Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация диагностики, прогнозирования и профилактики перинатальных осложнений у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении

На правах рукописи

ЛЕБЕДЕВА ОКСАНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ И ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ

14.01.08 — педиатрия

2 3 ПЕН 2015

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора меднцннскнх наук

005562476

Астрахань — 2015

005562476

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консулыпашп: доктор медицинских наук, профессор Черкасов Николай Степанович

Официальные оппоненты:

Дегтярева Марина Васильевна — доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, кафедра неонатолопш факультета дополнительного профессионального образования, заведующая кафедрой

Ахмадеева Эльза Набпахметовна - доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии, заведующая кафедрой

Халецкая Ольга Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России, кафедра госпитальной педиатрии, заведующая кафедрой

Ведущая организация — Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последппломного образования» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «23» октября 2015 г. в _ часов на заседании

диссертационного совета Д 208.005.01 при Астраханском государственном медицинском университете (414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ГБОУ ВПО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России http://agmaastranet.ru (414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121)

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Л.В. Заклякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Успешное развитие отечественной неонатопогии позволило Российской Федерации (РФ) перейти на рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) критерии живорождения и выхаживать новорожденных с крайней степенью незрелости [E.H. Байбарина, 2011]. Вместе с тем, процесс приспособления к новым условиям существования у таких детей протекает крайне напряженно, с развитием жизнеугрожающих состояний, ранних и отсроченных соматических и неврологических осложнений. Многочисленные данные литературы посвящены дыхательным, сердечно-сосудистым и церебральным осложнениям, являющимся ведущими причинами летальности и ранней инвалидизации [З.Х. Сорокина, 2011; Н.В. Башмакова, 2013; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; G. Rocha, 2011; L. Toome, 2012; R.F. Goldstein, 2013]. Особое внимание специалистов привлечено к факторам риска неонатальной смертности [В.Ю. Альбицкий, 2010; Л.П. Суханова, 2012; S. Kusuda, 2006; D.Thea, 2008; N. Ambalavanan, 2012; N. Ishii, 2013]. Установлено, что тяжелое течение респираторного дистресс синдрома (РДС) и длительная искусственная вентиляция легких (ИВЛ), нередко, ведут к развитию вентилягор-ассоциированной пневмонии (ВАЛ), сепсиса, бронхолегочной дисплазии (БЛД), перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ). Последние, в свою очередь, ассоциированы с поздней неонатальной, постнеонатальной смертностью и инвалидизацией выживших новорожденных [В.Ю. Альбицкий, 2010; G. Klinger, 2010; G. Beaino, 2011; В. Resch, 2012]. В связи с этим, их ранняя диагностика и прогнозирование являются чрезвычайно актуальными задачами современной неонатопогии и педиатрии.

В последние годы в развитии патологии перинатального периода активно изучается роль цитокинового механизма [М.В. Дегтярева с соавт., 2000; 2003; 2008; Е.С. Чурсина, 2008; Y. Matsuda et al., 2010; Н. Kapitanovic Vidak, 2012; N. Hofer, 2013]. Теория дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов рассматривается как в патогенезе инфекционного процесса, так и при неинфекционных постгапоксических состояниях [М.В. Дегтярева, 2000; H.H. Володин, 2001; Ю.Н. Александрова, 2007; RS. Schwartz, 2011; R.C. Silveira, 2011]. Однако, клиническое значение изменений цитокинового статуса у глубоконедоношенных новорожденных, особенно с ЭНМТ, и их связь с патологией перинатального периода до конца не изучены. В частности, не уточнена роль цитокинового каскада в контексте прогнозирования осложненного течения РДС и развития ВАП. Клинико-диагностические аспекты сепсиса у глубоконедоношенных новорожденных также постоянно дискутируются и требуют уточнения [Н.П. Шабалов, 2006; М.В. Дегтярева, 2008; Е.С.Чурсина, 2008; L. Barclay, 2009; S.R. Gardner, 2009]. До настоящего времени не существует так называемого «золотого» маркера или предиктора этого тяжелого недуга. Диагноз основывается на целом ряде клинических и лабораторных признаков, оцениваемых в динамике. Очень часто встает вопрос о проведении дифференциального диагноза между сепсисом и локализованной бактериальной инфекцией [И.Г.Солдатова, 2006]. Есть

мнение, что большинство лабораторных показателей системной воспалительной реакции (СВР) у глубоконедоношенных новорожденных обладают наименьшей диагностической эффективностью и информативностью [A. Ronnestad, 2005; S.R. Gardner, 2009; J.E. Carón, 2010], в связи с этим постоянно идет поиск новых маркеров [Т В. Бирюкова, 2007; Е. Kocabas, 2007; L. Bender, 2008; Y. Fan, 2012; R.S. Procianoy, 2012].

Особое значение цнтокиновому механизму отводится в и

ммунопатогенезе БЛД и ПВЛ. Большинство исследований в этой области посвящено гаучению роли провоспалительных цитокинов [A.I. Bartha, 2004; А. Bashiri, 2006; W.T. Bass, 2008; R.C. Silveira, 2011; 1. Burd, 2012; T. Usuda, 2012; W.Thomas, 2012] при отсутствии однозначной оценки диагностической и прогностической значимости противовоспалительных цитокинов. Так, например, высокие уровни последних в одних случаях рассматриваются как защитный механизм, направленный на ограничение избыточного воспаления [К. Okazaki, 2008; B.N. Johnson, 2009; M.F. Nold, 2013], в других - считаются фактором, нарушающим антибактериальную и иммунную защиту [М. Steinhauser,]999; D.K. Kakkera, 2005; D. Davidson, 2013]. В этой связи, многофакторный анализ клинико-анамнестических и лабораторных данных в сочетании с показателями цнтокинового статуса позволит проводить ранее прогнозирование формирования БЛД и ПВЛ.

Дальнейшее состояние здоровья на первом году жизни глубоконедоношенного ребенка также вызывает серьезную обеспокоенность и не позволяет делать оптимистичные прогнозы, так как наряду с увеличением количества выживших детей растет процент ранней инвалидизации. Чаще всего это дети с поражением нервной системы и БЛД, с такими исходами, как задержка психомоторного и речевого развития, нейросенсорные расстройства, детский церебральный паралич [С.Н. Бениова, 2012; N. Ambalavanan, 2012; И.В. Виноградова, 2013; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; A.R. Bamette, 2014], с сохраняющимися когнитивными, психо-эмоциональными и поведенческими расстройствами в дошкольном и школьном возрасте [A. Farooqi, 2007; J.G. Zwicker, 2008; Е. Arpi, 2013; G.P. Moore, 2013], не говоря уже о целом спектре функциональных и транзиторных проблем - высокой инфекционной заболеваемости, дефицитных состояниях, низких темпах физического развития [А. Farooqi,2008; О.М. Филькина, 2011; Е. Bertino, 2011; Э.Н. Ахмадеева с соавт., 2013; А.И. Сафина, 2013]. В то же время недостаточная осведомленность педиатров амбулаторно-поликгашической сети в вопросах физиологии, особенностях роста и развития детей, рожденных пхубоконедоношенными, с одной стороны создает предпосылки дня недооценки имеющихся нарушений, с другой - необоснованного «утяжеления» состояния здоровья ребенка, гипердиагностики и полипрагмазии [Е.С. Кешишян с соавт., 2002, 2004; Е.А. Скорикова, 2014]. Ссылаясь на опыт зарубежных и ведущих клиник РФ, свидетельствующих о том, что затраты на выхаживание данного контингента новорожденных не являются потерянными, и почти 50% выживших детей не имеют серьезных последствий [Г.М. Дементьева, 2004], для наиболее объективной оценки состояния здоровья, своевременной и обоснованной коррекции выявляемых нарушений крайне

необходимым является дальнейшее изучение закономерностей роста и развития глубоконедоношенных детей.

Таким образом, оптимизация методов ранней диагностики, прогнозирования и профилактики перинатальных осложнений является крайне важной проблемой современной медицины, решение которой направлено не только на снижение неонатальной и младенческой смертности, но и на сохранение здоровья и качества жизни выживших глубоконедоношенных детей.

Цель исследования

Разработать и оптимизировать критерии ранней диагностики, прогнозирования и профилактики некоторых перинатальных осложнений у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении на основе комплексного анализа кпинико-анамнестических и иммуно-биохимических данных

Задачи исследования

1. Установить значение данных перинатального анамнеза для прогнозирования течения РДС у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ.

2. Оценить связь перинатальных факторов с ранней неонатальной смертностью у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ.

3. Определить концентрации интерлейкинов-1а, -6,-10, рецепторного антагониста ингерлейкина-1а и кортизола в сыворотке крови новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ при РДС, пневмонии и сепсисе.

4. Провести комплексную сравнительную оценку данных общеклинического, биохимического, бактериологического исследования, полученных показателей цитокинового спектра и установить их диагностическое и прогностическое значение при пневмонии и сепсисе у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

5. Изучить данные перинатального анамнеза, клинико-биохимические показатели и уровень цитокинов в сыворотке крови при БЛД и ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

6. На основании полученных результатов разработать способы раннего прогнозирования и профилактики БЛД и ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

7. Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена, тиреоидного статуса и уровня кортизола в сыворотке крови и их клиническое значение для оценки состояния здоровья детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.

8. Изучить динамику физического и психомоторного развития на первом году жизни у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, выявить особенности, характерные для данного контингента детей.

Научная новизна

Впервые у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении установлено значение перинатальных факторов для прогнозирования тяжести РДС и ранней неонатальной смертности, основанных на последовательной процедуре А.Вальда и результатах логистического регрессионного анализа.

Изучены уровни провоспалительных интерлеикинов (ИЛ)-1а,-6, противовоспалительного ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 и дана оценка их роли в патогенезе РДС.

Впервые на основании комплексной сравнительной оценки данных общеклинического, биохимического, бактериологического исследований и показателей щггокинового спектра установлено их значение для диагностики и прогнозирования пневмонии и сепсиса у новорожденных детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении. Предложен способ прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с РДС (способ защищен патентом на изобретение РФ № 246307 от 10.10.2012г.).

Определено клиническое и прогностическое значение перинатальных факторов и уровня щггоюшов для формирования БЛД, в том числе ее тяжелой формы в зависимости от массы тела ребенка при рождении. Предложен способ раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ (способ защищен патентом на изобретение РФ № 2480766 от 27.04.2013г.).

Впервые разработан способ раннего прогнозирования и предложены меры профилактики кнстозной перивентрикулярной лейкомаляции у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении, основанные на комплексном анализе клинико-анамнестических и лабораторных данных (заявка на изобретение № 2014118307, положительное решение о выдаче патента от 19.03.2015г.)

Уточнено значение показателей фосфорно-кальциевого обмена, тиреоидного статуса и уровня кортизола в сыворотке крови в оценке состояния здоровья детей с очень низкой и экстремально такой массой тела при рождении. Изучены заболеваемость, динамика и особенности физического и психомоторного развития на первом году жизни в зависимости от массы тела при рождении.

Практическая значимость

Математическая интерпретация клинико-анамнестических данных дает возможность построения индивидуального прогноза варианта течения респираторного дистресс синдрома у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела и позволяет с первых минут жизни ребенка выстраивать лечебную стратегию возникающих дыхательных нарушений.

Полученные результаты показателей цитокинового спектра можно применять в качестве дополнительных диагностических и прогностических критериев пневмонии и сепсиса у новорожденных детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Выявленные перинатальные факторы риска в сочетании с уровнями ИЛ-1РА, ИЛ-6 и ИЛ-10, могут быть использованы для раннего прогнозирования

формирования бронхолегочной дисплазии, в том числе ее тяжелой формы, у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении.

Предложенный способ прогнозирования ьсистозной перивентрикулярной лейкомаляции и комплекс профилактических мероприятий позволяют целенаправленно с первых дней жизни глубоконедоношенного ребенка предотвратить или провести коррекцию возникающих патологических состояний, ассоциированных с кистозной лейкомаляцией, и профилактировать ее развитие.

Полученные биохимические показатели фосфорно-калыдаевого обмена, тиреоидного статуса, уровня кортизона, а также выявленные особенности роста и развития на первом году жизни детей, рожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела, могут быть использованы в качестве объективных критериев оценки состояния здоровья.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У новорожденных детей с ОНМТ тяжелое течение РДС связано с тяжелой соматической патологией и преэклампсией у матери, операцией кесарево сечение, патологическим характером околоплодных вод, мужским полом, многоплодием, оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте менее 4 баллов, на 5-ой минуте- менее 7 баллов. У детей с ЭНМТ при рождении тяжелый РДС ассоциирован с наличием урогенитальных инфекций и преэклампсией у матери, отслойкой плаценты, операцией кесарево сечение, многоплодием, сроком гестации менее 26 недель, оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте менее 4 баллов и менее 7 баллов на 5-ой минуте.

2. Концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови в первые дни жизни не зависят от массы тела и гестационного возраста ребенка, связаны с тяжестью РДС и развитием инфекционных осложнений в динамике. Одним из ключевых моментов в реализации и прогнозе инфекционного заболевания являются оптимальные взаимодействия между цитокинами и кортизолом в сыворотке крови.

3. Тесты на определение показателей ИЛ-6,-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 в сыворотке крови обладают высокой диагностической и прогностической информативностью у больных с неонатальной пневмонией и сепсисом, позволяют достоверно подтвердить диагноз.

4. Формирование тяжелой БЛД в подавляющем большинстве случаев характерно для детей с ЭНМТ при рождении. Ведущими факторами риска являются срок гестации менее 27 недель, тяжелое течение РДС, развитие пневмонии и сепсиса. Повышение концентраций ИЛ- 6, - 10, рецепторного антагониста ИЛ-1 в сыворотке крови на первой неделе жизни являются ранними предикторами формирования БЛД у детей с ОНМТ и ЭНМТ.

5. На первой неделе жизни основанием для включения в группу высокого риска по формированию кистозной ПВЛ является сочетание ряда клинико-анамнестических и лабораторных симптомов: хориоамнионита, патологического характера околоплодных вод, оценки по шкале Апгар на

7

5-ой минуте менее 7 баллов, тяжелого респираторного дистресс-сшдрома, искусственной вентиляции легких, развитие пневмонии или сепсиса, судорожного синдрома, лабораторных маркеров системной воспалительной реакции, нарушений в газовом составе крови в виде птокарбни, гипероксии, снижения бикарбонатного аннона и дефицита оснований.

6. Концентрация фосфора и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются дополнительными биохимическими маркерами остеопешш у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.

7. У части детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела на втором месяце жизни особенности тиреоидного статуса характеризуются увеличением уровней тнреотропного гормона (ТТГ) и тироксина (Т4) в сыворотке крови. Низкий уровень кортнзола на втором месяце жизни коррелирует с увеличением противовоспалительных цитокинов ИЛ-1РА и И Л-10 в сыворотке крови.

8. Темпы физического развшия в первые месяцы и на первом году жизни у детей с ОНМТ и ЭНМТ зависят от массы тела при рождешш, патологии неонатального периода; более гармоничное развитие характерно для детей с ОНМТ при рождении.

9. Динамика темпов психомоторного развития на первом году жизни и неврологические исходы зависят от массы тела при рожденшг и характера структурных изменений ЦНС. Фактором риска тяжелой задержки психомоторного развития и ранней инвалидизации у детей с ОНМТ и ЭНМТ является кистозная ПВ Л и атрофия вещества головного мозга.

Апробация результатов исследования

Основные положения работы опубликованы и доложены на научно-практической конференции педиатров Юга России (Ростов-на-Дону, 2003), итоговой научно-практической конференции сотрудников Астраханской государственной медицинской академии, врачей города и области (Астрахань, 2006, 2008, 2013), межрегиональной с международным участием научно-практической конференщш «Высокотехнологичные и инновационные методы в диагностике и лечении - в практику здравоохранения» (Астрахань, 2008, 2010), ежегодных Конгрессах специалистов перинатальной медицины «Современная перинатологня: организация, технологии и качество» (Москва, 2008- 2010, 2012), 1-ом Международном Конгрессе по перинатальной медицине «Современная перинатологня: организация, технологии и качество» (Москва, 2011), Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клшпгческой неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), ХП-ом Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI, XVII, XVIII Съездах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрию) (Москва, 2009, 2014), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (Астрахань, 2006, 2007, 2009-2012), межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардионеврологаи» (Астрахань, 2012), межведомственной научно-практической конференщш

8

«Семейно-центрированная модель реабилитации и абилитации детей раннего возраста с ограниченными возможностями» (Астрахань, 2011), заседаниях общества детских неврологов (2010, 2011, 2012), Астраханского отделения «Союза педиатров России» (2010, 2011,2013, 2014).

Работа апробирована на межкафедральной конференции с участием кафедр Астраханского ГМУ и врачей ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», ГБУЗ АО «Областной перинатальный центр», ГБУЗ АО «ОДКБ им. H.H. Силищевой».

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ АО «Клинический родильный дом», ГБУЗ АО «Областная детская клиническая больница им. H.H. Силищевой». Материал диссертации включен в лекции, план семинарских занятий для студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и курсантов ФУВ кафедр педиатрии и неонатологии ГБОУ ВПО Астраханский государственный медицинский университет Минздрава России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них 15 в журналах, рекомендуемых по перечню ВАК РФ и 3 патента на изобретение.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 275 листах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 114 отечественных и 228 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 74 таблицами, 27 рисунками и 12 клиническими примерами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы в Астраханском государственном медицинском университете.

Личньш вклад автора

Основной вклад соискателя заключается в планировании, организации и проведении исследований по всем разделам диссертации, в оформлении цели и задач, определении объема и формировании методов исследования, обработке первичных данных, накоплении клинического материала, статистической обработке результатов, а также в анализе обобщенных материалов и подготовке публикаций, написании диссертации.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы, методы и этапы исследования

В проспективное исследование (2008-2013гг.), одобренное региональным независимым Этическим Комитетом ГБОУ ВПО Астраханский ГМУ Минздрава России от 11 декабря 2014 года, протокол № 12, на условиях добровольного информированного согласия матери включено 265

9

новорожденных детей массой тела при рождении от 600 до 1500 г, длиной от 32 до 45 см, гестационным возрастом 24-32 недели, га них 129 мальчиков и 136 девочек. Дополшгтельно проанализированы 46 историй родов и развития новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ, умерших в раннем неонатальном периоде.

Критерии включения; вес при рождении 500-1500 г, срок гестации 23-32 недели. В исследование не включались дети с массой тела ниже 10% центиля по отношению к гестационному возрасту,'врожденными аномалиями развития, наследственной и хромосомной патологией. Исследование проходило в несколько этапов, представленных на схеме.

Этапы исследования

I Этап

1. Изучение факторов риска и, прогнозирование течения РДС у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Согласно кротериям включения в первую группу вошли 195 новорожденных с ОНМТ, из гак 108 детей с умеренным РДС и 87 с тяжелым. Вторую группу составили 70 детей с ЭНМТ, из них 43 ребенка с клиникой тяжелого РДС и 26 детей - умеренного РДС.

2. Изучение факторов риска ранней неонаталыюй смертности у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Анализ данных новорожденных (согласно критериям включения), умерших в первые 7 дней жизни (п=46) в ГБУЗ « Клинически иродилышй дом» за период 2008-2010гг среди которых 18 детей с ОНМТ и 28 детей с ЭНМТ. Группы сравнения составили 56 детей с ОНМТ и 25 детей с ЭНМТ, переживших ранний неонатальный период.

II Этап

Диагностика и особенности прогнозирования ранних перипатальных осложнений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Формирование групп и изучение цитокинового статуса и уровня кортгаола на 3-5 и 7-10 сутки жизни в сыворотке крови в зависимости от основного диагноза. В 1 группу вошли 165 новорожденных с РДС, во 2 группу-80 детей с РДС, осложненным бактериальной пневмонией, в 3 группу - 20 больных с сепсисом. Для сравнения результатов специального обследования сформирована группа из 20 условно здоровых новорожденных массой 2000-2500 г, гестационным возрастом 34-36 недель._

III Этан

Прогнозирование и профилактика поздних перинатальных осложнений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Формирование к концу неонатального периода двух групп больных. В первую группу вошли 47 детей с БЛД, во вторую -32 ребенка с кистозной ПВЛ. Группы сравнения включали детей, не развивших данных осложнении (п=194 и п=60). Исследование уровней цнтокннов проводилось на 3-4 нед. жизни (в момент постановки диагноза) с ретроспективной оценкой результатов, полученных на 3-5 и 7-10 сутки жизни._

IV Этап

Изучение заболеваемости и клиинко-биохимическая оценка состояния здоровья новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ на 2-м месяце жизни. Исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена (п=75), тиреоидного статуса (п= 52) и уровня кортизола (п=55) в зависимости от массы тела при рождении._

УЭтап

Анализ физического развития: в первые 2-3 месяца жизни -190 детей с ОНМТ и 60 детей с ЭНМТ; на 1-ом году жизни - 46 детей с ОНМТ и 27-с ЭНМТ. Изучение ПМР на 1-ом году жизни: 76 детей с ОНМТ и 27 детей с ЭНМТ.

На первом этапе исследования были изучены клинико-анамнестические данные течения беременности и родов 265 новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с целью выявления наиболее значимых факторов риска тяжелого течения РДС. На основании критериев включения сформировано две группы больных. В первую группу вошли 195 новорожденных с ОНМТ, из них 108 детей с РДС средней степени тяжести и 87 детей с тяжелым. Вторую группу составили 70 детей с ЭНМТ, из них 44 ребенка с клиникой тяжелого РДС и 26 детей с его умеренно выраженными проявлениями. Для выявления факторов риска ранней неонатальной смертности были изучены данные перинатального анамнеза 18 новорожденных с ОНМТ, и 28 новорожденных с ЭНМТ, умерших в первые 7 дней после рождения. В группы сравнения вошли 56 детей с ОНМТ и 25 детей с ЭНМТ, переживших ранний неонатальный период.

На втором этапе исследования в зависимости от динамики РДС (в среднем на 3-7 сутки жизни) были сформированы три группы детей. В первую группу вошли 165 новорожденных с РДС, не осложненным бактериальной пневмонией. Вторую группу составили 80 новорожденных с РДС, осложненным бактериальной пневмонией, третью- 20 больных сепсисом. Диагностику пневмонии и сепсиса осуществляли с использованием критериев РАСПМ (2005г.).

На третьем этапе исследования к концу неонатального периода сформированы две группы больных. В первую группу вошли 47 детей с БЛД, во вторую -32 ребенка с кистозной ПВЛ. В группы сравнения вошли 194 и 60 детей, соответственно, не развивших данных осложнений. Диагноз БЛД выставлялся согласно классификации на основании анамнестических, клинических и рентгенологических данных при наличии у ребенка в возрасте 28 дней или постконцептуальных 36 недель кислородозависимости (2012 г.). Диагноз ПВЛ основывался на данных НСГ, проведенной на 3-4 неделе жизни при наличии множественных кистозных полостей в перивентрикулярных областях головного мозга.

На четвертом этапе исследования в качестве дополнительных критериев оценки состояния здоровья у детей с ОНМТ и ЭНМТ на 2-м месяце жизни исследованы уровни ТТГ и гормонов щитовидной железы (п=51), кортизола

(it=55), кальция, фосфора, щелочной фосфатазы (п=75). Полученные результаты сравшталнсь с референсными значениями и показателями 20 недоношенных новорожденных, рожденных на 34-36 неделе гестации, весом от 1960г до 2500г, длиной 44-47см

На заключительном этапе исследования физическое развитие и структура заболеваемости в первые 2-3 месяца жизни изучены у 180 выписанных га стационара новорожденных с ОНМТ и 60 детей с ЭНМТ; на первом году жизни - у 46 детей с ОНМТ и 27 детей с ЭНМТ. Динамику психомоторного развития на первом году жизни удалось проследить у 76 детей с ОНМТ и 27 детей с ЭНМТ при рождении.

Клинический раздел исследования заключался в детальной оценке данных соматического и акушерско-гинекологического анамнезов матерей, течения настоящей беременности и родов, состояния детей при рождении и в динамике с учетом ведущей патологии, результатов клинического осмотра. Анализ заболеваемости, физического и психомоторного развития на первом году жизни проводился на основании данных индивидуальных карт развития ребенка (учетная форма №112) и амбулаторных карт кабинетов катамнеза. Оценка физического развития проводилась по центгшьным таблицам экспертов ВОЗ (2006 г.). Оценка психомоторного развития оценивалась на скорректированный возраст (СВ) по шкале Л.Т.Журбы, Е.М. Мастюковой (1981 г.).

Лабораторные методы исследования исследуемых групп детей включали контроль показателей гемограмм, газового состава крови, уровня глюкозы, билирубина, трансаминаз, мочевины, креатинина, электролитов, С-реактивного белка, микробиологическое исследование посевов крови, трахеобронхиальных аспиратов, отделяемого из пупочной ранки, со слизистых оболочек зева и конъюнктив, по показаниям посевы ликвора и мочи с определением чувствительности выделенной микрофлоры к антибиотикам. Инструментальная диагностика функционального состояния органов и систем включала проведение НСГ, ЭКГ, R-графии органов грудной клетки, УЗИ внутренних органов, ЭХО-КС и применялась у всех детей.

Специальная программа обследования заключалась в определении сывороточных концентраций ИЛ-1а, ИЛ-б, ИЛ-10, ИЛ-1РА методом иммуноферментного анализа (ИФА) на полуавтоматическом анализаторе Multiscan MS, Финляндия с помощью диагностических тест-систем ООО «Цитокнн», Россия.

Определение ТТГ, Тз, Тд и кортизона в сыворотке крови проводилось с помощью набора диагностических тест-систем для ИФА, г. Санкт-Петербург. Определение кальция в сыворотке крови проводилось унифицированным колориметрическим методом на фотоэлектрическом фотометре КФК-3, Россия с помощью набора реагентов «Ольвекс Диагностикум», Россия.

Определение фосфора проводилось на фотоэлектрическом фотометре КФК-3 с помощью диагноспгаеской тест-системы Fluitest® PHOS, Германия. Определение щелочной фосфатазы проводилось колориметрическим анализом на автоматическом биохимическом анализаторе «Vemo», Италия с помощью диагностической тест-системы Fluitest® PHOS, Германия.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ статистической обработки данных «Microsoft Excel» для «Windows-7» и «STATISTICA 6.1» (StatSoft Inc., США). Результаты представлены в виде итоговых таблиц и диаграмм

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

На первом этапе исследования проведен сравнительный статистический анализ данных материнского анамнеза и клинической характеристики новорожденных с различным течением РДС. Полученные результаты легли в основу прогнозирования тяжести РДС. Для решения этой задачи была использована методика расчета прогностических коэффициентов (ПК) и оценки степени их выраженности (I), основанной на последовательной процедуре А. Вальда. Величина ПК характеризует вероятность тяжелого РДС. Принцип работы прогностической таблицы заключается в суммировании ПК и последующей оценке результата (от -7 до +7 патов). При достижении суммы +13 патов вероятность прогнозируемого события равна 95%. При сумме -13 -событие с вероятностью 95% отрицается. Полученные результаты представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1

Прогностические коэффициенты варианта течения РДС у _новорожденных с ОНМТ___

№ Признак ПК I

1. Преэкламисня тяжелой степени

да +3,6 0,21

нет -0,7 0,04

2. Гипертония, сахарный диабет, метаболический синдром

да +2,3 0,16

нет -0,4 0,03

3. Родоразрешение

Операция кесарево сечение +1,6 0,12

Естественные роды -1,2 0,09

4. Патологические околоплодные воды

да +2,3 0,08

нет -0,4 0,01

5. Пол ребенка

мужской +2,2 0,18

женский -2,3 0,19

6. Наличие двойни

да +6,4 0,32

нет -0,4 0,02

7. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте

1-3 баша +8,3 1,16

4-6 +0,4 0,01

>7 баллов -3,3 0,51

8. Оценка по шкале Апгар на 5-ой минуте

<7 баллов +4,9 0,83

>7баллов -2,3 0,39

Таким образом, согласно полученным данным, наибольшее значение в прогнозировании тяжелого течения РДС у детей с ОНМТ имели оценка по шкале Апгар на 1-ой минуте 1-3 балла; на 5-ой минуте <7баллов; многоплодная беременность; тяжелая преэклампсия; тяжелая соматическая патология; патологические околоплодные воды; мужской пол ребенка и операция кесарево сечение (ОКС). В качестве протекторных факторов выступали оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте >7баллов; женский пол и вагинальные роды (табл.1).

У детей с ЭНМТ тяжелое течение РДС ассоциировалось с низкой менее 4 баллов оценкой по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте; отслойкой плаценты; многоплодной беременностью; урогешггальными инфекциями у матери; тяжелой преэклампсией; ОКС; сроком гестации <26 недель. Существенный протекторный эффект имели оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минуте >7 баллов и вагинальные роды (табл.2).

Таблица 2

Прогностические коэффициенты варианта течения РДС у

новорожденных с ЭНМТ

№ Признак ПК I

1. Урсгапшпьнью пнфаащи вовреыяберемзпюли

да +3,4 0,32

нет -1,4 0,13

2. Преэклампсия тяжелой степени

да +2,5 0,15

нет -0,6 0,03

3. Отслойка плаценты

да +7,5 0,75

нет -0,9 0,08

4. Родоразрешенне

Операция кесарево сечение +2,5 0,32

Естественные роды -2,3 0,31

5. Наличие двойни

да +5,7 0,28

нет -0,4 0,02

6. Гестационный возраст

<26 недель +2,3 0,09

26-28 недель -0,4 0,01

7. Оценка по шкале Апгар на 1 минуте

1 -3 балла +12,0 3,24

4-6 -2,3 0,27

>7 баллов -8,2 1,92

8. Оценка по шкале Алгар на 5-ой минуте

<7 баллов +4,7 1,24

>7баллов -5,4 1,43

Верификация эффективности способа, выполненная по результатам наблюдения и обследования 40 новорожденных, продемонстрировала возможность его практического применения с чувствительностью 80% и специфичностью 95%, что позволяет целенаправленно уже с первых минут жизни ребенка выстраивать лечебную стратегию, возникающих дыхательных нарушений.

Далее нами были изучены данные перинатального анамнеза 28 новорожденных с ЭНМТ и 18 новорожденных с ОНМТ, умерших в первые 7 дней жизни. Для оценки связи факторов риска с ранней неонатальной смертностью был применен многофакгорный логистический регрессионный анализ. В анализ были включены максимально допустимое количество переменных, имеющих наибольшую статистическую достоверность (табл. 34). В сумме эти переменные объясняли 88,9 % и 84,3 % исходов у детей с ОНМТ и ЭНМТ, соответственно. В ходе анализа мы подтвердили факт неоспоримого влияния гест анионного возраста и, в меньшей степени, массы тела при рождении на показатели ранней неонатальной смертности в обеих группах новорожденных.

Таблица 3

Факторы риска ранней неонатальной смерти у детей с ОНМТ

Признаки ОШ 95% ДИ коэффициент регрессии Ь, Р

Гестационный возраст 3,11 1,05-9,24 1,13 0,040

Масса тела 1,08 0,97-1,19 0,07 0,135

Вагинальные роды 0,07 0,007 - 0,75 -2,60 0,028

Экстренная ОКС 7,2 1,14-45,46 1,97 0,036

Таблица 4

Факторы риска ранней неонатальной смерти у детей с ЭНМТ

Признаки ОШ 95% ДИ коэффициент регрессии 6, Р

Гестационный возраст 2,86 1,06 - 7,73 1,05 0,038

Опенка по шк. Апгар на 5 млн. 1,91 0,99 - 3,69 0,65 0,050

Плановая ОКС 0,02 0,001 -0,44 -3,85 0,014

Экстренная ОКС 11,81 0,87-160,35 2,46 0,062

Хориоамниониг 5,45 1,0 - 29,53 1,69 0,048

Причем наибольшее значение это имело у детей с ЭНМТ, у которых средние показатели веса при рождении в подгруппах умерших и выживших достоверно не отличались. Считается, что срок гестации 22-24 недели и масса 500-600 г являются зоной предела жизнеспособности, и те немногие прогностические критерии, такие как, вес при рождении, частота сердечных сокращений, оценка по шкале Апгар на 1 -ой и 5-ой минуте, на которые привык ориентироваться неонатолог, в этой группе новорожденных зачастую не

всегда себя оправдывают. Наличие хориоамнионита также являлось одним из предикторов неблагоприятного исхода в группе детей с ЭНМТ.

Существенным моментом, оказывающим влияние на состояние плода при рождешш и дальнейшие постнатальные события, по данным нашего исследования, следует считать способ родоразрешення. С учетом полученных результатов количество планового оперативного родоразрешення в группе выживших новорожденных с ЭНМТ было достоверно выше, поскольку в этих случаях беременные находились на дородовой госпитализации, где им проводилась полноценная предродовая подготовка. С целью профилактики тяжелого течения РДС назначался курс дексаметазона. В группе умерших большая часть новорожденных рождены через естественные родовые пути (60,7%) гаи путем экстренной операции (28,5%). В этих случаях роженицы поступали с активной родовой деятельностью гаи с признаками начавшегося кровотечения вследствие отслойки плаценты. Предродовая подготовка в таких «гтуациях бывает крайне ограничена, доза вводимого дексаметазона -неполной. Напротив, у новорожденных с ОНМТ можно сделать заключение в пользу протекторной роли вагинальных родов по сравнению с оперативными. Экстренная ОКС достоверно была ассоциирована с повышенным риском смерти. Зачастую оперативное родоразрешение является следствием остро возникающих неблагоприятных событий, как со стороны матери, так и плода (преэклампсия, отслойка плаценты), и, как правило, в дальнейшем ассоциировано с тяжелым течением периода ранней адалтащш и повышенным риском смерти новорожденного.

Таким образом, можно сделать заключение, что для детей с ОНМТ вагинальные роды являются более физиологичными, в то время как для детей с ЭНМТ выбор акушерской тактики до настоящего времени является вопросом спорным, вероятно, что плановая ОКС пр! сроке беременности 25 недель и более является, с учетом полученных результатов, наиболее оптимальной.

В целях оптнмизащш клинико-диагностических и прогностических подходов ранних перинатальных осложнений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ на втором этапе исследования были изучены уровни про- (ИЛ-1 а, ИЛ-6) и противовоспалительных (ИЛ-1РА, ИЛ-10) цигокинов в сыворотке крови при РДС, пневмониях и сепсисе.

Для более объективной оценки был проведен корреляционный анализ между гестационным возрастом, массой тела, оценкой по шкале Апгар и показателями цитокинов на 3-5-е сутки жизни у новорожденных с РДС. Полученные результаты свидетельствовали о том, что показатели ИЛ-1а, ИЛ-1РА и ИЛ-10 отрицательно коррелируют с массой тела и сроком гестации. Вместе с тем, учтывая, что степень тяжести РДС зависит от гестационной зрелости ребенка, можно предположить, что выявленная отрицательная корреляция, прежде всего, была связана с тяжестью РДС, наиболее выраженной у новорожденных с крайней незрелостью и более низкой массой тела.

Таблица 5

Данные корреляционного анализа уровней цитокинов с массой тела, гестационным возрастом и оценкой по шкале Апгар у новорожденных с

ОНМТ и.ЭНМТ с РДС

ИЛ Масса тела Срок гестации Апга| 1 мин Апгар 5 мин

ИЛ-1 а г=-0,1 р>0,05 т=-0,25 р= 0,03 г=-0,1 р>0,05 г=-0,2 р>0,05

ИЛ-1РА г=-0,25 р=0,01 г=-0,3 р=0,003 1=-0,25 р=0,01 г=-0,25 р=0,01

ИЛ-6 г=-0,2 р>0,05 г=-0,1 р>0,05 г=-0,1 р>0,05 г=-0,1 р>0,05

ИЛ-10 1=-0,3 р=0,04 г=-0,4 р=0,008 1=-0,05 р>0,05 г=-0,1 р>0,05

На основании полученных результатов нами был установлен вклад тяжелого РДС и перинатальной гипоксии в изменения цитокинового статуса на 3-5 сутки жизни у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Так, уровень ИЛ-1 РА зависел от степени тяжести РДС (табл. 6) и отрицательно коррелировал с оценкой по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах (п=-0,62; р=0,0007 и г=-0,68; р=0,0001, соответственно).

Таблица 6

Уровни цитокинов в сыворотке крови в зависимости от степени тяжести РДС у детей с ОНМТ и ЭНМТ

Показатели, пг/мл Контроль РДС умеренный РДС тяжелый р*

ИЛ-1а п=20 п=46 п=30 0,03 >0,05

Медиана 95 275 240

25%-75% квартиль 70-210 150-400 90-330

ИЛ-№а п=20 п-67 п=57 0,0003 0,008

Медиана 170 300 570

25%-75% квартиль 100-310 190-620 340-1000

ИЛ-б п=20 п=50 п=30 >0,05 0,05

Медиана 9 14 24

25%-75% квартиль 1 -20 10-20 14-46

ИЛ-10 п=20 п=67 п=57 0,01 >0,05

Медиана 13 51 51

25%-75% квартиль 10-30 43-89 24-72

*- значение р при сравнении контрольной группы и группой детей с умеренным РДС **- значение р при сравнении групп детей с умеренным и тяжелым РДС

Вероятно, что патогенетические механизмы перинатальной пшоксии и тяжелого РДС очень тесно межу собой взаимосвязаны и взаимодополняемы. Уровень ИЛ-10 был достоверно выше в группе детей с РДС по сравнению с контролем, но не зависел от степени тяжести респираторных нарушений и перенесенной пшоксии (табл. б). Полученные данные также свидетельствовали о повышении ИЛ-1 а у детей с РДС по сравнению с контрольной группой. Мы расценили это как следствие процесса распознавания и представления антигенов в первые дни жизни глубоко недоношенного ребенка. В то же время, поскольку у детей с РДС не

отмечалось явных клинических и лабораторных признаков инфекции, уровень ИЛ-б по сравнению с детьми контрольной группы достоверно не повышался

Таким образом, степень тяжести РДС в первую очередь отражалась на показателях ИЛ-111А, являющегося универсальным противовоспалительным медиатором, обеспечивающим процессы ограшгчения избыточных воспалительных реакций на местном уровне.

Далее показатели цитокинового спектра были изучены в зависимости от наличия или отсутствия бактериальных осложнений. При сравнении результатов между показателями изучаемых групп новорожденных с РДС и РДС, осложненного пневмонией были получены статистически значимые различия. В первую очередь следует отметить, что ретроспективная оценка данных, полученных у больных с РДС, осложненным пневмонией, по сравнению с неосложненным течением РДС свидетельствовала о значительном повышении уровней противовоспалительных цитокинов- ИЛ-1РА и ИЛ-10 уже на 3-5 сутки жшни (табл. 7), то есть до момента постановки клинического диагноза и данных рентгенографии легких, свидетельствующих о пневмонии.

Таблица 7

Уровни цитокинов в сыворотке крови на 2-5 сутки жизни у новорожденных с РДС п пневмонией

Показатели, пг/мл РДС Пневмония Р

ИЛ-1а п=44 л=26 >0,05

Медиана 380 210

25%-75% квартиль 170-480 70-330

HJI-IRa hf44 п=26 <0,0001

Медиана 395 630

25%-75% квартиль 200-540 295-1020

ИЛ-6 п=45 п=25 >0,05

Медиана 14 17

25%-75% квартиль 10-22 2-26

ИЛ-10 п=42 п=26 0,0002

Медиана 48 60

25%-75% квартиль 37-62 46-114

Причем степень достоверности уровеней ИЛ-IRA была значтельно выше таковой, полученной при сравнении данного показателя в зависимости от степени тяжести РДС (р=0,0001 по сравнению с р=0,008). Вероятно, известный антагонизм ИЛ-IRA в отношении избыточной выработки провоспалительных цитокинов изначально препятствует развитию хронического воспаления легочной ткани у новорожденных с РДС, однако значительное его повышение может свидетельствовать о нарастании воспаления, в том числе за счет бактериальной контаминации. Наряду с ИЛ-1РА у детей с РДС, осложненным пневмонией на 3-5 сутки отмечалось достоверное повышение и уровня ИЛ-10, что было не характерно для больных с тяжелым РДС. В связи с этим повышение уровня ИЛ-10 можно расценивать

как ранний предиктор пневмонии у глубоконедоношенных новорожденных с РДС.

Предположить наличие некоего баланса между изучаемыми цитокинами при РДС мы попытались с помощью проведенного корреляционного анализа Спирмена. Так, на 3-5-е сутки жизни выявлена достоверная прямая зависимость между про- и противовоспалительными цкгокинами у детей с умеренным и тяжелым РДС, которая отсутствовала при развитии пневмонии: ИЛ-1аи ИЛ-1РА (1=0,4; р=0,01), (т=0,4; р=0,004), (1=0,1; р=0,3); ИЛ-1а и ИЛ-10 (г=0,5; р=0,005), (1=0,3; р=0,03), (1=0,2; р=0,08); ИЛ-б и ИЛ-10 (1=0,7; р=0,003), (г-0,4; р—0,01) (г=0,1; р=0,46), соответственно.

Кроме этого, у больных с умеренным РДС выявлена прямая корреляционная зависимость между противовоспалительными цитокинами ИЛ-111А и ИЛ-10 (г=0,б; р=0,01), ее уменьшении при тяжелом РДС (1=0,35; р=0,02) и отсутствию таковой при развитии пневмонии (г=0,26; р=0,09). Напротив, у больных с пневмониями имелась прямая корреляционная зависимость между уровнями ИЛ-1 и ИЛ-6 (г=0,4; р=0,002), которая ослабевала у детей с тяжелым РДС (г=0,3; р=0,03) и была не достоверна при умеренном РДС (1=0,3; р=0,2). В связи с этим можно предположить, что наличие у недоношенных новорожденных баланса между про- и противовоспалительными цитокинами препятствует развитию воспалительного процесса на фоне РДС и во время проведения ИВЛ. Выявленные механизмы тесного взаимодействия между изучаемыми цитокинами при осложненном и неосложненном течение РДС, в конечном итоге коррелировали с клиническим состоянием ребенка.

Далее для уточнения диагаостической значимости традиционных клинико-биохимкческих и дополнительных иммунологических тестов, применяемых для диагностики и прогнозирования пневмонии у новорожденных, нами проведена сравнительная оценка диагностической чувствительности (ДЧ), диагностической специфичности (ДС), прогностической значимости положительного (ПЗ+) и отрицательного результатов (ПЗ-) (табл.8).

Таблица 8

Диагностическая значимость лабораторных показателей у новороязденных с ОНМТ и ЭНМТ с пневмонией

Показатели ДЧ% дс% ПЗ-%

ИЛ-1РА >670 пг/мл 77 89 77 87

ИЛ-10> 80 пг/мл 44 67 73 81

ИЛ-1а >100 пг/мл 91 25 31 89

ИЛ-б > 20 пг/мл 50 68 43 75

Количество лейкоцитов более 15тыс. в 1мкл 41 76 40 73

Количество лейкоцитов менее 5 тыс. в 1 мкл 10 91 39 70

Количество тромбоцитов менее 150 тыс. в 1 мкл 34 89 50 74

Уровень мочевины более 8ммоль/л 28 89 55 57

Уровень глюкозы <2,2 или >6,9ммоль/л 35 74 46 74

Бактериемия 30 79 47 64

При этом было установлено, что у детей с ОНМТ или ЭНМТ, имеющих тяжелый РДС, прогностически неблагоприятными критериями с точки зрения развития легочных инфекционных осложнений являются уровни ИЛ-1РА > 670 пг/мл и ИЛ-10> 80 пг/мл. На основании полученных результатов нами разработан и предложен «Способ раннего прогнозирования пневмоний у глубоко недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом», заключающийся в определении уровней ИЛ-1РА и ИЛ-10 в сыворотке крови на 3-5 сутки жизни у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с РДС.

По результатам проведенного исследования у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с неонатальным сепсисом средние уровни изучаемых цитокинов по сравнению с показателями, полученными у детей с пневмонией, были достоверно выше (табл. 9). У больных с летальным исходом отмечались очень высокие уровни ИЛ-10 и ИЛ-111А или низкие концентрации ИЛ-б в сыворотке крови. Значения ИЛ-10 колебались от 138 до 4620 пг/мл, а ИЛ-1ЯА - от 1040 до 2620 пг/мл. В то же время только у одного умершего больного уровень ИЛ-6 в сыворотке составил 920 пг/мл, в остальных случаях показатели ИЛ-6 были в пределах 30 пг/мл. В связи с этим можно предположить, что низкие уровни ИЛ-6 являются предикторами неблагопритного исхода заболевания Вероятно, что очень высокие или крайне низкие уровни про- и противовоспалительных цитокинов являются предикторами неблагоприятного исхода, а также косвенно свидетельствуют о варианте течения сепсиса у глубоко недоношенных новорожденных - гипер- или гапоэрпгческого.

Таблица 9

Уровни цитокинов у новорожденных с неонатальным сепсисом

Показателя Пневмония Сепсис Р

ИЛ-1а п=54 п=20 0,001

Медиана, пг/мл 440 580

25%-75% квартиль, пг/мл 210-510 480 -1040

ИЛ-Жа п=54 п=20 0,005

Медиана, пг/мл 715 1340

25%-75% квартоль, пг/мл 230 -1060 625-3130

ИЛ-6 п=55 п=20 0,02

Медиана, пг/мл 17 35

25%-75% квартиль, пг/мл 12-30 26-60

ИЛ-10 п=54 п=20 0,01

Медиана, пг/мл 65 138

25%-75% квартиль, пг/ми 56-95 62 - 226

Результаты корреляционного анализа у новорожденных с сепсисом свидетельствовали об отсутствии связи между ИЛ-1а и ИЛ-1РА (1=-0,1; р=0,59), что, возможно, являлось ключевым звеном в распространении воспаления. Наличие сильной положительной связи между ИЛ-6 и ИЛ-10

(т=0,78; р=0,00004) и ИЛ-6 и ИЛ-1ЯА (г=0,72; р=0,0001) мы расценили в пользу чрезмерной выраженности и неконтролируемости иммунных реакций в случае генерализованного инфекционно-воспалительного процесса. Кроме того, у больных с сепсисом по сравнению с РДС и пневмонией отмечалось значительное снижение уровня кортизола в сыворотке крови (р=0,005) и отсутствие корреляционной зависимости с изучаемыми цитокинами, что может свидетельствовать о срыве оптимальных цитокингормональных взаимодействий.

Напротив, у детей с пневмонией имелась прямая корреляционная зависимость между уровнями кортизола и ИЛ-6 (1=0,45; р=0,02). По-видимому, повышение уровня ИЛ-6 контролировалось выработкой кортизола, являющегося естественным ограничителем, блокирующим избыточные иммунные реакции. У больных с системной бактериемией это имеет ключевое значение, поскольку может определять дальнейший сценарий заболевания. Наличие механизмов обратной связи в группе детей с РДС подкреплялось отрицательной корреляцией между ИЛ-10 и кортизоном в сыворотке крови (г=-0,45; р=0,04), обеспечивающей в конечном итоге оптимальный противовоспалительный эффект в условиях усиленной антигенной нагрузки.

Сравнительный анализ диагностической значимости традиционных клинико-биохимических, бактериологических и дополнительных иммунологических методов исследования у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с сепсисом показал, что наибольшую диагностическую информативность имел уровень ИЛ-10>100пг/мл (табл.10).

Таблица 10

Диагностическая значимость лабораторных показателей СВР у новоронзденных с ОНМТ и ЭНМТ с сепсисом

Показатели ДЧ% ДС% ПЗ+% ПЗ-%

ИЛ-1РА >1000 пг/ш 45 84 41 88

ИЛ-10> 100 пг/мл 75 92 83 95

ИЛ-1а> 500 пг/мл 52 94 71 87

ИЛ-6 >30 пг/мл 71 88 42 96

Количество лейкоцитов более 15тыс. в 1мкл 50 60 26 80

Количество лейкоцитов менее 5 тыс. в 1 мкл 45 95 70 83

Количество тромбоцитов менее 150 тыс. в 1 мкл 60 74 60 86

Уровень мочевины более 8ммоль/л 65 80 48 90

Уровень глюкозы <2,2 или >6,9ммоль/л 45 82 43 84

Бактериемия 45 78 48 90

Данную концентрацию имели 75% больных с сепсисом. В то же время диагностическая специфичность данного показателя свидетельствовала о том, что только у 8% больных при уровне ИЛ-10 менее 100 пг/мл возможен сепсис. Кроме этого была выявлена высокая прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов. То есть мера вероятности развития сепсиса при уровне ИЛ-10>100пг/мл составляет 83%, в случае же

получения результата меньше указанного - вероятность отсутствия сепсиса составила 95%, что позволяет использовать данный показатель в качестве раннего критерия или предиктора генерализации бактериального процесса. Проведенный анализ общеклинических и биохимических тестов СВР выявил, что наиболее информативным из них, пожалуй, является лейкопения, поскольку при показателях диагностической чувствительности в 45% (то есть примерно у половины больных с сепсисом) имелись достаточно высокие значения диагностической специфичности (95%) и прогностической значимости не только отрицательного (83%), но и положительного результата (70%).

Наименее информативным показателем в плане дифференциальной диагностики между сепсисом и пневмонией у детей с ОНМТ и ЭНМТ стало наличие температурной реакции и повышение количества лейкоцитов более 15 тысяч в 1 мкл. Диагностическая чувствительность и специфичность были в пределах 50-60%, прогностическая значимость положительного результата составила лишь 26%.

Таким образом, проведенный анализ клинико-биохимических, бактериологических и дополнительных иммунологических тестов у новорожденных и ОНМТ и ЭНМТ позволил выделить из них наиболее чувствительные и специфичные для пневмоний и сепсиса, что помогает оптимизировать диагностику и прогнозирование данных заболеваний.

На третьем этапе исследования были изучены особенности формирования поздних перинатальных осложнений у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. К концу неонатального периода 47 (19,5%) выживших новорожденных сформировали БЛД. Частота ее развития у детей с ЭНМТ была существенно выше по сравнению с ОНМТ и составила 46,6% и 10,5% соответственно (рис. 1).

Рис.1. Частота формирования БЛД у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении

Согласно современным представления об этиопатогенезе БЛД ее развитие связывают с нарушением развития легких вследствие действия большого количества пренатальных и "постнатальных факторов на фоне

незавершенности процессов альвеоло- и ангиогенеза. Ведение сурфактанга, к сожалению, не всегда предотвращает ее формирование, особенно у детей с крайне незрелой дыхательной системой. По полученным нами данным формирование тяжелой БЛД в 88,8% случаев отмечено у детей с ЭНМТ.

Проведенный статистический анализ перинатальных факторов показал, что матери новорожденных, сформировавших БЛД, достоверно чаще имели тяжелую соматическую патологию (р=0,005), такую как гипертоническая болезнь, нарушение жирового обмена, сахарный диабет 2 типа, а также отягощенный акушерский анамнез (р=0,01).У детей с ОНМТ формирование БЛД не было связано с массой тела и сроком гестации в отличие от детей с ЭНМТ, у которых ведущим фактором риска стал срок гестации (р=0,001) и, в меньшей степени, масса тела (р=0,02). Считается, что мужской пол ребенка является фактором риска БЛД. По полученным нами данным это подтверждалось только у детей с ОНМТ (р=0,01).

Кроме этого следует отметить значение оценки по шкале Апгар. Она была достоверно ниже как у детей с ОНМТ (р=0,02), так и с ЭНМТ (р=0,03), сформировавших БЛД. Данный факт является логичным, поскольку, с одной стороны - тяжелая анте/интранатальная гипоксия влечет за собой применение целого комплекса инвазивных мероприятий, ассоциированных с БЛД (прежде всего применение высоких концентраций кислорода, интубации трахеи и ИВЛ), с другой - тяжелое течение периода ранней адаптации и потребность в длительной ИВЛ (р<0,001), развитие инфекционных осложнений (р<0,01) также были ассоциированы с развитием БЛД.

Значение цитокинового механизма в иммунопатогенезе и прогнозировании БЛД показало, что на 3-5 сутки жизни у детей, сформировавших БЛД, отмечалось повышение уровня ИЛ-1РА (табл. 11).

Таблица 11

Уровни цитокинов на 3-5 сутки жизни у детей с БЛД и без БЛД

Показатели, пг/м! БЛД Без БЛД Р

ИЛ-1а п=40 п=40 >0,05

Медиана 210 300

25%-75% квартиль 70 - 320 146-440

ИЛ -1РА п=40 п=40 0,04

Медиана 755 380

25%-75% квартиль 440 - 2800 290 -600

ИЛ-6 п=40 п=40 >0,05

Медиана 19 14

25%-75% квартиль 11-54 ■ 10-24

ИЛ-10 п=40 п=40 >0,05

Медиана 54 50

25%-75% квартиль 32-90 10-66

Ранее нами было установлено, что повышение данного цитокина на 3-5 сутки жизни было характерно для детей с низкой оценкой по шкале Апгар и

тяжелым течением РДС, что также имело место в группе детей с БЛД. В связи с этим можно предположить, что тяжелые перинатальная гипоксия и РДС в сочетании с повышением уровня ИЛ-1РА на 3-5 сутки жизни могут быть также и предикторами формирования БЛД в динамике.

На 7-10 сутки жизни у детей с ЕЛД помимо значительного повышения уровней ИЛ-1РА получена достоверная разница между показателями уровней и ИЛ-б (табл.12).

На данном этапе обследования это могло быть обусловлено наличием пневмонии у большинства детей, развивших БЛД. Возможно, что дальнейшее увеличение уровня ИЛ-1РА в сыворотке крови на 7-10 сутки жизни отчасти являлось компенсаторным механизмом, ограничивающим тбыточное воспаление, что подтверждалось прямой корреляционной зависимостью между ИЛ-6 и И Л-1 РА (1=0,5; р=0,03).

Далее нами были рассчитаны прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов изученных цигокинов на 1-ой неделе жизни у детей, сформировавших в динамике БЛД. Было установлено, что уровни ИЛ-1РА более 560 пг/мл и ИЛ-6 более 24 пг/мл на 1-ой неделе жизни свидетельствовали примерно о 70%-80% вероятности развития БЛД и ее отсутствию у 90% детей при показателях ниже указанных. На основании полученных результатов был предложен и успешно апробирован «Способ раннего прогнозирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела», заключающийся в определении уровней ИЛ-1РА и ИЛ-6 в сыворотке крови на 7 сутки жизни у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ, находящихся на ИВЛ.

Таблица 12

Уровни цитокинов на 7-10 сутки яашш у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с БЛД и без БЛД

Показатели, пг/мп БЛД Без БЛД Р

ИЛ-1а п=40 п=40 0,05

Медиана 440 210

25%-75% квартиль 280-490 100 - 320

ИЛ-1РА п=40 п=20 0,001

Медиана 730 290

25%-75% квартиль 560 - 1020 170-550

ИЛ-6 п=40 п=40 0,01

Медиана 17 8

25%-75% квартиль 11-29 2-15

ИЛ-10 и=40 п=10 >0,05

Медиана 55 48

25%-75% квартиль 47-88 15-66

По данным нашего исследования го 47 детей с БЛД у 18 сформировалась тяжелая форма. В 88,8 % случаев это были дети с ЭНМТ. Следует отметить что препараты экзогенного сурфактанга получили 61% детей с тяжелой БЛД и 70% детей с БЛД средней степени тяжести (р>0,05). В связи с чем, можно

сделать вывод, что введение экзогенного сурфактанта у детей с ЭНМТ далеко не всегда предупреждает формирование тяжелой БЛД и после его применения возможно формирование как «новой», так и «классической» формы заболевания.

При изучении уровней про- и противовоспалительных цитокинов оказалось, что у детей с тяжелой БЛД на 1 -ой неделе жизни был достоверно повышен уровень ИЛ-10 (табл.13). Мы объяснили это тяжелым течением пневмонии, имевшей место у всех детей этой группы. Ранее нами было доказано, что в отличие от новорожденных с РДС у детей с пневмониями на 57 сутки жизни в сыворотке крови отмечалось увеличение уровня ИЛ-10. В связи с этим, повышение уровня ИЛ-10 на первой неделе жизни одновременно может свидетельствовать о тяжести инфекцнонно-воспалнтельного процесса в легких и быть предиктором формирования тяжелой БЛД.

Таким образом, с одной стороны - тяжелое первичное повреждение незрелых легких, вследствие ИВЛ и цитокннового механизма, с другой -развитие, ассоциированной с БЛД патологией, усугубляли имеющуюся клиническую ситуацию и способствовали дальнейшему прогрессированию изменений в легких.

Таблица 13

Уровни цитокинов на 3-7 сутки жизни у новорожденных с ОНМТ и

ЭНМТ в зависимости от тяжести БЛД

Показатели, иг/мл БДД тяжелая БЛД ср. тяжести Р

ИЛ-1а п=12 п-23 >0,05

Медиана 460 280

25%-75% квартиль 300-510 230-660

ИЛ -1РА . п=12 п=28 . >0,05

Медиана 800 550

25%-75% квартиль 440 - 2630 320-850

ИЛ-6 п=12 IH28 >0,05

Медиана 17 18

25%-75% квартиль 14-54 8-29

ИЛ-10 ге=12 п=28 0,01

Медиана 88 43

25%-75% квартиль 49-210 36-54

Одной из задач исследования стало изучение факторов риска и прогаоз1грование кистозной ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ, основанных на сравнительном статистическом анализе более 40 перинатальных факторов. Было установлено, что пик развития кистозной ПВЛ приходится на гестационный возраст 29-30 недель (рис.2). Очевидно, что степень зрелости перивентрикупярных зон с одной стороны и механизмов компенсации- с другой, в конечном итоге определяют частоту развития кистозной ПВЛ. Кроме того, у детей, рожденных ранее 28 недель гестации, особенности воспалительного ответа не позволяют реализовать классический иммунопатологический процесс, характерный для нейронального некроза.

гестационного возраста

С учетом полученных результатов исследования из данных материнского анамнеза к факторам риска кистозной ПВЛ были отнесены очага инфекции урогенитального тракта (р=0,01), наличие хориоамнионита (р=0,02) и патологический характер околоплодных вод (р=0,002).

Данные клинической характеристики новорожденных с ПВЛ свидетельствовали о более низкой оценке по шкапе Апгар на 1-ой (р=0,03) и 5-ой минуте (р=0,03), что безусловно отражалось на течении ранней постнатальной адаптации. Им достоверно чаще требовалась продленная ИВЛ (р=0,005), основанием для которой, помимо тяжелого РДС, было развитие пневмонии и сепсиса (р=0,03). Зачастую, в случае развития инфекционных осложнений, приходится менять или «ужесточать» параметры вентиляции, что крайне негативно отражается на показателях газового состава крови. По полученным данным у детей с ПВЛ в этот период статистически достоверно чаще регистрируются как гипероксия (р=0,03), так и пшокарбия (р=0,0003). Последняя, как известно, напрямую связана с падением мозгового кровотока и развитием ишемии. Кроме того, в этот период статистически достоверно различались показатели бикарбонатного аниона (р=0,0001) и дефицита оснований (р=0,003), свидетельствующие о более частом развитии метаболического ацидоза у детей с ПВЛ. У большинства детей без ПВЛ проведение ИВЛ было связано с РДС (р=0,03). Клинический эффект в этой ситуации достигался за счет более быстрой нормализации функции внешнего дыхания, газового состава крови и восстановления мозговой гемодинамики. Не менее важными факторами риска прогрессирования изменений, возникающих в перивентрикупярных зонах головного мозга, следует считать, с учетом достоверности полученных данных, развитие СВР (р=0,001), ишемию миокарда и артериальную гапотензию (р=0,03), тяжелую анемию (р=0,001) и нарушения в системе гемостаза (р=0,03).

В связи с этим можно сделать вывод, что развитие кистозной ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ связано с тяжелым течением периода ранней адаптации и системной органной дисфункцией.

Клиническая картина перинатальных повреждений ЦНС характеризовалась однотипностью и неспецифичностью. Однако, если низкая церебральная активность и гипорефлексия является физиологической особенностью глубоконедоношенного ребенка, то наличие гипервозбудимости и, тем более, судорожного синдрома в первые дни жизни, с учетом достоверности полученных данных (р=0,04), можно рассматривать как косвенные показатели тяжести шпоксически-ишемического поражения ЦНС и факторами риска ПВЛ.

Анализ данных цнтокинового статуса свидетельствовал о повышении уровней ИЛ-6 (р=0,01) и ИЛ-1РА (р=0,02) на 3-7 сутки жизни у детей, развивших ПВЛ по сравнению с детьми без ПВЛ. В норме увеличение уровня ИЛ-6 в сыворотке крови приводит к увеличению продукции ИЛ-1РА, направленное на ограничение воспаления Согласно результатам корреляционного анализа в группе детей с ПВЛ достоверная положительная корреляция отмечалась только между уровнями ИЛ-1а и ИЛ-1РА (г=0,4; р=0,04); ИЛ-1а и ИЛ-10 (г=0,7; р=0,01) и отсутствовала между ИЛ-б и противовоспалительными цитокинами ИЛ-1РА и ИЛ-10. Напротив, у детей без ПВЛ на 1-ой неделе жизни выявлена достоверная прямая связь между ИЛ-6 и ИЛ-1РА (1=0,5; р<0,001) и ИЛ- 6 и ИЛ-10 (г=0,3; р=0,01). Вероятно, данные механизмы иммунологического контроля в конечном итоге обеспечивали и церебропротекцгао. Не исключено, что удетей с ПВЛ выработка ИЛ-1РА была недостаточной.

Результаты проведенного анализа легли в основу прогнозирования кистозной ПВЛ. В прогностическую таблицу были включены признаки, обладающие наиболее высокой информативностью (табл. 19).

Полученные результаты свидетельствовали, что наибольшей информативностью и высокой прогностической значимостью для риска кистозной ПВЛ обладали следующие признаю!: патологический характер околоплодных вод (мутные, мекишальные, с примесью крови), хориоамнионит, тяжелый РДС, судорожный синдром, пневмония и/или, признаки СВР, снижение уровня рС02 <30 мм.рт.ст., НС03 <20 ммоль/л, дефицита оснований <-4 ммоль/л, напряжение кислорода в капиллярной крови >70 мм.рт.ст. В пользу благоприятного прогноза свидетельствовали оценка по шкале Апгар (>7баллов) на 5 мин., отсутствие ИВЛ на первой неделе жизни, умеренный РДС, отсутствие лабораторных признаков СВР, уровни рС02>30 мм.рт.ст, НС03>20 ммоль/л, ВЕ>-4ммоль/л, ИЛ-6 <25пг/мл и ИЛ-1РА<550 пг/мл.

Предложенные алгоритмы легли в основу математической модели прогностических сценариев формирования кистозной ПВЛ у 40 новорожденных, составивших группу проверю! в наших исследованиях. Чувствительность и специфичность способа составила 90%.

Таким образом, разработанный способ позволяет целенаправленно уже в первые дни жизни ребенка предотвратить или провести коррекцию

возникающих патологических состояний, ассоциированных с ПВЛ и, тем самым, профилакгнровать ее развитие.

Таблица 14

Прогностические коэффициенты факторов риска кистозной ПВЛ у детей с ОНМТ и ЭНМТ

№ Признак ПК I

1. Хориоамииогагг

да +3,6 0,83

нет -1,1 0,11

2. Патологические околоплодные водные

да +6,2 0,80

нет -1,1 0,14

3. Оценка по шкале Апгар на 5 мин.

1-3 балла +1,8 0,03

4-6 баллов +1,3 0,06

>7 баллов -1,5 0,94

4. Потребность в ИВЛ на первой неделе жизни

да +1,9 0,27

нет -3,9 0,56

5. Заболевания неонагального периода

РДС умеренный -2,4 0,33

РДС тяжелый +2,5 0,35

Пневмония, сепсис +3,5 0,56

6. Судорожный синдром

да +7,8 0,42

нет -0,4 0,02

7. Лабораторные признаки СВР

да +6,6 0,82

нет -1,6 0,2

8. Показатели газов крови на 5-7 сутки жизни

р02 >70 ммрт.ст. +3,0 0,21

р02< 70 ммрт.ст. -0,8 0,05

рСО) <30 ммрт.ст. +7,1 1,48

рС02 <30 ммрт.ст. -2,7 0,56

НСОз <20 ммоль/л +4,9 0,96

НСОз> 20 ммоль/л -3,7 0,72

ВЕ >-4 ммоль/л +2,3 0,31

ВЕ <4 ммоль/л -2,5 0,34

9. Уровни цигоюшов на 3-7 сутки жизни

ИЛ-6 >25 пг/мл 1,6 0,09

ИЛ-6 <25 пг/ыл -3,6 1,11

ИЛ-1РА>550 пг/мл 2,0 0,08

ИЛ-1РА<550 пг/мл -5,4 1,99

На основагаш полученных результатов был предложен комплекс профилактических мероприятии ПВЛ у детей с ОНМТ и ЭНМТ, включающий:

1. Своевременную диагностику и санацию очагов инфекции урогенитального тракта у беременной

2. Динамику оценки новорожденного по шкале Апгар (следует помнить, что у новорожденных с оценкой по шкале Апгар на 5-ой минуте 7 и более баллов существенно снижается риск кистозной ПВЛ).

3. Прогнозирование тяжести РДС и оптимальный выбор метода респираторной поддержки с более толерантным подходом и предпочтением малоинвазивных методов, как в родильном зале, так и ОРИТ.

4. Мониторинг газового состава крови и КЩР (избегать птероксии более 70 мм. рт. ст., пшокарбии менее 30 мм.рт.ст.,снижения анионного бикарбоната менее 20 ммоль/л, дефицита оснований менее -4ммоль/л).

5. Ежедневную оценку неврологического статуса с акцентом на выявление пароксизмальных состояний.

6. Раннюю диагностику и коррекцию ТИМ, системной гипотензии, нарушений гемостаза и тяжелой анемии.

7. Прогнозирование и своевременную диагностику инфекционных осложнений с включением в программу обследования глубоко недоношенных новорожденных определение содерждания в сыворотке крови ИЛ-6, ИЛ-1РА и ИЛ-10 в качестве дополнительных диагностических и прогностических маркеров системной воспалительной реакции.

8. Проведение НСГ в 1-2 сутки, в динамике через 7-10 дней (сохранение выраженной перивенгрикулярной птерэхогенности следует расценивать как фактор риска кистозной ПВЛ).

Применение способа раннего прогнозирования и комплекса профилактических мероприяшй позволило снизить частоту развития кистозной ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ с 13,5 % до 7,3 %.

На пятом этапе исследования в качестве дополнительных критериев объективной оценки состояния здоровья новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ, нами были изучены показатели фосфорно-кальциевого обмена, тиреондного статуса и уровня кортизола в сыворотке крови на 2-м месяце жизни. Основанием для этого исследования стал проведенный анализ заболеваемости выписанных на участок детей с ОНМТ и ЭНМТ, свидетельствующий о наличии не менее трех нозологий у одного ребенка.

Результаты изучения фосфорно-кальциевого обмена свидетельствовали об отсутствш! достоверной разницы в содержании кальция в сыворотке крови у новорожденных с ОНМТ, ЭНМТ и контрольной группой. Напротив, концентрация фосфора в сыворотке крови была достоверно ниже у детей обеих исследуемых групп, по сравнению с контрольной (табл. ). Необходимо также отметить, что в контрольной группе средняя концентрация фосфора была не ниже 1,7 ммоль/л, в то время как в исследуемых группах достигала 1,3

ммоль/л. Активность щелочной фосфатазы по сравнению с референсными значениям!! была существенно выше как у детей контрольной группы, так и в обеих исследуемых группах (табл. 15).

Таблица 15

Уровень кальция, фосфора (ммоль/л), щелочной фосфатазы (Ед/л) в сыворотке крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении

Показатели Референсные значения Котрольная группа ОНМТ ЭНМТ (п=30) Р

Кальций 2,1-2,5 2,31 ±0,2 2,3б±0,2 2,37±0,2 >0,05* >0,05** >0,05***

Фосфор 1,3-2,3 2,0±0,3 1,6*0,3 1,8±0,3 <0,001* 0,01** 0,01***

Щелочная фосфатаза <260 406 (380-532) 755 (606-862) 835 (602-890) <0,001* <0,001** >0,05*

Примечание: *- показатель достоверности, полученный при сравнении детей с ОНМТ и кмлрсльной группы; **- при сравнении детей с ЭНМТ и контрольной группой; ***- при

сравнении детей с ОНМТ н ЭНМТ

Считается, что у новорожденных первых 2-3 недель жизни умеренное (не более 600 Ед/л) повышение активности щелочной фосфотазы является вариантом нормы. Однако у большинства детей с ОНМТ и ЭНМТ (82%) он был более 600 Ед/л, из них у 48% - более 800 Ед/л и у 15% новорожденных более 1000 Ед/л. В то время как у большинства детей (67%) контрольной группы уровень щелочной фосфатазы был менее 600 Ед/л, у 33% детей не превышал 780Ед/л. Кроме того, была получена обратная корреляционная зависимость между уровнем щелочной фосфатазы и фосфором в сыворотке крови (г=-0,48; р=0,002), массой тела (г=-0,43; р=0,007) и гестационным возрастом ребенка (г=-0,47; р=0,002).

Проведенное исследование позволило сделать вывод, что уровень фосфора менее 1,7 ммоль/л и/или повышение щелочной фосфатазы более 800 Ед/л в сыворотке крови необходимо рассматривать в качестве ранних биохимических маркеров остеопешш у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Изучение ТТГ и гормонов щитовидной железы у детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ, выявило особенности их продукции. Так, для 70 % детей с ОНМТ значения ТТГ статистически достоверно не отличались от референсных показателей и контрольной группы. Вместе с этим у 36,3 % уровни Т4 были значительно повышены, из них в 41,5% случаев показатели Т4 повышались одновременно с ТТГ. У 21,2% детей уровни Т4 были высокими при нормальных показателях ТТГ. Только лишь у одного ребенка отмечено снижение уровня Т4 до 9 пмоль/л при умеренном повышении ТТГ (9,7 мЕд/л), что свидетельствует о возможном транзиторном гипотиреозе.

У детей с ЭНМТ уровни ТТГ были достоверно выше не только по сравнению с референсными значениями, но и с исследуемыми группами

(р=0,04). На этом фоне уровень Т4 был ниже допустимых значений только у одного ребенка. Показатели Т3 во всех исследуемых группах детей были в пределах референсных значений. Результаты корреляционного анализа свидетельствовали о наличии прямой связи между уровнями ТТГ и Т4 (1=0,5; р=0,001), ТТГ и Т3 (1=0,49; р=0,002) и ее отсутствию между уровнями Т4 и Т3 (г=0,25; р=0,1).

Таким образом, у 42,4% обследованных детей с ОНМТ имелись нарушения в тиреоидном статусе, характеризовавшиеся изолированным или одновременным с ТТГ повышением уровня Т4. У 41,2 % детей с ЭНМТ изменения тиреоидного статуса характеризовались умеренным повышением уровня ТТГ без изменений уровней Т4. Частота транзиторного гипотиреоза составила 3,9 %. По нашему мнению, выявленные особенности являются проявлением тиреоидной дисфункции и свидетельствуют о преходящем, адаптационном или реактивном характере изменений в условиях осложненного течения периода новорожденное™ и выраженной незрелости органов и систем.

Затрагивая вопросы адаптации глубоконедоношенных новорожденных, следует заметить, что объективная оценка состояния гапофизарно-надпочечниковой системы невозможна без определения уровня кортизола. Являясь главным адалтогеном, он обеспечивает слаженную работу всех систем организма в условиях стресса. В связи с этим у 55 новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ и 25 новорожденных контрольной группы были определены уровни кортизола. Результаты проведенного исследования свидетельствовали о снижении по сравнению с референсными значениями уровней кортизола в сыворотке крови у 40% детей контрольной группы и у 70,7% новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ.

Результаты проведенного исследования свидетельствовали о значительном снижении по сравнению с референсными значениями, как у детей контрольной группы, так и у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ. Полученные результаты мы связали с дисфункцией иммунной системы и изменением цитокннового профиля. Результаты корреляционного анализа Спирмена свидетельствовали, что концентрация кортизола в сыворотке крови отрицательно коррелировала с уровнями противовоспалительных цитокинов ИЛ-1РА (г=-0,52; р=0,003) и ИЛ-10 (г=-0,3; р=0,03) на 4-ой неделе жизни, то есть чем выше был уровень противовоспалительных цитокинов, тем ниже уровень кортизола в сыворотке крови. Корреляционной зависимости с уровнями провоспалительных цитокинов получено не было.

В связи с этим можно предположить, что снижение уровня кортизола у недоношенных новорожденных и, особенно рожденных с ОНМТ и ЭНМТ, при отсутствии симптомов надпочечниковой недостаточности является транз1ггорным физиологическим состоянием, вследствие иммунной и эндокринной дисфункции, не требующего лечения и заместительной терапии. В то же время, выявленные закономерности необходимо учитывать в случаях развития любого острого интеркуррентного заболевания, поскольку одной из причин тяжелого течения инфекционного процесса у новорожденных является скрытая надпочечниковая недостаточность.

На заключительном этапе исследования были изучены особенности физического и психомоторного развития детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении.

Считается, что чем больше массо-ростовые показатели глубоко недоношенного ребенка в 40 недель СВ приближены к таковым доношенного ребенка, тем более оптимальным и гармоничным будет дальнейшее физическое развитие глубоко недоношенного ребенка. По данным нашего исследования у большинства новорожденных с ОНМТ (66,4%) и ЭНМТ (70,9%) масса тела не соответствовала таковой при пересчете на СВ и была ниже 10% центиля. Сравнительный анализ антропометрических данных при рождешш и ведущей патологии неонатального периода у новорожденных с ОНМТ показал отсутствие явного негативного влияния на динамику физического развития в первые месяцы жизни. Напротив, у детей с ЭНМТ масса тела при рождешш с большой степенью достоверности оказывала влияние на показатели физического развития в первые месяцы жизни (р=0,007). Кроме этого у детей с оптимальными, к моменту выписки, показателями физического развшия отмечалось более благоприятное течение неонатального периода, гораздо реже регистрировались пневмония (р=0,03) и сепсис (р=0,09) и, как следствие, имелась четкая тенденция снижения длительности ИВЛ (18,2±13,7 против 25,7 ±18,6 дней; р=0,08) и парентерального питания (23,7±17 против 32,5 ±20,7 дней; р=0,08).

Изучение динамики темпов физического развития в зависимости от характера вскармливания в первые месяцы жшнн показало отсутствие достоверной закономерности у новорожденных с ОНМТ и ее некоторую зависимость у детей с ЭНМТ. В данной группе, несмотря на отсутствие статистически достоверных различий, все же имелось определенное преимущество грудного вскармливания по сравнению с искусственным в подгруппе детей, масса тела которых соответствовала СВ (38% грудного вскармливания против 18% у детей, имеющих дефицит веса, р=0,1). Возможно также, что помимо степени зрелости, характера вскармливания и других внешних причин большое значение тлеют индивидуальные особенности каждого ребенка, факторы наследственности и генетического программировашм.

Показатели физического развиты на первбм году жизни изучены у 46 и 27 детей с ОНМТ и ЭНМТ и свидетельствовали о «догоняющем» росте и весе в обеих группах детей, однако, в каждой из них имелись свои особенности. Более гармоничное было у детей с ОНМТ. В этой группе в 3 месяца фактического возраста росто-весовые показатели у 10% детей достигали таковых (превышали 10% центнль) своих доношенных сверстников, к 6 месяцам фактического возраста уже 50% имели массу тела, соответствующую 10% центилю доношенных детей, а 30% догоняли в росте. К 9 месяцам и в динамике к первому году паспортного возраста 50% детей с ОНМТ при рождешш имели вес и длину тела, соответствующую росто-весовым показателям доношенных детей (рис. 3-4)

Рис. 3. Динамика массы тела на первом году жизни у детей с ОНМТ при рождении

Рис. 4. Динамика роста на нервом году жизни у детей с ОНМТ при рождении

В группе детей с ЭНМТ при рождении несмотря на то, что большинство из них (74%) достигали к 40 неделям СВ показателей доношенных новорожденных, к б месячному возрасту только у двоих из них (7,4%) масса тела превышала 10% центиль доношенных сверстников. К году только у троих детей (11,1%) рост и вес превышал 10% центиль доношенных детей, у одного ребенка (3,7%) только рост при недостаточном весе (рис 5-6).

Рис. 5. Динамика массы тела на первом году жизни у детей с ЭНМТ при рождении

10 центиль 25 ценгипь 75 центиль 90 центиль

Рис. 6. Динамика роста на первом год)' жизни у детей с ЭНМТ при рождении

Полученные результаты позволили сделать вывод, что темпы физического развития на первом году жизни у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ главным образом были обусловлены сроком гестации и массой тела при рождении, особенностями течения периода новорожденности и, в

меньшей степени, характером вскармливания. Более гармоничное развитие было характерно для детей, рожденных с массой тела больше 1000г. Половина из них к году фактического возраста догоняли своих доношенных сверстников.

Динамику психомоторного развития (ПМР) и неврологических исходов удалось проследить у 76 детей с ОНМТ и у 27 детей с ЭНМТ при рождении.

Было установлено, что тяжелая задержка психомоторного развития (ЗПМР) одинаково часто встречалась как у детей с ОНМТ, так и с ЭНМТ при рождении и была следствием тяжелых структурных изменений в виде кистозной ПВЛ и атрофии вещества головного мозга (рис.7).

■ Тяжелая ЗПМР ^Умеренная ЗПМР в Легкая ЗПМР ■ "Условная" норма

Рис. 7. Неврологические исходы к 12 мес. СВ у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рояедении

В этих случаях динамика темпов ПМР характеризовалась тотальным дефицитом становления возрастных двигательных, психоэмоциональных и речевых навыков, превышающих два и более возрастных периода и неуклонно увеличивающимся по мере роста ребенка (рис.8).

Умеренная задержка ПМР в группе детей с ЭНМТ регистрировалась более чем в два раза чаще по сравнению с детьми с ОНМТ (30% и 13%, соответственно, р<0,05) (рис. 7). Ее отличительной особенностью являлась поступательность развития медленное, но устойчивое нарастание психомоторных навыков в течение первого года жизни (рис.8) . Изменения на НСГ у таких детей были представлены субэпиндимальными псевдокистами, умеренным расширением боковых желудочков и наружных ликворных пространств.

У части детей с ОНМТ (6,5%) задержка ПМР средней степени тяжести была обусловлена особой формой детского церебрального паралича (ДЦП) -спастической диплегией нижних конечностей. В данных случаях ребенок «терян» баллы при оценке двигательной сферы, в то время как психоэмоциональное и речевое развитие страдало в меньшей степени или было сохранным. Для таких детей динамика темпов ПМР характеризовалась

наибольшим снижением в период с б-го по 9-й месяц СВ с постепенным нарастанием навыков к 12 мес. (рис 8).

Легкую задержку ПМР к году СВ имели 35% и 40% детей с ОНМТ и ЭНМТ, соответственно, которая характеризовалась отставанием психомоторных и речевых навыков в пределах одного возрастного периода (рис. 7).

Рис. 8. Динамика темпов ПМР у детей с ОНМТ и ЭНМТ в зависимости от неврологического исхода к 12 месяцам СВ

Группу «условно нормального» ПМР составили 42 ребенка (55%) с ОНМТ при рождении и 7 детей (26%) с ЭНМТ при рождении (р<0,05) (рис. 7). Было установлено, что у детей с «условно нормальным» к году СВ психомоторным развитием средняя оценка в 3-6 месяцев СВ у детей с ОНМТ составляла 21-22 балла, у детей с ЭНМТ-18-19 баллов, что соответствовало умеренной задержке, но уже к 9 месяцам СВ дети с ОНМТ при рождении демонстрировали нормальное развитие. Дети с ЭНМТ к 9 месяцам СВ имели легкую задержку ПМР (24 балла), а к 12 месяцам СВ их развитие было приближено к таковому доношенных сверстников и составляло в среднем 27 баллов (рис. 8). Таким образом, анализ темпов ПМР свидетельствовал о более медленном нарастании навыков в первые 6 месяцев СВ и значительном их нарастании в последующие 6 месяцев.

В заключение необходимо отметить, что имея относительно одинаковый «старт» для ПМР глубоконедоношенных новорожденных его дальнейшая динамика зависела от степени зрелости ребенка, возраста и структурных изменений в ЦНС. В целом для детей без тяжелых структурных изменений ЦНС задержка темпов ПМР являлась доброкачественной. Формирование основных двигательных, психо-эмоциональных и речевых навыков

36

характеризовалось: поступательным движением и относительной синхронностью. Главным фактором риска тяжелой задержки ПМР является кистозная перивентрикулярная энцефаломаляция и атрофия вещества головного мозга.

Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, позволяют улучшить раннюю диагностику, прогнозирование и профилактику перинатальных осложнений, что дает возможность снизить неонатальные потери, а также сохранить здоровье и качество жизни глубоконедоношенных детей.

ВЫВОДЫ

1. Прогностически значимыми факторами риска тяжелого течения РДС у новорожденных с ОНМТ являются: оценка по шкале Апгар на 1-ой минуте 1-3 балла (ПК=+7,6); на 5-ой минуте <7баллов (ПК=+4,9); многоплодная беременность (ПК=+6,4); тяжелая преэклампсия (ПК=+3,6); тяжелая соматическая патология у матери (ПК=+2,3); патологические околоплодные воды (ПК=+2,3); мужской пол ребенка (ПК=+2,2); ОКС (ПК=+1,6). У детей с ЭНМТ тяжелое течение РДС ассоциировано с оценкой по шкале Апгар на 1-ой минуте 1-3 балла (ПК=+12,0); на 5-он минуте - менее 7 баллов (ПК =+4,7); отслойкой плаценты (ПК=+7,5); многоплодной беременностью (ПК=+5,7); урогенитальными инфекциями у матери (ПК=+3,4); тяжелой преэклампсией (ПК=+2,5); ОКС (ПК=+2,5); гестащюнным возрастом менее 26 недель (ПК=+2,3).

2. Повышенный риск ранней неонатальной смертности у новорожденных с ОНМТ связан с уменьшением срока гестащш (0111=3,11;р=0,04) и экстренной ОКС (0111=7,2; р—0,036). Увеличивают шансы на выживание вагинальные роды (01П=0,07; р=0,028). У новорожденных с ЭНМТ увеличение риска ранней неонатальной смертности связано с уменьшением срока гестации (ОШ =2,86; р=0,038), оценки по шкале Апгар на 5-ой минуте (ОШ=1,91; р=0,050) и наличием хориоамнионита (0111=5,45; р=0,048). Увеличивает шансы на выживание плановая ОКС (ОШ=0,02; р=0,014).

3. Установлено, что у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ концентрация цнтокинов в сыворотке крови не зависит от массы тела и гестащюнного возраста, а связана с характером перинатальных осложнений. Концентрация ИЛ-РА зависит от тяжести РДС и асфиксии при рождении. При РДС поддержание иммунного гомеостаза обеспечивается увеличением уровней противовоспалительных цитокинов - ИЛ-10 и ИЛ-1РА, положительно корреллирующих с ИЛ-1а и ИЛ-6. Повышение ИЛ-1РА более 670 пг/мл и ИЛ-10 более 80 пг/мл являлось предиктором пневмонии. У больных с пневмониями по сравнению с РДС отмечается значительное увеличение ИЛ-1РА, ИЛ-10 на фоне умеренного повышеши ИЛ-6 и отсутствие корреляционной зависимости между данными цитокинами. Выявленная положительная корреляция

ИЛ-б с уровнем кортизола в сыворотке крови обеспечивает ограничение избыточного воспаления.

4. Развитие сепсиса у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ в 80 % случаев связано с постнатальным инфицированием и поздним началом. Цнтокиновый статус характеризуется значительным увеличением как про-, так и противовоспалительных цитокинов на фоне низкого уровня кортизола. Тестами с наиболее высокой диагностической информативностью являются лейкопения менее 5 тыс. х 109/л и уровень ИЛ-10 равным и выше 100 пг/мл.

5. Частота формирования БЛД составляет 46,6% у детей с ЭНМТ и 10,5 % у детей с ОНМТ. Установлено, что тяжелая форма БЛД в 88,8% случаев отмечается у детей с ЭНМТ, а использование препаратов сурфактанта не предотвращает ее формирование. Ведущими факторам! риска являются срок гестацин менее 27 недель (р=0,001), тяжелое течение РДС (р<0,001), развитие пневмонии и/или сепсиса (р<0,001). Увеличение уровней ИЛ-1РА выше 560 пг/мл и ИЛ-б равного и выше 25 пг/мл в сыворотке крови на первой неделе жизни являются дополнительными критериями раннего прогнозирования БЛД.

6. Прогностически значимыми факторами риска кистозной ПВЛ у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ являются: патолошчесюш характер околоплодных вод (ПК=+6,2), наличие хорноамнионита (ПК=+3,6), тяжелый РДС (ПК=+2,5), судорожный синдром (ПК=+7,8), пневмония и/или сепсис (ПК=+3,5), лабораторные признаки СВР (ПК=+6,6), снижение уровня углекислого газа менее 30 мм.рт.ст. (ПК=+7,1), бикарбонатного аниона менее 20 ммоль/л (ПК=+4,9), дефицита оснований менее -4 ммоль/л (ПК=+2,3), напряжение кислорода в капиллярной крови более 70 мм.рт.ст. (ПК=+3,0). Применение способа раннего прогнозирования кистозной ПВЛ и комплекса профилактических мероприятий позволяет снизить частоту ее развития у детей с ОНМТ и ЭНМТ в 2 раза.

7. Установлено, что дополнительными биохимическими маркерами остеопении у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении являются уровень фосфора менее 1,7 ммоль/л и/пли активность щелочной фосфатазы более 800 ЕД/л в сыворотке крови.

8. У 42,4 % обследованных детей с ОНМТ на втором месяце жизни выявлены изменения в тнреопдном статусе, характеризующиеся изолированным (36,3 %) или одновременно с ТТГ (15%) повышением уровня Т4 У 41,2 % детей с ЭНМТ отмечено умеренное повышение, по сравнению с детьми с ОНМТ и контрольной группой, уровня ТТГ (р=0,04) без изменений уровня Т4 Частота транзиторного гипотиреоза на втором месяце жизни составила 3,9 %. У 70,7% детей с ОНМТ и ЭНМТ выявлены низкие, относительно референсных значений концентрации кортизола в сыворотке крови, отрицательно коррелирующих с уровнями противовоспалительных щгтокинов ИЛ-1РА (г=-0,52; р=0,003) и ИЛ-10 (г=-0,3;р=0,03).

Установлено, что темпы фшнческого развития в первые месяцы жизни у детей с ОНМТ не зависели от массы при рождении и ведущей патологии неонатального периода, тогда как у детей с ЭНМТ вес при рождении оказывал влияние на показатели физического развития в первые месяцы жизни (р=0,007). У детей с оптимальными к 40 неделям скорректированного возраста показателями физического развития чаще отмечается неосложненное течение РДС (р=0,03), уменьшение длительности ИВЛ (р=0,08) и парентерального питания (р=0,08). На первом году жизни более гармоничное развитие отмечено у детей, рожденных с ОНМТ, половина из них к году достигают показателей доношенных сверстников. Дети с ЭНМТ к году в 89% случаев имеют росто-весовые показатели ниже 10% центиля.

Тяжелая задержка ПМР к году СВ одинаково часто встречается как у детей с ОНМТ, так и с ЭНМТ при рождении и является следствием кистозной ПВЛ и атрофии вещества головного мозга. Умеренная задержка ПМР в 2 раза чаще констатируется у детей с ЭНМТ по сравнению с детьми с ОНМТ, не имеющих тяжелых структурных изменений ЦНС (30% и 13 %, соответственно). «Условно нормальное» развитие к году СВ в 2 раза чаще имеют дети с ОНМТ по сравнению с детьми с ЭНМТ при рождении (55% и 26%, соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано для прогнозирования течения РДС и выбора наиболее оптимального метода респираторной поддержки у новорожденных с ОНМТ и ЭНМТ использовать рассчитанные прогностические коэффициенты данных материнского анамнеза (наличие урогенитальных инфекций, тяжелой преэклампсии, гипертонической болезни, метаболического синдрома, сахарного диабета), способа родоразрешения, характера околоплодных вод, многоплодия, пола ребенка, оценки по шкале Апгар на 1 -ой и 5-ой минуте.

2. У глубоконедоношенных новорожденных с РДС, находящимся на ИВЛ, на 3 сутки жизни в качестве дополнительных критериев прогнозирования пневмонии и дифференцированного подхода к назначению антибактериальной терапии необходимо определение уровней противовоспашггельных цитокинов ИЛ-1РА и ИЛ-10 в сыворотке крови.

3. Новорожденным с ОНМТ и ЭНМТ при рояэдении, находящимся на ИВЛ, на 7-е сутки жизни для раннего прогнозирования БЛД и избирательного подхода к терапии рекомендовано исследование уровней цитокинов ИЛ-1 РА и ИЛ-6 в сыворотке крови.

4. В перечень профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты развития кистозной ПВЛ у детей с ОНМТ и ЭНМТ, необходимо включать: санацию очагов инфекции у беременных женщин, прогнозирование тяжести РДС и выбор наиболее «щадящих»

методов респираторной поддержи!, прогнозирование инфекционных осложнений с включением в программу обследования новорожденных определение уровней ИЛ-б и ИЛ-1РА, раннюю диагностику и коррекцию транзиторной ишемии миокарда и системной гипотензни, геморрагических нарушений и тяжелой анемии, профилактику и своевременную коррекцию нарушений газового состава крови и кислотно-щелочного равновесия (пшероксии и пшокарбии, снижения бикарбонатного аниона и нарастание дефицита оснований).

5. Уровень фосфора менее 1,7 ммоль/л и/или повышение активности щелочной фосфатазы более 800 Ед/л в сыворотке крови у детей с ОНМТ и ЭНМТ следует использовать в качестве скрининга на остеопению и основания для дальнейшего обследования и своевременного лечения.

6. Оценку психомоторного развития на первом году жизни у детей с ОНМТ и ЭНМТ при рождении необходимо проводить на скорректированный возраст. Выявленные особенности и закономерности физического и психомоторного развития необходимо учитывать в оценке состояния здоровья, что позволит избежать гипердиагностики или недооценки возникающих нарушений у глубоконедоношенных детей.

Список научных работ по теме диссертации, опубликованных в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Лебедева, О. В. Клиническое значение использования реамберина в профилактике церебральных и сердечно-сосудистых расстройств у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов, В.М. Чечухин // Российский вестник перинатолопш и педиатрии,- 2010.- Т.55, № 2.- С. 19-24

2. Лебедева, О.В. Динамика перивентрнкулярных повреждений головного мозга у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела./О.В. Лебедева, В.В. Белопасов, A.C. Ажкамалов // Вопросы практической педиатрии,- 2010,- Т.5, № 4.- С.8-11

3. Лебедева, О.В. Клиническое значение цитокинов в развитии перинатальной патологии у недоношенных новорожденных/ О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов //Астраханский медицинский журнал.- 2011.-Т.6, № 3,- С.35-39

4. Лебедева, О.В. Состояние здоровья и особенности развития на первом году жизни глубоконедоношенных новорожденных/О.В. Лебедева, Г.О. Неврюзина, О.В. Фролова // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. -2011.- Т.20, № 4,- С. 102-108

5. Лебедева, О.В. Значение системы цитокинов в иммунопатогенезе перинатальных осложнений у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов, О.С. Манжиева// Вопросы практической педиатрии.- 2012,- Т.7, № 2,- С.9-13

6. Лебедева, O.B. Цитокины как предикторы перинатальных осложнений у глубоконедоношенных новорожденных/ О.В. Лебедева // Цитокины и воспаление,- 2012,- Т.11,№ 2,- С. 68-73

7. Лебедева, О.В. Прогностическое значение противовоспалительных цитокинов для риска развития пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом/О.В. Лебедева// Вопросы диагностики в педиатрии,- 2012.-Т.4, № 1,- С.24-27

8. Лебедева, О.В. Прогнозирование тяжести респираторного дистресс-синдрома у глубоконедоношенных новорождешшх/О.В. Лебедева, Т.А. Чиюша// Доктор РУ,- 2014,- № 3(90).- С. 7-11

9. Лебедева, О.В. Факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении/ О.В. Лебедева// Педиатрическая фармакология,- 2014.-T.il, № 3,- С. 37-41

10. Лебедева, О.В. Клинико-иммунологические аспекты тяжелой бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела/ О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов // Астраханский медицинский журнал 2014; Т.9, №2,- С. 127-133

П.Лебедева, О.В. Прогнозирование перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела/ О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов, В.В. Белопасов, С.И. Ажкамалов, Т.А. Чикина //Вопросы практической педиатрии.- 2014.-Т.9, № 5.- С. 7-12

12. Лебедева, О.В. Факторы риска ранней неонатальной смертности у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, Т.А. Чикина// Вопросы современной педиатрии.- 2014,-Т.13, №6,- С. 35-39

13. Лебедева, О.В. Диагностика остеопении у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении / О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов, Н.И. Черемина // Астраханский медицинский журнал- 2015-Т.10, № 1.-С. 78-81

14. Лебедева, О.В. Особенности тиреоидного статуса у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении / О.В. Лебедева, Е.И. Каширская // Лечение и профилактика,- 2015.-№1(13).-С. 11-15

15. Лебедева, О.В. Заболеваемость и смертность детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении / О.В. Лебедева // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2015.-№ 2. URL: http://www.medtsu.tula..ru /VNMT/Bulletin/E2015-2/5124.pdf (цата обращения: 5.05.2015). DOI: 10.12737/11200

Изобретения

16. Способ раннего прогнозирования пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом: пат. 2463607 РФ. № 201113131"7; заявл. 26.07.2011; опубл. 10.10.2012., бюл. № 28,-11с. (авторы О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов, С. А. Голубкина).

17. Способ прогнозирования бронхолегочной днсплазин у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела: пат. № 2480766 РФ. № 2012103856; заявл. 03.02.2012; опубл. 27.04.2013., бюл. № 12,- 14 с. (авторы О.В. Лебедева, Н.С. Черкасов)

Список остальных научных работ, опубликованных по теме диссертации

18. Лебедева, О.В. Ретинопатии недоношенных: факторы риска, патогенетические механизмы, лечение / О.В. Лебедева, Т. А. Кулемина // Сб. материалов научно-практической конференции педиатров юга России, Ростов-на-Дону.- 2003.- С. 49.

19. Лебедева, О.В. Структура и клинико-лабораторные особенности заболеваний почек у недоношенных новорожденных / О.В. Лебедева, Т.А. Кулемина, М.В. Резцова // Сб. трудов АГМА Актуальные вопросы современной медицины, Астрахань.- 2006.- Т. 33.- С. 128-130

20. Лебедева, О.В. Особенности состояния гемодинамики у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых», Астрахань.- 2007,- С. 90-93

21. Лебедева, О.В. Особенности течения периода новорожденности у детей с экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, Р.И. Нургалнев, A.B. Колмакова, Т.А. Кулемина // Материалы XII конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М.- 2008.- С 192

22. Лебедева, О.В. Проблемы выхаживания новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела в Астраханской области / О.В. Лебедева, В.М. Чечухин, Т.А. Кулемина, И.Е. Квягковский //Астраханский медицинский журнал (приложение).- 2008.- № 3.- С. 226228

23. Лебедева, О.В. Церебральные расстройства в неонатальном периоде и на первом году жизни у детей с экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, С.И. Ажкамалов, Г.О. Неврюзина, B.C. Баскаков// Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М,-2009-С. 221

24. Лебедева, О.В. Опыт лечения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / О.В. Лебедева, В.М. Чечухин, Н.И. Черемина // Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М.- 2009 -С. 221

25. Кирилочев O.K. Клинические особенности некротизирующего энтероколита у недоношенных новорожденных / O.K. Кирилочев, О.В. Лебедева, Ю.В. Яснопольский // Материалы XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М.- 2009 -С. 192

42

26. Лебедева, O.B. Нарушения сердечной деятельности у недоношенных новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении /О.В. Лебедева // Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых», Астрахань.- 2009- С.62-64

27. Лебедева, О.В. Причины и способы коррекции нарушений углеводного обмена у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, O.K. Кирилочев, А.Г. Молев, С.И. Ажкамалов // Материалы IV Ежегодного конгресса и VII съезда РАСПМ «Современная перинатология: организация, технологии и качество», М,-2009,- С.38

28. Ткачева Н.В. Клинические формы поражения нервной системы у новорожденных с низкой массой тела / Ткачева Н.В., Белопасов В.В., Лебедева O.B. II Материалы Всероссийской юбилейной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии», С-Пб,- 2009- С. 172

29. Лебедева, О.В. Результаты и перспективы выхаживания новорожденных с экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, B.C. Баскаков, С.И. Ажкамалов, А.Г. Молев, Т.А. Кулемина // Астраханский медицинский журнал (приложение).- 2010.- № 1,- С. 309-311

30. Лебедева, О.В. Кардиальные расстройства у глубоконедоношенных новорожденных с бронхолегочной дисплазией / О.В. Лебедева // Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых», Астрахань. 2010- С.65-68

31. Лебедева, О.В. Факторы риска и особенности развития перинатальных повреждений ЦНС у новорожденных с экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева, В.В. Белопасов, Т.А. Чикина //Мевдународный неврологический журнал.- 2010,- Т.37, №7.- С. 5-8

32. Лебедева, О.В. Значение цитокинов в иммунопатогенезе респираторного дистресс-синдрома и пневмоний у глубоконедоношенных новорожденных / О.В. Лебедева // Сб. материалов I Международного Конгресса по перинатальной медицине и VI Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины, посвященного 85-летию академика РАМН В.А. Таболина, М.- 2011.- С. 102

33. Лебедева, О.В. Профилактика и лечение транзиторной ишемии миокарда у глубоконедоношенных новорожденных / О.В. Лебедева // Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции

«Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых», Астрахань. -2011- С.51-55

34. Ажевская Л. Г. Принципы абплитации детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении / Л.Г. Ажевсакая, Э.З. Полянина, О.В. Лебедева, Л.Г. Беляева // Материалы межведомственной научно-практической конференции «Семейно-центрированная модель реабилитации и абитггацин детей раннего возраста с ограниченными возможностями», Астрахань,- 2011г. - С 11-17

35. Лебедева, О.В. Цереброкарднальный синдром у глубоконедоношенных новорожденных с перивентрикулярной лейкомаляцией / О.В. Лебедева, С.И. Ажкамалов // Сб. материалов межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардионеврологаи», Астрахань,- 2012,- С.37-41

36. Лебедева, О.В. Прогностическое значение цитокинов для оценю! риска поздних перинатальных осложнений у глубоконедоношенных новорожденных / О.В. Лебедева, С.И. Ажкамалов, B.C. Баскаков// Материалы VII Ежегодного Конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество», М,- 2012,- С. 18

37. Лебедева, О.В. Сравнительная оценка перинатальных факторов риска бронхолегочной дисплазии у новорожденных с очень низкой и экстремально низкой массой тела / О.В. Лебедева// Труды АГМА.-2013,- Т.43,- С.222-223.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЛД — бронхолегочная дисплазия ВАЛ - вентилятор-ассоциированная пневмония ВОЗ -всемирная организация здравоохранения ДН - дыхательная недостаточность ДС - диагностическая специфичность ДЧ—диагностическая чувствительность ЗПМР - задержка психомоторного развития ИВЛ —искусственная вентиляция легких ИЛ - интерлейкин

ИЛ- 1РА — рецепторный антагонист ИЛ-1

НК — недостаточность кровообращения

НСГ-нейросонография

ОКС - операция кесарево сечение

ОНМТ - очень низкая масса тела

ПВЛ- перивентрикулярнаялейкомаляция

П3(-) - прогностическая значимость отрицательного результата

П3(+) - прогностическая значимость положительного результата

ПК - прогностический коэффициент

ПМР - психомоторное развитие

РДС - респираторный дистресс синдром

С В - скорректированный возраст

СВР- системная воспалительная реакция

Тз - трийодгиронин

Т4 - тироксин

ТИМ - транзиторная ишемия миокарда

ТТГ -тиреотропньш гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокартиография

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭХО-КС - эхокардиоскопия

I - информативность признака

ВЕ — дефицит оснований

НСОз - бикарбонатный анион

р02 - парциальное напряжение кислорода в крови

рСОг—парциальное напряжение углекислого газа

ЛЕБЕДЕВА ОКСАНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ и ПРОФИЛАКТИКИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ОЧЕНЬ НИЗКОЙ II ЭКСТРЕМАЛЬНО НИЗКОЙ МАССОЙ ТЕЛА ПРИ РОЖДЕНИИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 21.05.2015г. №3880 Тираж 200 экз.

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121