные кортикостероиды, или комбинацию их с препаратами других групп, которые при длительном приеме не оказывают соматопсихологических побочных эффектов.

При анализе показателей качества жизни больных с тяжелым течение БА, постоянно принимающих СГК, с использованием опросника SF-36 и AQLQ выявлено значительное снижение всех компонентов общего и специфического КЖ по сравнению со здоровыми людьми. Снижение по отдельным шкалам опросника SF-36 составило от 31,1% до 87,7% от сред-непопуляционной нормы, а что было обусловлено выраженностью не только симптомов БА, но и побочных эффектов приема СГК.

Назначение ФП 1000 мкг/сут обусловило значительное улучшение показателей общего и специфического КЖ (рис.6). Однако после выраженного улучшения показателей КЖ к концу 8-й недели терапии, к 16-й неделе лечения выявлялась депрессивная динамика показателей как физического, так и психического здоровья, что, вероятно, обусловлена ухудшением в этот период времени функциональных показателей бронхо-легочной системы, низкими адаптационными возможностями организма пациентов в условиях редуцирования дозы СГК на фоне приема ФП 1000 мкг/сут.

Качество жизни может быть использован как радикальный показатель при сравнении достоинств различных методов ведения заболевания и при определении оптимальных лечебных программ в свете их эффективности.

В исследованиях последних лет было показано, что длительная терапия высокими дозами ИГК и их сочетанием с СГК приводит к достоверному улучшению КЖ пациентов с тяжелой БА, в отличие от монотерапии СГК, которая ухудшает КЖ (Ларина B.C. и др., 2003). Однако остается открытым вопрос влияния на КЖ препаратов «спарринг»-терапии (пролонгированных теофиллинов, -агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов) в условиях параллельного приема высоких доз ИГК и СГК при снижения дозы последних.

Рисунок 6. Изменение качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы системных кортистероидных препаратов проводилось на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут.

Дополнение лечения препаратами спарринг-терапии (сальметеролом, теофиллином длительного действия и монтелукастом) больных тяжелой БА в условиях снижения дозы СГК выявило более высокие оценки КЖ в сравнении с пациентами, у которых титрование дозы СГК проводилось на фоне приема только флутиказона пропионата 1000 мкг/сут. При этом дополнение терапии -агонистами длительного действия привело к воспроизведению больными тяжелой БА наиболее лучшего профиля ЮК в сравнении с пациентами, у которых редуцирование доз СГК проводилось на фоне назначения ФП и сочетания его с пролонгированными теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов. Высокие оценки пациентов, принимавших в качестве спарринг-терапии сальметерол, вероятно, обусловлены не только улучшением состояния больных и наибольшим кон-

третирующим эффектом -агонистов над симптомами астмы, но и тем, что сальметерол пациенты принимали в ингаляционной форме, так как прием таблетированных форм препаратов, по мнению пациентов, больше угнетает психику, намекая на более плохое состояние здоровья.

Резюмируя вышесказанное, для оптимизации лечения больных тяжелой БА, принимающих системные кортикостероидные препараты, представляется целесообразным рекомендовать следующий алгоритм назначения ингаляционных ГК и титрования системных стероидных препаратов (схема 1).

ВЫВОДЫ

1. Ингаляционное назначение флутиказона пропионата в дозе 1000 мкг в сутки больным, тяжел ой бронхиальной астмой, принимающим СГК, приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, снижению степени бронхиальной гиперреактивности и позволяет у 88,4% больных снизить дозу и у 38,3% полностью отменить системные стероидные препараты, что снижает риск развития нежелательных инвалидизирующих системных эффектов от приема СГК.

2. Снижение дозы системных кортикостероидных препаратов на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут приводит к значительному улучшению качества жизни больных тяжелой бронхиальной астмой.

3. Применение в качестве спарринг-терапии р2-агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов и антагонистов лейкотриено-вых рецепторов больным тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы СГК проводится на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут, обеспечивает лучший контроль над симптомами заболевания, позволяет в среднем в 2 раза быстрее снизить дозы системных кортикосте-роидных препаратов и обеспечивает более лучший профиль качества жизни больных.

4. Назначение комбинированной терапии флутиказона пропионата 1000 мкг/сут в сочетании с Рз-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой в период снижение дозы СГК является более предпочтительным в отношении контроля над симптомами заболевания, улучшения профиля качества жизни и позволяет в 2,2 раза быстрее снизить дозу СГК, чем применение ИГК в сочетании с пролонгированными теофиллинами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение высоких доз ингаляционных кортико-стероидных препаратов (флутиказона пропионата 1000 мкг/сут) больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим системные кортикостеро-идные препараты, с целью снижения дозы последних и предотвращения развития тяжелых инвалидизирующих нежелательных эффектов системных кортикостероидов.

2. В качестве критериев эффективности проводимой терапии у больных тяжелой бронхиальной астмой в период редуцирования дозы СГК целесообразно использовать не только клинические показатели тяжести заболевания, параметры функции внешнего дыхания, но и показатели качества жизни, позволяющие получить дополнительную информацию о психоэмоциональном состоянии пациента и субъективной оценке эффективности проводимой терапии.

3. При отсутствии четкой положительной динамики в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях снижения дозы СГК целесообразно назначение комбинированной терапии (флутиказона пропионат 1000 мкг/сут + сальметерол 100 мг/сут).

4. Рекомендовать использование разработанного алгоритма перевода базисной терапии с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты (или их комбинацию с -агонистами длительного действия) больным с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Флутиказона пропионат в лечении бронхиальной астмы у детей: влияние на качество жизни / Я.В. Левина, И.В. Смоленое, В.И. Петров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Рос. нац. конгр. - М., 1999. - С. 234.

2. К вопросу об объективизации оценки противовоспалительной активности антиастматических средств / Я.В. Левина, И.В. Смоленов, В.И. Петров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VI Рос. нац. конгр. - М.,

1999.-С. 234.

3. Клиническая эффективность комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей / Я.В. Левина, И.В. Смоленов, В.И. Петров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. - М., 2000. -С. 147-148.

4. Комплаентность больных бронхиальной астмой: методы оценки и предикторы / Я.В. Левина, И.В. Смоленов, В.И. Петров и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VII Рос. нац. конгр. - М, 2000. - С. 147.

5. Качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой в зависимости от характера проводимой терапии / Я.В. Левина, А.А. Лаври-ненко, Я.Г. Алексеева // Вестник Волгогр. гос. мед. ун-та. - Волгоград,

2000. - С. 50.

6. Могут ли ингаляционные кортикостероиды влиять на эффективность последующей противовоспалительной терапии? / Я.В. Левина, И.В. Смоленов, О.А Аликова и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. VIII Рос. нац. конгр. - М., 2001. - С. 119-120.

7. Анализ рационального использования лекарственных средств у больных тяжелой бронхиальной астмой. / Я.В. Левина // Проблемы стандартизации в здравоохранении: Тез. конф. — М., 2002.- №2.— С. 71.

Подп. в печать26.04.04. Формат 60x84/16Бум. тип. N1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1.0 Тираж 100. Заказ 15. Волгоградский государственныймедицинскийуниверситет, 400131, Волгоград, Пл. Павших борцов, 1.

«1187t

Оглавление диссертации Левина, Яна Владимировна :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Особенности аллергического воспаления при тяжелой бронхиальной астме. Механизмы противовоспалительного действия и фармакодинамика глюкокортикостероидных гормонов в лечении больных тяжелой бронхиальной астмой.

1.2. Фармакокинетика системных и ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой. Обоснованность и безопасность долговременной терапии высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов у больных тяжелой бронхиальной астмой.

1.3. Принципы комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Характеристика исследования. Критерии отбора пациентов.

2.2. Дизайн исследования. Стандартизация терапии.

2.3. Объективные методы оценки фармакодинамических эффектов противовоспалительных средств при тяжелой бронхиальной астме.

2.4. Методы оценки качества жизни у больных бронхиальной астмой.

2.5. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. Сравнительная оценка клинической эффективности лечения флутиказона пропионатом и его сочетания с противоастматическими средствами у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих в качестве базисной терапии системные кортикостероидные препараты.

3.1. Клиническая эффективность флутиказона пропионата у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты.

3.2. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с р2-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты.

3.3. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с пролонгированными теофиллинами у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты.

3.4. Клиническая эффективность комбинированной терапии флутиказона пропионата с антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой, получающих системные кортикостероидные препараты.

3.5. Сравнительная оценка различных схем терапии при переводе больных с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты.

ГЛАВА 4. Качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой.

4.1. Качество жизни больных с тяжелой бронхиальной астмой и факторы, определяющие его нарушение.

4.2. Влияние различных схем терапии на динамику показателей качества жизни при оптимизации фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Левина, Яна Владимировна, автореферат

Актуальность проблемы.

Основываясь на данных о распространенности бронхиальной астмы (БА) в России (Лященко И.В., 1999; Биличенко Т.Н. и др., 1997; Черняк Б.А., 1999), можно считать, что общее число больных Б А в стране приближается к 7 млн. человек (Фассахов Р.С. и др., 2002; Княжеская Н.П., 2002; Чучалин А.Г., 2000), большая часть из которых нуждается в приеме глюкокортикостероидов.

Приблизительно 50-60% больных бронхиальной астмой или постоянно принимают, или же им проводят продолжительные курсы лечения системными глюкокортикостероидами (СГК; Шмушкович Б.И., 1997; Чучалин А.Г., 2002).

В последнее десятилетие, с появлением на фармацевтическом рынке препаратов группы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГК), показания к назначению СГК больным БА значительно ограничились. Однако, широкое применение, «модность» системных глюкокортикостероидов в период до появления на рынке ИГК обусловило массовое назначение пероральных стероидов больным БА, у которых симптомы астмы могут контролироваться приемом ИГК.

Необоснованное неназначение ингаляционных стероидов пациентам с тяжелой БА, отсутствие адекватного взаимодействия между врачом и больным и ошибочное мнение многих врачей в отсутствии показаний к назначению ингаляционных ГК пациентам, получающим системные ГК, являются основными вариантами формирования стероидозависимости у пациентов (Чучалин А.Г. и др., 2000).

В исследованиях с высокой степенью доказательности показано, что ингаляционные и системные ГК равноценны по своей клинической эффективности (Lee-Wong М., 2002; Leone F.T. et al., 2003; Allen D.B. et al., 1994; Barnes P.J., 1995, 1998).

Однако высокая клиническая эффективность системных кортикостероидов сопряжена с высоким риском развития тяжелых, инвалидизирующих побочных эффектов.

Ингаляционные глюкокортикостероиды являются самыми эффективными препаратами в терапии тяжелой бронхиальной астмы и имеют более безопасный клинический профиль в сравнении с оральными ГК, т.е. обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты (Шмушкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001; Barnes PJ. et al., 1998; Broder I. et al., 1987).

Эффективность ИГК показана у больных бронхиальной астмой, которая контролируется только приемом системных стероидов. ИГК по своей клинической эффективности могут быть даже более эффективны, чем системные препараты (Nelson H.S. et al., 1998). До 78% больных с гормонозависимой бронхиальной астмой способны прекратить либо уменьшить дозу системных стероидов на фоне терапии ИГК (Broder I. et al., 1987).

Использование ингаляционных ГК способствует уменьшению числа стероидозависимых больных БА (Ruhl R. Et al., 1993), а также снижению поддерживающих доз СГК у больных, длительно получающих системные гормоны (Ilangovan P. et al., 1993).

В настоящее время достаточно четко определены показания, режимы дозирования ИГК стартовой терапии тяжелой БА (Цой А.Н. и др., 2003; Шмушкович Б.И., 1997). В то же время, практически отсутствуют практические рекомендации перевода больных уже принимающих системные глюкокортикостероиды на ИГК.

Среди ИГК наибольшие перспективы в настоящее время связывают с флутиказона пропионатом. Этот препарат обладает высокой селективностью и сродством к глюкокортикоидным рецепторам, быстрым и полным системным клиренсом, наименьшей пероральной биодоступностью (Цой А.Н., 1999; DerendorfH., 1998; Barnes N., 1999).

По данным метаанализов заболеваний дыхательных путей Cochrane Library (Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., 2002) выявлено, что высокие дозы ФП (1000-1500 мкг/сут) позволяют отменить оральные стероиды у части стероидозависимых больных. Доза 2000 мкг/сут позволяет отменить СГК или снизить его дозировку у большего числа стероидозависимых больных; чем дозы 1000-1500 мкг/сут.

Однако увеличение дозы флутиказона пропионата (ФП) в условиях параллельного приема пациентами СГК сопряжено с повышением риска развития местных и системных побочных эффектов глюкокортикостероидов (Шмушкович Б.И., 1997; Авдеев С.Н. и др., 2001).

В последние годы существенно возрос интерес к комбинированной терапии стероидозависимой, БА как альтернативе применения высоких доз ИГК (Чучалин А.Г. и др., 1998; Chapman R.R. et al., 1999). В качестве препаратов комбинированной (спарринг) терапии в настоящее время рассматриваются ^-агонисты длительного действия ( Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Аликова O.A., 2000), пролонгированные теофиллины (Wiegand L. et al., 1999; Szefler S.J. et al., 1998) и . антагонисты лейкотриеновых рецепторов (Vaquerizo М J. et al., 2003; Price D.B. et al., 2003; Leff J.A. et al., 1998; Markham A. et al., 1998; Barnes N.C., 2000; Thomson N.C. et al., 2003; Смирнов H.A., 1999). Наиболее перспективной комбинацией, по мнению большинства авторов, является сочетание ИГК с длительно действующими (Зг-агонистами (Айсанов З.Р., 1998; Чучалин А.Г. и др., 1998; Геппе Н А. и др., 1999; Chapman K.R., et al. 1999; Wiegand L. et al., 1999; Kemp J.P. et al., 1998; Lee-Wong M., 2002; Leone F.T. et al., 2003). Однако, наибольший опыт применения комбинированной терапии накоплен у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, изначально принимавших ИГК, тогда как эффективность подобной терапии у стероидозависимых пациентов остается мало изученной.

Основные задачи исследования.

4. Изучить влияние на качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой пролонгированных теофиллинов, (32-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов.

5. Выявить факторы-предикторы эффективности ингаляционных кортикостероидов у больных тяжелой стероидзависимой бронхиальной астмой.

Научная новизна.

1. Впервые оценены фармакодинамические эффекты и безопасность применения флутиказона пропионата в высокой терапевтической дозе (1000 мкг/сут) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях редуцирования дозы системных кортикостероидных препаратов.

2. Впервые проведен сравнительный анализ клинической эффективности пролонгированных теофиллинов, (32-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов в качестве препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом в период снижения дозы системных кортикостероидных препаратов у больных тяжелой бронхиальной астмой.

3. Впервые изучено качество жизни больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты.

4. Впервые проведена сравнительная оценка влияния на качество жизни пролонгированных теофиллинов, р2-агонистов длительного действия и антагонистов лейкотриеновых рецепторов, как препаратов комбинированной терапии с флутиказона пропионатом, в условиях редуцирования дозы СГК у больных тяжелой бронхиальной астмой.

5. Разработаны новые рекомендации по оптимизации лечения больных тяжелой бронхиальной астмой, принимающих системные кортикостероидные препараты.

Научно-практическая значимость и внедрение результатов исследования.

2. Представлены практические рекомендации по использованию комбинированной терапии (ИГК + (32-агонисты длительного действия) у больных тяжелой бронхиальной астмой в условиях перевода с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты больных с тяжелым течением бронхиальной астмы.

3. Разработан алгоритм перевода больных тяжелой бронхиальной астмой с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты или комбинированную терапию ИГК в сочетании с (32~агонистами длительного действия.

Положения, выносимые на защиту.

1. Назначение ингаляционного кортикостероидного препарата флутиказона пропионата в дозе 1000 мкг в сутки больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СГК, приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, снижению степени бронхиальной гиперреактивности и позволяет снизить (или полностью отменить) дозу СГК, что снижает риск развития нежелательных инвалидизирующих системных эффектов от стероидотерапии.

2. Применение в качестве спарринг-терапии (32-агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы СГК проводится на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут, обеспечивает лучший контроль над симптомами заболевания и позволяет быстрее снизить дозу системных стероидных препаратов.

3. Снижение дозы системных кортикостероидных препаратов на фоне приема флутиказона пропионата в суточной дозе 1000 мкг приводит к значительному улучшению качества жизни больных ; тяжелой бронхиальной астмой.

4. Назначение комбинированной терапии флутиказона пропионата 1000 мкг/сут в сочетании с (Зг-агонистами длительного действия, пролонгированными теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов у больных тяжелой бронхиальной астмой в период снижение: дозы СГК является более предпочтительным в отношении улучшения профиля качества жизни аналогично монотерапии флутиказона пропионатом 1000 мкг/сут.

Апробация работы.

По результатам исследования опубликовано 7 работ. Полученные результаты были включены в методические рекомендации для студентов и слушателей факультета усовершенствования врачей.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI и VII Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999, 2000).

Результаты исследования были сообщены на заседаниях Волгоградского общества аллергологов и клинических иммунологов в период с 1999 по 2000 год.

Объем и структура работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Оптимизация фармакотерапии бронхиальной астмы у больных, получающих системные кортикостероидные препараты"

выводы

1. Ингаляционное назначение флутиказона пропионата в дозе 1000 мкг в сутки больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим СГК, приводит к значительному улучшению контроля над симптомами астмы, возрастанию показателей функции внешнего дыхания, снижению степени бронхиальной гиперреактивности и позволяет у 88,4% больных снизить дозу и у 38,3% полностью отменить системные стероидные препараты, что снижает риск развития нежелательных инвалидизирующих системных эффектов от приема СГК.

2. Снижение дозы системных кортикостероидных препаратов на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут приводит к значительному улучшению качества жизни больных; тяжелой^ бронхиальной астмой.

3. Применение в качестве спарринг-терапии (Зг-агонистов длительного действия, пролонгированных теофиллинов и антагонистов лейкотриеновых рецепторов больным тяжелой бронхиальной астмой, у которых снижение дозы СГК проводится на фоне приема флутиказона пропионата 1000 мкг/сут, обеспечивает лучший контроль над симптомами заболевания, позволяет в среднем в 2 раза быстрее снизить дозы системных кортикостероидных препаратов и обеспечивает более лучший профиль качества жизни больных.

4. Назначение комбинированной терапии флутиказона пропионата 1000 мкг/сут в сочетании с (32-агонистами длительного действия у больных тяжелой бронхиальной астмой в период снижение дозы СГК является более предпочтительным в отношении контроля над симптомами заболевания, улучшения профиля качества жизни и позволяет в 2,2 раза быстрее снизить дозу СГК, чем применение ИГК в сочетании с пролонгированными теофиллинами или антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовать назначение высоких доз ингаляционных кортикостероидных препаратов (флутиказона пропионата 1000 мкг/сут) больным тяжелой бронхиальной астмой, принимающим системные кортикостероидные препараты, с целью снижения дозы последних и предотвращения развития тяжелых инвалидизирующих нежелательных эффектов системных кортикостероидов.

4. Рекомендовать использование разработанного алгоритма перевода базисной терапии с системных на ингаляционные кортикостероидные препараты (или их комбинацию с р2-агонистами длительного действия) больным с тяжелым течением бронхиальной астмы.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Левина, Яна Владимировна

1. D'Alonzo, G.E. Эффективность ингаляционного сальметерола лечение астмы / G.E. D'Alonzo // Клин.фармакол. и терапия.-1996.- № 4.- С. 56-60.

2. Абросимов, В.Н. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме / В.Н. Абросимов, Г.В. Порядин // Тер. архив. 1997. - № 11. - С. 60-64.

3. Авдеев, С.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких / С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева // Consilium medicum. 2001.- Т.З, № 3.- С. 49-55.

4. Авдеев, С.Н. Пролонгированные бета 2-агонисты: место в терапии обструктивных болезней легких / С.Н. Авдеев, З.Р. Айсанов // Consilium medicum. 2001.- Т.З, № 3.- С. 35-49.

5. Аликова, О. А. Ингаляционные кортикостероиды в лечении бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. . канд. мед. Наук / О.А. Аликова. Волгоград, 2000.

6. Анаев, Э.Х. Эозинофилы и их морфологические и функциональные свойства при лечении бронхиальной астмы / Э.Х. Анаев // Пульмонология. 1996 .- № 3. - С. 54-57.

7. Антагонисты лейкотриенов и астма / B.C. Моисеев, Ю.Б. Белоусов, А .Я. Ивлева и др. // Клинич. фармак. и терапия. 1998. - Т.4. - С. 5-10.

8. Баранова, И.А. Остеопороз у больных бронхиальной астмой / И.А. Баранова, К.З. Гаджиев, А.Г. Чучалин // Пульмонология. 1999. — Т.9, №3.-С. 25-43.

9. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей / Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин -М.: Универсум паблишинг, 1997. 530 с.

10. Биличенко, Т.Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т.Н.

11. Биличенко // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Агар, 1997.-Т.1.-С. 400-424.

12. Вознесенский, Н:А. Ингаляционные глюкокортикостероиды с позиции медицины доказательств / Н.А. Вознесенский / Пульмонология и аллергология. 2002. - №3. — С. 28-30.

13. Вознесенский, Н.А. Медицина, основанная на доказательствах: ингаляционные глюкокортикостероиды: Обзор по материалам Cochrane Library / Н.А. Вознесенский, А.Г. Чучалин // Рус. Мед. Журн. 2002. -Том 10, № 23.-С. 25-37.

14. Геппе, Н.А. Оптимизация кортикостероидной терапии при, бронхиальной астме у детей / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина // Consilium medicum. 2001.- Т.З, № 14.- С. 47-59.

15. Гиниатуллин, Р.У. Морфологические аспекты патогенеза атопической бронхиальной астмы тяжелого течения у детей / Р.У. Гиниатуллин, Я.И. Жаков, И.А. Федоров // Педиатрия. 1997. — № 5. -С. 4-8.

16. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы: Пересмотр 2002 г. -М.: Атмосфера, 2002.-160 с.

17. Гуманистические принципы ведения больных бронхиальной астмой / Колл. авт.//Пульмонология. 1999.-С. 25-51.

18. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. / И.С. Гущин. М.: Фармарус Принт, 1998. - 250 с.

19. Гущин, И.С. Клеточно-молекулярная организация аллергического воспаления / И.С. Гущин // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - С. 160-199.

20. Гущин, И.С. Взаимодействие клеток иммунного и эффекторного звеньев аллергического ответа и возможного пути его фармакоглогического контроля / И.С. Гущин // Иммунология. 1994. -№4.-С. 8-10.

21. Кахновский, И.М. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунисолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования) / И.М. Кахновский, А.С. Соломатин // Тер. архив.- 1995.-№ 3. С. 34-38.

22. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит / Под ред. Чучалина А.Г. М.: «Атмосфера», 2002.-272 с.

23. Княжеская, Н.П. Глюкокортикостероидная терапия бронхиальной астмы / Н.П.Княжеская, М.О.Потапова // Consilium medicum. 2003.-Т.5, № 4.-С. 23-44.

24. Ковалева, B.JI. Антагонисты и ингибиторы лейкотриенов в терапии бронхиальной астмы / В.JI. Ковалева, А.Г. Чучалин, Н.А. Колганова // Пульмонология. 1998.-№ 1. с. 79-87.

25. Ларина, B.C. Оценка качества жизни больных бронхиальной астмой при лечении глюкокортикостероидами / B.C. Ларина, Ю.С. Ландышева,

26. С.А. Алатарцева //13 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания: Тез. докл.-СПб., 2003.-С. 15.

27. Лященко, И.В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика — региональная программа в Свердловской области: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.В. Лященко. -М., 1999.

28. Маянский, Д.Н. Патогенез бронхиальной астмы / Д.Н. Маянский // Тер. архив. 1995. - №12. - С. 77-80.

29. Огородова, Л.М. Клиническая фармакология ингаляционных кортикостерондов: Пособие для врачей / Л.М. Огородова, Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская и др. Томск.: Печатная мануфактура, 2001.-40 с.

30. Опыт применения пролонгированного р2-симпатомиметика сальметерола у больных бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Соколов, Т.Л. Пашкова и др. // Пульмонология. 1996.- № 2.- С. 79-83.

31. Оценка^ эффективности комбинированной терапии фликсотидом и-серевентом у больных бронхиальной астмой / З.Р. Айсанов, О.Ю. Стулова, Е.Н. Калманова и др. // Пульмонология. 1998.- № 3. - С. 1418.

32. Петров, В.И. Бронхиальная астма у детей: Руководство для врачей / В.И. Петров, И.В. Смоленов. — Волгоград: Волгогр. Комитет по печати, 1998.-144 с.

33. Петров, В.И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / В.И. Петров, М.Д. Гаевый, П.А. Галенко-Ярошевский, под ред. В.И. Петрова. -Волгоград.: Волгогр. Мед. Акад., 1996.- 451 с.

34. Подходы к современной фармакотерапии бронхиальной астмы в Росиии / А.С. Соколов, С .Я. Скачилова, Е.В. Бабарсков и др. // Пульмонология. 1997.-№ 2.-С. 76-79.

35. Порядин, Г.В. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии / Г.В. Порядин, Ж.М. Салмаси, А.И. Макарков М.: РГМУ, 1996. - 123с.

36. Провоторов, В.М. Оценка психосоматических соотношений у больных бронхиальной астмой / В.М. Провоторов, А.В. Будневский, О.В. Вдовина //13 Нац. Конгр. по болезням органов дыхания: Тез. докл. СПб., 2003. - С. 75.

37. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, ШВ. Адрианова, А.В. Артамасова.-М.: Триада-Х, 1999.-470 с.

38. Пыцкий, В.И. Атопическая болезнь / В.И. Пыцкий // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Сб. тр. 1 Нац. конф. РААКИ. М., 1997. - С. 3845.

39. Семенова, Н.Д. Психологические аспекты бронхиальной астмы / Н.Д. Семенова // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997.-Т. 2. - С. 187-212.

40. Смирнов, Н.А. Роль и место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы и аллергических ринитов у детей: Автореф. дис. . канд. мед. Наук / Н.А. Смиронов. Волгоград, 1999.

41. Смоленов И.В. Лекарственные средства, подавляющие аллергическое воспаление у детей (фрмакодинамика, влияние накачество жизни, прогнозирование эффективности лечения): Автореф. дис. . д-ра мед. Наук / И.В. Смоленов. Волгоград, 1998.

42. Смулевич, А.Б. Лечение резистентных затяжных эндогенных ■ депрессий / А.Б. Смулевич7/ Клин.фармакол. и терапия.- 2003.- № 2.-С. 22-27.

43. Сравнение флутиказона пропионата 1 мг/сут и беклометазона дипропионата 2 мг/сут в лечении тяжелой астмы / N.C. Barnes, G. Marone, Di G. Maria et al. // Клин.фармакол. и терапия.-1996.- № 4.- С. 22-27.

44. Сравнительная эффективность монотерапии сальметеролом, флутиказон пропионатом и их комбинации при атопической бронхиальной астме / Л.А. Горячкина, Е.П. Терехова, Е.Г. Арутюнов и др. // Пульмонология.- 1999.- № 3.- С. 65-70.

45. Стандартизация легочных функциональных тестов. Доклад рабочей группы «Стандартизация тестов легочной функции». Официальный отчет «Европейского респираторного общества». М.: Пульмонология.- 1993.-96 с.

46. Страчунский, Л.С. Глюкокортикоидные препараты: Методическое пособие / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов // Смоленск: Смоленская гос. Мед. Акад., 2002. 80 с.

47. Суточникова, О.А. Ингаляционные глюкокортикостероиды при лечении больных бронхиальной астмой / О.А. Суточникова // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М., Агар, 1997. - Т.2. -С.254-268.

48. Факторы, влияющие на качество жизни детей, больных бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, И.В. Смоленов и др.//Аллергология. 2003.-№ 4.-С. 15-18.

49. Фассахов, Р.С. Бронхиальная астма у беременных / Р.С. Фассахов // Бронхиальная астма у взрослых. Атопический дерматит: Клинич.

50. Рекоменд. / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2002. - С.177-189.

51. Федосеев, Г.Б. Механизмы обструкции бронхов / Г.Б. Федосеев. — СПб.: Мед. Информ. агенство, 1995. 336 с.

52. Цой, А.Н. Бронхиальная астма: диагноз и лечение / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Consilium medicum. 2003. - Т.5, № 2. - С. 14-23.

53. Цой, А.Н. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов / А.Н. Цой.// Тер. архив. 1996. - № 2.- С. 8590.

54. Цой, А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных глюкокортикостероидов / А.Н. Цой // Пульмонология. -1999.-№2.-С. 73-79.

55. Цой, А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы / А.Н. Цой, В.В. Архипов // Рус. Мед. Журн. — 2001.-Т. 9,№ 1.-С.4-8.

56. Цой, А.Н. Сравнительная фармакокинетика. ингаляционных глюкокортикостероидов / А.Н. Цой // Аллергология. 1999.- № 3.- С. 25-33:

57. Черняк, А.В. Бронхиальная гиперреактивность: механизмы развития и ее измерение / А.В. Черняк, T.JI. Пашкова // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина М.: Агар, 1997.-Т. 1.-С. 160-181.

58. Черняк, Б.А. Небронходилатационные эффекты сальметерола / Б.А. Черняк// Аллергология. 1999.-№ 1.-С. 37-42.

59. Черняк, Б.А. Распространенность, клинико-аллергологическая характеристика и эффективность дифференцированных программ бронхиальной астмы в Восточной Сибири: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / Б.А. Черняк. М., 1999.

60. Чучалин, А.Г. Клиническая картина / А.Г. Чучалин // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997. - Т.1. - С. 357-400.

61. Чучалин, А.Г. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин, Е.Н. Калманова // Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997.- Т. 2. - С.303-330.

62. Чучалин, А.Г. Теофиллины в лечении бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин, Е.Н. Калманова // Consilium medicum. 2001. - Т.З, № 3. — С. 18-27.

63. Чучалин, А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин // Consilium medicum. 2000.- Т.2 , №10.- С.23-35.

64. Шмушкович, Б.И. Кортикозависимая бронхиальная астма (вопросы клиники, осложнений, патогенеза и лечения): Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1995.

65. Шмушкович, Б.И. Бронхиальная астма. Механизмы формирования кортикозависимости / Б.И; Шмушкович, Т.А. Чеглакова, А.Г. Чучалин; // Пульмонология.-2001 .-№ 4. С .23.

66. Шмушкович, Б.И. Клиническая эффективность и механизмы противовоспалительного действия глюкокортикоидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой / Б.И. Шмушкович //. Бронхиальная астма / Под ред. А.Г.Чучалина. М.: Агар, 1997.- Т. 2. -С.224-253.

67. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, С.Э. Шевелев, В.И. Амосов др. // Пульмонология. 1999. - № 1. - С. 39-42.

68. Эффективность ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме / Н.А. Геппе, А.В. Карпушкина, Т.Д. Большакова и др. // Рос. Вестн. перинаталогии и педиатрии. М.,1997.- № 4.- С. 3943.

69. Эффективность комбинированной терапии тяжелой бронхиальной астмы у детей / В.И. Петров, И.В. Смоленов, О.А. Аликова и др. // Аллергология. 2000.-№ 2. - С. 17-23.

70. Эффективность сочетанного применения флутиказона пропионата и сальметерола при 18-месячной терапии больных стероидозависимой бронхиальной астмой / А.Г. Чучалин, Б.А. Черняк, О.Б. Медникова и др.//Пульмонология. 1998.-№ 3.-С. 64-70.

71. Abbas, А.К. Cellular and molecular immunology / A.K. Abbas, A.H. Lichtman, J.S. Pober. London: W.B.Saunders Сотр., 1991. - 418 p.

72. Absence of posterior subcapsular cataracts in young patients treated with inhaled glucocorticoids / F.Estelle, R. Simons, M.P. Persaud et al. // Lancet. 1993.-Vol. 342/8874.-P.776-778.

73. Abuekteish, F. Posterior subcapsular cataract and inhaled corticosteroid therapy / F. Abuekteish, J.N. Kirkpatrick, G.Russell 7/ Thorax. 1995. -Vol. 50/6.- P. 674-676.

74. Ackermann, E. New aspects in the prediction of hormone sensitivity: A . review / E. Ackermann // Arch. Geschwulstforsch. 1985. - Vol. 55 (4).1. P.285-294.

75. Activation of human macrophages by secretory phospholipase A2 / M. Triggiani, V. De Marino, M. Gentile et al. // Allergy and Clinical Immunology International: Abstracts. Mexico, 1997. - Suppl.№ 4. - P. 53.

76. Adcock, I.M. Glucocorticoid receptor mRNA localization and expression in human lung (abstract) / I.M. Adcock, M. Bronnegard, P.J. Barnes // Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143. - P. 628A.

77. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid / A.P. Greening, P.W. Ind, M. Northfield et al. // Lancet. 1994.- Vol .344. - P. 219-244.

78. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J.A. Van-Noord, A.J. Schreurs., S.J. Mol et al, // Thorax -1999.- Vol.54, №3. P. 207-212.

79. The addition of salmeterol to fluticasone propionate versus increasing the dose of fluticasone propionate in patients with persistent asthma. Salmeterol

80. Study Group / JJ. Condemi, S. Goldstein., C. Kalberg et al. // Ann-Allergy-Asthma-Immunol. 1999. - № 82 (4). - P. 383-389.

81. Agertoft, L. Bone growth and collagen markers in children treated with fluticasone propionate and budesonide (abstract) / L. Agertoft, S. Pedersen // Eur.Respir.J. 1996. - Vol. 9, suppl.23. - P.295.

82. Albornoz, C. Correlation between the clinical classification of bronchial asthma severity and the methacholine test in children / C. Albornoz, M. Calvo, F.Marin // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. 1995. - Vol.5, N 6. -P. 322-4.

83. Allen, D.B. A meta-analysis of the effect of oral and inhaled corticosteroids on growth / D.B. Allen, M.L. Mullen, B. Mullen // J.Allergy Clin.Immunol.- 1994.- Vol. 3/6.-P. 967-976.

84. Allergic inflammation and its pharmacological modulation in . asthma / S.T. Holgate, R. Djukanovic, R. Wilson et al. //. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1991.-Vol. 94-P.210-217.

85. Alveolar tissue inflammation in asthma / M. Kraft, R .Djukanovic, / S.Wilson et al.// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - Vol.154. -P.1505-10.

86. Antiinflammatory effect of nedocromil sodium: inhibition of alveolar macrophage function / L. Borish, J. Williams, S. Jonhson et al. // Clin. Exp. Allergy. 1992. - Vol.22, № 11. - P. 984-991.

87. Assesment of the relative systemic potency of inhaled fluticasone and budesonide / M. Boorsma, N. Andersson, P. Larsson et al. // Eur. Respir.J. — 1996.- Vol.9.-P. 1427-1432.

88. Bai, T.R. Abnormalities in airway smooth muscle in fatal asthma / T.R. Bai// Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol.141. - P. 552-7.

89. Balfour-Lynn, L. Growth and childhood asthma/ L. Balfour-Lynn // Arch. Dis. Child. 1986.-Vol.61.-P. 1049-1055.

90. Banner, K.H. Immunomodulatory actions of xanthines and isoenzyme selective phosphodiesterase ingibitors / K.H. Banner, C.P. Page // Monaldi Arch. Chest. Dis. 1995. - Vol. 50. - P. 286-292.

91. Barnes, N.C. Advances in inhaled steroid therapy / N.C. Barnes // Eur. Respir. Rev.-1994.-Vol. 4, № 21.-P. 295-300.

92. Barnes, N.C. Effects of antileukotrienes in the treatment ofasthma / N.C. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000.- Vol. 161, № 2 - P. 73-76.

93. Barnes, N.C. Safety of high-dose inhaled corticosteroids./ P.J. Barnes // Respir. Med.-1993.- 87 Supplement A.- P. 27-31.

94. Barnes, PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P.J. Barnes // J. Allergy. 1989. — Vol. 83, №6.-P. 1013-1026.

95. Barnes, P.J. Anti-inflammatory actions of steroids: molecular mechanism's / P.J. Barnes, I.M. Adcock // Trends Pharmacol. Sci. — 1993. -Vol.14.-P.436-441.

96. Barnes, P.J. Asthma as axon reflex / P.J. Barnes // Lancet. 1986. - № 1. — P. 242-245.

97. Barnes, P.J. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids // P.J. Barnes, S.Pedersen, W.W. Busse // Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol.157, № 3. - P. S1-S53.

98. Barnes, P.J. Glucocorticoid resistance in asthma / P.J. Barnes, A.P. Greening, G.K. Crompton // Am. J. Respir. Crit. Gare Med. 1995. - Vol. 152, № 6, Pt. 2. (Suppl) - P. 125-142.

99. Barnes, P.J. Glucocorticosteroids increase beta2-asrenergic receptor transcription in human lung / P.J. Barnes, J.C. Мак, M. Nishikawa // Am. J. Physiol.- 1995.-№12.-P. L41-L46.

100. Barnes, P.J. Nitric oxide and lung disease / P.J.Barnes, M.G. Belvisi // Thorax. 1993.-Vol.48.-P. 1034-1043.

101. Barth, J. Inhaled glucocorticoids in asthma treatment. Pharmacology, mechanism of action and clinical use of flunisolide / J. Barth, M. Bergmann Uebelhaer // Munch. Med. Wochenschr. 1996. - Vol.138, N 8. - P. 124128.

102. Bisgaard, H. Use of inhaled corticosteroids in pediatric asthma./ H. Bisgaard // Pediatr. Pulmonol. 1997. - Suppl.15. - P. 27-33.

103. Bowler, S. Long acting beta agonists / S.Bowler // Aust.-Fam.-Physician.-: 1998.-№ 27 (12).-P. 1115.

104. Boznanski, A. DNCG-comp. in the treatment of bronchial asthma in children / A.Boznanski, M. Domanasiewicz, D. Rudzka // Pneumol. Allergol. Pol. 1994. - Vol.62, № 1-2. - P. 80-83.

105. Bronchial reactivity in asthmatic children at high and low altitude: Effect of budesonide / A.L. Boner, A. Comis, M. Schiassi et al.'// Am. J. Respir. Grit. Care Med. 1995. -Vol. 151, №4.- P. 1194-1200.

106. Bronchoscopic evaluation of sever asthma. Persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids / S.E. Wenzel, S.J. Szefler, D.Y. Leung et al. / Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol.156. - P.737-43.

107. Busse W.W. Pathophysiology of severe asthma / W.W. Busse, S. Banks-Schlegel, S.E. Wenzel // J. of Allergy and Clinical Immunology. 2000. -Vol. 106, № 3.-P.1245-1287.

108. Cardell, B.S. Death in asthmatics7 B.S. Cardell, R.S.B. Pearson // Thorax -1959.-Vol.14.-P.341-52.

109. CD40 and IgE: Synergism between anti-CD40 monoclonal antibody and interleukin 4 in the induction of IgE synthesis by highly purified В cells / H.H. Jabara, S.M. Fu, R.S. Geha et al. // J.Exp. Med. 1990. - Vol. 172. -P. 1861-1864.

110. Cellular and biochemical analysis of induced sputum from asthmatic and from healthy subjects / J. V. Fahy, J. Liu, H. Wong et al.// Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol.147.- P. 1126-31.

111. Cellular hypertrophy and hyperplasia of airway smooth muscles underlying bronchial asthma. A 3-Dmorphometric study / M.Ebina, T.Takahashi, T. Chiba et al.// Am. Rev. Respir. Dis. 1993. - Vol. 148. - P. 720-6.

112. Changes in inflammatory cells and airway remodeling after beclometasone dipropionate administration / Y. Sano, Y. To, C. Ogawa et al. //Int-Arch-Allergy-Immunol.- 1999. Feb-Apr; Vol. 118 (2-4).-P. 341-2.

113. Chemical properties of bronchorrhea sputum in bronchial asthma / S. Shimura, T. Sasaki, H. Sasaki et al. // Chest -1988. Vol.94.- P.1211-5.

114. Chemokine-induced eosinophil recruitment. Evidence of a role for endogenous eotaxin in an in vivo allergy model in mouse skin / M.M. Teixeira,.T.N. Wells, N.W. Lukacs et al. //J. Clin. Invest.- 1997. -Vol. 100. -P. 1657-66.

115. Chung, K.F. Airway smooth muscle cells: contributing to and regulating airway mucosal inflammation?/ R.F. Chung // Eur.Respir. J. 2000. - Vol.5. -P.961-8.

116. Clark, D.J. Adrenal suppression with chronic dosing of fluticasone propionate compared with budesonide in adult asthmatic patients / D.J. Clark, B.J. Lipworth // Torax. 1997. - Vol. 52. - P. 55-58.

117. Collins, S. Beta-2-adrenergic receptors in hamster smooth muscle cells are transcriptionally regulated by glucocorticoids / S. Collins, M.G. Caron, R.J. Lefkowiz // J. Biol. Chem. 1988. - Vol. 263, № 19. - P. 9067-9070.

118. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Luhdback, N. Ringdal et al. // Ibid.- 1996.-Vol. 153.- P.1481-1488.

119. Comparison of high-dose inhaled fluticasone to systemic corticosteroids in severe adult asthma / M. Lee-Wong, F.M. Dayrit, A.R. Kohli et al. // Chest.-2002.-Vol. 4.-P. 124-18.

120. Comparison of salmeterol with beclomethasone in adult patients with persistent asthma who are already on low-dose inhaled steroids / F.A. Vermetten, A.J. Boermans, W.D. Luiten et al. // J. Asthma.-1999.- Vol.36, № 1. P. 97-106.

121. The contractile apparatus of airway smooth muscle. Biophysics and biochemistry/ N.L. Stephens, W. Li, Y. Wang et al. // Am.J. Respir. Crit. Care. Med. 1998.-Vol.158. - S. 80-94.

122. Culpepper, J.A. Regulation of IL 3 expression by glucocorticoids in cloned murine T lymphocytes / J.A. Culpepper, F. Lee// J. Immunol. 1985. -Vol.135 (5).-P. 3191-3197.

123. Cultured human mast cells are capable of producing multiple cytokines (abstract) / M. Ebisawa, H. Tachimoto, H. Saito et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996.-№97. - P. 706.

124. Dahl, R. Salmeterol and fluticasone propionate in the treatment of asthma symptoms / R. Dahl // Eur. Respir. Rev.-1997.- Vol. 7, № 49. P. 338-343.

125. Del Prete G. Human Thr and Th2 lymphocytes: their role in the pathophysiology of atopy / G. Del Prete // Allergy 1992. - Volt47. - P. 450-5.

126. The development of child-centred, disease-specific, questionnaires for living with asthma / M.J. Christie, D. French, A. Sowden et al. // Psychosomatic Medicine. 1993. - Vol. 55. - P. 541-548.

127. Di Rosa, M. Mechanism of inhibition of prostaglandin biosynthesis by hydrocortisone in rat leucocytes / M. Di Rosa, P.Persico // Br. J. Pharmacol.-1979. Vol: 66 (2).-P.161-163.

128. Disappearance ofeosinophils from bronchoalveolar lavage fluids after patient education and high-dose inhaled corticosteroida: a case report / S. Janson-Bjerklie, J. Fahy, S. Geaghan et al // Heart-Lung. 1993. - VoL22 (3). - P.235-238.

129. Ducharme, F. Addition of anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids for chronic asthma (Cochrane Review) / F. Ducharme, G. Hicks, R. Kakuma // The Cochrane Library. Oxford: Update Software, 2002 - Issue 1.

130. Dunnill, M.S. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis, and in emphysema / M.S. Dunnill, G.R. Massarella, J.A. Anderson // Thorax -1969. -Vol.24. -P. 176-9.

131. Earle, B.V. Fatal bronchial asthma / B.V. Earle'// Thorax 1953. - Vol.8. -P. 195-206.

132. Ebisava, M. Role of Cytokines and Chemokines in the Late Phase Allergic Reaction. / M. Ebisava, H. Tachimoto, Y. Iikura // Progress in Allergy and Clinical Immunology/ Ed. by A.K. Oehling, J.G. Huerta Lopez. Calcun, 1997. - Vol. 4. - P. 1-6.

133. Effect of inhaled beclomethasone and nedocromil sodium on bronchial hyperresponsiveness to histamine and distilled water / Groot et al. // Eur. Respir. J.- 1992. -№ 5.-P. 1075-1082.

134. Effect of beclomethasone dipropionate on bone mineral content assessed by X-ray densitometry in asthmatic children: A longitudinal evaluation / E. Baraldi, M.C. Bollini, A. De Marchi et al. // Eur. Respir. J. -1994. Vol. 7/4.-P. 710-714.

135. Effect of glucocorticoid treatment on beta-adrenoreceptor subtype function in adipocytes from patients with asthma / S. Reynisdottir, H. Wahrenberf, G. Bylin et al. // Clin. Sci. Colch. 1993. - Vol. 85, № 2. - P. 237-244.

136. Effect of interleukin-5 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor on in vitro eosinophil function: comparison with airway eosinophils / J.B. Sedgwick, S.F. Quan, W.J. Calhoun et al.// J. Allergy Clin. Immunol. -1995.-Vol.96.-P. 375-85.

137. Effect of long term treatment with salmeterol on asthma control: a double blind, randomised crossover study / P. Wilding, M. Clark, J. Thompson et al. //Brit. Med. J. 1997. - Vol. 314.-P. 1441-1446.

138. Effect of montelukast added to inhaled budesonide on control of mild to moderate asthma / MJ. Vaquerizo, P. Casan, J. Castillo et al. // Thorax. -2003.-Vol.58.-P. 204-10.

139. Effect on cortical and trabecular bone mass of different antiinflammatory treatments in preadolescent children with chronic asthma / L.C. Martinati, F. Bertoldo, E. Gasperi et al. // Am.J.Respir. Crit. Care Med.- 1996. Vol.153, №1.-P. 232-236.

140. Effects of fluticasone propionate, triamcinolone acetonide, prednisolone, and placebo on the hypothalamic-pituitare-adrenal axis / J.T. Li, M. F. Goldstein et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. - Vol, 103, № 4. -P.622-9.

141. Effects of glucocorticoids on transcription factor activation in human peripheral blood mononuclear cells / I.M.Adcock, C.R. Brown, C.M. Gelder et al.//Am. J. Physiol. — 1995. — Vol.268 (2 Pt 1). -P.C331-C338,

142. Effects of inhaled steroids on bone mineral density: a meta-analysis / P.K. Sharma, S. Malhotra, P. Pandhi et al. // J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol.43. -P.193-7.

143. Effects of topical corticosteroids on inflammatory mediator-induced eicosanoid release by human airway epithelial cells / M.O. Askoy, X. Li, M. Borenstein et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 1999. - Vol.103, № 6. - P. 1081-91.

144. The effects of nedocromil on bronchial responsiveness to histamine in asthmatic children / G. Badzakova, P.Trandafilovski, D. Dacevski et al. // Allergy and Clinical Immunology International: Abstracts. Mexico, 1997.- Suppl.№ 4. P. 238.

145. Effycacy of Uniphyl, salbutamol, and their combination in asthmatic, patients on high-dose inhaled steroids / R.N. Rivington, L.P. Boulet, J. Cote et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1995. - Vol.151. - P. 325-332.

146. Elevated levels of leukotriene C4 in bronchoalveolar lavage fluid from atopic asthmatics after endobronchial allergen challenge / S.E. Wenzel, G.L. Larsen, К Johnston et al.// Am. Rev. Respir. Dis. 1990. - Vol. 142. - P.l12-19.

147. Endothelin-1 induces bronchial myofibroblast differentiation / G. Sun, M.A. Stacey, A. Bellini et al. // Peptides -1997. Vol.18. - P.1449-51.

148. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma • / K.L. Woolley, P.G. Gibson, K. Carty et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1996. Vol.154. - P. 237-43.

149. Epidermal growth factor system regulates mucin production in airways / K. Takeyama, K. Dabbagh, H.M. Lee et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A -1999.-Vol.96.-P.3081-6.

150. Eriefalt, I. Anti-asthma drugs attenuate inflammatory leakage of plasma into airway lumen /1. Eriefalt, C.G. Prisson // Acta. Physiol. Scand. 1986. - Vol. 128, № 4. - P. 653-654.

151. Evaluation of apoptosis of eosinophils, macrophages, and T lymphocytes in mucosal biopsy specimens of patients with asthma and chronic bronchitis / A.M. Vigncia, P. Chanez, G.Chiappara et al. // J. Allergy Clin. Immunol. — 1999.-Vol.103.-P. 563-73.

152. Fieciberg, J.J. Airway smooth muscle in asthma. Perturbed equilibria of myosin binding / J.J.Fieciberg // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2000. -Vol.161.-P. 5158-60.

153. Fitzgerald, D. Fluticasone propionate 750 micrograms/day versus , beclometasone dipropionate 1500 micrograms/day: comparison of efficacy and adrenal function in asthma / D. Fitzgerald, P. Van Asperen // Torax. -1998.- Vol.53,№8.-P. 656-61.

154. Freedman, S. Changes in lung mechanics during asthma induced by exercise / S. Freedman, A.E. Tattersfield, N.B. Pride // J. Appl. Physiol. -1975.-№ 38.-P. 974-982.

155. Gershman, N.H. Low- and high-dose fluticasone propionate in asthma; effects during and after treatment / N.H. Gershman, H.H. Wong, J.T. Liu // Eur.Respir.J.-2000. Vol.15, №1. - P. 8-11.

156. Global Initiative for Asthma. NHLB/WHO Workshop Report. National Heart Lung Blood Institute, Publication number 95-3659. Geneva, 1995. — 176 p.

157. Glucocorticoids inhibit the induction of nitric oxide synthase in macrophages / M. Di Rosa, M. Radonaki, R. Camuccio et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1990.-Vol.172.-P. 1246-1252.

158. Gorgon, J.R. Mast cells as a source of multifunctional cytokines / J.R. Gorgon, P.R Burd, S.J. Galli // Immunol. Today. 1990. - № 11. - P. 458.

159. Granulocyte apoptosis and the control of inflammation / C.Haslett, J.S. Savill, M.K. Whyte et al.// Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1994. - Vol. 345.- P.327-33.

160. Green, S.P. Prevention of exersise-indused asthma by inhaled salmeterol xinafoate / S.P. Green, J.F. Price // Arch. Dis. Child. 1992.-Vol.67. - P. 1014-1017.

161. Gronemeyer, H. Control of transcription activation by steroid hormone receptors /Н. Gronemeyer // FASEB J. 1992. - № 6. - P. 2524-2529.

162. Growth and adrenal supression in asthmatic patients treated with high dose fluticasone propionate / G. Todd, K. Dunlop, J. McNaboe et al. / Lancet 1996. - Vol.348. -P. 27-29.

163. Growth factors secreted by bronchial epithelial cells control myofibroblast proliferation: an in vitro co-culture model of airway remodeling in asthma / S. Zhang, H. Smartt, S.T. Holgate et al. // Lab. Invest. 1999. - Vol.79. -P.395-405.

164. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute of Health: Bethesda, MD, 1997.

165. Gunst, S.J. The contractile apparatus and mechanical properties of airway smooth muscle / S.J. Gunst, D.D.Tang // Eur. Respir. J. 2000. - Vol.15. -P. 600-16.

166. Hamid, Q.A. Peripheral inflammation is more important than central inflammation / Q.A.Hamid // Respir. Med. -1997. Vol. 91. - P. 11-12.

167. Hirst, S.J. Airway smooth muscle as a target of glucocorticoid action in the treatment of asthma / S.J. Hirst, Т.Н. Lее.// Am. J. Resp. Crit. Care Med.- 1998.-Vol. 158, №5.-P. 6-201.

168. Holgate, S.T. Comparison of 'Accolate' (zafirlukast) with sodium cromoglycate in mild to moderate asthmatic patients / S.T. Holgate, K.D. Anderson, E.M. Rodgers // Allergy 1995. - Vol.50, Suppl.26. - P.319-320.

169. Holgate, S.T. Mediator and cytokine mechanisms of asthma / S.T. Holgate //Thorax.- 1993. Vol.48. - P.103-109.

170. Hossain, S. Hyperplasia of bronchial muscle in chronic bronchitis / S. Hossain, B.E. Heard // J. Pathol. 1970. - Vol. 101. - P.l71 -84.

171. Howarth, P.H. What is the nature of asthma and where are the therapeutic targets? / P.H. Howarth // Respir. Med. 1997. - № 91, Suppl. A. - P. 2-8.

172. Importance of drug-device interaction in determining systemic effects of inhaled corticosteroids / A.M. Wilson, O.J. Dempsey, W.J.R. Coutie et al. // Lancet.- 1999.-Vol. 353.-P.2128-2154.

173. Induction of cyclo-oxygenase-2 by cytokines in human pulmanory epithelial cells: regulation by dexametasone / J.A Mitchell, M.G. Belvisi, P. Akarasereemom et al. // Brit. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 113. - P. 10081014.

174. Induction of High Affinity IgE Receptor (FcsRI) on Human Mast Cells by IL-4 / H.Toru, C. Ra, S. Nonoyama et al. // Allergy and Clinical Immunology International: Abstracts. Mexico, 1997. - Suppl.№ 4. - P. 51.

175. Induction of nitric oxide synthase in asthma / O. Hamid, D.R. Springall, V. Riveros-Moreno et al.//Lancet. 1993. - Vol.342. - P. 1510-1513.

176. Inhaled corticosteroid use and bone-mineral density in patients with asthma / C.A. Wong, L.J. Walsh, C.J.P. Smith et al. // Lancet. 2000. -Vol.355.-P. 1399-403.

177. Inhaled salmeterol and fluticasone propionate therapy in moderate adult asthma / W. Ind, Dal Negro, C.P. Fletcher et al. // Eur. Respir. J., ERS Annual Congress.-Berlin, 1997.-Vol. 10, Suppl.25.

178. Inhaled salmeterol and fluticasone: a study comparing monotherapy and combination therapy in asthma / D.S. Pearlmen, W. Strieker, S. Weinstein et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999.- Vol.82, №3. - P. 257-265.

179. Interleukin-3 in bronchial biopsies from nonasthmatics and patients with mild and allergen-induced asthma / K.L. Woolley, E. Adelroth, M.J. Woolley et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - Vol.153. - P. 350-5.

180. Jarvis, В. Inhaled fluticasone propionate: a review of its therapeutic efficacy at dosages < or = 500 microg/day in adults and adolescents with mild to moderate asthma / B. Jarvis, D. Faulds // Drugs.- 1999. Vol. 57, №5.-P. 769-803.

181. Jones, C.J. Prednisolone inhibits phagocytosis by polymorphonuclear leucocytes via steroid receptor mediated events / C.J. Jones, K.J. Morris, M.I. Jayson//Arm. Rheum. Dis. 1983. - Vol.42 (1). -P. 56-62

182. Kato, M. Antiiflammatory steroids inhibit granulocyte/macrophage colony stimulating factor production by human lung tissue / M. Kato, R.P. Schleimer//Lung. 1994. - Vol. 172. - P. 113-124.

183. Kay, A.B. Asthma and inflammation / A.B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. 1991.-Vol.87.-P. 893-910.

184. Kelly, H.W. Potential adverse effects of the inhaled corticosteroids / H.W. Kelly, H.S. Nelson // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol.112, № 3. - P. 564-591.

185. Kenemy, D.M. CD8+T cells in allergy / D.M. Kenemy, D. Diaz-Sanchez,

186. В J. Holmes//Allergy. 1992. - Vol.47. - P. 12-21.

187. King, G.G. The mechanics of exaggerated airway narrowing in asthma: the role of smooth muscle / G.G.King, P.D. Pare, C.Y. Seow // Respir. Physiol.-1999.-Vol.118.-P.l-13.

188. Kips, J.C. Airway wall remodelling: does it occur and what does it mean? / J.C. Kips, R.A. Pauwels // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol.29. - P. 145766.

189. Kozower, M. Decreased clearance of prednisolone, a factor in the development of corticosteroid side effects / M. Kozower, L. Veatch, M.M.

190. Kaplan //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1974. - Vol.38, № 38. -P. 407-12.

191. Kwon, О J. Glucocorticoid inhibition RANTES expression in human lung epithelial cells / O.J. Kwon, P.J. Jose // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -1995.-Vol.12.-P. 488-496.

192. Kwon, O.J. Tumor necrosis factor-indused interleukin 8 expression in cultured human epithelial cells / O.J. Kwon, B.T. Au // Am. J. Physiol: — 1994.-Vol.11.-P. 86-88.

193. Laitinen, L.A. Treatment of eosinophilic airway inflammation with inhaled corticosteroid, budesonide, in newly diagnosed asthmatic patients (abstract) / L.A. Laitinen, A.Laitinen, T. Haahtela // Eur. Resp. J. — 1991. -Vol.4. -P. 342s.

194. Langley, S.J. Salbutamol dose response after chronic treatment with salmeterol / S.J. Langley, A. Woolcock // Europ. Resp, J.- 1997.- Vol. 10, Suppl.25. P. 2.

195. Leff, J.A. Leukotriene modifiers as novel theraputics in asthma / J.A. Leff // Clinical and Experimental Allergy. 1998. - Vol. 28., Supp. 5. - P. 147153.

196. Leslie, K.O. Lung myofibroblasts / K.O. Leslie, J. Mitchell, R. Low // Cell Motil Cytoskeleton -1992. Vol.22 - P.92-8.

197. Leukotriene receptor antagonist, montelukast, can reduce the need for inhaled steroid while maintaining the clinical stability of asthmatic patients / Y. Tohda, M. Fujimuri, H. Taniguchi et al. // Clin. Exp. Allergy. 2002. -Vol.32.-P. 1180-6.

198. Low, R.B. Modulation of myofibroblast and smoothmuscle phenotypes in the lung / R.B. Low // Curr. Top. Pathol. 1999. - Vol.93. - P.19-26.

199. Lymphocyte and eosinophil influx into alveolar tissue in nocturnal asthma / M. Kraft, R.J. Martin, S .Wilson et al. //. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1999.-Vol.159.-P. 228-34.

200. Lymphocytes bearing Fc receptors for IgE. 6. Supressive effect of glucocorticoids on the expression of Fc-epsilon-receptors and glucosylation of IgE-binding factors / J. Yodoi, M. Hiradhima et al. // J. Immunol.- 1981. -Vol . 127,№2.-P. 471-476.

201. Markham, A. Montelukast / A. Markham, D. Faulds // Drugs. 1998. -Vol. 2, № 56.-P. 251-6.

202. Mast cell tryptase potentiates histamine-induced contraction in human sensitized bronchus / P.R. Johnson, A.J. Ammit, S.M. Carlin et al.'// Eur. Respir. J.- 1997. -Vol. 10.- P.3 8-43.

203. Matthys, H. Theophylline vs. budesonide in the treatment of mild-to-moderate bronchial asthma / H. Matthys, S. Muller, R. Herceg // Respiration.- 1994. Vol. 61, №5. - P. 241-248.

204. McConnell, W. The airway anti-inflammatory effects of fluticasone propionate / W. McConnell, P. Howarth // Rev.Contemp. Pharmacother. -1998.-Vol.9.-P.523-532.

205. Measuring quality of life in asthma / E.F. Juniper, G.H. Guyatt, P.J Feme etal.// Am.Rev.Respir.Dis. 1993. - Vol.147. - P. 832-838.

206. Mediators of Eosinophilic Inflammation in Breathing Condense of Patients with Allergic Asthma / G. Becher, W. Schutte, K. Ohimann et al. // Allergy and Clinical Immunology International: Abstracts. Mexico, 1997. -Suppl. № 4,-P. 59.

207. Meibohm, B. The clinical pharmacology of fluticasone propionate / B. Meibohm, M. Wagner, H. Derendorf // Rev.Contemp. Pharmacother.1998.-Vol.9.-P.535-547.

208. The Molecular Immunopathology of Atopic and Nonatopic Asthma / А.В. Kay, S. Ying, M. Humberg et al. // Progress in Allergy and Clinical Immunology / Ed. by A.K. Oehling, J.G. Huerta Lopez. Calcun, 1997. -Vol. 4. - P. 396-399.

209. Montelukast added to inhaled beclomethasone in treatment of asthma / M. Laviolette, M.K. Malmstr, S. Lu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.1999.-Vol. 160.-P. 1862-8.

210. Morley, J. Platelets in asthma / J. Morley, C. Page // Lancet.- 1984. № 2. -P. 1143-1144.

211. Morre, R.H. Long-acting inhaled beta2-agonists in asthma therapy / R.H. Moire, A. Khan, B.F. Diskey // Chest. 1998. - Vol. 113, №4. - P. 10951098.

212. Myofibroblast involvement in the allergen-induced late response in mild atopic asthma / M.J. Gizycki, E. Adelroth, A.V. Rogers et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.-1997.-Vol.16.-P. 664-73.

213. Myofibroblasts and subepithelial fibrosis in bronchial asthma / C.E. Brewster, P.H. Howarth, R. Djukanovic et al. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol.-1990. Vol.3.-P. 507-11.

214. Nagy, L. Activation of eosinophils respiratory allergic disorders / L. Nagy, M. Orosz, O. Szentpaly // Allergy and Clinical Immunology International: Abstracts. Mexico, 1997. - Suppl.№ 4. - P. 191.

215. Newton, R. Stimulation of COX-2 message by cytokines of phorbol ester is preceeded by a massive and repid induction of NF-kB binding activity / R. Newton, I.M. Adcock, P.J. Barnes // Am. J. Resp. Crit. Care Med: 1995. -Vol. 151.-P. 165.

216. Ninan, Т.К. Asthma, inhaled corticosteroid treatment, and growth / Т.К. Ninan, G. Russell // Arch. Dis. Child. 1992. - Vol.67, № 6. - P. 703-705.

217. A novel role for murine IL-4in vivo: induction of MUC5AC gene expression andmucin hypersecretion / U.A. Temann, B. Prasad, M.W. Gallup et al. //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1997. - Vol. 16. - P. 471-8.

218. Obscure aspects of corticoid treatment of infantile asthma / R. Cabanas-Gancedo, L. Sanchez-Santos, M. Fuster-Siebert et al. // Rev.Esp. Pediatr. -1994.- Vol.50, № 296.-P.95-102.

219. O'Byrne, P.M. Measuring efficacy and safety of different inhaled corticosteroid preparations / P.M. O'Byrne, S. Pedersen // J. Allergy. Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 879-886.

220. Olson, R. Skin reactivity to codeini and histamine during prolonged corticosteroid therapy / R. Olson, M.N. Karpink // J. Allergy Clin. Immunol. -1990. Vol. 86. -P. 153-159.

221. One year prospective open study of the effect of high dose inhaled steroids, fluticasone propionate, and budesonide on bone markers and bone mineral density / J.A. Hughes, B.G. Conry, S.M; Male et.al. //Thorax -1999. Vol.54, №3.-P. 223-229.

222. An open study to assess the long-term safety of fluticasone propionate in asthmatic children / C.F. MakKenzie, J.Tsanakas, E. Tabachnik et al. // Br. J. Clin. Pract.- 1994.-Vol. 48.-P. 15-18.

223. Oxidative stress induces NF-kB DNA binding and inducible NOS mRNA in human epithelial cells / J.M. Adcock, C.R. Brown, O.J. Kwon et al.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol.199. -P.l518-1524.

224. Page, C.P. Platelets, eosinophils and asthma / C.P. Page, A. Coyle // Eur. Resp. J.- 1989. № 2, Suppl. 6. - P. 483-487.

225. Page, C.P. The role of platelet- activating factor in asthma / C.P. Page // J. Allergy Clin. Immunol. 1988. - Vol. 81, № 1. - P. 144-152.

226. Pare, P.D. The structural and functional consequences of chronic allergic inflammation of the airways / P.D. Pare, T.R. Bai, C.R. Roberts // Ciba. Found Syrnp. 1997.-Vol.206.-P. 71-86.

227. Passive sensitization of human bronchi augments smooth muscle shortening velocity and capacity / R.W. Mitchell, Ruhlmann, E. Magnussen, A.R. Leff et al.// Am. J. Physiol. 1994. - Vol.267. - L. 218-22.

228. Pedersen, S. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma / S. Pedersen, P. O'Byrne // Allergy. J. 1997. -Vol.52.-P. 1-34.

229. Pedersen, S. Clinical issues in paediatric asthma / S. Pedersen // Resp. Med.- 1997. Suppl, A. -P. 40-41.

230. Pedersen, S. Safety aspects of corticosteroids in children / S. Pedersen// Eur. Respir .Rev. 1994. - Vol.4/17. - P. 33-43.

231. Pharmacokinetics and bioavailability of montelukast sodium (MK-0476) in healthy young and elderly volunteers / J.J. Zhao, J.D. Rogers, S.D.Holland et al. // Biopharm Drug Dispos. 1997. - Vol.9, №186. - P. 769-77.

232. Poulsen, L.K. Differential IgE regulation in atopic dermatitis and inhalant allergy. / L.K. Poulsen //ACI International 1998.- Vol.10, №1. - P. 12-15.

233. Prevalence of respiratory symptoms and current asthma in .an adult population sample of western Turkey / M. Erdinc, U. Bayindir, Y. Unsal et al.//Eur. Respir. J.-1998.-Vol.12, Suppl. 28.-P. 198s.

234. Price, J.F. Inhaled corticosteroids: clinical relevance of safety measures / J.F. Price // Pediatr.Pulmonol. 1997. - Suppl. 15. - P. 40-45.

235. Randomised controlled trial of montelukast plus inhaled budesonide versus double dose inhaled budesonide in adult patients with asthma / D.B. Price, D. Hernandez, P. Magyar et al. // Thorax. 2003. - Vol.58. - P. 2116.

236. Reed, C.E. The importance of eosinophils in the immunology of asthma and allergic disease / C.E. Reed // Ann. Allergy. 1994. - Vol.72, № 4. -P.376-380.

237. Reid, I.R. Glucocorticoid osteoporosis mechanisms ana menagement / I.R. Reid // Eur.J.Endocrinol. - 1997. - Vol.137, № 3. - P. 209-217.

238. Relationship between IL-4 and IL-5 mRNA expression and disease severity in atopic asthma / M. Humbert, C.J. Corrigan, P. Kimmitt et al. // Am J Respir Crit Care Med.- 1997. Vol. 156.- P. 704-8.

239. Requirement for IL-13 independently of IL-4 in experimental asthma / G. Grunig, M. Warnock, A.E. Wakil et al. // Science 1998. - Vol.282. - P. 2261-3.

240. Rihoux, J.P. The allergic reaction. Second revised edition / Rihoux J.P. -1993.-307 p.

241. Roche, W.R. Fibroblasts and asthma / W.R. Roche // Clin. Exp. Allergy. -1991.-Vol. 21.-P. 545-548.

242. Rogers, D.F. Inhibition of cigarette smoke-induced airway secretory cell hyperplasia by indomethacin, dexamethasone, prednisolone, or hydrocortisone in the rat / D.F. Rogers, P.K. Jeffery // Exp. Lung. Res. -1986.-Vol. 10, №3. -P. 285-298.

243. Romagnani, S. Lymphokine production by human T cells in disease states / S. Romagnani//Annu Rev Immunol. 1994.-Vol 12. - P.227-57.

244. Rooklin, A. Theophylline: Is it obsolete for asthma? / A. Rooklin // J. Pediatrics. 1989.- №5, part 2.- P. 841-845.

245. Safety and efficacy of fluticasone and beclometasone in moderate to severe asthma / R.A. Pawels, J.-C. Yernault, M.G. Dements et al. // Am.J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.- Vol.157, № 3. P. 827-832.

246. Sakula, A. Charcot-Leyden crystals and Curschmann spirals in asthmatic sputum / A. Sakula // Thorax 1986. - Vol.41. - P.503-7.

247. Salmeterol and fluticasone propionate (50/250 microg) administered via combination Diskus inhaled : as effective as when given via separate Diskus inhalers / K.R. Chapman, N. Ringdal, V. Backer et al. // Can.-Respir.-J.-1999, №6(1).-P. 45-51.

248. Salmeterol improves quality of life in patients with asthma requiring inhaled corticosteroids / J.P. Kemp, D.A. Cook, G.A. Incaudo et al. // J. of Allergy and Clinic. Immunology. 1998. - Vol.101, №2. - P. 1245-1253.

249. Salmeterol vs theophylline. Sleep and efficacy outcomes in patients with nocturnal asthma / L. Wiegand, C.N. Mende, G. Zaidel et al. // Chest J. -1999.-Vol. 115, №6.-P. 1525-1575.

250. Schoni, M.H. Security and side effects of steroid inhalation therapy in children with bronchial asthma / M.H. Schoni // Schweiz. Rundsch. Med. Prax.- 1995. Vol.84, № 40. - P. 1108-1113.

251. Serum immunoglobulin E levels predict human airway reactivity in vitro / D. Schmidt, N. Watson, E. Ruehlmann et al. // Clin. Exp. Allergy 2000. -Vol.30.-P. 233-41.

252. Sheppard, M.N. New perspectives on basic mechanisms in lung disease. 1. Lung injury, inflammatory mediators, and fibroblast activation in fibrosing alveolitis / M.N. Sheppard, N.K. Harrison // Thorax. -1992. -Vol.47.- P. 1064-74.

253. Sherrington, C.A. Early effects of inhaled steroids on airway hyperreactivity and pulmonary function in asthma / C.A. Sherrington, J. Mallol // Pediatr.Pulmonol. 1999,- Vol. 27, №6. P. 376-382.

254. Siewert, W. Esophageal candidosis in patients on high-dose inhaler steroid / W. Siewert, P. Holmes, R.W.F. King // Lancet. 1992. - Vol. 339. -P. 1551-1552.

255. Simon, H.U. Blaser K. Inhibition of programmed eosinophil death: a key pathogenic event, for eosinophilia? / H.U. Simon, K. Blaser // Immunol. Today-1995. Vol: 16. - P. 53-5.

256. Simon, R.A. Update on inhaled corticosteroids: safety, complians, and new delivery systems / R.A. Simon // Allergy. Asthma. Proc. 1999.- Vol. 20, №3.-P. 161-165.

257. The site of disruption of the bronchial epithelium in asthmatic and non-asthmatic subjects / S. Montefort, J.A. Roberts, R. Beasley et al. // Torax. -1992. Vol.47. - P.499-503.

258. Systematic review of the evidence regarding potential complication of inhaled corticosteroid use in asthma / F.T. Leone, J.E. Fish, S J. Szefler et al. // Chest. 2003. - Vol. 124, № 6. - P. 153-176.

259. Thomas, B.C. Impairment growth in children with asthma during treatment with conventional doses on inhaled corticosteroids / B.C. Thomas, R. Stanhope, D.B. Grant // Acta Pediatr. Int. J. Paediatr. 1994. - Vol. 83, №2.-P. 196-199.

260. Thomson, N.C. Leukotriene reseptor antagonists as add-on theraty for adults with asthma / N.C. Thomson, M. Shepherd // Thorax. — 2003. -Vol.58, №3.-P. 190-192.

261. Thomson, RJ. Airway muscle stereology: implications for increased shortening in asthma / R.J. Thomson, A.M. Bramley, R.R. Schellenberg // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1996. - Vol.154. -P.749-57.

262. Todd, G.R. Side-effects of high-dose fluticasone propionate / G.R.Todd // Eur. Respir. J. 1999. - Vol.136, № 3.-P. 707-9.

263. Transcription factor interactions: selectors of positive or negative regulation from a single DNA element / Diamond M.I., Miner J.N., Yoshinaga S.K. el al.//Science. 1990.-Vol.249.-P.1266-1272.

264. Treatment of severe teroid dependent preschool asthma with nebulised budesonide suspension / P. Ilangovan, S. Pedersen, S. Godfrey et al. // Arch. Dis. Child. 1993. - Vol.68, № 3. - P.356-359.

265. The use of low doses of ACTH in the investigation of adrenal function in man / S.Crowley, P.C. Hindmarsh, P. Holownia et al. // J.Endocrinol. -1991.-Vol.130. P.425-429.

266. Ward, M.J. Inhaled corticosteroids effect on bone? / M.J. Ward // Respir. Med. - 1993.- Vol. 87.- P.33-35.

267. Wenzel, S.E. Arachidonic acid metabolites: mediators of inflammation in asthma / S.E.Wenzel:// Pharmacotherapy. 1997. - Vol.17 (1 Pt 2). - P.3S-12S.

268. Wenzel, S.E. Leukotriene receptor antagonists and related compounds / S.E. Wenzel//Can. Respir. J. 1999. - Vol.2, №6. - P. 189-93.

269. White, E. Life, death, and the pursuit of apoptosis / E. White 7/ Genes. Dev. 1996. - Vol.10.-P.l-15.

270. Wilke, A. Efficacy and safety of salmeterol in asthma and COPD: a long-term study/A. Wilke // Europ. Resp. J.- 1997.- Vol. 10, Suppl. 25.- P. 102.

271. Williams, J. Fluticasone propionate in the treatment of asthma in children: Efficacy and Safety / J. Williams // Rev.Contemp. Pharmacother. — 1998. -Vol.9.-P.581-587.

272. Wilson, A.M. 24 hour and fractionated profiles of adrenocortical activity in asthmatic patients reseiving inhaled and intranasal corticosteroids / A.M. Wilson, B.J. Lipworth // Torax. 1999. - Vol. 54, №1. - P. 20-26.

273. Wilson, A.M. Inhaled corticosteroid therapy reduces the early morning peak in Cortisol and aldosterone / A.M. Wilson, E.J. Sims // Clin. Sci. Colch. 1998.-Vol. 94, №4.-P. 513-517.

274. Wiseman, L.R. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the treatment of allergic disorders / L.R/ Wiseman, Flauds D. Ebastine. // Drugs. 1996. - Vol. 2, № 51. - P. 260-277.

275. Wolthers, Q.D. Long-, intermediate- and short-term growth studies in asthmatic children treated with inhaled glucocorticosteroids / O.D. Wolthers //Eur.Respir.J. 1996. - Vol. 9/4. - P. 821-827.

276. Wolthers, O.D. Short term growth during treatment with inhaled fluticasone propionate and beclomethasone diproprionate / O.D. Wolthers, S. Pedersen //Arch.Dis.Child. 1993. - Vol.68, №5. - P. 673-676.

277. Woolcock, A.J. The combined use of inhaled salmeterol and inhaled corticosteroids / A.J. Woolcock // Eur. Respir. Rev.-1997.- Vol. 5, № 27.- P. 142-145.

278. Yousefi, S. Activation of signaling pathways and prevention of apoptosis by cytokines in eosinophils / S.Yousefi, K. Blaser, H.U. Simon // Int-Arch-Allergy-Immunol.- 1997.-Vol. 112. P.9-12.У1173 /