Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:"Оптимизация диагностики и патогенетической терапии задержки роста плода"

г

На правах рукописи

КРЫМШОКАЛОВА ЗАРЕМА СУЛТАНОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009

003482079

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Научный консультант:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ ОРЛОВ Владимир Иванович

доктор медицинских наук, профессор СЕРЕБРЕННИКОВА Клара Георгиевна

доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕНКО Людмила Владимировна

доктор медицинских наук, профессор МИХЕЛЬСОН Александр Феликсович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

оО

Защита состоится ц&бъ ноября 2009 г. в /О часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022. г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеван-ский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета

Автореферат разослан ^ ¿^^2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А. Шовкун.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Задержка роста плода (ЗРП) представляет весьма важную проблему не только для современного акушерства, но и для ряда других специальностей, поскольку, события, связанные с развитием внутриутробного плода, как оказалось, заявляют о себе спустя десятки лет.

В частности, многие исследователи (Ness R.B. et al., 2006) заболевание сахарным диабетом II типа, ИБС, гипертонической болезнью, сердечнососудистой патологией напрямую связывают с рождением пациентов с ЗРП.

Неослабевающий интерес к ЗРП со стороны акушеров-гинекологов связан с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни (Савельева Г.М. и соавт., 1999).

Однако не только указанные обстоятельства определяют непреходящий интерес к задержке роста плода. Исследования, выполняемые в последние годы по изучению механизмов формирования основных видов акушерской патологии, позволили по-новому взглянуть на ряд вопросов, требующих безотлагательного ответа.

Во-первых, по мнению ряда авторов, формирование ЗРП и осложнение преэклампсией (заболевания специфически связанные с беременностью) обусловлены отклонением в процессе имплантации плодного яйца и развития плаценты (Kaufmann Р., et al., 2003; Tjoa M.L. et al., 2004). Как бьшо показано в исследованиях А.В.Орлова (2006), экспрессия ангиогенных факторов роста носила одинаково патологический характер, как при ЗРП, так и при гестозе.

Во-вторых, несмотря на общие механизмы, лежащие в генезе этих двух осложнений, клиническая манифестация отмечается впечатляющими различиями. Рано начинающаяся преэклампсия манифестируется гипертензией и протеинурией, прогрессирующими до системной гипоперфузии многих материнских органов, часто сопровождающейся отклонениями в росте плода (Lain K.L. et al., 2002; Sibai В. et al., 2005). ЗРП всегда проявляется только задержкой роста без видимого участия организма матери (Bashat A.A., 2004).

В описанной ситуации внимание исследователей привлекают две крайности - при гестозе полностью «удар на себя» берет организм матери, при ЗРП - организм плода. Если в первом случае реальная опасность для жизни и здоровья касается организма женщины и представлена полиорганной недостаточностью, то при ЗРП опасность для здоровья и жизни плода также представлена полиорганной недостаточностью, но уже со стороны последнего.

Как показали исследования последних лет (Орлов A.B., 2006; Орлов В.И. и соавт., 2007), в генезе рассматриваемых осложнений гестации лежит эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки спиральных артерий. Однако, если в

случаях с гестозом эндотелиальная дисфункция развивается в материнском организме с формированием многокомпонентного симптомокомплекса, в основе которого лежит перераспределение кровотока в пользу маточно-фетоплацентарного комплекса, то при ЗРП, аналогичное перераспределение имеет место в организме плода - оно получило название «централизация кровообращения внутриутробного плода». Речь идет об элективном кровео-беспечении жизненно важных органов (сердце, мозг, надпочечники) за счет редукции кровотока в органах и тканях - донорах (Орлов В.И. и соавт., 2007).

Этот феномен описан и при физиологическом течении беременности и, надо полагать, носит физиологический характер, при осложненном течении беременности - патологический. Об этом свидетельствует церебро-умбиликальный индекс, позволяющий судить о распределении кровотока плода между плацентой и мозгом, отношение S/D КСК в СМА к S/D КСК в ПА (Jramellini D.et al., 1992; Arbeile P.H., 1997).

В работе A.B. Орлова (2006) было показано, что этот индекс достигает максимальной величины в периоде нормоксии (27-32 недели) и составляет 2,2-2,3 условных единиц, в то время, как по нашим данным при ЗРП лишь 1,7. Если учесть, что кровоток в пуповинной артерии отмечается исключительной стабильностью, то снижение церебро-умбиликального индекса происходит за счет снижения S/D отношения в КСК СМА, что указывает на ди-латацию сосудов головного мозга в связи со снижением РОг в крови, притекающий к мозговой ткани. Иначе говоря, уже начиная с 27 недели при ЗРП парциальное напряжение кислорода в крови питающей мозг, ниже, по сравнению с нормой, что потребует при централизации кровообращения плода более активного долевого участия органов-доноров.

В обзоре литературы (Ness R.B. et al., 2006) авторы подчеркивают, что ЗРП и гестоз возникают у женщин с предрасположенностью к эндотелиаль-ной дисфункции, которая приводит к нарушению имплантации, а во взрослой жизни к сердечно-сосудистой патологии. Нарушение плацентарной перфузии сопровождается освобождением плацентарных цитокинов, которые на фоне метаболического синдрома (ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипедимия, коагулопатия) и материнских воспалительных медиаторов провоцируют состояние преэклампсии. Не исключается возможность, что инфекция усиливает экспрессию цитокинов (Herrera J.A. et al., 2001; Von Dadelszen P. et al., 2002).

Как считают вышеуказанные авторы, отсутствие метаболического синдрома или внешних воспалительных воздействий «спасает» материнский организм от формирования акушерской патологии. Именно по этому пути развивается ЗРП. Общее для обеих патологий является эндотелиальная дисфункция. Активаторы эндотелия, такие как адгезивные молекулы (VCAM, ICAM ), эндотелии-1, клеточный фибронектин и Е-селектин увеличиваются при преэклампсии и ЗРП, хотя это увеличение более выражено при преэклампсии (Гридчик A.JL, 2001; Володин H.H., 2004).

В 23-25 недель при обеих нозологиях отмечаются изменения допплеро-граммы, причем, при преэклампсии они более выражены, что указывает на более выраженную эндотелиальную дисфункции. У женщин, перенесших преэклампсию, эндотелиальная дисфункция сохраняется и после родов, что приводит к поздней гипертензии и сердечным заболеваниям (Дубровина С.О., 1999; Демидова Е.М., 2005). У матерей с ЗРП тоже остается этот риск. Но более специфичным для взрослых с ЗРП является повышение АД и инсу-линорезистентность (Барашнев Ю.И., 2002).

Вторым не менее важным моментом, общим для преэклампсии и ЗРП, является структурные и клеточные отклонения в строении плаценты и сосудистой системы фетоплацентарного комплекса (Гридчик А.Л., 2001; Игнатко И.В, 2004; Абакумов М.М., 2005; Кароли Н.А., 2005). Как при ЗРП, так и при преэклампсии, инвазия ворсин трофобласта ограничивается их децидуаль-ным сегментом и спиральные артерии сохраняют свою высокую резистентность (Криворучко А.Ю., 2000; Киселев С.М., 2003).

В-третьих, как показали исследования А.В.Орлова (2006), общим в ге-незе ЗРП и гестоза лежит патологическая экспрессия ФРП и СЭФР, свидетельствующая о дефиците кислорода в участке имплантации как в 1-м, так и II триместрах (Мухина Т.В.,1999; Марков Х.М., 2003; Луценко C.B., 2005; Медведев М.В., 2005; Ольбинская Л.И., 2005).

Дефицит кислорода в участке имплантации связан с почти 3-кратным снижением объема у беременных с ЗРП фетоплацентарных сосудов (по сравнению с физиологически развивающейся беременностью). Эти данные приведены в исследованиях группы авторов, использовавших трехмерную микрокомпьютерную томографию (Langheinrich А.С. et al., 2008).

Ключевым моментом в нарушении развития трофобласта при развитии ЗРП может быть гипоксическая дисрегуляция плацентарного ангиогенеза при участии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-la), которая изменяет экспрессию цитокинов, в свою очередь, нарушающих инвазию трофобласта (Пенжоян Г.А., 2003; Ордынский В.Ф., 2005).

Низкое напряжение кислорода в участке имплантации сопровождающаяся увеличением уровня фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейки-на-1 (1L-1). В эксперименте было показано, что инфузия ангиотензина II и снижение кровотока в изолированном котиледоне сопровождается существенным увеличением уровня TNF-a в плацентах от женщин с ЗРП, по сравнению с контрольной группой (Ness R.B. et al., 2006). Наконец, не исключается роль инфекционного компонента в лице провоспалительных цитокинов, влияющих на состояние кровотока в участке имплантации, начиная с ранних сроков беременности.

Описанные выше единые патогенетические механизмы формирования ЗРП и ЕРН - синдрома находят свое подтверждение в исследованиях А.В.Орлова (2006) и В.И.Орлова и соавт. (2007). В работах указанных авторов приведены убедительные данные о том, что при синдроме задержки рос-

та плода и гестозе изменения в допплерограммах и выработке факторов роста носят неспецифический характер и не позволяют дифференцировать одну нозологию от другой до присоединения клинических признаков. Вместе с тем, в исследованиях А.В.Орлова (2006) показано, что снижение экспрессии ФРП при гестозе и ЗРП отмечается у 100% беременных и является достоверным доклиническим маркером рассматриваемой патологии.

Аналогичная синхронность просматривается и в экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1. Если для экспрессии ФРП необходим кислород (при гипоксемии его уровень снижается), то для активации СЭФР и эндотелина-1 необходима гипоксемия (при увеличении Р02 экспрессия СЭФР и энтоделина-1 снижается). Разнонаправленный характер экспрессии представленных пептидов убедительно подчеркивает ключевую роль гипоксемии в патогенезе ЗРП и гестоза.

В последние годы появились первые публикации, в которых гестоз представлен процессом, протекающим стадийно - в I стадии гестоза имеет место снижение плацентарной перфузии, а во II стадии - манифестация метаболического синдрома (Roberts J.M. et al., 2003,2004,2005).

В работе, выполненной в 2008 году на базе ФГУ «РНИИАП Росмед-технологий» представлены данные о существовании 2 стадий в развитии гестоза: I - доклинически обозначена как «ишемическая болезнь плаценты» и II стадия обозначена как «прогрессирующая эндотелиальная дисфункция сосудов материнского организма».

Поскольку выявлено много общего в механизмах формирования ЗРП и гестоза, особенно на ранних этапах развития беременности, мы сочли возможным также выделить 2 стадии в формировании ЗРП - I стадия «ишемическая болезнь плаценты», II стадия «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода».

Такая трактовка механизма формирования ЗРП требует принципиально новой стратегии в выборе терапевтических мероприятий и время их проведения, а также в выборе времени, места и метода родоразрешения.

Что касается клинических вопросов ЗРП, то они изучены достаточно подробно, особенно после клинической манифестации. Как указывает Рагп Louqhna (2003), для изучения ЗРП необходимо несколько исследований для оценки динамики роста плода, хотя, иногда достаточно и одного исследования.

Упомянутый выше Parn Louqhna (2003), в обзорной статье о ЗРП подчеркивает, что родоразрешение является практически единственным «лечебным» мероприятием, сводящим к минимуму риск продолжающейся «внутриутробной жизни».

В создавшейся ситуации совершенно оправданным представляется смещение лечебных акцентов на доклиническую стадию ЗРП, диагностику патологической экспрессии ФРП или СЭФР, или эндотелина-1 на фоне самых минимальных нарушений маточно-фетоплацентарного кровотока.

Появилась и новая возможность в выборе патогенетического подхода к назначению лечебных препаратов.

В частности, в Англии появились первые публикации целесообразности применения у беременных с ЗРП цитрата силденофила, ингибитора фос-фодиэстераза-5, который способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока, благодаря релаксации мелких артерий (\Vareinq М. е1 а1., 2003).

Учитывая важную роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЗРП, предприняты первые попытки в применении доноров оксида азота (небиво-лола) для лечения этого осложнения (Барабашкина А.В. и соавт., 2006).

Таким образом, определены положительные сдвиги в нашем понимании патогенеза ЗРП, маркеров этого осложнения в ранние сроки беременности, выявлена возможность раннего начала патогенетического лечения, позволяющая надеяться на позитивные сдвиги в борьбе с этим грознейшим недугом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать новую концепцию формирования задержки роста плода и поэтапную терапию этого осложнения беременности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- и васкулогенеза при физиологическом течении беременности.

2. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- васкулогенеза у беременных с ЗРП.

3.Выявить механизм поддержания стабильности АД на протяжении физиологической беременности и осложненной ЗРП.

4. Провести сравнительное изучение маточно-плацентарного кровотока при физиологическом течении беременности и ЗРП с ранних сроков и до родов с учетом доминантного построения функциональных систем.

5. Используя данные литературы и результаты собственных исследований, представить I стадию развития ЗРП, как «ишемическую болезнь плаценты», в основе которой лежат нарушения экспрессии проангиогенных факторов, усиление экспрессии антиангиогенных факторов, нарушения морфо-функциональной перестройки спиральных артерий и эндотелиальная дисфункция.

6. Представить, что II -я стадия задержки роста плода является клинической манифестацией патологической централизации кровообращения плода на фоне эндотелиальной дисфункции.

7.Изучить роль лептина в генезе формирования ЗРП.

8. Разработать методы патогенетической терапии ЗРП донором оксида азота в каждом триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в результате динамического наблюдения за женщинами с физиологически протекающей беременностью установлена постоянная повышенная экспрессия (по сравнению с небеременными) проангиогенных факторов роста (СЭФР, ФРП, ТФР-ßb ЭФР) с ранних сроков беременности до родов.

Впервые при физиологически протекающей беременности показано, что вещества, обладающие антиангиогенным действием (эндоглин, АДМА и СЭФР-Р1), по-видимому, обеспечивают поддержание интенсивности процессов ангио- и васкулогенеза на оптимальном уровне.

Весьма интересным представляется результат исследования уровня эн-дотелиальных факторов оксида азота и эндотелина-1, сохраняющийся баланс которых в течении беременности обеспечивает стабильность АД при ЗРП.

Ретроспективное изучение уровня проангиогенных факторов роста при ЗРП показало, что содержание факторов роста (СЭФР, ТФР-ß,, ЭФР) и рецепторов СЭФР-Rl и ЭФР-R достоверно выше при задержке роста плода, по сравнению с физиологическим течением беременности. Уровень ФРП при ЗРП существенно ниже, по сравнению с нормой.

Патологическая экспрессия проангиогенных факторов роста сопровождается существенным усилением экспрессии антиангиогенных факторов (эн-доглина в 2,5 раза, АДМА - в 2 раза, СЭФР -1 - в 2 раза), по сравнению с физиологическим течением беременности.

При проведении допплерометрии маточных артерий и ее оценке на базе доминантного построения функциональной системы впервые позволили обосновать необходимость разделения маточных артерий на «доминантную» и «субдоминантную». Предлагаемый подход позволил выявлять нарушения гемодинамики в бассейне маточных артерий с ранних сроков беременности при ЗРП.

Приведенные данные о патологической экспрессии факторов роста, антиангиогенных факторов и маркеров эндотелиальной дисфункции в сочетании с гемодинамическим нарушением в маточно-плацентарном комплексе и низким напряжением р02 в 15-19 недель беременности у женщин с ЗРП позволяет выделить этот отрезок времени в развитии ЗРП как I стадию -«ишемической болезни плаценты».

На смену доклинической стадии ЗРП, как впервые показано в наших исследованиях, приходит II стадия - стадия манифестации - обозначенная как «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». Она связана с сохранением гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе, о чем свидетельствует патологическая экспрессия проангиогенных и антиангиогенных факторов роста и снижением, по сравнению с нормой, показателей S/D отношения КСК в СМА.

Впервые показано, что эндотелиальная дисфункция у беременных с ЗРП в конце беременности не играет лидирующей роли, о чем свидетельст-

вует отсутствие ее клинических признаков и стабильность показателей N0 и эндотелина-1.

Впервые представлены данные о целесообразности использования донора оксида азота в лечении ЗРП, что особенно важно в I половине беременности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка КСК маточных артерий по доминантному принципу существенно усиливает диагностическую и прогностическую ценность допплеро-метрии маточных артерий.

Вариабельность показателей величина S/D отношения в одном и том же сосуде должна расцениваться как неблагоприятный признак, свидетельствующий о недостаточной морфофункциональной трансформации спиральных артерий с сохранением их способности к контракции.

Такой же подход должен использоваться и при оценке кровотока в сосудах пуповины. При ЗРП кровоток в пуповине при данном наблюдении так же не отличается стабильностью, что отмечается у 92% беременных.

Предложены рекомендации по использованию СЭФР, ФРП, N0 и Э-1 для доклинической диагностики ЗРП в группах беременных высокого риска.

Разработан алгоритм оценки адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе времени и метода родоразрешения при ЗРП.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ЗРП проходит две стадии своего развития - с доклиническим и манифестированным течением: I стадия представлена скрытопротекающей «ишемической болезнью плаценты», а Н-я - «яркой клинической и патологической централизацией кровообращения внутриутробного плода».

2. I стадия ЗРП - «ишемическая болезнь плаценты» формируется благодаря исходной гипоксемии тканей в участке имплантации оплодотворенной яйцеклетки, патологической экспрессии проангиогенных и ангиогенных факторов, развитии эндотелиальной дисфункции и повышения периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях из-за неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий, 3-х кратным снижением объема фетоплацентарных сосудов, по-сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. Н-я стадия - «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». - свидетельствует о едином механизме реагирования организма плода на прогрессирующую гипоксемию в конце беременности, однако, гипоксемия при ЗРП носит персистирующий и более выраженный характер, что вынуждает плод защищать жизненно важные органы (сердце, надпочечники, мозг) перераспределяя кровообращение в своем организме с использованием органов доноров.

4. Выбор времени и способа родоразрешения базируется на оценке S/D отношения КСК СМА (не ниже 3,3) и специфической ответной реакцией СМА плода на пробу с апноэ матери - в случае дилатации - роды через есте-

ственные родовые пути, при спазме - программированные роды, при ареак-тивности - кесарево сечение.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанные прогностические и диагностические критерии задержки роста плода на ранних сроках беременности, а также применение патогенетически обоснованной схемы терапии с использованием доноров N0 внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременности клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону и Государственного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены:

- на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр». г.Нальчик, 2007;

- на научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». Екатеринбург, 2007;

- на 9-м Всероссийском форуме «Мать и дитя», г. Москва, 2007;

- на тематических семинарах «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» для врачей Южного Федерального округа. г.Ростов-на-Дону, 2006, 2007г.г.;

- на 4 съезде акушеров -гинекологов России, г. Москва, 2008;

- на И Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» г. Москва, 2009;

- на Международной научно-практической конференции: «Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения» « Белые ночи - 2009» г. Владикавказ, 2009.

Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий».

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе, 8 - в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования акушерской патологии» №2339954 от 27.11.2008 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 215 страницах и содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, собственные исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы.

Библиографический указатель включает 225 отечественных и 155 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 25 рисунками и диаграммами, а также содержит 22 таблицы и 1 схему.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика обследованных женщин

Все обследованные беременные женщины были разделены на две группы. I группа - контрольная (100), беременные с физиологическим течением беременности и родов. II группа - основная (224) с ЗРП (асимметричная форма).

На женщин обеих групп были составлены статистические карты, включающие комплекс анамнестических, клинических, параклинических и лабораторных исследований. Анамнестические данные были получены путем личного собеседования с пациентками, а также выписки необходимых сведений из стационарных и диспансерных карт беременных (форма №113), историй родов (форма № 096/у), историй развития новорожденного (форма № 097/у).

Методы исследования

При общеклиническом обследовании беременных использовали общепринятые методы: сбор анамнеза, жалобы, осмотр, общелабораторные исследования. При сборе анамнеза особое внимание обращалось на наследственный и семейный анамнез, паритет родов, абортов, особенности течения постабортных и послеродовых периодов, перенесенные гинекологические заболевания и оперативные вмешательства. Обращалось также внимание на менструальную функцию, бесплодие в анамнезе и способы его коррекции, наличие у женщины соматических заболеваний, эндокринной патологии, вредных привычек, профессиональных вредностей. При наличии клинических симптомов заболеваний общего характера беременные были обследованы соответствующими специалистами и получали необходимое дополнительное лечение.

При наблюдении беременных в рамках этого исследования проводилось динамическое гормональное, биохимическое, иммунологическое, микробиологическое, ультразвуковое, допплерометрическое и кардиотокографи-ческое обследование беременных с учетом специфики каждого триместра. На основании полученных результатов обследования проводилась коррекция выявленных нарушений с целью профилактики и снижения частоты осложнений течения гестационного периода.

На этапе обследования с целью оценки гормонального состояния фето-плацентарного комплекса беременных проводилось определение концентрации уровня гормонов в плазме крови - стероидных гормонов: эстриола, прогестерона, белковых плацентарных гормонов: плацентарного лактогена, хо-рионического гонадотропина. Уровень тиреоидных гормонов (Т 3 , Т 4, ТТГ)

определяли по показаниям и рекомендации эндокринолога. Концентрацию гормонов крови в сыворотке крови определяли иммунофлюоресцентным методом с использованием тест-систем Déifia (Wallac, Turku, Finland).

Определение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР, VEGF), эпидермального фактора роста (ЭФР, EGF) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы BIOSOURCE (USA).

Определение уровня эндотелина в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы ВЮ-MEDICA GRUPPE (Германия).

Уровень фактора роста плаценты (ФРП, PIGF) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы R&D Systems (USA).

Уровень оксида азота (N0) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, которая идет с участием оксидов азота. Определение проводили наборами фирмы R&D (США).

Содержание асимметричного диметиларгинина (АДМА) в сыворотке крови пациентов определяли методом иммуноферментного анализа наборами фирмы IMMUN DIAGNOSTIK (Европа), растворимого рецептора сосудисто-эндотелиального фактора роста -1 (СЭФР-Pi sVEGFR-1) и трансформирующего фактора роста бета1 (ТФР-бета1, TGFßi) наборами фирмы BENDER MEDSYSTEMS (Европа).

Оценка функционального состояния системы мать-плацента-плод проводилась по данным, полученным при эхографическом, допплерометриче-ском и кардиотокографическом исследовании.

Эхографическое и допплерометрическое исследования проводили при помощи ультразвуковых диагностических приборов Aloka SSD - 3500 SV (Япония), снабженного функцией цветного доплеровского картирования ; кардиотокографическое исследование - с помощью кардиомонотора Уникос -2 с компьютерной обработкой полученных данных.

Для стандартизации исследований применялся алгоритм комплексной ультразвуковой диагностики плацентарной недостаточности и задержки внутриутробного развития плода (Бунин А.Т., 1993). При эхографическом исследовании определяли основные фетометрические параметры (бипарие-тальный размер головки, окружность головки, окружность живота, длина бедренной кости, предполагаемую массу плода), локализацию, толщину и структурность плаценты и амниотический индекс.

При допплерометрическом исследовании у всех беременных определяли морфологическую латерализацию плаценты, то есть, ее преимущественное расположение слева или справа относительно сагитальной плоскости. Исследования показателей систоло-диастолического соотношения в правой,

левой маточных, пуповинной и средней мозговой артериях, осуществляли с помощью метода допплерометрии.

Всем беременным проводили кардиотокографию с компьютерной обработкой данных. Метод осуществляли при помощи фетального кардиомо-нитора с компьютерной обработкой данных УНИКОС-2 и вычислением показателей плода по Демидову, а также баллов по Fisher.

Для формирования базы данных контрольной и основных групп и при проведении статистического исследования эмпирических данных использовались возможности табличного процессора Excel 2006 и пакетов прикладных программ («Мегастат» и Statistica 6.0). Так как оценка распределения исследуемых значений показала, что оно отличается от нормального (Гаусово-го), использовались непараметрические методы анализа. В качестве показателей описательной статистики использовались медиана и интерквартильный размах.

Для определения статистической обоснованности различия исследуемых групп применялся критерий Манна-Уитни для независимых групп и критерий Вилкоксона для зависимых групп при максимально допустимом уровне ошибки первого рода р<0,05.

Для анализа различия частот в двух независимых группах применялся точный критерий Фишера с принятым уровнем ошибки первого рода 0,05.

Так как анализируемые эмпирические данные имеют распределение отличное от нормального, для выявления значимых признаков соответствующих клиническим группам был применен метод сравнительного анализа. Это метод позволяет выявить причинно-следственную связь между порядковыми признаками. Величина связи определяется значением соответствующего коэффициента корреляции (Реброва О.Ю., 2005; Thomas W., 1996). Для оценки результатов сравнения использовался как визуальный метод, заключающийся в определении угла между векторами группы и признака. В ряде случаев такой анализ был затруднен, вследствие тесного расположения данных и был применен расчет этих показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности.

Условия существования плода в утробе матери играют важнейшую роль в устойчивости функциональных систем в более поздние периоды жизни человека. Гипотеза, высказанная D.J.P. Barker (1994) о ведущей роли ЗРП в формировании патологии у взрослых явилась мощным стимулом для развертывания серии работ в этой области, принесших целый ряд интересных результатов.

Целью настоящего фрагмента исследований явилось изучение уровня регуляторных пептидов при физиологическом течении беременности, что позволит диагностировать акушерскую патологию на доклиническом уровне и провести эффективную терапию.

Результаты собственных исследований, представленные в таблице 1, свидетельствуют о том, что содержание проангиогенных факторов роста в I триместре беременности существенно увеличивалось по сравнению с небеременными. Обращает на себя внимание более чем 10-кратное увеличение уровня ЭФР.

Таблица 1

Содержание проангиогенных факторов у небеременных женщин в I триместре физиологически протекающей беременности

Изучаемые факторы Небеременные п-50 Физиологическое течение беременности I триместр п-50

СЭФР (пг/мл) 4,1±0,2 8,8±0,7

ФРП (пг/мл) - 189,5±12,1

ЭФР (пг/мл) 51,3±4,2 542±23,4

ТФР (пг/мл) 23,3±1,9 63,6±6,0

Согласно данным таблицы 2, при физиологическом течении беременности формирование сосудистых компонентов функциональной системы «мать-плацента-плод» происходит под влиянием целой группы регуляторных пептидов, уровень которых достаточно стабилен и имеет тенденцию к снижению либо к повышению лишь в конце беременности в зависимости от биологических свойств пептидов.

Имеется целая группа регуляторных пептидов, которые в противовес рассмотренным выше, вызывают противоположный эффект - антиангиоген-ный: растворимый рецептор СЭФР-Ш, АДМА - асимметричный диметилар-гинин, эндоглин, уровень которых на протяжении физиологической беременности также стабильно удерживается в одних и тех же пределах. Важную

роль в определении течения беременности играют эндотелиальные факторы - целый ряд биологически активных веществ, обладающий мощным действием на сосудистый тонус. Наибольший интерес из них представляет оксид азота и эндотелии-1, соотношение которых определяет уровень периферического сопротивления в сосудах и уровня АД..

Как видно из представленных в таблице 2 данных, уровень пептидов при физиологическом течении не изменяется, что, по-видимому, и определяет поддержание стабильного АД при физиологическом течении беременности.

Таблица 2

Содержание рсгуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности (п-54 беременных)

I триместр

ЮЫ (нг/м Л) Еп<1оС (фмоль/ мл) АОМА (мкмол ь/л) РГОР (пг/м Л) Нп (нг/мл) вУЕвР Я-1 (нг/мл) ЭФР (пг/м Л) УЕбр (пг/мл) тсгр1 (нг/мл) N0 (мкмол ь/л)

Медиана 1)2.] 1.4 0.7 152.0 8,7 0,3 542,4 14,8 63,6 13,7

1 Квартиль 107,1 1,0 0,5 116,1 7,0 0,2 508,7 11,4 55,8 11,3

3 Квартиль 124,3 1,6 1,1 163,3 9,1 0,5 575,7 19,8 78,9 14,3

2 триместр

1СР-1 Еш1о1 АОМА РЮИ Епск^-Нп зУЕвИ 11-1 ЕОК УЕвР ТСКР1 N0

Медиана 113,8 1,3 0,5 156,7 7,7 0,3 351,5 17,3 52,7 13,5

1Квартиль 77,3 1,2 0,4 101,5 6,9 0,2 249,5 13,3 45,8 11,5

ЗКвартиль 136,7 1,9 0,8 184,1 9,3 0,5 525,7 28,9 54,9 14,8

3 триместр

ЮР-1 ЕпсЫ АОМА РЮР Ип аУЕСР К-1 ЕйР УЕвР ТОР|31 N0

Медиана 153,5 1,3 0,7 564,0 7,4 0,3 467,4 26,3 36,8 14,6

1Квартиль 123,9 0,8 0,4 506,1 6,8 0,2 294,3 18,6 29,2 13,2

ЗКвартиль 192,0 1,6 0,8 710,4 9,1 0,6 573,5 35,0 45,2 17,1

При физиологическом течении беременности важную роль в формировании сосудистого компонента функциональной системы «мать-плацента-плод» играют проангиогенные факторы роста (СЭФР, ФРП, ТФР-(51, ЭФР), экспрессия которых начинается в ранние сроки беременности и стабильно поддерживается на определенном уровне на всем протяжении беременности.

Физиологическая роль антиангиогенных факторов роста, по-видимому, связана с механизмом регуляции интенсивности ангио- и васкулогенеза, по-

скольку уровень их содержания на протяжении беременности стабилен, как и содержание проангиогенных факторов.

Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода.

Патогенетически ЗРП обусловлен плацентарной недостаточностью и одним из первичных звеньев в цепи функциональных механизмов формирования этого осложнения беременности являются нарушения маточно-плацентарного кровотока и как следствие гемодинамические изменения в системе мать-плацента-плод.

Дисфункция эндотелия, нередко возникающая при осложненном течении беременности, как наиболее ранняя фаза повреждения сосуда, связана, прежде всего, с нарушением синтеза оксида азота, обладающего мощным вазодилататорным действием и вазоконстриктора эндотелина -1.

Исключительная важность вышеуказанных клеточных биорегуляторов в процессе беременности и отсутствие достаточных знаний об их роли в формировании акушерской патологии определили цель настоящего фрагмента исследований: изучить динамику продукции и рецепции ангиогенных факторов роста, а также вазоактивных компонентов при физиологической беременности и ЗРП.

Результаты исследования представлены в таблицах 3 и 4. Как следует из таблицы 3, в сыворотке крови обследованных женщин содержание СЭФР, играющего важнейшую роль в процессах ангиогенеза, плацентации, а также в регуляции сосудистой проницаемости, на протяжении I и в начале II триместров физиологически протекающей беременности остается стабильным. В то же время при беременности, осложненной ЗРП (по данным ретроспективного анализа), уже в I триместре отмечается двукратное увеличение уровня этого фактора роста по сравнению с таковым при физиологической беременности. Во втором триместре содержание СЭФР продолжает возрастать: в 1,9 раза по сравнению с I триместром осложненной беременности, и в 3,5 раза, относительно аналогичной величины во втором триместре физиологической беременности. Поскольку экспрессия гена СЭФР активируется гипоксией (Ьуа11 Р., 1997), можно полагать, что такое значительное увеличение содержания СЭФР уже в ранние сроки беременности обусловлено выраженной ги-поксемией, в условиях которой развивается плодное яйцо и эмбрион. Продолжающееся повышение уровня СЭФР в сыворотке крови при ЗРП во втором триместре свидетельствует не только о сохранении гипоксемии, но, и, очевидно, об ее прогрессировании.

Аналогичная, хотя и менее выраженная, направленность изменений имеет место и для ЭФР, занимающего ключевые позиции в регуляции имплантации, роста и дифференцировки плаценты. Количество ЭФР в сыворотке крови при ЗРП достоверно выше, чем при физиологической беременности в первом триместре на 22% и во втором триместре - на 27%.

Выявленная динамика экспрессии факторов роста при ЗРП, очевидно, отражает нарушение процессов ангио- и васкулогенеза, роста и дифференци-ровки трофобласта, а также развития эмбриона.

Таблица 3

Содержание факторов роста, их рецепторов, эндотелина, N0% и активность 1ЧО-синтазы в сыворотке крови при физиологической __беременности и ЗРП__

Показатель Течение бе ременпости Р

Физ. беременность ЗРП

I триместр II триместр I триместр II триместр

1 2 3 4

СЭФР (пкг/мл) 8,8+0,7 9,6±1Д 18,7±1,9 33,6+3,9 Р].з<0,001; Рм<0,0001

ЭФР (пкг/мл) 427,3±23,4 555,7+60,9 524,0±38,6 705,9+55,4 Ри<0,05; Риз<0,05; Р2^<0,05

ТФР-Р (пкг/мл) 131,3±б,7 114,0+7,0 206,6±16,0 183,8+11,8 Ри<0,05; Рм<0,05

СЭФР-М (пкг/мл) 0,45±0,04 0,67±0,05 1,12+0,14 2,11+0,40 Р(.2<0,01; Р1.з<0,0001; Р2-4<0,05

ЭФР-К (пкг/мл) 25,6+0,9 39,6±4,2 41,3±3,4 59,4±6,3 Р1-2<0,01; Риз<0,001; Рг-4<0,05

Эндотелии (пкг/мл) 1,1±0,3 4,8+0,9 3,7+0,6 8,2+1,1 Р,.2<0,0001; Рьз<0,0001; Р2-4<0,01

>Юх (мкмоль/л 23,2+0,5 29,8±1,5 39,8±3,8 37,6±2,6 Р,.2<0,05; Р1-з<0,01; Р2Ч<0,05

N0-синтаза (мкмоль/л) 30,2±0,6 42,6±1,9 47,5±6,0 57,1+4,4 Р].2<0,05; Р].з<0,01; Рг-4<0,05

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что кроме дисбаланса эндогенных регуляторов ангиогенеза при беременности, осложнившейся ЗРП, имеет место изменение продукции соединений, влияющих на тонус сосудов и состояние их эндотелия. Так, содержание эндотелина-1 в сыворотке крови при ЗРП в первом триместре более чем в 3 раза превышает соответствующий показатель при физиологической гестации. Во II триместре увеличение составляет 70%. Причем, и при физиологической и при осложненной беременности уровень эндотелина-1 во втором триместре значительно превышает таковой в I триместре, что, очевидно, связано с усилением эндотелиальной дисфункции. По этой же причине, по-видимому, в про-

цессе нормального развития гестации происходит нарастание продукции N0. При беременности, осложнившейся ЗРП, содержание NOx и активности NO-синтазы в сыворотке крови также повышается, хотя и в значительно меньшей степени, чем содержание эндотелина-1.

Различная интенсивность хотя и однонаправленного изменения продукции изученных вазоактивных компонентов (с противоположным влиянием на тонус сосудов) приводит к усилению вазоконстрикторной составляющей в их нарушенном балансе. Эта ситуация четко прослеживается при анализе коэффициента МОх/эндотелин-1. Если при физиологической беременности данный показатель составил 21 и 6,2 соответственно в I и II триместрах, то при СЗРП - 10,7 и 4,5.

Полученные данные, по-видимому, свидетельствуют о наличии эндоте-лиальной дисфункции при развитии ЗРП, сопровождающейся нарушением гемодинамики и усиливающейся в результате персистирующей гипоксемии, в условиях которой развивается плацента и эмбрион. Резюмируя представленные результаты можно утверждать, что основы будущей акушерской патологии закладываются уже в ранние сроки беременности и в значительной степени они обусловлены нарушением процессов, обеспечивающих адекватную гемодинамику в функциональной системе мать-плацента- плод.

Особенный интерес мы проявили к группе женщин в Ш триместре беременности с ЗРП, пытаясь уточнить патогенез изучаемой патологии.

Таблица 4

Продукция регуляториых пептидов в III триместре физиологически протекающей беременности и задержке роста плода Норма 3 триместр

AMGF IZFR Endot ADMA FRP Se sei Endo Slin SEFR rl Ingi bin a EFR SEFR TFR Ы No

Медиан 73,4 62,6 1,3 0,7 564,0 58,5 7,4 0,3 374,6 467,4 1,9 36,8 14,6

Квартал 41,8 59,4 0,8 0,4 506,1 50,6 6,8 0,2 346,0 294,3 1,4 29,2 13,2

Квартал 107,0 66,2 1,6 0,8 710,4 105,0 9,1 0,6 399,8 573,5 4,0 45,2 17,1

ЗРП 3 триместр

AMGF IZFR Endot ADMA FRP Se sei Endo glin SEFR rl Ingi bin a EFR SEFR TFR bl No

Медиан 66,2 62,1 0,8 1,6 246,5 51,3 17,6 0,8 799,9 634,9 7,4 87,1 14,0

Квартал 41,0 54,9 0,7 1,2 118,6 40,6 8,2 0,5 392,6 428,8 2,0 83,5 9,5

Квартил 98,5 65,5 1,2 1,9 341,7 72,7 22,5 1,0 1208,8 936,4 16,8 91,8 18,9

Данные о содержании регуляториых нейропептидов, приведенные в таблице № 4 сохраняющуюся в ФСМП стойкую гипоксемию тканей, о чем

свидетельствует повышенная, по сравнению с нормой, экспрессия проангио-генных факторов роста и сниженный уровень ФРП.

Суммируя результаты этого фрагмента наблюдений, мы впервые утверждаем, что при ЗРП начиная с ранних сроков беременности и до ее окончания отмечается патогенетическая экспрессия проангиогенных факторов роста (усиление экспрессии СЭФР, ТФР, ЭФР, снижение экспрессии ФРП). Эндотелиальная дисфункция, по-видимому, при этом виде акушерской патологии не играет главенствующей роли в поздние сроки беременности, о чем свидетельствует снижение уровня эндотелина -1 и стабилизация показателей N0.

Лептин и ЗРП

Как показали результаты проведенных исследований у беременных с физиологическим течением беременности имеется кратное увеличение уровня лептина, по сравнению с небеременными. В I триместре его уровень достигал 14,6 нгр/мл, а во II триместре - 19,1 нгр/мл, в III триместре - 27,7 нгр/мл, в то время как у небеременных всего 5,6 нгр/мл.

Учитывая, что лептин играет важную роль в регуляции энергетического обмена, в большей степени жирового, способствуя снижению запаса жира (за счет апоптоза адипоцитов), нами проведены исследования по изучению уровня лептина у женщин с ЗРП (асимметричная форма). Срок беременности у обследованных был 28-38 недель. Если при физиологическом течении беременности уровень лептина в эти сроки достигал 27,7 нгр/мл, то у пациенток с ЗРП - 47,8 нгр/мл. Механизм столь существенного увеличения уровня лептина при ЗРП пока мало понятен.

Таблица 5

Уровень лептина (нгр/мл) в сыворотке женщин с физиологическим и осложненным ЗРП течении беременности

Течение беременности Небере менные Физ. течение беременности ЗРП п-30

I триместр II триместр II] триместр до лечения после лечения

Лептин 5,6 14,6 19,1 27,7 47,8 23,55

достоверность различий на уровне р<0,02 при ЗРП от течения физиологиче-

ской беременности

Вместе с тем, нельзя не отметить, что при проведении терапии ЗРП небилетом уровень лептина в периферической крови матери снижался в 2 раза (с 47,8 нгр/мл до 23,55 нгр/мл).

Таким образом, при ЗРП отмечается 2-кратное увеличение лептина в сыворотке крови, по сравнению с нормой, которое снижается до нормальных показателей на фоне терапии. Патогенез данных изменений на сегодняшний день непонятен. Возможно, увеличение концентрации лептина связано с необходимостью усиления энергетического обмена при ЗРП.

Состояние маточно-плацентарного кровотока при физиологическом течении беременности и задержке роста плода

Задержка роста плода, согласно мнению отдельных специалистов, является комбинацией замедления скорости роста плода и плацентарной недостаточности, обусловленной повышением резистентности маточных или пу-повинных артерий. Определенную роль в формировании задержки роста плода играют изменения в эндотелиальных структурах маточных сосудов и в сосудах материнского организма в целом.

SubDom__S

Dom

Рис. 1. Изменение уровней систоло-диастолического кровотока (S/D) в доминантной (Dom) и субдоминантной маточных артериях (SubDom) при задержке развития плода и физиологической беременности. Индекс S в переменных обозначает наличие ЗРИ.

На I этапе наших исследований первоочередная цель была представлена поиском маркеров доклинического формирования ЗРП, их своевременным выявлением и прогнозированием тяжести синдрома в зависимости от его клинической модели. Речь идет, прежде всего, о динамичном и сравнительном контроле за становлением МФП гемодинамики при физиологическом течении и ЗРП.

Из рекомендованных допплеровских индексов для оценки кровотока, мы использовали S/D отношение КСК, так как не удалось найти принципиальных отличий S/D отношения от других индексов.

Таблица 6

Медианы с межквартильным размахом (1 и 3 квартили) систоло-диастолического индекса в доминантной (Бот) и субдоминантной (виЬОот) маточных артериях во II и III триместрах беременности

Срок геста-ции (нед.) Синдром задержки развития плода (п=224) Физиологическая беременность (п=100)

Иош (Б®) виЬИот (БШ) Иош (Б®) БиЬОот (Б/О)

15 1,54(1,46-1,68) 2,45(1,98-2,91) 1,67(1,52-2,14) 3,23(2,7-3,65)

16 1,76(1,6-1,88) 2,54(1,95-2,45) 1,81(1,58-2,08) 2,58(2,3-3,04)

17 1,6(1,4-1,75) 2,2(2,34-2,42) 1,68(1,54-1,95) 2,15(1,91-2,69)

18 1,71(1,53-1,99) 1,6(1,8-2,84) 1,67(1,58-1,7) 2,28(2,01-2,69)

19 1,9(1,9-1,95) 3,05(2,93-3,18) 1,87(1,72-2,02) 2,43(2,23-3,16)

20 1,73(1,71-1,88) 2,21(2,28-2,56) 1,7(1,5-1,73) 2,08(1,9-2,83)

21 1,8(1,55-2) 1,9(1,65-2,4) 1,61(1,53-1,77) 1,86(1,72-2,51)

22 1,7(1,6-1,8) 2(1,95-2,05) 1,67(1,5-1,79) 1,87(1,74-2,1)

23 ♦ 1,8(1,67-2,1) 2,2(1,7-2,8) ♦ 1,67(1,52-1,8) 2,12(1,74-2,45)

24 (,57(1,59-1,88) 2,27(2,19-2,27) 1,57(1,54-1,64) 1,77(1,72-2,08)

25 1,7(1,6-2,18) 2,14(1,8-2,68) 1,64(1,62-1,69) 1,86(1,73-1,95)

26 1,67(1,71-1,75) 2,03(2,24-2,56) 1,59(1,55-1,62) 2(1,97-2,05)

21 1,65(1,53-1,8) 2,2(1,83-2,6) 1,61(1,48-1,81) 1,83(1,73-2,1)

28 1,61(1,89-1,9) 1,84(2,01-2,98) 1,64(1,56-1,74) 1,79(1,77-1,9)

29 1,6(1,5-1,8) 1,8(1,7-2,23) 1,51(1,49-1,75) 1,78(1,67-2,18)

30 1,73(1,46-1,69) 2,38(2,08-2,24) 1,52(1,46-1,67) 1,82(1,71-2,01)

31 ♦ 1,7(1,5-1,9) •2(1,7-2,38) ♦ 1,54(1,46-1,6) •1,78(1,69-1,88)

32 ♦ 1,7(1,6-1,7) 1,8(1,7-2,1) ♦ 1,5(1,42-1,58) 1,76(1,67-1,89)

33 1,6(1,5-1,8) 2(1,7-2,6) 1,51(1,44-1,67) 1,87(1,63-2,43)

34 ♦ 1,7(1,65-1,85) 1,9(1,9-2,45) ♦ 1,55(1,46-1,61) 1,9(1,85-2,13)

35 1,6(1,5-1,88) 1,95(1,7-2,5) 1,55(1,43-1,59) 1,71(1,62-2,09)

36 1,5(1,4-1,9) •1,7(1,6-2,4) 1,57(1,53-1,62) • 1,79(1,7-1,99)

37 1,6(1,5-1,8) ♦1,7(1,6-2,3) 1,6(1,56-1,6) • 1,92(1,8-1,95)

38 1,71(1,73-1,85) 2,06(1,66-2,48) 1,49(1,47-1,52) 1,66(1,59-1,83)

39 1,6(1,5-1,7) •1,6(1,6-2,3) 1,5(1,39-1,61) •1,82(1,77-2,13)

♦ ; * - Достоверность различий по Вилкоксону-Манну-Уитни между одноимёнными сосудами при задержке развития плода и физиологической беременности (уровень значимости р=0,05)

Как показали наши исследования, ЗРП являет собой сложное, многоликое осложнение беременности, формирующееся по нескольким патогенетическим вариантам. Вместе с тем, совершенно очевидно - синдром задержки роста плода начинает формироваться задолго до появления клинических признаков страдания плода, и связан, как правило, с нарушением формирования сосудистой системы матки в I триместре.

Согласно полученным нами результатам, на протяжении всей физиологической беременности, S/D отношение в доминантной артерии всегда ниже, чем в субдоминантной.

Иначе говоря, при ЗРП уровень периферического сопротивления в субдоминантной артерии достоверно выше по сравнению с физиологическим течением беременности; т.е., длительно сохраняющийся или рецидивирующий спазм субдоминантной маточной артерии является доклиническим маркером формирования ЗРП в более поздние сроки.

Нарушения маточного кровотока в субдоминантной артерии встречается у 92% беременных с ЗРП и должны расцениваться как неблагоприятный прогностический признак течения беременности. С нашей точки зрения, даже однократное повышение S/D в субдоминантной артерии не должно оставаться без внимания врача и требует повторного исследования. Количественные показатели S/D отношения КСК в маточных артериях при физиологическом и осложненном течении представлена в таблице № 6.

Обращает на себя внимание более низкое периферическое сопротивление при физиологическом течении беременности, как в доминантной, так и в субдоминантной маточной артерии, по сравнению с таковым при ЗРП.

Крайне редко, и это носит эпизодический характер, отмечается одновременно спазм обеих маточных артерий и, по нашему мнению, это свидетельствует о присоединяющемся явлении угрожающего прерывания беременности. Именно при этом виде патологии отмечается спазм в доминантной маточной артерии (Орлов A.B., 2006). Следует еще раз подчеркнуть, что при физиологическом течении беременности спазм доминантной маточной артерии и, связанный с этим, рост отношения S/D исключается ввиду 100% мор-фофункциональной перестройки маточной артерии (Орлов A.B., 2006), в то время, как при ЗРП, она встречается у 40-60% беременных.

Если еще раз возвратиться к оценке показателей S/D отношения в доминантной артерии при ЗРП нельзя не обратить внимания, что она достаточно дилятирована, по сравнению с нормой, а выраженные нарушения на протяжении всей беременности имеют место в субдоминантной маточной артерии.

Таблица 7

Медианы с межквартильным размахом (1 и 3 квартили) систоло-диастолического индекса в артерии пуповины во II и III триместрах

беременности

Срок гестации(нед.) Синдром задержки развития плода(п=214) Физиологическая беременность (п=100)

Артерия пуповины (S/D)

15 3,69(3,19-4,16) 4,02(3,25-4,81)

16 2,56(2,45-3,44) 3,52(3,2-4,33)

17 2,3(2,21-2,79) 3,62(3,22-4)

18 2,56(2,23-3,84) 3,23(2,96-4,04)

19 2,85(2,83-2,88) 2,9(2,8-3,08)

20 3,24(2,12-2,96) 3(2,75-3,33)

21 2,6(2,35-2,92) 2,62(2,53-2,88)

22 3,35(3,08-3,63) 2,82(2,6-3,33)

23 3,28(2,75-3,82) 2,95(2,64-3,24)

24 2,83(2,99-3,65) 2,62(2,41-2,87)

25 2,9(2,6-3,6) 2,77(2,61-3,1)

26 2,84(2,67-3,43) 2,33(2,29-3,08)

27 2,7(2,4-3,31) 2,5(2,46-2,54)

28 3,15(2,56-3,07) 2,56(2,41-2,9)

29 ♦ 3(2,5-3,64) ♦ 2,33(2,19-2,64)

30 3,29(2,6-3,43) 2,45(2,25-2,95)

31 2,7(2,3-3,3) 2,52(2,42-2,62)

32 2,3(2,2-2,72) 2,1(2,05-2,45)

33 ♦ 2,69(2,34-3,4) ♦ 2,2(2,06-2,27)

34 2,6(2,15-2,97) 2,17(2,11-2,22)

35 ♦ 2,5(2,1-3,4) ♦ 2,3(2,09-2,43)

36 2,42(2,11-3,21) 2,28(2,17-2,53)

37 ♦2,5(2,2-3,2) ♦ 2(1,96-2,33)

38 2,82(3-3,24) 2,03(1,96-2,12)

39 2,5(2,17-3,1) 2(1,82-2,25)

♦ - Достоверность различий по Вилкоксану-Манну-Унтии меаду одноимёнными сосудами при задержке развития плода и физиологической беременности (уровень значимости р=0,01)

Суммируя итоги проведенных исследований, мы показали, что в основе плацентарной ишемии («ишемической болезни плаценты») определяющая роль принадлежит патологической экспрессии фактора роста, антиангиоген-ных факторов, присоединение эндотелиальной дисфункции. Немаловажное

значение имеет неполноценная морфофункциональная перестройка клеток спиральных артерий, клинически проявляющихся спазмом маточных артерий, на первом плане среди которых, выделяются субдоминантные маточные артерии. Важнейшее значение имеет 3-х кратное снижение объема фетопла-центарных сосудов (Langheinrich A.C. et al., 2008).

Состояние феталыюй гемодинамики при физиологическом и осложненном ЗРП течении беременности.

Гипоксия встречается очень часто в острой или хронической форме во внутриутробном периоде развития плода. В частности, в случае задержки роста плода нарушается напряжение кислорода (р02) составляет около 15 мм рт ст, в то время, как при физиологически развивающейся беременности этот показатель достигает 23 мм рт ст (Arbeille Р. et al., 2008).

В ответ на снижение рОг возникает сложная реакция со стороны сердечно-сосудистой системы в виде перераспределения потока крови, повышения АД, брадикардии, вазоконстрикции сосудов (легких, органов брюшной полости, мышц, почек) и усиления перфузии мозга, сердца, надпочечников - этот феномен, названный «brain sparing effect» обеспечивает защиту мозга от гипоксического повреждения, благодаря дилатации сосудов мозга и усилению мозгового кровотока. В конечном итоге тяжелое поражение мозга зависит от величины снижения р02 и продолжительности гипоксии.

С клинической точки зрения, необходимо сделать акцент на следующем моменте - централизация кровообращения внутриутробного плода носит физиологический характер при физиологическом течении беременности, то есть ее выраженность определяется соответственно количественным показателям, крайние величины которых являются индикатором предела «физиологической переносимости».

Большой объем выполненных исследований в ФГУ «РНИИАП Росмед-технологий» позволил построить кривые изменений в показателях S/D основных фетальных сосудов и определить основные параметры КЩС внутриутробного плода, что позволило улавливать даже незначительные отклонения в состоянии плода при акушерских осложнениях (Орлов A.B., 2006; Ав-руцкая В.В., 2008).

Результаты собственных исследований при ЗРП на протяжении всей беременности позволили прийти к очень важному выводу - при указанной патологии имеет полное соответствие в изменении мозговой гемодинамики, характерное для физиологического течения беременности. Как уже отмечалось ранее КСК кривых кровотока в СМА зависит от парциального давления 02. Однако, как представлено на рис. 2 кривая скоростей кровотока СМА при ЗРП располагается значительно ниже физиологической кривой, что свидетельствует о более низком содержании кислорода в крови плода с задержкой его роста.

Как видно из рис. 2, при ЗРП в течение длительного времени р02 в мозговой ткани ниже нормы. Именно это обстоятельство позволяет вести речь о патологическом характере централизации кровообращения внутриутробного плода.

ческом и осложнённом ЗРП течении беременности.

На рис. 3-4 у беременных с ЗРП периферическое сопротивление в СМА артерии пуповины выше, по сравнению с нормой, что также указывает на перераспределение кровотока у плода с задержкой роста.

Некоторые исследователи для оценки состояния плода использовали соотношение допплеровских индексов (СМА/ПА или СМА/нисходящая аорта), как более тонких показателей централизации плодового кровотока и, соответственно, перинатальных потерь (Ott W., 1999; Ozeren М. et al., 1999).

Использование соотношения допплеровских индексов, как более тонких показателей централизации плодового кровотока, базируется на уникальной способности плодового организма защищать свой мозг от гипоксии и гипероксии.

В результате собственных исследований, было установлено, что прогрессирующий рост периферического сопротивления в СМА плода в течение длительного времени (с 18 до 27 недель) является своеобразным защитным механизмом для мозга плода от повреждающего действия кислорода при его избытке.

Как мы уже отмечали ранее, правомочность подобного предположения основана на результатах экспериментальных исследований, в которых спазм сосудов головного мозга у плодов животных зафиксирован при повышении уровня кислорода во вдыхаемой смеси, подаваемой в организм матери.

6,0 5,5 5,0 1,5 4,0

3,5 3,0 2,5 2,0 1,5

7,35+0,01 7,43±0,01 7,44±0,05

25,36+0,02 53,47+0,01 40,13+0,13

34,13+0,01 28,23±0,4 30,26±0,1 37Д9±0,01 82,18+0,2 84,34+0,07 16 18 20 22 24 26 28 30 j -»»a.cerebri (Норм.) «s>a.cerebrt (ЗРП) j

7,34±0,02 30,92+0,01

43,78+0,02 54,95+0,06 32 34

7,35+0,01

Рис. 3. Показатели S/D отношения СМА при физиологическом течении беременности и ЗРП (цифровой показатель приведен при физиологическом течении беременности).

При этом важно заметить, что церебральная циркуляция и мозговые сосуды подвергаются действию многих факторов - метаболических, нейро-генных и, особенно, химических.

Более того, большое значение имеет гестационный возраст - ответ сосудов на воздействие может существенно изменяться.

Было показано, что при ЗРП показатель PI СМА может существенно снижаться, особенно в поздние сроки беременности (Manabe A. et al., 1995) и при физической нагрузке на эргометре, в то время, как кровоток в маточной артерии и артерии пуповины не изменяется (Ertan А.К. et al., 2004).

Имеются несколько сообщений, что не всегда норма показателей СМА свидетельствует об удовлетворительном состоянии плода - в случае тяжелой гипоксии плода, "brain sparing effect" исчезает, как результат отека мозга и

появление парадоксально нормальных значений Р1 СМА является преддверием смерти плода (А1каПп-8е1 Т. е1 а1., 1994; БерЫуеёа W. е1 а1., 1996).

В работах М. Огегеп et а1. (1999), БЯ) отношение в пуповинной артерии показывает большую чувствительность и диагностическую точность (88% и 94%) в прогнозировании неблагоприятных перинатальных исходов, по сравнению с церебрально-пуповинным соотношением (81% и 85%), пульсацион-ным индексом в пуповинной артерии (69% и 85%) и пульсационным индексом в СМА (42% и 58%). Корреляция между пульсационным индексом в маточных артериях и прогнозом неблагоприятного исхода была показана в целом ряде исследований (МапНк О. а а!., 1991; Шоп В.Ы. е! а1., 1994).

18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40

____________ „. нед-

»♦»a.umbil (Норм.) *<*»a.umbil (ЗРП) |

Рис. 4. Показатели S/D отношения артерий пуповины при физиологическом течении беременности и ЗРП.

В последних публикациях (АгЬеШе Р. е{ а)., 2005) приведены результаты исследований по изучению прогностической ценности показателей цереб-ро-умбиликального индекса, кардиотокографического и допплеровского ги-поксического индекса, предложенного авторами у плодов с хроническим дисстресом. По мнению этой группы авторов, церебро-умбиликапьный индекс может служить показателем распределения плодового кровотока между мозговой и плацентарной областями и остается величиной постоянной между 25 и 40 неделями, равной 1,1. Снижение этого показателя свидетельствует об ухудшении состояния плода.

Ниже представлены результаты собственных исследований при изучении S/D соотношения в нисходящей части аорты плода - группа женщин с физиологическим течением беременности, группа с осложненным ЗРП течением

Обращают на себя внимание отличия в показателях S/D соотношения при физиологическом течении беременности и беременности с ЗРП, что также указывает на один из механизмов защиты мозга плода от гипоксемии при рассматриваемой патологии.

I II III IV V

г....................................................................................................................................................................................................над.

; «ф-йопа (Норм.) «.»aorte (ЗРГ1) |

Рис. 5. Показатели S/D отношения КСК в нисходящей части аорты при физиологическом течении беременности и ЗРП.

На основании представленных результатов исследований можно констатировать, что манифестация клинической картины ЗРП и асимметричность в развитии внутренних органов связаны с серьезными изменения в перестройке кровотока плода, как количественными, так и качественными. Особое внимание обращает на себя характер кровотока в нисходящей части аорты, 50-60% которого питает плаценту и нижние участки туловища.

Не случайно К.Marchai (2008), исследовавший кровоток в нисходящей части аорты считает его нарушение одним из важных признаков ЗРП.

Итак, на завершающей 2-й стадии ЗРП основные механизмы адаптации внутриутробного плода связаны с перестройкой его гемодинамики, которая фактически является чуть ли не единственной, призванной «спасти» мозг плода от гипоксимического поражения. Задача акушера-гинеколога состоит в

том, чтобы не допустить перехода физиологической централизации кровообращения внутриутробного плода к критическому уровню с необратимым поражением жизненно важных органов и органов-доноров.

На схеме 1 представлены корреляционные связи в маточно-фетоплацентарной сосудистой системе при физиологическом течении беременности и ЗРП. При последней - патологические связи слабые и кровоток в плодовых сосудах находятся в обратной зависимости с маточным кровотоком. При физиологическом течении беременности кровоток в отмеченных сосудах автономен.

рРШ обратный корретит К - прямее- трретцт

---— сильная корреляция! > 0.7 ) --------- ■ - сред»<йй юр(хищт {> 0,6 и <« 0,7)

- - - - - - спабая корреляция ( «? 0,5 >

Схема 1. Корреляционные взаимодействия показателей гемодинамики ФСМПП внутри групп физиологического течения беременности м ЗРП.

Клинические проблемы ЗРП (вопросы лечения и родоразрешения)

Стратегический подход в выборе терапии задержки роста плода (ЗРП) не может быть строго однозначным, ибо мозаика нарушений кровотока в функциональной системе «мать-плацента-плод» настолько разнообразна, что требует дифференцированного подхода.

Терапия должна быть направлена на улучшение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, нормализацию сосудистого тонуса, оптимизацию метаболических и обменных процессов (Старце-ва Н.М., 2006).

В разработку включены 2 группы беременных с прогностическими признаками ЗРП и развившемся ЗРП, у которых применяли для лечения доноры оксида азота.

1-я группа - 35 беременных со сроком 8-14 недель, у которых имело место стойкое нарушение маточно-плацентарного кровотока (более 7-10 дней), не поддающееся коррекции традиционным методом. После отмены неэффективной терапии всем женщинам назначался донор оксида азота Де-понит-10 - трансдермальная терапевтическая система с площадью контактной поверхности 18см2, содержащей 34,7мг нитроглицерина. Депонит-10 моделирует синтез оксида азота эндотелием сосудов и вызывает эндотелий-зависимую вазодилятацию.

Пациенткам Депонит-10 назначался в дозе 0,5-1 пластырь в сутки трансдермально на поверхность внутренней лодыжки ипсилатерально по отношению к стороне расположения хориона или плаценты.

Трансдермальная аппликация препарата способствует постепенному проникновению активного вещества препарата в кровеносные сосуды, что обеспечивает его циркуляцию в относительно постоянной концентрации в течении рекомендуемого времени терапии (24 часа). Курс лечения длится 1-2 суток, используемая доза колебалась от 17,35 мг до 34,7 мг.

II группа - 62 беременных со сроком 24-27 недель, у которых имело место стойкое нарушение маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока, а также просматривались первые признаки ЗРП. Ввиду отсутствия эффективности от традиционной терапии беременным проводилась монотерапия небилетом, который, как и Депонит-10, относится к донорам оксида азота. Лечение начиналось с Ул таблетки в сутки. При отсутствии побочных явлений со стороны матери и плода, в случае необходимости, доза увеличивается до 1,5-2 таблетки в сутки. Курс лечения длился от 5 до 7 суток; у 2-х беременных прием небилета продолжился до окончания беременности из-за стойкого нарушения гемодинамики. Все необходимые исследования проводились до и после окончания курса лечения.

При трансдермальном применении Депонита-10 у беременных I группы получена быстрая нормализация кровотока в маточных артериях. Как правило, для достижения эффекта было достаточно 2-х пластырей.

В таблице № 8 представлены данные о содержании эндотелина-1, N0 и 1Чо-синтазы до и после достижения лечебного эффекта от применения Депо-нита-10. Несмотря на короткий промежуток времени между исследованиями (до 2 суток) отмечалось достаточное снижение уровня эндотелина-1 и рост N0 и МО-синтазы, что свидетельствует о нормализации процесса, происходящего в эндотелиальном слое сосудов.

Во II группе беременных мы применяли небилет - высокоселективный Р-адреноблокатор длительного действия с вазодилатирующими свойствами за счет модуляции оксида азота (N0) эндотелием сосудов. Следует сразу отметить, что препарат хорошо переносится беременными.

Таблица 8

Показатели эндотелина-1, оксида азота и NO-синтазы, до и после _ лечения Деиоиитом 10 _

Эндотелии-1 (фмоль/мл) Оксид азота (мкмоль/л) NO-синтаза (мкмоль/л)

до лечения после ле- до лечения после ле- до лечения после ле-

чения чения чения

Медиана (1 и 3 квартиль)

0,64 (0,43-2,68) 0,60 (0,38-1,17) 27,9 (22,0529,02) 28,5 (23,9542,45) 28,3 (19,483987) 38,32 (30,5547,03)

N= 35 N= 35 N= 35

р<0,002 р<0,001 р<0,00002

При применении небилета нами не получено длительного снижения периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях, но совершенно отчетливо прекращается его рост (колебание S/D отношения в маточной артерии не превышает 2,28 в 23-24 недели до 2,08 в 35-36 недель). В самом конце беременности, непосредственно перед родами, S/D отношение в маточных артериях 1,58-1,63.

Таблица 9

Показатели эпидермальиого фактора роста, эндотелина-1 и оксида азота до и после лечения небилетом

Срок беременности ЭФР Эт-1 NO

24-27 норма N=10 175,1 (122,8-239,4) 0,68 (0,54-0,86) 32,1 (27,88-34,63)

♦ 166,5 0,68 ♦ 23,2

24-27 СЗРП (94,8-216,3) (0,40-1,00) (21,60-26,05)

N=62 ♦ 441,5 0,49 ♦ 42,9

(392,6-520,2) (0,41-0,80) (31,03-48,18)

♦ - Достоверное различие соответствующих параметров (р=0,001)

Как показали наши исследования (таблица 9), основной точкой приложения небилета является эндотелий сосудов - снижается уровень эндотелина-1, достоверно увеличивается уровень оксида азота.

Полученные нами результаты, представленные в таблице 10, позволяют сравнить содержание полипептидов в III триместре физиологически протекающей беременности и у беременных с ЗРП. Одновременно проведено сравнительное изучение уровня полипептидов до и после лечения небилетом, что позволило получить целостную картину всему происходящему.

Содержание главного проангиогенного полипептида СЭФР (сосудисто-эндотелиального фактора роста) при ЗРП более чем в 2 раза ниже, чем у бе-

ременных с физиологически протекающей беременностью. Кроме того, пул но отметить, что концентрация СЭФР практически не изменялась при го пользовании небилета.

Аналогичная ситуация прослеживается и в содержании еще одного прс ангиогенного фактора - фактора роста плаценты (ФРП), уровень которог снижается при ЗРП почти в 2 раза, по сравнению с нормой, и не изменяете под влиянием небилета.

Противоположного характера изменения отмечаются в уровне содержа ния ТФР-ßj (трансформирующего фактора роста) при ЗРП, по сравнению физиологическим течением беременности. Увеличившиеся в содержании бо лее чем в 2 раза при ЗРП они сохраняются в повышенных концентрациях i после 10 дневного курса лечения небилетом.

ЭФР (эпидермальный фактор роста), играющий важную роль в имплан тации плодного яйца, претерпевает менее существенные изменений в свое», содержании при ЗРП в сравнении с физиологической беременностью, но npt лечении небилетом его концентрация остается более стабильной.

Таким образом, сравнительные исследования ростовых факторов в III триместре беременности свидетельствует о сохраняющейся гипоксии маточ-но-фето-плацентарного комплекса при ЗРП, на что указывают повышение содержания в крови матери ТФР-ßi и снижение уровня СЭФР и ФРП. Отсутствие изменения уровня изученных полипептидов при 10 дневном курсе лечения небилетом указывает на то, что экспрессия факторов роста в этом сроке фактически находится вне контроля донора оксида азота.

Наиболее существенные различия выявлены нами при изучении содержания противоангиогенных факторов роста у беременных в III триместре при ЗРП и физиологическом течении беременности. Один из них sVEGFR-1 (растворимый рецептор СЭФР) более чем в 2 раза увеличивается у беременных с ЗРП, по сравнению с нормой, кроме того, его уровень не изменяется под влиянием небилета.

Также почти в 2 раза у беременных с ЗРП в III триместре увеличивается содержание асимметричного диметиларгинина (АДМА), угнетающего продукцию NO-синтазы. Достоверное влияние небилета на уровень АДМА не установлено.

Как показали наши исследования, при ЗРП в III триместре, по сравнению с физиологическим течением беременности, нет достоверных отличий в содержании маркеров эндотелиальной дисфункции (оксида азота и эндоте-лина), которая имела место у беременных в более ранние сроки беременности.

В III триместре беременности при задержке роста плода, по сравнению с показателями физиологически развивающейся беременности, отмечается увеличение почти в 2 раза уровня ТФР-ßi.

Таблица 10

Содержание регуляторных полипептидов до и после лечения небилетом в III триместре беременности

Endot (фмол ь/мл) ADMA (мкмоль /Л) PIGF (пг/мл) sVEGFR-1 (нг/мл) EGF (пг/мл) VEGF (пг/мл) TGFßl (нг/мл) NO (мкмоль/ Л)

Медиана 1,3 0,7 564,0 0,3 467,4 26,3 36,8 14,6

1 Квартиль 0,8 0,4 506,1 0,2 294,3 18,6 29,2 13,2

3 Квартиль 1,6 0,8 710,4 0,6 573,5 35,0 45,2 17,1

ЗРП до лечения 3 триместр

Endot ADMA PIGF sVEGFR-1 EGF VEGF TGFß-1 NO

Медиана 0,8 1,6 246,5 0,8 634,9 11,7 87,1 14,0

1 Квартиль 0,7 1,2 118,6 0,5 428,8 6,0 83,5 9,5

ЗКвартиль 1,2 1,9 341,7 1,0 938,4 16,4 91,8 18,9

ЗРП после лечения 3 триместр

Endot ADMA PIGF sVEGFR-1 EGF VEGF TGFß-1 NO

Медиана 1,0 1,3 280,4 0,8 701,8 11,5 71,4 16,5

1Квартиль 0,8 1,0 165,6 0,4 514,0 8,4 63,6 10,3

ЗКвартиль 2,0 2,0 391,1 1,4 912,1 19,8 79,2 26,6

Достоверность различий по Вилкоксону - ЗРП до лечения 3 триместр и Нор-

Endot ADMA PIGF sVEGFR-1 EGF VEGF TGFß-1 NO

0,0001 0,00005 0,01 0,02 0,00002 0,000001

Достоверность различий по Вилкоксону - ЗРП до лечения 3 триместр и СЗРП

Endot ADMA PIGF sVEGFR-I EGF VEGF TGFß-1 NO

0,03 0,00002

Снижение в 2 раза уровня ФПР и СЭФР свидетельствует о сохранении гипоксемии в маточно-фето-плацентарном комплексе при задержке роста плода. О сохранении гипоксемии в маточно-фето-плацентарном комплексе в III триместре при задержке роста плода также свидетельствует 2-х кратное, по сравнению с физиологическим течением беременности, увеличение зУЕОРЛ-1 и АДМА.

Не исключена возможность, что снижение уровня СЭФР и ФРП и увеличение уровня антиангиогенных факторов связано со снижением интенсивности ангио- и васкулогенеза в конце беременности.

При ЗРП в III триместре беременности эндотелиальная дисфункция в материнском организме не играет роли в патогенезе рассматриваемого синдрома, о чем свидетельствуют отсутствие достоверных отличий в содержа-

нии оксида азота и эндотелина-1 (N0 и Э-1) и нормы показателей артериального давления у матери.

Отсутствие достоверных различий исследуемых параметров в группах беременных с ЗРП в III триместре на фоне терапии небилетом и без таковой свидетельствует о нецелесообразности проведения лечения ЗРП в этом сроке.

Учитывая, что наши терапевтические возможности по оказанию помощи плоду с задержкой роста резко ограничены, остро поднимается вопрос о целесообразности терапии, ее продолжительности и выборе времени и способа родоразрешения. Оценка информации должна носить интегративный характер, включая биометрию, объем околоплодных вод, биофизический профиль плода, допплерометрические показатели плодово-плацентарного кровотока. Плод с задержкой роста будет демонстрировать различные черты, зависящие от срока беременности и заболевания, обусловливающего его состояние.

Приведенные выше установки о принципах наблюдения беременных с ЗРП представлены в последнем сертификационном цикле известного специалиста по УЗИ-диагностики (Kypros Nicolaides, 2008). Обращает на себя внимание отсутствие конкретных показателей PI в сосудах плода, а понятие «высокий» или «низкий» является малоинформативным для врача. Вопрос о методе родоразрешения не обсуждается вообще.

В собственных исследованиях мы уделили достаточно внимания этим вопросам и разработали собственный алгоритм выбора времени и метода родоразрешения.

Во -первых, акушерская помощь беременным с ЗРП должна оказываться в учреждениях, где имеются условия для реанимации и интенсивной терапии маловесных детей. Это первостепенное условие, позволяющие существенно снизить перинатальные потери. Следовательно, диагностируя ЗРП, лечащий врач должен параллельно решать вопрос, где и как будет рожать его подопечная.

Выбор времени родоразрешения - должен, по нашему мнению, решаться сугубо индивидуально. Определяющим показателем при выборе времени родоразрешения мы считает снижение периферического сопротивления в СМА до предела «физиологической переносимости».

По данным многочисленных исследований, проведенных сотрудниками ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий» (Гиляновский М.Ю., Орлов A.B., Орлов В.И. и соавт., 2006) о пределе «физической переносимости» можно вести речь, когда S/D отношения КСК в СМА достигает величин 3,3 у.е. Конечно же, такой подход требует динамического наблюдения за S/D отношения КСК в СМА и по мере приближения к этому показателю решается вопрос не только о времени родоразрешения, но и способе. Выбор последнего также играет важную роль в снижении гипоксических осложнений со стороны мозга плода.

При ЗРП организм последнего перестраивает собственный кровоток таким образом, чтобы оградить жизненно важные органы (прежде всего

мозг) от гипоксического повреждения в условиях персистирующей гипоксе-мии в рамках всего маточно-фетоплацентарного комплекса.

В конце физиологически протекающей беременности, а при ЗРП существенно раньше, прогрессирующая гипоксемия (4 период внутриутробного развития плода по А.В.Орлову, 2006) достигает своих «критических пределов», оставляя определенный резерв для противостояния родовому стрессу.

Оценка резервных возможностей плода чрезвычайно важна при выборе способа родоразрешения. Нами использовалась проба с апноэ матери (Орлов A.B., 2006), которая позволяет оценить резервные возможности: если плод располагает достаточным запасом резервных ресурсов, то на задержку дыхания матери отмечается дилатация СМА плода; если эти резервы ограничены - отмечается спазм СМА и, наконец, ареактивность сосудов мозга - «неспособность» противостоять родовому стрессу. В последнем случае только срочное родоразрешение путем кесарева сечения позволит предупредить ги-поксические осложнения у плода.

Спонтанные роды допускаются нами у женщин, плод которых в ответ на пробу с апноэ реагирует дилатацией СМА, если отмечался спазм - роды проводили под кардиомониторным контролем.

Исходы беременности и родов при ЗРП напрямую связаны с организацией акушерской, анестезиологической и неонатальной помощи. Совершенно очевидно, что только преемственность и взаимопонимание, соответствие уровня технического оснащения и профессиональная подготовка медицинского персонала позволит до минимума свести перинатальные потери. Следует отметить, что своевременная коррекция нарушения маточно-плацентарного кровотока не решает проблем в целом, но позволяет предупредить развитие тяжелых форм ЗРП и рождение детей с крайне низкой массой тела.

Но самое главное - своевременное родоразрешение, позволяющее предупредить гипоксические повреждения мозга. Предпочтение отдается оперативному родоразрешению - 73%, перинатальная смертность при этом составила 22%о.

Завершая анализ полученных результатов следует признать, что ЗРП являясь чрезвычайно сложной акушерской проблемой, имеет вое продолжение в будущей взрослой жизни. Выступая в роли доноров органы и ткани плода при задержке его роста «спасают» жизненно необходимые органы от гипоксического повреждения, тем самым, нарушая собственный гомеостаз. Поскольку, при ЗРП это состояние носит длительный характер, феномен «обкрадывания» морфо-функционально незрелых органов и тканей при ЗРП и определяет нарушения их функции у взрослых.

ВЫВОДЫ

1. Частота задержки роста плода остается за последние 5 лет стабильной и составляет около 10% среди беременных.

2. При нормальном течении беременности имеет место «физиологическое противостояние» между процессами, обеспечивающими ангио- и васку-логенез и процессами, обеспечивающими их физиологическую достаточность. Прогрессированию экспрессии проангиогенных факторов (СЭФР, ФРП, ЭФР, ТФР-1) противодействуют антиангиогенные факторы (СЭФР-Rl, эндоглин-1, АДМА), уровень которых сохраняется стабильным на протяжении всей беременности.

3. При ЗРП отмеченное противостояние принимает патологический характер - усиление экспрессии проангиогенных факторов влечет за собой усиление экспрессии антиангиогенных факторов.

4. Стабильность уровня АД при физиологической беременности обеспечивается сбалансированным соотношением между Э-1 и NO на протяжении всей беременности.

5. При ЗРП в ответ на рост содержания эидотелина-1, параллельно отмечался рост содержания N0, чем и обеспечивалась стабильность уровня АД у беременных с ЗРП.

6. При ЗРП у всех беременных имеет место нарушение маточно-плацентарного кровотока, обусловленное сохранением высокого периферического сопротивления в субдоминантных маточных артериях в результате неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий.

7. С клинической точки зрения задержка роста плода протекает в 2 стадии: первая стадия (доклиническая), в основе которой лежит «ишемическая болезнь плаценты», обусловленная патологической экспрессией факторов роста и снижением плацентарной перфузии из-за неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий; вторая стадия (стадия манифестации) развивается в результате «патологической» централизации кровообращения внутриутробного плода, связанные с прогрессированием гипок-семии плода, о чем свидетельствует (по сравнению с нормой) более низкий показатель S/D отношений КСК СМА и более низкий показатель церебро-умбиликального индекса.

8. С целью профилактики тяжелых форм ЗРП в схему терапевтических мероприятий необходимо включить использование доноров оксида азота - в I триместре депонита-10, во II - иебилета. В III триместре при ЗРП лечебные мероприятия не эффективны.

9. Выбор времени и метода родоразрешения при ЗРП должен носить сугубо индивидуальный характер и определяться в рамках доказательной медицины уровнем адаптационно-резервных возможностей плода - S/D отношение КСК СМА плода не должно снижаться менее 3,3 (предел физиологической переносимости), проба с апноэ матери должна сопровождаться дила-тацией СМА плода. При спазме СМА плода или ее ареактивности исход ля плода менее благоприятен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления признаков акушерской патологии, клинически реализующейся в более поздние сроки беременности, необходимо включение в алгоритм обследования в I триместре - начале II определение урове-ня фактора роста плаценты и оценку состояния маточно-плацентарного кровотока в доминантной с субдоминантной маточных артериях.

2. Снижение уровня ФРП в 20-22 недели и сохраняющаяся асимметрия в показателях кровотока в доминантной и субдоминантной артериях является прогностически важным маркером для диагностики ЗРП.

3. При появлении признаков нестабильности пуповинного кровотока у плода - независимо от срока беременности ситуация должна расцениваться как формирование ЗРП.

4. Снижение церебро-умбиликального индекса с 24 недели (по сравнению с нормой) необходимо расценивать как проявление патологической централизации кровотока внутриутробного плода, характерной для ЗРП.

5. Пролонгирование беременности при ЗРП не должно носить эмпирического характера, а должно обусловливаться сохранением физиологических параметров кровотока в СМА - S/D отношение не должно снижаться менее 3,3 у.е.

6. Родоразрешение через естественные родовые пути должно предприниматься в тех случаях, когда в ответ на апноэ матери плод реагирует расширением СМА; при отсутствии ответной реакции показано кесарево сечение; при спазме СМА роды необходимо вести под кардиомониторным контролем.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Крымшокалова З.С. Ретроспективный анализ синдрома задержки развития плода по ГУЗ «Перинатальный Центр» // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр»,- Нальчик, 2007,- С.12-15.

2. Крымшокалова З.С., Шомахова З.С. Доноры оксида азота в терапии гестоза: влияние на состояние эндотелия и гемодинамику в функциональной системе «мать-плацента-плод» // Материалы Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр»,- Нальчик, 2007,- С.68-70.

3. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Дубровина С.О. Лептин и синдром задержки развития плода // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». - Екатеринбург, 2007.-С.80-81.

4. Орлов В.И., Крымшокалова З.С., Заманская Т.А. Состояние маточно-плацентарного кровотока при синдроме задержки роста плода // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Инновационные тех-

нологии в охране репродуктивного здоровья женщины». - Екатеринбург, 2007.- С.100-101.

5. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Подгорная O.A., Щекатурина Е.В. Оценка маточно- плацентарного и фетоплацентарного кровотока при задержке роста плода.//Российский вестник акушера-гинеколога. - 2008. - №3,-С.67-70.

6. Крымшокалова З.С., Орлов В.И., Вишина A.B., .Смолянинова В.В., Эльжорукаева Ж.А.К вопросу о курабельности синдрома задержки роста плода. // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. - №3.- С.59-61.

7. Орлов В.И., .Крымшокалова З.С., Авруцкая В.В., Крукиер И.И. Продукция факторов роста и вазоактивных веществ при синдроме задержки роста плода // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008.-№2.-- С. 8490.

8. Подгорная O.A., Орлов В.И., Крымшокалова З.С., Шомахова З.С. Роль допплерометрии средней мозговой артерии плода в оценке его состояния при физиологическом течении родов и раннем неонатальном периоде // Российский вестник акушера-гинеколога. -2008. - №3,- С.52-55.

9. Крымшокалова З.С., Авруцкая В.В., Шомахова З.С. , Друкер H.A., Погорелова Т.Н. Способ прогнозирования акушерской патологии // Патент на изобретение № 2339954 от 27.11.2008.

10. Крымшокалова З.С., Орлов В.И. Продукция регуляторных полипептидов при физиологическом течении беременности // Материалы II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» 28-30 мая 2009. Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 5. - С. 9-11.

11. Орлов В.И., Крымшокалова З.С., Дубровина С.О. Продукция регуляторных полипептидов при задержке роста плода до и после лечения небилетом в III триместре беременности // Материалы II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» 28-30 мая 2009. Вестник Российского университета дружбы народов. -2009. —№ 5. - С. 18-21.

12. Орлов В.И., Крымшокалова З.С., Маклюк, A.M., Шомахова З.С., Орлов A.B. Ранние маркеры гестоза беременных и задержки роста плода // Материалы II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» 28-30 мая 2009. Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 5. - С.33-36.

13. Орлов В.И., Крымшокалова З.С. Оптимизация лечения задержки роста плода // Материалы международной научно-практической конференции: «Развитие производственной экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения». Санкт-Петербург, 3-7 июня 2009. -Т.14, №5.- С. 256260.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

N0 Оксид азота

ШГ-1и Фактор, индуцированный гипоксией - 1а

ЮР Инсулиноподобный фактор роста

ШРВР Белок, связывающий инсулиноподобный фактор роста

в/о Систало-диастолическое отношение

N08 N0 - синтаза

Р1 Пульсационный индекс

ТОТ-сс Фактор некроза опухоли

АД Артериальное давление

АОС Антиоксидантная система

АПФ Ангиотензинпревращающий фермент

АТ-2 Ангиотензин-2

АФА Антифосфолипидные антитела

АФС Антифосфолипидный синдром

АЧТВ Активированное частичное тромбопластиновое время

ДАД Диастолическое артериальное давление

две Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

ЗРП Задержка роста плода

ик Имунные комплексы

ИЛ-1 Интерлейкин -1

ИЛ-6 Интерлейкин -6

ИЛ-8 Интерлейкин -8

ИНФ Интерферон

ИПФР Инсулиноподобный фактор роста

ко Ксантин-оксидаза

кск Кривые скоростей кровотока

кщс Кислотно-щелочное состояние

МФП Маточно-фетоплацентарный кровоток

оФРФ Основной фактор роста фибробластов

ПА Пуповинная артерия

ПГР2а Простагландин Р2а

ПОЛ Перекисное окисление липидов

ПОН Полиорганная недостаточность

пэ Преэклампсия

САД Систолическое артериальное давление

СМА Среднемозговая артерия

ССВО Синдром системного воспалительного ответа

СЭФР Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

СЭФР-Ш Рецептор СЭФР

ТАТ Тромбин-антитромбиновый комплекс

ТМ Тромбомодулин

ТФР Трансформирующий фактор роста

ФНО Фактор некроза опухоли

ФПН Фетоплацентарная недостаточность

ФР Факторы роста

ФРП Фактор роста плаценты

ФРФ Фактор роста фибробластов

ФСМПП Функциональная система «мать-плацента-плод»

цпо Церебро-плацентарное отношение

ЭПФ Эндотелинпревращающий фермент

ЭТ-1 Эндотелии-1

ЭФР Эпидермальный фактор роста

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,6 уч.-изд.-л. Заказ № 1390. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность проблемы

Задержка роста плода (ЗРП) представляет весьма важную проблему не только для современного акушерства, но и для ряда других специальностей, поскольку события, связанные с развитием внутриутробного плода, как оказалось, заявляют о себе спустя десятки лет.

В частности, многие исследователи (Ness R.B. et al., 2006) заболевание сахарным диабетом II типа, ИБС, гипертонической болезнью, сердечнососудистой патологией напрямую связывают с рождением пациентов с ЗРП.

Неослабевающий интерес к ЗРП со стороны акушеров-гинекологов связан с высокой перинатальной заболеваемостью и смертностью новорожденных, неблагоприятным течением адаптационного периода в первые дни жизни (Савельева Г.М. и соавт., 1998).

Однако, не только указанные обстоятельства определяют непреходящий интерес к задержке роста плода. Исследования, выполняемые в последние годы по изучению механизмов формирования основных видов акушерской патологии, позволили по-новому взглянуть на ряд вопросов, требующих безотлагательного ответа.

Во-первых, по мнению ряда авторов, формирование ЗРП и осложнение преэклампсией (заболевания специфически связанные с беременностью) обусловлены отклонением в процессе имплантации плодного яйца и развития плаценты (Kautman P., et al., 2003; Tjoa M.L. et al., 2001). Как было показано в исследованиях А.В.Орлова (2006), экспрессия ангиогенных факторов роста носила одинаково патологический характер, как при ЗРП, так и при гестозе.

Во-вторых, несмотря на общие механизмы, лежащие в генезе этих двух осложнений, клиническая манифестация отмечается впечатляющими различиями. Рано начинающаяся преэклампсия манифестируется гипертензией и протеинурией, прогрессирующими до системной гипоперфузии многих материнских органов, часто сопровождающейся отклонениями в росте плода

Subai В. et al., 2005). ЗРП всегда проявляется только задержкой роста без видимого участия организма матери (Baschat A.A., 2004).

В описанной ситуации внимание исследователей привлекают две крайности - при гестозе полностью «удар на себя» берет организм матери, при ЗРП - организм плода. Если в первом случае реальная опасность для жизни и здоровья касается организма женщины и представлена полиорганной недостаточностью, то при ЗРП опасность для здоровья и жизни плода также представлена полиорганной недостаточностью, но уже со стороны последнего.

Как показали исследования последних лет (Орлов A.B., 2006; Орлов В.И. и соавт., 2007), в генезе рассматриваемых осложнений гестации лежит эндотелиальная дисфункция, обусловленная плацентарной гипоперфузией в результате неполноценной перестройки спиральных артерий. Однако, если в случаях с гестозом эндотелиальная дисфункция развивается в материнском организме с формированием многокомпонентного симптомокомплекса, в основе которого лежит перераспределение кровотока в пользу маточно-фетоплацентарного комплекса, то при ЗРП, аналогичное перераспределение имеет место в организме плода - оно получило название «централизация кровообращения внутриутробного плода». Речь идет об элективном кровео-беспечении жизненно важных органов (сердце, мозг, надпочечники) за счет редукции кровотока в органах и тканях - донорах (Орлов В.И. и соавт., 2007).

Этот феномен описан и при физиологическом течении беременности и, надо полагать, носит физиологический характер, при осложненном течении беременности - патологический. Об этом свидетельствует церебро-умбиликальный индекс, позволяющий судить о распределении кровотока плода между плацентой и мозгом, отношение S/D КСК в СМА к S/D КСК в ПА (Gramellini D.et al., 1992; Arbeille P.H., 1997).

В работе A.B. Орлова (2006) было показано, что этот индекс достигает максимальной величины в периоде нормоксии (27-32 недели) и составляет

2,2-2,3 условных единиц, в то время, как по нашим данным, при ЗРП лишь 1,7. Если учесть, что кровоток в пуповинной артерии отмечается исключительной стабильностью, то снижение церебро-умбиликального индекса происходит за счет снижения S/D отношения в КСК СМА, что указывает на ди-латацию сосудов головного мозга в связи со снижением РСЬ в крови, притекающий к мозговой ткани. Иначе говоря, уже начиная с 27 недели при ЗРП парциальное напряжение кислорода в крови питающей мозг, ниже, по сравнению с нормой, что потребует при централизации кровообращения плода более активного долевого участия органов-доноров.

В обзоре литературы (Ness R.B. et al., 2006) авторы подчеркивают, что ЗРП и гестоз возникают у женщин с предрасположенностью к эндотелиаль-ной дисфункции, которая приводит к нарушению имплантации, а во взрослой жизни к сердечно-сосудистой патологии. Нарушение плацентарной перфузии сопровождается освобождением плацентарных цитокинов, которые на фоне метаболического синдрома (ожирение, инсулинорезистентность, гипергликемия, гиперлипедимия, коагулопатия) и материнских воспалительных медиаторов провоцируют состояние преэклампсии. Не исключается возможность, что инфекция усиливает экспрессию цитокинов (Herrera J.A. et al., 2001; Von Dadelszen P. et al., 2002).

Как считают вышеуказанные авторы, отсутствие метаболического синдрома или внешних воспалительных воздействий «спасает» материнский организм от формирования акушерской патологии. Именно по этому пути развивается ЗРП. Общей для обеих патологий является эндотелиальная дисфункция. Активаторы эндотелия, такие, как адгезивные молекулы (VCAM, 1С AM ), эндотелии-1, клеточный фибронектин и Е-селектин увеличиваются при преэклампсии и ЗРП, хотя это увеличение более выражено при преэклампсии (Гридчик A.JL, 2001; Володин Н.Н., 2004).

В 23-25 недель при обеих нозологиях отмечаются изменения допплеро-граммы, причем, при преэклампсии они более выражены, что указывает на более выраженную эндотелиальную дисфункции. У женщин, перенесших преэклампсию, эндотелиальная дисфункция сохраняется и после родов, что приводит к поздней гипертензии и сердечным заболеваниям (Дубровина С.О., 1999; Демидова Е.М., 2005). У матерей с ЗРП тоже остается этот риск. Но более специфичным для взрослых с ЗРП является повышение АД и инсу-линорезистентность (Барашнев Ю.И., 2001).

Вторым не менее важным моментом, общим для преэклампсии и ЗРП, является структурные и клеточные отклонения в строении плаценты и сосудистой системы фетоплацентарного комплекса (Гридчик A.JL, 2001; Игнатко И.В, 2004; Абакумов М.М., 2005; Кароли H.A., 2005). Как при ЗРП, так и при преэклампсии, инвазия ворсин трофобласта ограничивается их децидуаль-ным сегментом и спиральные артерии сохраняют свою высокую резистентность (Криворучко А.Ю., 2000).

В-третьих, как показали исследования А.В.Орлова (2006), общим в ге-незе ЗРП и гестоза лежит патологическая экспрессия ФРП и СЭФР, свидетельствующая о дефиците кислорода в участке имплантации как в 1-м, так и II триместрах (Медведев М.В., 1998; Макаров О.В., 2003; Ольбинская Л.И., 2005).

Дефицит кислорода в участке имплантации связан с почти 3-кратным снижением объема у беременных с ЗРП фетоплацентарных сосудов (по сравнению с физиологически развивающейся беременностью). Эти данные приведены в исследованиях группы авторов, использовавших трехмерную микрокомпьютерную томографию (Langheinrich A.C. et al., 2008).

Ключевым моментом в нарушении развития трофобласта при развитии ЗРП может быть гипоксическая дисрегуляция плацентарного ангиогенеза при участии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-la), которая изменяет экспрессию цитокинов, в свою очередь, нарушающих инвазию трофобласта (Пенжоян Г.А., 2003; Ордынский В.Ф., 2005).

Низкое напряжение кислорода в участке имплантации сопровождающееся увеличением уровня фактора некроза опухоли (TNF-a), интерлейки-на-1 (IL-1). В эксперименте было показано, что инфузия ангиотензина II и снижение кровотока в изолированном котиледоне сопровождается существенным увеличением уровня TNF-a в плацентах от женщин с ЗРП, по сравнению с контрольной группой (Ness R.B. et al., 2006). Наконец, не исключается роль инфекционного компонента в лице провоспалительных цитокинов, влияющих на состояние кровотока в участке имплантации, начиная с ранних сроков беременности.

Описанные выше единые патогенетические механизмы формирования ЗРП и EPH - синдрома находят свое подтверждение в исследованиях А.В.Орлова (2006) и В.И.Орлова и соавт. (2007). В работах указанных авторов приведены убедительные данные о том, что при синдроме задержки роста плода и гестозе изменения в допплерограммах и выработке факторов роста носят неспецифический характер и не позволяют дифференцировать одну нозологию от другой до присоединения клинических признаков. Вместе с тем, в исследованиях А.В.Орлова (2006) показано, что снижение экспрессии ФРП при гестозе и ЗРП отмечается у 100% беременных и является достоверным доклиническим маркером рассматриваемой патологии.

Аналогичная синхронность просматривается и в экспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина-1. Если для экспрессии ФРП необходим кислород (при гипоксемии его уровень снижается), то для активации СЭФР и эндотелина-1 необходима гипоксемия (при увеличении РО2 экспрессия СЭФР и эндотелина-1 снижается). Разнонаправленный характер экспрессии представленных пептидов убедительно подчеркивает ключевую роль гипоксемии в патогенезе ЗРП и гестоза.

В последние годы появились первые публикации, в которых гестоз представлен процессом, протекающим стадийно - в I стадии гестоза имеет место снижение плацентарной перфузии, а во II стадии - манифестация метаболического синдрома (Roberts J.M. et al., 2003, 2004, 2005).

В работе, выполненной в 2008 году на базе ФГУ «РНИИАП Росмед-технологий» представлены собственные данные о существовании 2 стадий в развитии гестоза: I - доклиническая, обозначена как «ишемическая болезнь плаценты» и II стадия обозначена как «прогрессирующая эндотелиальная дисфункция сосудов материнского организма».

Поскольку выявлено много общего в механизмах формирования ЗРП и гестоза, особенно на ранних этапах развития беременности, мы сочли возможным также выделить 2 стадии в формировании ЗРП - I стадия «ишемическая болезнь плаценты», II стадия «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода».

Такая трактовка механизма формирования ЗРП требует принципиально новой стратегии в выборе терапевтических мероприятий и время их проведения, а также в выборе времени, места и метода родоразрешения.

Что касается клинических вопросов ЗРП, то они изучены достаточно подробно, особенно, после клинической манифестации. Как указывает Рагп Louqhna (2003), для изучения ЗРП необходимо несколько исследований для оценки динамики роста плода, хотя иногда достаточно и одного исследования.

Упомянутый выше Parn Louqhna (2003), в обзорной статье о ЗРП подчеркивает, что родоразрешение является практически единственным «лечебным» мероприятием, сводящим к минимуму риск продолжающейся «внутриутробной жизни».

В создавшейся ситуации совершенно оправданным представляется смещение лечебных акцентов на доклиническую стадию ЗРП, диагностику патологической экспрессии ФРП или СЭФР, или эндотелина-1 на фоне самых минимальных нарушений маточно-фетоплацентарного кровотока.

Появилась и новая возможность в выборе патогенетического подхода к назначению лечебных препаратов.

В частности, в Англии появились первые публикации целесообразности применения у беременных с ЗРП цитрата силденофила, ингибитора фос-фодиэстеразы-5, который способствует улучшению маточно-плацентарного кровотока, благодаря релаксации мелких артерий (Fan М. et al., 2003).

Учитывая важную роль эндотелиальной дисфункции в развитии ЗРП, предприняты первые попытки в применении доноров оксида азота (небиво-лола) для лечения этого осложнения (Барабашкина A.B. и соавт., 2006).

Таким образом, определены положительные сдвиги в нашем понимании патогенеза ЗРП, маркеров этого осложнения в ранние сроки беременности, выявлена возможность раннего начала патогенетического лечения, позволяющая надеяться на позитивные сдвиги в борьбе с этим грознейшим недугом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать новую концепцию формирования задержки роста плода и поэтапную терапию этого осложнения беременности.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- и васкулогенеза при физиологическом течении беременности.

2. Изучить механизм регуляции экспрессии полипептидов, обеспечивающих процесс ангио- васкулогенеза у беременных с ЗРП.

3.Выявить механизм поддержания стабильности АД на протяжении физиологической беременности и осложненной ЗРП.

4. Провести сравнительное изучение маточно-плацентарного кровотока при физиологическом течении беременности и ЗРП с ранних сроков и до родов с учетом доминантного построения функциональных систем.

5. Используя данные литературы и результаты собственных исследований, представить I стадию развития ЗРП, как «ишемическую болезнь плаценты», в основе которой лежат нарушения экспрессии проангиогенных факторов, усиление экспрессии антиангиогенных факторов, нарушения морфо-функциональной перестройки спиральных артерий и эндотелиальная дисфункция.

6. Представить, что ТТ- я стадия задержки роста плода является клинической манифестацией патологической централизации кровообращения плода на фоне эндотелиальной дисфункции.

7.Изучить роль лептина в генезе формирования ЗРП.

8. Разработать методы патогенетической терапии ЗРП донором оксида азота в каждом триместре беременности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые в результате динамического наблюдения за женщинами с физиологически протекающей беременностью установлена постоянно повышенная экспрессия (по сравнению с небеременными) проангиогенных факторов роста (СЭФР, ФРП, ТФР-Рь ЭФР) с ранних сроков беременности до родов.

Впервые при физиологически протекающей беременности показано, что вещества, обладающие антиангиогенным действием (эндоглин, АДМА и СЭФР-Р1), по-видимому, обеспечивают поддержание интенсивности процессов ангио- и васкулогенеза на оптимальном уровне.

Весьма интересным представляется результат исследования уровня эн-дотелиальных факторов оксида азота и эндотелина-1, сохраняющийся баланс которых в течении беременности обеспечивает стабильность АД при ЗРП.

Ретроспективное изучение уровня проангиогенных факторов роста при ЗРП показало, что содержание факторов роста (СЭФР, ТФР-рь ЭФР) и рецепторов СЭФР-Ю и ЭФР-Я достоверно выше при задержке роста плода, по сравнению с физиологическим течением беременности. Уровень ФРП при ЗРП существенно ниже, по сравнению с нормой.

Патологическая экспрессия проангиогенных факторов роста сопровождается существенным усилением экспрессии антиангиогенных факторов (эн-доглина в 2,5 раза, АДМА - в 2 раза, СЭФР -1 - в 2 раза), по сравнению с физиологическим течением беременности.

При проведении допплерометрии маточных артерий и ее оценке на базе доминантного построения функциональной системы впервые позволили обосновать необходимость разделения маточных артерий на «доминантную» и «субдоминантную». Предлагаемый подход позволил выявлять нарушения гемодинамики в бассейне маточных артерий с ранних сроков беременности при ЗРП.

Приведенные данные о патологической экспрессии факторов роста, антиангиогенных факторов и маркеров эндотелиальной дисфункции в сочетании с гемодинамическим нарушением в маточно-плацентарном комплексе и низким напряжением р02 в 15-19 недель беременности у женщин с ЗРП позволяет выделить этот отрезок времени в развитии ЗРП как I стадию -«ишемической болезни плаценты».

На смену доклинической стадии ЗРП, как впервые показано в наших исследованиях, приходит II стадия - стадия манифестации - обозначенная как «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». Она связана с сохранением гипоксемии в маточно-фетоплацентарном комплексе, о чем свидетельствует патологическая экспрессия проангиогенных и антиангиогенных факторов роста и снижением, по сравнению с норг мой, показателей S/D отношения КСК в СМА.

Впервые показано, что эндотелиальная дисфункция у беременных с ЗРП в конце беременности не играет лидирующей роли, о чем свидетельствует отсутствие ее клинических признаков и стабильность показателей N0 и эндотелина-1.

Впервые представлены данные о целесообразности использования донора оксида азота в лечении ЗРП, что особенно важно в I половине беременности.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Оценка КСК маточных артерий по доминантному принципу существенно усиливает диагностическую и прогностическую ценность допплеро-метрии маточных артерий.

Вариабельность показателей величина S/D отношения в одном и том же сосуде должна расцениваться как неблагоприятный признак, свидетельствующий о недостаточной морфофункциональной трансформации спиральных артерий с сохранением их способности к контракции.

Такой же подход должен использоваться и при оценке кровотока в сосудах пуповины. При ЗРП кровоток в пуповине при данном наблюдении так же не отличается стабильностью, что отмечается у 92% беременных.

Предложены рекомендации по использованию СЭФР, ФРП, NO и Э-1 для доклинической диагностики ЗРП в группах беременных высокого риска.

Разработан алгоритм оценки адаптационно-компенсаторных возможностей плода при выборе времени и метода родоразрешения при ЗРП.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. ЗРП проходит две стадии своего развития - с доклиническим и манифестированным течением: I стадия представлена скрытопротекающей «ишемической болезнью плаценты», а И-я - «патологической централизацией кровообращения внутриутробного плода».

2. I стадия ЗРП - «ишемическая болезнь плаценты» формируется, благодаря исходной гипоксемии тканей, в участке имплантации оплодотворенной яйцеклетки, патологической экспрессии проангиогенных и ангиогенных факторов, развитии эндотелиальной дисфункции и повышения периферического сосудистого сопротивления в маточных артериях из-за неполноценной морфофункциональной перестройки спиральных артерий, 3-х кратным снижением объема фетоплацентарных сосудов, по-сравнению с физиологически протекающей беременностью.

3. П-я стадия - «патологическая централизация кровообращения внутриутробного плода». - свидетельствует о едином механизме реагирования организма плода на прогрессирующую гипоксемию в конце беременности, однако, гипоксемия при ЗРП носит персистирующий и более выраженный характер, что вынуждает плод защищать жизненно важные органы (сердце, надпочечники, мозг) перераспределяя кровообращение в своем организме с использованием органов доноров.

4. Выбор времени и способа родоразрешения базируется на оценке S/D отношения КСК СМА (не ниже 3,3) и специфической ответной реакцией СМА плода на пробу с апноэ матери — в случае дилатации - роды через естественные родовые пути, при спазме - программированные роды, при ареак-тивности - кесарево сечение.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Разработанные прогностические и диагностические критерии задержки роста плода на ранних сроках беременности, а также применение патогенетически обоснованной схемы терапии с использованием доноров NO внедрены в практическую деятельность отделения патологии беременности клиники Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи», МЛПУЗ «Родильный дом № 5» г. Ростова-на-Дону и Государственного учреждения здравоохранения «Перинатальный центр» Министерства Здравоохранения Кабардино-Балкарской Республики, г.Нальчик.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены:

- на Республиканской научно-практической конференции, посвященной 10-летию ГУЗ «Перинатальный центр». г.Нальчик, 2007;

- на научно-практической конференции «Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщины». Екатеринбург, 2007;

- на 9-м Всероссийском форуме «Мать и дитя», г. Москва, 2007;

- на тематических семинарах «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» для врачей Южного Федерального округа. г.Ростов-на-Дону, 2006, 2007, 2008 г.г.;

- на 4 съезде акушеров -гинекологов России, г. Москва, 2008;

- на II Международной конференции «Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы» г. Москва, 2009;

- на Международной научно-практической конференции: «Развитие производственной и экологической безопасности в 21 веке. Проблемы и решения» « Белые ночи - 2009» г. Владикавказ, 2009.

Основные положения работы и рекомендации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий».

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе, 8 - в журналах, включенных в перечень ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования акушерской патологии» №2339954 от 27.11.2008 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

ВЫВОДЫ

1. Частота задержки роста плода остается за последние 5 лет стабильной и составляет около 10% среди беременных.

2. При нормальном течении беременности имеет место «физиологическое противостояние» между процессами, обеспечивающими ангио- и васку-логенез и процессами, обеспечивающими их физиологическую достаточность. Прогрессированию экспрессии проангиогенных факторов (СЭФР, ФРП, ЭФР, ТФР-р1) противодействуют антиангиогенные факторы (СЭФР-Ы1, эндоглин-1, АДМА), уровень которых сохраняется стабильным на протяжении всей беременности.

3. При ЗРП отмеченное противостояние принимает патологический характер - усиление экспрессии проангиогенных факторов влечет за собой усиление экспрессии антиангиогенных факторов.

4. Стабильность уровня АД при физиологической беременности обеспечивается сбалансированным соотношением между Эт-1 и N0 на протяжении всей беременности.

5. При ЗРП в ответ на рост содержания эндотелина-1, параллельно отмечался рост содержания N0, чем и обеспечивалась стабильность уровня АД у беременных с ЗРП.

6. При ЗРП у всех беременных имеет место нарушение маточно-плацентарного кровотока, обусловленное сохранением высокого периферического сопротивления в субдоминантных маточных артериях в результате неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий.

7. С клинической точки зрения задержка роста плода протекает в 2 стадии: первая стадия (доклиническая), в основе которой лежит «ишемическая болезнь плаценты», обусловленная патологической экспрессией факторов роста и снижением плацентарной перфузии из-за неполноценной инвазии ворсин хориона в просвет спиральных артерий; вторая стадия (стадия манифестации) развивается в результате «патологической» централизации кровообращения внутриутробного плода, связанные с прогрессированием гипок-семии плода, о чем свидетельствует (по сравнению с нормой) более низкий показатель S/D отношений КСК СМА и более низкий показатель церебро-умбиликального индекса.

8. С целью профилактики тяжелых форм ЗРП в схему терапевтических мероприятий необходимо включить использование доноров оксида азота - в I триместре депонита-10, во II - небилета. В III триместре при ЗРП лечебные мероприятия не эффективны.

9. Выбор времени и метода родоразрешения при ЗРП должен носить сугубо индивидуальный характер и определяться в рамках доказательной медицины уровнем адаптационно-резервных возможностей плода - S/D отношение КСК СМА плода не должно снижаться менее 3,3 (предел физиологической переносимости), проба с апноэ матери должна сопровождаться дила-тацией СМА плода. При спазме СМА плода или ее ареактивности исход ля плода менее благоприятен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для раннего выявления признаков акушерской патологии, клинически реализующейся в более поздние сроки беременности, необходимо включение в алгоритм обследования в I триместре - начале II определение уровня фактора роста плаценты и оценку состояния маточно-плацентарного кровотока в доминантной с субдоминантной маточных артериях.

2. Снижение уровня ФРП в 20-22 недели и сохраняющаяся асимметрия в показателях кровотока в доминантной и субдоминантной артериях является прогностически важным маркером для диагностики ЗРП.

3. При появлении признаков нестабильности пуповинного кровотока у плода - независимо от срока беременности ситуация должна расцениваться как формирование ЗРП.

4. Снижение церебро-умбиликального индекса с 24 недели (по сравнению с нормой) необходимо расценивать как проявление патологической централизации кровотока внутриутробного плода, характерной для ЗРП.

5. Пролонгирование беременности при ЗРП не должно носить эмпирического характера, а должно обусловливаться сохранением физиологических параметров кровотока в СМА - 8/1) отношение не должно снижаться менее 3,3 у.е.

6. Родоразрешение через естественные родовые пути должно предприниматься в тех случаях, когда в ответ на апноэ матери плод реагирует расширением СМА; при отсутствии ответной реакции показано кесарево сечение; при спазме СМА роды необходимо вести под кардиомониторным контролем.