Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ
Автореферат диссертации по медицине на тему ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ
Направах рукописи
ЖУШЕВСКАЯ Оксана Владимировна
ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ
ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ
14.01.01- акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
о 4 ОПТ 2012
Москва-2012
005052397
Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии и лаборатории молекулярно-генетических методов исследования ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Юренева Светлана Владимировна
Научный консультант:
доктор биологических наук Трофимов Дмитрий Юрьевич
Официальные оппоненты:
Кузнецова Ирина Всеволодовна - доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства гинекологии №1
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России, заведующий 2-м гинекологическим отделением
Ведущая организация: Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»
Защита диссертации состоится «16» октября 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Автореферат разослан «_»_2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук
Калинина Елена Анатольевна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболевания увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [Лесняк О.М., 2009]. В Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [Лесняк О.М., Уварова Е.В., Кузнецова И.В., 2012].
В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального (ПМО) приходится 85% случаев заболевания и в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [Насонов Е.Л., 1997]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и риска остеопоретических переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [Михайлов Е.Е., 2003].
К 2050 году на фоне снижения общей численности населения Российской Федерации до 110 млн. человек, доля населения в возрасте 50 лет и старше увеличится до 56%, а 70 лет и старше - до 20%. Исходя из оценки мировой тенденции роста численности популяции пожилых людей, предполагается, что к 2050 году количество переломов бедра в РФ возрастет в 2 раза [Михайлов Е.Е.,1998].
«Золотым» стандартом терапии ПМО является назначение бисфосфонатов. С точки зрения доказательной медицины, этот класс препаратов эффективно снижает риск остеопоретических переломов и деформации скелета, существенно улучшает качество жизни пациента. Для стабилизации процессов костного ремоделирования, продолжительность
антирезорбтивной терапии должна составлять 3-5 лет. Необходимость длительного приема антирезорбтивных препаратов, побочные действия пероральных форм на желудочно-кишечный тракт, снижают приверженность терапии. Кроме того, имеются единичные исследования, подтверждающие взаимосвязь полиморфизмов генов, влияющих на костный обмен и выраженность индивидуального ответа на антирезорбтивную терапию [Беневоленская Л.И.,1999].
Между тем следует полагать, что разработка тест систем по определению генов, участвующих в костном метаболизме позволит своевременно провести профилактические мероприятия, выделить группы пациенток с высоким риском постменопаузального остеопороза и переломов, а также пациенток, резистентных к стандартной терапии, индивидуализировать терапевтические схемы и тем самым повысить эффективность лечения.
Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования: проведение сравнительного анализа влияния пролонгированных форм бисфосфонатов на минеральную плотность и метаболизм кости у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.
Задачи исследования
1. Изучить клинико-анамнестические особенности у женщин с постменопаузальным остеопорозом и без снижения минеральной плотности кости.
2. Определить частоту распределения полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом и без снижения минеральной плотности костной ткани.
3. Проанализировать реакцию минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на антирезорбтивную терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.
4. Оценить переносимость азотсодержащих бисфосфонатов и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения.
5. Определить прогностическую значимость полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы (гб 2297480) для индивидуализации терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами.
Научная новизна
Определена частота распределения полиморфизма гэ2297480 гена фарнезилдифосфат-синтетазы у российских женщин постменопаузального периода.
Проведен анализ основных особенностей исходных показателей минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования у пациенток с различными вариантами гена фарнезилдифосфат-синтетазы.
У женщин с постменопаузальным остеопорозом впервые проведена сравнительная оценка реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.
Молекулярно-генетическое исследование гена фарнезилдифосфат-синтетазы (ФДС) позволило выделить группу пациенток с нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.
Практическая значимость
Для выявления пациенток с высоким риском остеопоретических переломов, нуждающихся в назначении лечения, наряду с оценкой минеральной плотности кости, показана необходимость оценки клинических факторов риска таких, как отягощенная наследственность по переломам, наличие низкотравматичных переломов в анамнезе, снижение роста, возраст и характер менопаузы.
Определены наиболее оптимальные сроки для индивидуальной оценки реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов.
Представлены наиболее распространенные симптомы реакции острой фазы на фоне лечения бисфосфонатами. Разработаны схемы их профилактики.
Положения, выносимые на защиту
1. Основными факторами риска переломов у женщин в постменопаузе являются отягощенная наследственность по переломам (011=2,42 (1,23-4,75), р=0,012) и низкая минеральная плотность (011=4,35 (1,48-12,76), р=0,005). У женщин постменопаузального периода с нормальной плотностью кости наблюдается умеренная корреляция показателей минеральной плотности кости в различных областях скелета (1^=0,68 р=1,1*10'39). При постменопаузальном остеопорозе потеря костной ткани происходит независимо в различных областях (г2=0,22 р=1,0*10'3) с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника (78,9%).
2. Терапия прологированными формами бисфосфонатов сопровождается достоверным повышением минеральной плотности кости. Проведение мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма дает ценную информацию о реакции на антирезорбтивную терапию задолго до соответствующих изменений МПК и позволяет оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.
3. Нежелательные проявления чаще развиваются при внутривенном использовании азотсодержащих бисфосфонатов. Наиболее частыми симптомами реакции острой фазы являются гриппоподобный синдром и скелетно-мышечные проявления. Назначение парацетамола позволяет существенно снизить степень тяжести, продолжительность и частоту их возникновения.
4. Пациентки с генотипом СС по полиморфизму гена фарнезилдифосфат-синтетазы (ге 2297480) характеризуются нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.
Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором
лично проведено общеклиническое обследование, сбор биологического материала для проведения молекулярно-генетического и иммунологического исследования у всех обследованных женщин постменопаузального периода. Выполнена статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции 5 марта 2012 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ 28 мая 2012 года, протокол № 10.
Материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях с международным участием (Москва, 2010, 2011), сертификационных циклах на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (Москва,
2010, 2011), IV Российском конгрессе по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2010,
2011, 2012), XI Европейском конгрессе по остеопорозу и остеоартритам (Франция, Бордо, 2010), XIII Всемирном конгрессе по гинекологической эндокринологии (Италия, Флоренция, 2011), круглых столах для врачей акушеров-гинекологов, эндокринологов и терапевтов ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития РФ (Москва, 2011).
Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены и клиническую практику отделения гинекологической эндокринологии и научно-поликлинического отделения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В. И. Кулакова» Минздравсоцразвития России.
Результаты данного исследования легли в основу разработок образовательных программ, сертификационных циклов и лекций для врачей в области гинекологической эндокринологии и медицины климактерия.
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 3 научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, включает 5 глав (введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками. Библиографический указатель включает 114 источников (18 отечественных и 96 зарубежных).
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования В соответствии с поставленной целыо и задачами исследования на базе отделения гинекологической эндокринологии и научно-консультативного отделения Центра обследовано 369 женщин постменопаузального периода, проживающие в Москве и Московской области. Проведено открытое проспективное исследование в течение 36 месяцев.
Критериями включения в основную группу исследования явились: возраст 50-65 лет (включая индуцированную менопаузу), минеральная плотность костной ткани (МПК) поясничного отдела позвоночника и /или шейки бедра < -2,5 БО по Т-критерию. Из исследования исключались
пациентки с текущей медикаментозной терапией по поводу остеопороза, кроме препаратов кальция и витамина Д в течение последних 6 месяцев; другими вторичными причинами остеопороза.
В исследование включены 289 женщин с постменопаузальным остеопорозом (ПМО). Основную группу составили 225 пациенток, получавших терапию золедроновой кислотой (ЗК) и группу сравнения 64 женщины, принимавшие ибандронат (ИБ) в качестве антирезорбтивной терапии. В контрольную группу включены 80 женщин в постменопаузе без снижения МПК.
В рамках исследования исходно и на фоне антирезорбтивной терапии всем пациенткам определяли биохимические маркеры костного ремоделирования (БМКР) в сыворотке крови (маркер резорбции - B-Crosslaps, маркер формирования костной ткани - остеокальцин) («Elecsys N-MID osteocalcin/B-Crosslaps test» (ROCHE Diagnostics Gmbh, D-68298 Mannhein) исходно, через 1, 3 ,6 ,9, 12, 15, 18, 21, 24 месяца, МПК с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии L1-L4 и Neck (Lunar Prodigy Advance ™, GE Healthcare) и молекулярно-генетическое исследование. В качестве гена кандидата, оказывающего влияние на МПК и эффективность антирезорбтивной терапии, был изучен полиморфизм гена ФДС (rs2297480) у 191 женщины с ПМО и у 70 из группы контроля. Определяли замену одиночных нуклеотидов (rs2297480 ФДС А—>С, промоторная область, положение -99).
В соответствии с задачами исследования проспективно оценивали влияние ЗК и ИБ на БМКР и МПК. Внутривенную инфузию золедроновой кислоты проводили 1 раз в год в дозе 5 мг. Ибандронат пациентки получали перорально в дозе 150 мг х 1 раз в месяц. Предварительно оформляли добровольное информированное согласие женщин на лечение и обработку результатов исследования.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 17.0. При статистической обработке данных в
качестве меры центральной тенденции количественных признаков выбрана медиана (Ме), а в качестве интервальной оценки - верхний (Ь) и нижний квартили (Н), т.к. исследуемые данные не подчиняются закону нормального распределения. Результаты представлены в виде Ме (Ь-Н).
Для оценки значимости межгрупповых различий применялся и-критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей. Для оценки достоверности межгрупповых различий использован %2 (хи-квадрат).
Результаты исследования и их обсуждение
Пациентки всех групп исследования были сопоставимы по возрасту, ИМТ, возрасту наступления и длительности менопаузы.
Пациентки 1 и 2 группы в 63,7% случаев (п=184), в 3 группе в 36,3% (п=29) предъявляли жалобы на боли в различных отделах скелета. У пациенток с ПМО достоверно чаще отмечались отягощенная наследственность по переломам (39,8 : 22,5%; р=0,005), предшествующие низкотравматичные переломы (37 : 0%; р=5,6х10"7) и курение (8,3 : 1,3%; р=0,023), по сравнению с контрольной группой. Согласно полученным данным, в 1 и 2 (ПМО) группах преобладали переломы дистального отдела лучевой кости (р<0,05). У женщин из группы контроля остеопоретических переломов отмечено не было.
Остеопороз поясничного отдела позвоночника был выявлен у 78,9%, в шейке бедра у 11,4% и обеих локализаций у 9,7% женщин. Исходно у женщин всех групп значения биохимических маркеров костного ремоделирования (БМКР: В-Сгоэзкрз - показатель резорбции, остеокальцин - показатель формирования) соответствовали постмено-наузальному периоду. У пациенток с ПМО отмечали более высокие исходные значения показателей костной резорбции (р=0,001).
Частота распределения АА, АС и СС генотипов у женщин постменопаузального периода в процентном соотношении составила: 55,1
(n=144) : 39,5 (n=103) : 5,4 (n=14). Распределение генотипов не зависело от исходных показателей МПК.
По возрасту, ИМТ, характеру жалоб пациенты с разными генотипами достоверно не различались. Однако, следует отметить, что из 11 пациенток с вариантом СС у 8 семейный анамнез был отягощен по переломам. У пациенток с СС генотипом отмечались сравнительно более высокие значения БМКР и сниженная МПК в сравнении с АА и АС (р>0,05).
Следует отметить, что у 2 из 3 пациенток III группы с СС генотипом была выявлена отягощенная наследственность по переломам. Уровни БМКР соответствовали постменопаузальному периоду и не имели статистических различий в зависимости от генотипа.
На фоне терапии бисфосфонатами получена достоверная положительная динамика МПК как в L1-L4, так и в Neck. Терапия ЗК сопровождалась достоверно более выраженной прибавкой МПК в сравнении с ИБ (рис. 1).
(*-р<0,05)-динамика МПК на фоне ЗК и ИБ (**-р<0,05)-сравнительная динамика МПК на фоне ЗК и ИБ
L1-L4 - поясничный отдел
позвоночника
Neck left - шейка бедра
Neck left total - общий показатель
шейки бедра
Рис. 1. Сравнительная динамика показателей МПК на фоне 1 года терапии золедроновой кислотой (ЗК) и ибандронатом (ИБ) в % (1-L1-L4 2-Neck left 3-Neck total left)
Суммарная прибавка МПК за 3 года терапии ЗК составила в L1-L4 +7%, в Neck left +5,9% и в Neck total left +6% (р<0,05) (рис.2).
□ ЗК Ш ИБ
12 3 4
0 L1-L4 в Neck left И Neck total left
l)- Исход; 2)- 1 год терапии ЗК; 3) -2 года терапии ЗК; 4) -3 года терапии ЗК.
Рис. 2. Динамика МПК на фоне 3 лет терапии золедроновой кислотой в %
Динамика БМКР представлена в таблице 1, на рисунке 3.
Таблица 1
Динамика БМКР на фоне 1 года терапии золедроновой кислотой (п=127)
БМКР нг/мл/Ме Исход 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес
B-Crosslaps 0,45 (0,33-0,59) 0,05 (0,03-0,11) 0,07 (0.4-0,11) 0,09 (0.6-0,13) 0,1 (0,8-0,16) 0,16 (0,11-0,21)
Р - 0,008 0,007 0.01 0,01 0,005
Остеокальцин 23,7 (17,8-29,5) 16,6 (12,3-21,1) 11,6 (9,9-13,9) 11.25 (9,7-13,9) 12,4 (10-14,8) 13,15 (11-16,1)
Р - 0,026 0,023 0,02 0,007 0,016
Рис 3. Динамика БМКР по степеням снижения через 1,3,6,9,12 месяцев после первой в/в инфузии золедроновой кислоты в сравнении с исходом в % (р<0,05)
Максимальное снижение В-СгоББкрз, по сравнению с исходными
значениями, было отмечено уже через 1 месяц после инфузии ЗК на 88%
(р=0,008). В дальнейшем отмечено постепенное повышение показателей
костной резорбции. Однако, даже через 12 месяцев после внутривенной
инфузии ЗК уровень р-СговзЬрБ был снижен на 63% по сравнению с исходной
12
величиной (р=0,005). Через 1 месяц после в/в инфузии ЗК получено достоверное снижение (Ж на 28% (р=0,026). Максимальное снижение показателя формирования костной ткани на 51% отмечено через 6 месяцев после инфузии и в течение последующих месяцев данный показатель существенно не менялся (р=0,02). Через 12 месяцев получили постепенное повышение маркеров костеобразования, однако значения остеокальцина (ОК) были снижены на 42% по сравнению с исходными величинами (р=0,016). Через 12 месяцев после инфузии выраженность снижения маркеров резорбции (В-СгоББ^рз) была в 2 раза большей, чем маркеров костеобразования (ОК). Уровень БМКР через 12 месяцев после инфузии ЗК был принят за исходное значение перед последующим введением. Характер реакции БМКР на фоне последующих инфузий ЗК был аналогичным (р<0,05). Степень снижения БМКР после каждой инфузии уменьшалась.
В группе пациенток, получающих терапию ИБ, была проанализирована динамика изменения БМКР исходно и через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев (рис. 4, таб. 2).
Таблица 2
Динамика БМКР на фоне 1 года терапии ибандронатом (п=32)
БМКР нг/мл/Ме Исход 1 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес
В-Сго8з1ар5 0,47 (0,41-0,5) 0,16 (0,13-0,2) 0,19 (0,17-0,26) 0,18 (0,12-0,21) 0,18 (0,13-0,21) 0,19 (0,14-0,22)
Р - 0,03 0,04 0,024 0,048 0,044
Остеокальцин 24,5 (21,9-26,3) 16,2 (14,7-17,2) 12,4 (11,1-14,1) 12,9 (10,5-15) 14,9 (11,6-17,1) 15 (12,3-16,4)
Р - 0,01 0,021 0,015 0,047 0,025
Рис 4. Динамика БМКР в % на фоне терапии ибандронатом (р<0,05)
После первого приема ИБ наблюдалось максимальное снижение маркеров резорбции на 66% через 1 месяц. Пик снижения ОК приходился на 3-й месяц терапии (т.е. на момент 3-го приема ибандроната) и составил 49,4%. На фоне терапии ИБ наблюдали достоверное подавление преимущественно процессов резорбции костной ткани, что и обеспечило сохранение положительного баланса костного ремоделирования и увеличение МПК. При проведении сравнительного анализа интенсивности костного ремоделирования на фоне терапии ЗК и ИБ отмечено, что выраженность торможения костного обмена была несколько меньшей на фоне приема последнего (р<0,05).
В процессе исследования проанализирована динамика МПК и БМКР на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма ФДС (гэ 2297480).
Маркеры резорбции снижались раньше и в большей степени, чем маркеры костеобразования у пациенток со всеми типами аллелей (АА, АС, СС). У пациенток с АА (п=47) и АС (п=16) гепотипом максимальное снижение В-СгоББкрз на 87,6% отмечено также через 1 месяц после начала лечения. Постепенное повышение маркера резорбции отмечено уже через 3 месяца после начала антирезорбтивной терапии. Через 12 месяцев маркеры резорбции костной ткани постепенно повышались и составили -62,9% и 64,7% по сравнению с исходным уровнем. У пациенток с СС (п=11) генотипом максимальное снижение В-Сгозз1арз на 91,5% регистрировали через 1 месяц после начала приема ЗК или ИБ. В дальнейшем показатели резорбции практически не менялись, составив - 92,2% через 6 и 87% через 9 месяцев от исходных значений. К 12 месяцу терапии отмечено постепенное повышение уровня В-Сговвкрэ до отметки (-73,8%), что свидетельствует о сохранении выраженной супрессии костной резорбции (рис. 5).
%
Исход
Месяц терапии
Генотипы
- дс •"ииичкяш"*СС
Рис. 5. Динамика В-СгоэзЬрв на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма гена ФДС
Как видно из представленных на рисунке данных, достоверных различий в динамике БМКР у пациенток с АА и АС генотипом отмечено не было. Через 1 месяц после начала терапии показатели ОК у пациенток с АА, АС генотипом снизились на 33,6 и 36,4%, а через 3 месяца на 46,6 и 49,4%. Максимальное снижение показателя формирования костной ткани на 51(АА) и 51,4% (АС) зафиксировано через 6 месяцев терапии. Остеокальцин у обладателей АА и АС генотипа постепенно повышался к 12 месяцу терапии и составил 44,4% и 43,5% от базального уровня. Реакция показателей формирования у носителей СС генотипа в первые 6 месяцев от начала антирезорбтивной терапии была аналогичной по сравнению с носителями АА и АС генотипа. В дальнейшем уровень ОК продолжал снижаться и наиболее низкие показатели - (- 58%) от исходных значений были получены через 12 месяцев антирезорбтивной терапии (рис. 6).
Месяц терапии
Рис. 6. Динамика остеокальцина на фоне терапии ЗК и ИБ с учетом полиморфизма гена ФДС
Таким образом, у пациентов с АА и АС генотипами показатели резорбции костной ткани снижались максимально через 1 месяц и затем постепенно повышались. У носителей СС генотипа мы наблюдали более выраженную и длительную супрессию показателей резорбции с тенденцией к восстановлению только через 9 месяцев лечения. У обладательниц АА и АС генотипа показатель формирования максимально снижался через 6 месяцев с постепенным восстановлением к 12 месяцу. На протяжении всего периода наблюдения показатели формирования у пациенток с СС-генотипом продолжали снижаться и через 12 месяцев составили -58% от исходных значений. На фоне второго года терапии отмечалась аналогичная динамика БМКР. Максимальная степень снижения как показателей резорбции, так и формирования, была зафиксирована у пациенток с СС-генотипом.
У носителей АА и АС генотипа повышение МПК в Ы-Ь4 через 12 месяцев лечения составило 4,2 и 3,2 % (р=0,03). У пациенток с СС генотипом также была отмечена прибавка МПК на 4,2% (р=0,03). Через 24 месяца терапии ЗК или ИБ у носителей АА и АС полиморфизма гена ФДС получена положительная динамика МПК в Ы-Ь4 (по 4,9%) (р=0,027) (рис.7 а). У пациенток с СС генотипом в поясничном отделе позвоночника отмечено снижение МПК на 5,6% (р=0,058) (рис. 7 а).
%
Рис 7. Динамика МПК (L1-L4, Neck) через 12 и 24 месяца терапии ЗК и ИБ
Через 12 месяцев у пациенток с АА и АС генотипом повышение МПК составило в Neck left, Neck total left no +3% (p=0,62). У пациенток с CC генотипом в Neck left, Neck total left также получен прирост МПК по +4% (р=0,15). Таким образом, достоверных различий в динамике МПК в Neck через 12 месяцев у пациенток с различными аллельными вариантами гена ФДС выявлено не было. Через 24 месяца у пациенток с АА и АС генотипом увеличение МПК составило в Neck left, Neck total left no +2% и +2,3% (p=0,54) и у пациенток с СС генотипом в Neck left, Neck total left no +2% (p=0,96) (рис. 7 6).
Таким образом, у пациенток с различными генотипами показатели резорбции костной ткани снижались быстрее и более выражено по сравнению с показателями формирования, что обеспечило положительный баланс костного обмена и достоверный прирост МПК через 12 месяцев антирезорбтивной терапии во всех исследуемых областях скелета. У пациенток с СС генотипом через 24 месяца терапии на фоне выраженного торможения костного обмена получено снижение МПК в поясничном отделе позвоночника на 5,6% (р=0,058).
При выполнении настоящего исследования был проведен анализ реакции острой фазы (РОФ) на бисфосфонаты. 48,9% (п=110) пациенткам проводили профилактику РОФ парацетамолом по схеме: 1000 мг х 3 раза в день, в течение 3 дней. Симптомы РОФ на фоне профилактики были отмечены у 39% пациенток (п=43). Причем, у всех женщин СРОФ развились через 12-24 часа после инфузии. Среди тех, кому не проводили профилактику, РОФ развилась у 65,3% (п=75). У 34,7% (п=40) пациенток нежелательных явлений отмечено не было. После 2-й и 3-й инфузии ЗК профилактику симптомов РОФ не проводили. После 2-й инфузии симптомы РОФ были отмечены у 27,9% (п=26) (р>0,05), после 3-й у 6,6% (п=2) из 30 пациенток (рис. 8).
о 20 ДО бО ВО 100
О РОФ + ЕШ РОФ-
Рис. 8. Доля пациенток с симптомами РОФ после каждой последующей инфузии (без профилактики симптомов РОФ)
Продолжительность симптомов РОФ у пациенток без профилактики СРОФ до 3 дней отмечена у 68% (п=51), 3-7 дней у 25,3% (п=19), более 7 дней у 6,7% (п=5). У пациенток, которым проводили профилактику, продолжительность СРОФ до 3 дней наблюдалась у 67,4% (п=29) и 3-7 дней у 32,6% (п=14). Таким образом, у большинства пациенток отмечались симптомы РОФ легкой и умеренной степени тяжести, продолжительностью до 3 дней (рис.
9).
Степень тяьк Проф- I [_____" _,_,_ШШШмШ —V
О 10 20 SO 40 50 60 "О 80
ОI ст до J дней ВII ст Д " дней а III ст'более " дней
Рис 9. Продолжительность и степень тяжести РОФ на фоне терапии золедроновой кислотой (с учетом профилактики)
В структуре РОФ преобладали слабость у 74,4% (п=32) пациенток, боли в костях у 16,2% (п=7), в мышцах у 30,2% (п=13), гриппоподобный синдром у 7% (п=3), повышение температуры тела до 38°С у 25,5% (п=11) женщин. При анализе влияния парацетамола на развитие РОФ было выявлено, что симптомов
тяжелой степени после проведения профилактики отмечено не было. Преобладала легкая - 86% (п=37) степень тяжести СРОФ. Умеренную степень регистрировали у 14% (п=6) пациенток. Длительность симптомов РОФ не превышала 7 дней (р<0,05).
В работе были оценены нежелательные явления (НЯ) на фоне приема ибандроната. Во 2-й группе профилактику СРОФ не проводили. У 32,9% (п=21) пациенток были отмечены НЯ (рис.10).
Е? Слабость Ш Озноб
О Боли в костях □ Миалгия
Е: Повышение I тела В Гриппоподобный синдром
ш Артралгия О Отек суставов
■ Конъюнктивит Э Боли в груди, НСЗС □ Диарея
Рис 10.Частота симптомов РОФ на фоне приема ибандроната в %
Продолжительность симптомов РОФ до 3 дней отмечена у 81% (п=17), 37 дней у 19% (п=4) и более 7 дней ни у одной пациентки. Симптомы РОФ легкой степени отмечали у 90,4% (п=19) женщин, умеренной степени тяжести у 9,6% (п=2). Симптомов РОФ тяжелой степени мы не наблюдали ни у одной пациентки. Повторный прием ИБ не сопровождался нежелательными явлениями.
Подводя итог вышеизложенному, необходимо отметить, что накопленный опыт достоверно подтвердил высокую эффективность азотсодержащих бисфосфонатов в терапии постменопаузального остеопороза. Кроме того, применение внутривенных форм бисфосфонатов (ЗК) позволило достичь 100% приверженности и обеспечить высокую эффективность антирезорбтивной
терапии. Лечение азотсодержащими БС, в целом, хорошо переносится пациентами. РОФ значительно чаще развивались при использовании внутривенных форм БС. Профилактика РОФ парацетамолом существенно снижала частоту возникновения нежелательных явлений, их выраженность и продолжительность (р<0,05).
Скрининг БМКР позволил достоверно прогнозировать эффективность и определять индивидуальный ответ на антирезорбтивную терапию уже через 1 месяц после начала лечения, а DEXA оценить динамику МПК через 12 месяцев лечения.
В настоящем исследовании мы проанализировали влияние полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы на костную ткань и эффективность антирезорбтивной терапии БС. В работе были подтверждены данные о том, что пациенты с СС генотипом имеют тенденцию к более интенсивному костному обмену и низкой МПК, отягощенной наследственности по переломам. Частота распределения аллелей гена ФДС у пациенток в нашем исследовании была приближена к европейской популяции женщин.
Данные о том, что пациенты с СС генотипом характеризуются «бедным» ответом на антирезорбтивную терапию азотсодержащими БС в нашей работе нашли свое объяснение. В проведенном исследовании детальный анализ динамики БМКР и МПК у пациенток с СС генотипом в течение 24 месяцев позволил придти к заключению, что у этих женщин имеется патологическая супрессия костного метаболизма (как маркеров резорбции, так и маркеров костеобразования) на фоне терапии пролонгированными формами БС. В первый год относительного преобладания процессов формирования получена положительная динамика МПК как в L1-L4, так и в Neck. В дальнейшем, на фоне сохраняющегося гиперторможения костного ремоделирования, происходит потеря МПК. Через 24 месяца терапии у пациенток с СС генотипом отмечена отрицательная динамика МПК в L1-L4, что возможно, объясняется гиперсупрессией костного обмена. Данные пациентки, возможно, могут быть претендентами на патологические переломы на фоне терапии БС. Поскольку, в
результате гиперторможения костного обмена, вторично происходит довольно гомогенная минерализация, что может привести к микропереломам, повышению порозности костей и аккумуляции повреждений. Следовательно, использование бисфосфонатов с высоким антирезорбтивным потенциалом и пролонгированным действием у женщин с СС генотипом вызывает много вопросов и требует дополнительных исследований. Необходимо разработать и оптимизировать терапевтические схемы лечения ПМО для пациентов с СС вариантом гена фарнезилдифосфат-синтетазы.
В настоящей работе мы пытались продолжить дискуссию по изучению влияния генома на процессы костного ремоделирования и фармако-генетические аспекты воздействия бисфосфонатов на костную ткань. Следует полагать, что использование в клинической практике определения полиморфизмов гена ФДС позволит персонифицировать подходы к антирезорбтивной терапии, а накопленный опыт и дальнейшее расширение наших знаний, возможно, позволят более детально определить особенности влияния С аллеля гена ФДС на костную ткань.
ВЫВОДЫ
1. У пациенток в постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости в 1,8 раза чаще выявляется отягощенная наследственность и в 19 раз чаще отмечены низкотравматичные переломы, преимущественно костей запястья (р<0,05). Установлена прямая корреляционная взаимосвязь минеральной плотности кости с возрастом наступления менопаузы и ее типом и обратная корреляционная взаимосвязь с длительностью постменопаузального периода (р<0,05).
2. Частота распределения генотипов (АА : АС : СС) полиморфизма гена фарнезилдифосфат - синтетазы (ге 2297480) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (56,5%:37,7%:5,8%) и у женщин без снижения минеральной плотности кости (51,5%:44,2%:4,3%) не имела существенных различий.
3. Терапия пролонгированными формами бисфосфонатов характеризовалась быстрой (уже через 1 месяц) и достоверной супрессией биохимических маркеров костного ремоделирования. Преимущественное подавление процессов резорбции обеспечивало положительный баланс костного ремоделирования и выраженный антирезорбтивный эффект. На фоне терапии золедроновой кислотой получено более выраженное торможение костного метаболизма по сравнению с ибандронатом.
4. Терапия пероральными и парентеральными пролонгированными формами бисфосфонатов сопровождается положительной динамикой минеральной плотностью кости как поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра (р<0,05).
5. Симптомы реакции острой фазы в 1,9 раз чаще развивались у пациентов на фоне внутривенного использования золедроновой кислоты по сравнению с ибандронатом. Нежелательные явления развивались в 2,5 раза чаще при использовании золедроновой кислоты впервые. При проведении профилактики парацетамолом симптомы реакции острой фазы встречались в 1,7 раза реже, уменьшались их длительность и степень тяжести. При повторных инфузиях частота реакций острой фазы достоверно снижалась.
6. Нестандартная реакция биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов у пациенток с СС генотипом в виде гиперсупрессии костного обмена обусловливала потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника на втором году лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении пациентов с высоким риском низкотравматичных переломов перед проведением остеоденситометрического исследования, в первую очередь следует оценить клинические факторы риска (отягощенная наследственность, предшествующие переломы в анамнезе после 45 лет).
2. Для повышения приверженности терапии постменопаузального остеопороза и пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и/или с отмеченными нежелательными эффектами при приеме пероральных форм бисфосфонатов рекомендовано внутривенное введение золедроновой кислоты в дозе 5 мг, 1 раз в год.
3. Терапия золедроновой кислотой и ибандронатом может сопровождаться появлением симптомов реакции острой фазы, которая значительно чаще развивается при внутривенном использовании золедроновой кислоты впервые, преимущественно через 8-12 часов после поступления препарата в организм и длится до 3-х дней. В структуре нежелательных явлений преобладают скелетно-мышечные проявления и гриппоподобный синдром. Для профилактики симптомов реакции острой фазы рекомендовано использование парацетамола по схеме - 1000 мг х 3 раза в день, 3 дня.
4. Динамический скрининг БМКР уже через 1 месяц позволяет оценить индивидуальный ответ на терапию золедроновой кислотой. Максимальное снижение БМКР до 30% рекомендовано расценивать как слабый ответ на терапию, а снижение БМКР более 90% как гиперторможение костного ремоделирования. Скрининг БМКР через 12 месяцев после начала антирезорбтивной терапии позволяет выявить пациентов с гиперторможением костного ремоделирования.
5. Назначение внутривенных форм бисфосфонатов пациенткам с СС-генотипом полиморфизма ФДС требует мониторинга биохимических маркеров костного ремоделирования (В-СгоББкрз через 1, 12 и 24 месяца и ОК через 6,12,24 месяца) для исключения нарушения физиологичное™ процессов костного обмена.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Zoledronic acid in the treatment of postmenopausal osteoporosis / S.V. Yureneva, O.V. Yakushevskaya, V.P. Smethnik, G.T. Sukhikh // Osteoporosis international: materials of congress. 2010.Vol.21 (Suppl.l). P.64.
2. Якушевская O.B. Влияние золедроновой кислоты на маркеры костного ремоделирования //Акушерство и гинекология. 2010. №2. С.84-88.
3. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / C.B. Юренева, О.В. Якушевская, С.Ю. Кузнецов, A.A. Гависова, В.П. Сметник // Мать и дитя: материалы российского научного форума. - М., 2010. С.569.
4. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / C.B. Юренева, О.В. Якушевская, A.A. Гависова, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих // Материалы российского конгресса по остеопорозу. - Санкт-Петербург, 2010. С.130.
6. Золедроновая кислота в терапии постменопаузального остеопороза / C.B. Юренева, О.В. Якушевская, A.A. Гависова, С.Ю. Кузнецов, В.П. Сметник // Материалы IV Российского конгресса по остеопорозу. - Санкт-Петербург, 2010. С.44.
7. Якушевская О.В. Влияние медикаментозной терапии на костный обмен // Акушерство и гинекология. 2011. №1. С.84-88.
8. Якушевская О.В., Юренева C.B. Оптимизация антирезорбтивной терапии бисфосфонатами // Акушерство и гинекология. 2011. №3. С. 17.
9. Терапия постменопаузального остеопороза золедроновой кислотой (3-х летний опыт) / О.В. Якушевская, C.B. Юренева, A.A. Гависова, С.Ю. Кузнецов, В.П. Сметник, Г.Т. Сухих // Материалы конгресса по остеопорозу. Санкт-Петербург, 2012. С.32.
10. Реакция острой фазы на фоне терапии пролонгированными формами бисфосфонатами / C.B. Юренева, О.В. Якушевская, С.Ю. Кузнецов, В.П. Сметник, Г.Т.Сухих // Материалы конгресса по остеопорозу. Санкт-Петербург, 2012. С.16.
11. Роль генетических факторов в генезе постменопаузального остеопороза / Е.В. Бордакова, О.В. Якушевская, А.Е. Донников, C.B. Юренева //Акушерство и гинекология. 2012. №1. С.18.
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ ПМО - постменопаузальный остеопороз БС - бисфосфонаты А-БС - аминобисфосфонаты ЗГТ — заместительная гормональная терапия ЗК — золедроновая кислота МПК - минеральная плотность кости ФДС - фарнезилдифосфат-синтетаза
БМКР - биохимические маркеры костного ремоделирования
ИБ - ибандронат
РОФ - реакция острой фазы
ОК - остеокальцин
Подписано в печать: 14.09.2012 Объем: 1,0 п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 621 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru
Оглавление диссертации Якушевская, Оксана Владимировна :: 2012 :: Москва
Введение.
Глава I. Постменопаузальный остеопороз.
1.1.Единицы костного ремоделирования и механизмы регуляции костного обмена.
1.2. Факторы риска развития постменопаузального остеопороза.
1.3.Влияние гормонов на костную ткань.
1.4.Методы профилактики и стандарты терапии постменопаузального остеопороза.
1.5.0собенности патогенетических звеньев и молекулярно-генетические аспекты развития остеопороза.
Глава II. Материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика исследуемых групп и группы контроля.
2.2. Инструментальные методы исследования МПК.
2.3.Лабораторные методы определения интенсивности костного обмена.
2.4. Клиренс креатинина.
2.5.Молекулярно-генетические методы определения полиморфизма гена ФДС.
2.6.Стандарты терапии.
2.7.Статистическая обработка данных.
Глава III. Клиническая характеристика пациентов.
3.1.Общая характеристика пациентов всех групп исследования без учета полиморфизма гена ФДС.
3.2.0бщая характеристика пациентов всех групп исследования с различными аллельными вариантами полиморфизма гена ФДС.
Глава IV. Результаты, проведенных исследований.
4.1.Ретроспективный анализ реакции костной ткани и суррогатных маркеров на терапию золедроновой кислотой.
4.2.Взаимосвязь полиморфизма гена ФДС с реакцией костной ткани и суррогатными маркерами на терапию золедроновой кислотой у женщин с постменопаузальным остеопорозом.
4.3. Оценка переносимости золедроновой кислоты и ибандроната.
Глава V. Обсуждение результатов исследования.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Якушевская, Оксана Владимировна, автореферат
Остеопороз является одной из важных медико-социальных проблем в развитых странах мира. Частота заболеваемости остеопорозом увеличивается с возрастом, а связанные с ним осложнения растут с увеличением продолжительности жизни [7]. Согласно подсчетам, в Российской Федерации остеопорозом страдают 14 млн. человек (10% населения страны), еще 20 млн. имеют остеопению. Таким образом, 34 млн. человек имеют высокий риск переломов [6].
В структуре первичного остеопороза на долю постменопаузального приходится 85% случаев заболевания. Полагают, что в 60-80% развитие остеопороза генетически детерминировано [15]. Женщины в 2 раза чаще имеют риск развития остеопороза и переломов, связанных с ним. Среди городского населения России 24% женщин в возрасте 50 лет и старше имеют один остеопоретический перелом. По данным ВОЗ, средняя продолжительность жизни женщин в России составляет 72 года. Около 20 лет приходится на период постменопаузы, т.е. на время высокого риска развития остеопороза и переломов, главным образом, костей запястья, ребер, тел позвонков, шейки бедренной кости [10].
Прогрессирование заболевания характеризуется значительным снижением минеральной плотности, нарушением микроархитектоники костной ткани, что приводит к повышению хрупкости костей и риска низкотравматичных переломов. Потеря плотности кости происходит постепенно, скрыто и часто диагностируется уже после случившихся переломов, что и дало основание назвать остеопороз «безмолвной эпидемией» [12,13].
Как показали эпидемиологические исследования, в течение первых 5 лет после наступления менопаузы, потеря костной массы у женщин может достигать 30% [17,86,87]. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем -15,5%, шейки бедра
17,5%, костей запястья - 16,0% [12,14]. Старение популяции приводит к непропорциональному увеличению числа переломов. Как показали международные исследования, у женщин в возрасте старше 65 лет, остеопоретические переломы шейки бедра составляют 90% [21]. Согласно прогнозу в Российской Федерации 1 из 3 женщин после 80 лет на фоне остеопороза получит перелом шейки бедра [11].
В целом по России нет единых статистических данных о затратах, связанных с переломами на фоне остеопороза. В России экономическая ситуация отличается от развитых стран по стоимости услуг лечения переломов, объему хирургического вмешательства и стоимости антиостеопоретических препаратов [8]. Хирургическое лечение получают только 13% человек, перенесших перелом шейки бедра [1]. По данным различных авторов, больные с данными переломами занимают до 68% коечного фонда ортопедотравматологических учреждений и 50% нуждаются в проведении эндопротезирования. В некоторых российских городах летальность в течение первого года после перелома шейки бедра доходит до 45-52%. Из выживших больных 33% остаются прикованными к постели, а 42% ограниченно подвижны. Только 15% самостоятельно выходят из дома, и лишь 9% возвращаются к уровню активности, предшествовавшему перелому [3,16].
По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [9].
К 2050 году, на фоне снижения общей численности населения Российской Федерации до 110 млн., доля людей 50 лет и старше увеличится до 56%, доля людей 70 лет и старше - до 20%. Исходя из оценки мировой тенденции роста численности популяции пожилых людей и сохранения нездорового образа жизни и питания, предполагается, что к 2050 году количество переломов бедра возрастет в 2 раза [12].
Золотым» стандартом терапии постменопаузального остеопороза является назначение бисфосфонатов. С точки зрения доказательной медицины, этот класс препаратов эффективно снижает риск остеопоретических переломов и деформации скелета, существенно улучшает качество жизни пациента. Для стабилизации процессов костного ремоделирования, продолжительность антирезорбтивной терапии должна составлять до 3-5 лет. Необходимость длительного приема препаратов, побочные действия пероральных бисфосфонатов на желудочно-кишечный тракт, снижают приверженность терапии. Кроме того, имеются единичные исследования, подтверждающие взаимосвязь полиморфизмов генов, влияющих на костный обмен и выраженности индивидуального ответа на антирезорбтивную терапию [2,31].
Между тем, следует полагать, что разработка тест систем по определению генов, участвующих в костном обмене позволит своевременно провести профилактические мероприятия, выделить группы пациенток с высоким риском постменопаузального остеопороза и переломов, выявить пациенток, резистентных к стандартной терапии, индивидуализировать терапевтические схемы и тем самым повысить эффективность лечения.
Цель исследования: провести сравнительный анализ влияния пролонгированных форм бисфосфонатов на минеральную плотность и метаболизм кости у женщин с постменопаузальным остеопорозом с учетом генетического полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-анамнестические особенности у женщин с постменопаузальным остеопорозом и без снижения минеральной плотности кости.
2. Определить частоту распределения полиморфизма гена фарнезилдифосфат-синтетазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом и без снижения минеральной плотности костной ткани.
3. Проанализировать реакцию минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования на антирезорбтивную терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.
4. Оценить переносимость азотсодержащих бисфосфонатов и возможности профилактики реакции острой фазы на фоне лечения.
5. Определить прогностическую значимость полиморфизмов гена фарнезилдифосфат-синтетазы (Ъ 2297480) для индивидуализации терапии постменопаузального остеопороза бисфосфонатами.
Научная новизна
Определена частота распределения полиморфизма гб2297480 гена фарнезилдифосфат-синтетазы у постменопаузальных российских женщин.
Проведен анализ основных факторов риска низкотравматичных переломов, особенностей исходных показателей минеральной плотности кости и биохимических маркеров костного ремоделирования у пациенток с различными вариантами гена фарнезилдифосфат-синтетазы.
У женщин с постменопаузальным остеопорозом впервые проведена сравнительная оценка реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов с пероральным и парентеральным путем введения.
Молекулярно-генетическое исследование гена ФДС позволило выделить группу пациенток с нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.
Практическая значимость Для выявления пациенток с высоким риском остеопоретических переломов, нуждающихся в назначении лечения, наряду с оценкой минеральной плотности кости, показана необходимость оценки клинических факторов риска, таких как, отягощенная наследственность по переломам, наличие низкотравматичных переломов в анамнезе, снижение роста, возраст и характер менопаузы.
Определены наиболее оптимальные сроки для индивидуальной оценки реакции биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов.
Представлены наиболее распространенные симптомы реакции острой фазы, их продолжительность и степень тяжести на фоне 2 лет лечения пролонгированными формами бисфосфонатов. Разработаны схемы их профилактики.
Проанализированы основные особенности анамнеза и индивидуального ответа на терапию пролонгированными формами бисфосфонатами пациенток с различными вариантами полиморфизма фарнезилдифосфат-синтетазы.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты данного исследования легли в основу разработок образовательных программ и цикла лекций для врачей, получающих дополнительное образование в области гинекологической эндокринологии и медицины климактерия. Данные исследования позволили определить оптимальные сроки оценки биохимических маркеров костного ремоделирования при проведении антирезорбтивной терапии пролонгированными формами бисфосфонатов. Разработаны критерии оценки и схема профилактики симптомов реакции острой фазы на фоне терапии золедроновой кислотой.
Положения, выносимые на защиту
1. Основными факторами риска переломов у женщин в постменопаузе являются отягощенная наследственность по переломам (СЖ=2.42 (1.234.75), р=0.012) и низкая минеральная плотность (СЖ=4,35 (1,48-12,76), р=0,005). У постменопаузальных женщин с нормальной плотностью кости наблюдается умеренная корреляция показателей минеральной плотности кости в различных областях скелета (г =0,68 р=1,1*10" ). При постменопаузальном остеопорозе потеря костной ткани происходит независимо в различных областях (г =0,22 р=1,0*10°) с преимущественным поражением поясничного отдела позвоночника (78,9%).
2. Терапия прологированными формами бисфосфонатов сопровождается достоверным повышением минеральной плотности кости. Проведение мониторинга биохимических маркеров костного метаболизма дает ценную информацию о реакции на антирезорбтивную терапию задолго до соответствующих изменений МПК и позволяет оценить индивидуальный ответ пациента на лечение.
3. Нежелательные явления чаще развиваются при внутривенном использовании азотсодержащих бисфосфонатов. Наиболее частыми симптомами реакции острой фазы являются гриппоподобный синдром и скелетно-мышечные проявления. Назначение парацетамола позволяет существенно снизить степень тяжести, продолжительность и частоту их возникновения.
4. Пациентки с генотипом СС по полиморфизму гена фарнезилдифосфат-синтетазы (ге 2297480) характеризуются нестандартным ответом на терапию азотсодержащими бисфосфонатами.
Структура и объем диссертации Диссертация включает введение, обзор литературы, основные характеристики материалов и методов исследования, главы с результатами собственных исследований, обсуждение, полученных результатов, выводы, практические рекомендации, список использованной литературы, изложенных на 138 страницах компьютерного текста. Содержит 26 таблиц и 30 рисунков. Список литературы включает 114 источников (18 отечественных и 96 зарубежных). Диссертационная работа выполнена в ФГБУ Научном Центре Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. акад. В. И. Кулакова «Минздравсоцразвития РФ» (директор - акад. РАМН - Сухих Г.Т.), на базе отделения гинекологической эндокринологии (руководитель - проф. Чернуха Г.Е.), а также лаборатории молекулярной генетики (руководитель - д.б.н. Трофимов Д.Ю.).
Заключение диссертационного исследования на тему "ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИРЕЗОРБТИВНОЙ ТЕРАПИИ ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНОГО ОСТЕОПОРОЗА БИСФОСФОНАТАМИ С УЧЕТОМ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА ФАРНЕЗИЛДИФОСФАТ-СИНТЕТАЗЫ"
выводы
1. У пациенток в постменопаузе с низкой минеральной плотностью кости в 1,8 раза чаще выявлена отягощенная наследственность и в 19 раз чаще отмечены низкотравматичные переломы, преимущественно костей запястья (р<0,05). Установлена прямая корреляционная взаимосвязь минеральной плотности кости с возрастом наступления менопаузы и ее типом, и обратная корреляционная взаимосвязь с длительностью постменопаузального периода (р<0,05).
2. Частота распределения генотипов (АА: АС: СС) полиморфизма гена фарнезилдифосфат- синтетазы (гб 2297480) у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (56,5%:37,7%:5,8%) и у женщин без снижения минеральной плотности кости (51,5%:44,2%:4,3%) достоверно не различались.
3. Терапия азотсодержащими бисфосфонатами характеризовалась быстрой (уже через 1 месяц) и достоверной супрессией биохимических маркеров костного ремоделирования. Преимущественное подавление процессов резорбции обеспечивало положительный баланс костного ремоделирования и выраженный антирезорбтивный эффект золедроновой кислоты и ибандроната. На фоне терапии золедроновой кислотой отмечена более выраженная супрессия биохимических маркеров костного ремоделирования в сравнении с ибандронатом (р<0,05).
4. Терапия пероральными и парентеральными пролонгированными формами бисфосфонатов сопровождается положительной динамикой минеральной плотностью кости как поясничном отделе позвоночника, так и в шейке бедра (р<0,05).
5. Симптомы реакции острой фазы в 1,9 раз чаще развивались у пациентов на фоне внутривенного использования золедроновой кислоты в сравнении с ибандронатом. Нежелательные явления развивались в 2,5 раза чаще при использовании золедроновой кислоты впервые. При проведении повторных инфузий частота реакций острой фазы достоверно снижалась. При проведении профилактики парацетамолом симптомы реакции острой фазы встречались в 1,7 раза реже, уменьшались их длительность и степень тяжести.
7. Нестандартная реакция биохимических маркеров костного ремоделирования на терапию пролонгированными формами бисфосфонатов у пациенток с СС генотипом в виде гиперсупрессии костного обмена обусловливала потерю костной ткани в поясничном отделе позвоночника на втором году лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При выявлении пациентов с высоким риском низкотравматичных переломов, перед проведением остеоденситометрического исследования, в первую очередь следует оценить клинические факторы риска (отягощенная наследственность, предшествующие переломы в анамнезе после 45 лет).
2. Для повышения приверженности терапии постменопаузального остеопороза и пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта и/или с отмеченными нежелательными эффектами при приеме пероральных форм бисфосфонатов рекомендовано внутривенное введение золедроновой кислоты в дозе 5 мг, 1 раз в год.
3. Терапия золедроновой кислотой и ибандронатом может сопровождаться появлением симптомов реакции острой фазы, которая значительно чаще развивается при внутривенном использовании золедроновой кислоты впервые через 8-12 часов после поступления препарата в организм и длится до 3-х дней. В структуре нежелательных явлений преобладают скелетно-мышечные проявления и гриппоподобный синдром. Для профилактики симптомов реакции острой фазы рекомендовано использование парацетамола по схеме -1000 мг х 3 раза в день, 3 дня.
4. Динамический скрининг БМКР уже через 1 месяц позволяет оценить индивидуальный ответ на терапию золедроновой. Максимальное снижение БМКР до 30% рекомендовано расценивать как слабый ответ на терапию, а снижение БМКР более 90% как гиперторможение костного ремоделирования. Скрининг БМКР через 12 месяцев после начала антирезорбтивной терапии позволяет выявить пациентов с гиперторможением костного ремоделирования.
6. Назначение внутривенных форм бисфосфонатов пациенткам с СС-генотипом полиморфизма ФДС требует мониторинга биохимических маркеров костного ремоделирования (В-СгоззІарБ через 1, 12 и 24 месяца и остеокальцин через 6, 12, 24 месяца) для исключения нарушения физиологичности процессов костного обмена.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Якушевская, Оксана Владимировна
1. Антонов В.В. Первичное эндопротезирование тазобедренного сустава у больных пожилого и старческого возраста с переломами шейки бедренной кости // Автореф.канд.мед.наук.- М., 2006. С.32.
2. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А. Генетика остеопороза: изучение роли некоторых генов в возникновении и развитии остеопороза // Остеопороз и остеопения. 1999. №4. С.90-95.
3. Ершова О.Б., Семенова О.В., Дегтярев A.A. Результаты проспективного изучения исходов переломов проксимального отдела бедра // Остеопороз и остеопения. 2000. №1. С.9-10.
4. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой // Генетика. 2006. С.22-32.
5. Кузнецова И.В., Успенская Ю.Б. Остеопороз у молодых женщин со стойким дефицитом эстрогенов // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. №3. С.41-46.
6. Лесняк О.М. Аудит состояния проблемы остеопороза в странах востночной европы и центральной азии 2010 // Остеопороз и остеопения. 2011. №2. С.3-6.
7. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. Клинические рекомендации «Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение». М., 2009.
8. Лесняк О.М. Фармакоэкономика средств профилактики и лечения остеопороза // В кн. «Руководство по остеопорозу».- М., 2003. С.469-481.
9. Марков A.A., Кузнецов И.В., Сергеев К.С. Хирургическое лечение переломов шейки бедра // Медицинская наука и образование Урала. 2007. №6. С.28-30.
10. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И. Эпидемиология остеопороза и переломов. // В кн. «Руководство по остеопорозу».- М., 2003. С. 10-53.
11. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Баркова Т.В. Эпидемиологическая характеристика переломов конечностей в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Остеопороз и остеопении. 1998. №2. С.2-6.
12. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше. // Вестник травматологии и ортопедии им. H.H. Приорова. 1997. №3. С.20-27.
13. Михайлов Е.Е., Меньшикова М.В., Ершова О.Б. Эпидемиология остеопороза и переломов в России // Материалы Российского конгресса по остеопорозу.-М., 2003. С.44.
14. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А.Насонова В.А. // Проблема остеопороза в ревматологии.-М., 1997. С.429.
15. Рудакова A.B. Фармакоэкономические аспекты профилактики переломов у пациенток с остеопорозом // Проблемы стандартизации в здравоохранении. Управление качеством. 2008 . N6. С.31-37.
16. Сметник В.П., Кулаков В.И. // Руководство по климактерию.-М., 2001.
17. Adami S., Prince R., Halse J. Two-year safety and tolerability profile of intravenous ibandronate injection: the DIVA study // Osteoporosis Int., 2006. Vol.17. P.69.
18. Albagha O.M., Pettersson U., Stewart A. Association of estrogen receptor alpha gene polymorphisms with postmenopausal bone loss, bonemass, quantitative ultrasound propertiesof bone // J.Med.Genet. 2005. Vol.42. P.240-246.
19. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocr.Prac. 2003. Vol.9. №6. P.544-564.
20. Baro F.B., Rodrigez B., Guinot M. Osteopenia and fractures. Meeting Abstracts of the 12th World Congress on the Menopause // Climacteric. 2008. Vol.11. Suppl.2. P.255.
21. Black D.M., Delmas P.D., Eastell R. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis // New Engl.J.Med. 2007. №356. Vol.18. P. 1809-1822.
22. Black D.M., et al. Presented at: ASBMR 28th Annual Meeting. 2006. Philadelphia, Pa. Abstract 1054.
23. Bland R. Steroid hormone receptor expression and action on bone // Clin. Sci. 2000. Vol.57. P. 635-642.
24. Bonnick S.L., Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy : bone mineral density, bone turnover markers, or both? // Am.J.Med. Review. 2006. №119. Vol.4 (Suppl 1). S25-31.
25. Boonen S., Vanderschueren D., Haentjens P. Calcium and vitamin D in the prevention and treatment of osteoporosis-a clinical update // Int.Med.-2006. № 259. P.539-552.
26. Bowcock A.M., Ray A., Erich H. Rapid detection and sequencing of alleles in the 3'-flanking region of the interleukin-6 gene // Nucl.Acid.Res. 1989. Vol.17. P. 6855-6864.
27. Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. // Cell Biochem. 2003. Vol.88. P.387-393.
28. Brown E.M., Pollak M., Hebert S.C. Physiolody andcell biology update: sensing of extracellular Ca by parathyroid and kidney cells: cloning and characterization of an extracellular Ca-sensing receptor // Am.J.Kidney.Dis. 1995. Vol.25. P.506-513.
29. Brown J.P., Josse R.G. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. Vol.167 (Suppl 10). P.S1-S34.
30. Carbonell S.S., Monte F.D. FDPS, GGPS1 and FDFT1 gene polymorphisms may play an important role as pharmacogenetic markers for N-BPs therapy response // Ost Int. 2007. Vol.18. P. 167.
31. Chittacharoen A., Theppisai U., Sirisriro R. Pattern of the surgical menopausal bone loss // 8th Internnation Congress on the Menopause. Sydney, Australia. 1996. P. 127.
32. Cramer J., Amonkar M.M., Hebborn A. Compliance and persistence with bisphosphonate dosing regiments among women with postmenopausal osteoporosis // Curr.Med.Res.Opin. 2005. Vol.21. P. 1453-1460.
33. De Laet C., Kanis J.A.,Oden A. Body mass index as a predictor of fracture risk: a meta-analysis // Osteoporosis Int. 2005. №16. P.1330-1338.
34. Dunford J.E., Thomson K., Coxon F.P. Structure-activity relationships for ingibition of FDPS in vitro and ingibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates // Pharm and Exp Ther. 2001. Vol.296. P.235-242.
35. Eastell R., Barton I. Relationship of early changes in bone resorption to the reduction in fracture risk with risedronate // Bone Min Res. 2003. Vol.l8(Suppl.6). P.1051-1056.
36. Eriksen E.F., Colvard D.S., Berg N.J. et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells // Science. 1988. Vol.341. P.84-86.
37. Fox K.M., Cummings S.R., Kelsey J.I. Family history and risk of osteoporotic fracture // Osteoporosis Int. 1998. Vol.8. P.557-562.
38. Francois Mach. Statins as Immunomodulatory Agents // Card.Dis. 2003. Vol.109 (Suupl 1). P.-21.
39. Garnero P. Markers of bone turnover for the prediction of fracture risk // Osteoporosis Int. 2000. Vol 11 (Suppl 6). P.S55-65.
40. Garnero P., Delmas P.D. Contribution of bone mineral density and boneturnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women // Musculoskelet Neuronal Interact. 2004. Vol.4. (Suppl 1). P.50-63.
41. Garnero P., Sornay-Rendu E., Claustrat B. et al. Biochemical markers of bone turnover, endogenous hormones and the risk of fractures in postmenopausal women: the OFELY study // Bone Miner. Res. 2000. Vol. 15. (Suppl 8). P.1526-1536.
42. Gennari L., Meriotti D., De Paola V. Estrogen receptor gene polymorphisms and the genetics of osteoporosis: a HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol.161. P.307-320.
43. Green A.D., Colon-Emeric C.S. Does this woman have osteoporosis? // JAMA. 2004. Vol.292 (Suppl 23). P.2890-2900.
44. Gullberg B., Johnell O., Kanis J. World- wide projections for hip fracture // Osteoporosis Int. 1997. Vol.7. P.407-413.
45. Harris S.T., Watts N.B. Effect of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: RCT. VERT. 1999. Vol.282 (Suppl. 14). P. 1344-1352.
46. Hochberg M.C., Greenspan S., Wasnich R.D. Changes in bone density and turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that occur during treatment with antiresorptive agents // Clin.Endocr.Metab. 2002. Vol.87. P.1586-1592.
47. Horowitz M.C., Xi Y., Wilson K., Kacena M.A. Control of osteoclastogenesis and bone resorption by members of TNF family of receptors and ligand // Cytokine and Growth Factor Review. 2001. Vol.12. P.9-18.
48. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Health Care Guideline for Pacients and Families. 2006.
49. Institute for Clinical Systems Improvement (ICST) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of osteoporosis.-3rd edition. 2004.-www.ICST.org.
50. Kanis J.A. et al. A familyhistory of fracture and fracture risk: a meta-analisys // Bone. 2004. Vol.35 (Suppl 5). P. 1029-1037.
51. Kavanagh L.K., Kunde G., Dunford J.E. The molecular mechanism of nitrogen-containing bisphosphonates as antiosteoporosis drugs // PNAS. 2006. Vol.103. №.20. P.7829-7834.
52. Kearns A.E., Khosla S., Kostenuik P.J. Receptor activator of nuclear factor %B ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease // Endocr.Rev. 2008. Vol.29(Suppl 155). P.92.
53. Keith Thompson, Michael J.Rogers. Statins Prevent Bisphosphonate-induced y,5-T-cell Proliferation and Activation in vitro // Bone and Miner.Res. 2004. Vol.19. P278-288.
54. Kiel D.P., Cupples L.A. Bone mineral density, hip fracture and apolipoprotein genotype // Bone. 1998. Vol.23(Suppl 5). P.278.
55. Koay M.A., Tobias J.H., LearyS.D. The effect of LRP5 polymorphism // Tissue Int. 2007. Vol.81. P. 1-9.
56. Komm B.S., Terpening C.M., Benz D.J. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic respons in osteoblast-like osteosarcoma cells // Science. 1988. Vol.241. P.81-84.
57. Kong Y.Y., Boyle W.G., Penninger G.M. Osteoprotegerin ligand: a common link between osteoclastogenesis, lymph node formation and lymphocyte development // Immunol. Cell Biol. 1999. Vol.77. P. 188-193.
58. Large-Scale Analysis of Association between LRP5 and LRP6 // JAMA. 2008. Vol. 299(Suppl 11). P.1277-1290.
59. Lobo A.R., Kesley J., Marcus R. Menopause Biology and Pathology. Academic Press., 2000.
60. Lories R.J., Lyuten F.P. Osteoprotegerin and osteoprotegerin-ligand balance: a new paradigm in bone metabolism providing new theropeutictargets // Clin.Rheumat. 2001. Vol.20. P.3-9.
61. Lyles K.W., Colon-Emeric C.S., Magaziner J.S. Zoledronic Acid in Reducing Clinical Fructure and Mortality after Hip Fracture // New Engl.J.Med. 2007. P.357.
62. Lyon E. Mutation detection using fluorescent hybridization probes and melting curve analysis // Expert Rev Mol Diagn. 2001. Vol.l(Suppl 1). P.92-101.
63. Mann V., Ralston S.H. Meta-analysis of COLIA 1 Spl polymorphism in relation to mineral density and osteoporotic fracture // Calcified Tissue Int. 2001. Vol.67. P.485.
64. Manolagas S.C, Jilka R.L. Bone marrow, cytokines, bone remodeling-emerging insights into the pathophysiology of osteoporosis // Endocrine .Rev. 2000. Vol.21. P.l 15-137.
65. Manolagas S.C.: Birth and death of bone cell: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis // Endocr.Rev. 2000. Vol.21. P.l 15-137.
66. Maria T.Z., Jose L.H. A common polymorphism in the 5'-ultranslated region of the aromatase gene influences bone mass and fracture risk // EurJ.of Endocr. 2004. Vol. 150. P.699-704.
67. Marin F, Lopez B J, et al. BMD refeopal for dual-energy X-ray absorptiometry using quantitative ultrasound as a prescreening tool in postmenopausal women from the general population // Cal.Tis.Int. 2004. Vol.74(Suppl 3). P.277-283.
68. Marx S.J. Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders // N.Engl.J.Med. 2000. Vol.343. P.1863-1875.
69. Masi L., Bechereni L. Allelic variants of human calcitonin receptor: Distribution and association with bone mass in postmenopausal women // Biochem.Biophys.Res.Commun. 1998. Vol.245. P.622-626.
70. Matthew E.L., Robert A.P., Robert E.F. Farnesyl Diphosphate Synthase: a novel genotype association with bone mineral density in elderly women // NIH Public Access. 2007. Vol.57 (Suppl 3). P.247-252.
71. Nancollas G.N., Tang G., Phipps R.J. et al. Novel insights into action of bisphosphonates on bone: differences in interactions with hydroxyapatite // Bone. 2006. Vol.38. P.617-627.
72. Nguyen T.V., Blangero J., Eisman J.A. Genetic epidemiological approaches to the search for osteoporosis genes // Bone Miner.Res. 2000. Vol.15. P. 392-401.
73. Nordin B.E. and Peacock M. Role of kidney in regulation of plasma-calcium // Lancet. 1969. Vol.2. P. 1280-1283.
74. NTH Consensus Development Conference on Osteoporosis: Prevention, Diagnosis and Therapy // JAMA, 2000. № 287. P.785-795.
75. Official Position of the International Society tor Clinical Densitometry, © Copyright ISCD., 2007. Supersedes all prior «Official Position» publication.
76. Olmos J.M., Zarrabeitia M.T. Common allelic variants of the FDPS gene influence the response of osteoporotic women to bisphosphonate // Pharmacogen journ. 2012. Vol.14. P.88.
77. Parfitt A.M. Osteonal and hemi-osteonal remodeling: the spatial and temporal framework for signal traffic in adult human bone // Cell Biochem. 1994. Vol.55. P.273-286.
78. Parfitt A.M., Mathews C.H.E., Villanueva A.R. Relationships between surface, volume and thickness of iliac trabecular bone in aging and in osteoporosis // Clin.Invest. 1983. Vol.72(Suppl 7). P. 1396-1399.
79. Paschalis E.P., Boskey A.L., Kassem M., Eriksen E.F. Effect of hormone replacement therapy on bone quality in early postmenopausal women // Bone Miner.Res. 2003. Vol.18. P.955-959.
80. Peacock M., Turner C.H., Econs M.J. Genetics of osteoporosis // Endocr.Rev. 2001. Vol.23. P.303-326.
81. Pollack M.R., Brown E.M., Estep H.L., McLaine P.N. Autosomal dominant hypocalcemia caused by a Ca-sensing receptor gene mutation // Nat. Genet. 1994. Vol.8. P. 303-307.
82. Ralston S.H., de Crombrugghe B. Genetic regulation of bone mass and susceptibility to osteoporosis // Genes Dev. 2006. Vol.20. P.2492-506.
83. Ramesh L.B., Wilson S.G., Dick I.M. Bone mass effects of a BMP4 gene polymorphism in postmenopausl women // Bone. 2005. Vol.36. P.555-561.
84. Reginster J.Y. Risedronate increases BMD and reduces the vertebral fracture incidence to postmenopausal women // Clin Exp Rheum. 2001. Vol.l9(Suppl.2). P.121-122.
85. Reid I.R., Brown J.P. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density // New Engl.J.Med. 2002. Vol.346 (Suppl 9). P.653-661.
86. Reid I. R., Gamble G. D., Mesenbrink P., Lakatos P., Black D. M. Characterization of and Risk Factors for the Acute- Phase Response after Zoledronic Acid // Clin Endocrinol Metab. 2010. Vol.95 (Suppl 9). P.4380-4387.
87. Riggs B.L., Khosla S., Melton L.J. Sex steroids and the construction and conservation of the adult skeleton // Endocr.ev. 2002. Vol.23. P.279-302.
88. Rogers J.M. New Insights into the molecular mechanisms of action of bisphosphonates // Cur Pharm Design. 2003. Vol.9. P.2643-2658.
89. Roux S., Orcel B. Bone loss. Factors that regulate osteoclast differentiation: an update // Arthritis Res. 2000. Vol.2. P.491-456.
90. Roux C., Prior G., Fechtenbaum J. A clinical tool to determine the necessity of spine radiography in postmenopausal women with osteoporosis presenting with back // Ann.Rheum.Dis. 2007. Vol.66 (Suppl 1). P.81-85.
91. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) 71. Management of osteoporosis: a national clinical guideline. 2003. www.sign.ac.uk.
92. Stykarsdottir U., Halldorsson B.V. Multiple Genetic loci for bone mineral density and fractures // New Eng Jour of Med. 2008. Vol.358 (Suppl 22). P.2355-2364.
93. Sutton A.L., Mac Donald P.N. Vitamin D: more than a «bone-a-fide» hormone // Mol. Endocrinol. 2003. Vol.17. P.777-791.
94. Sydney L. Bone Densitometry in Clinical Practice ©2004. Humana Press Inc. P.411.
95. Teitelbaum S.L. Bone resorption by osteoclasts // Science. 2000. Vol. 289. P.1504-1508.
96. Thiebaund D., Sauty A. An In vitro and In vivo study of cytokines in the acute-phase response associated with bisphosphonates // Cal Tiss Int. 1997. Vol.61. P.386-392.
97. Thomas M.K., Demay M.B. Vitamin D deficiency and disorders of vitamin D metabolism // Metab.Clin.North.Am. 2000. Vol.29. P.611-627.
98. University of Michigan Health System. Guidelines for Clinical Care: Osteoporosis: Prevention and Treatment. 2005.
99. Weichetova M., Stepan J., Michalska D. COLIA 1 Spl polymorphism is associated with an increased risk of wrist fracture in postmenopausal women // Calcified Tissue Int. 2001. Vol.67. P.490.
100. Weitzmann M.N., Pacifici R. Estrogen regulation of immune cell bone interactions // Ann.N.Y. Acad.Sci. 2006. Vol.1068. P.256-274.