Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершенствования тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.17
Автореферат диссертации по медицине на тему Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершенствования тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы
На правах рукописи
ФЕЩЕНКО
Наталия Сергеевна
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГАЛЕКТИНА-3 ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ДИАГНОСТИКИ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ ТАКТИКИ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ВЫСОКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
14.01.17 - Хирургия
Санкт-Петербург
2010
004606281
Работа выполнена на кафедре общей хирургии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Семёнов Дмитрий Юрьевич
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Седов Валерий Михайлович
- доктор медицинских наук, профессор Бубнов Александр Николаевич
Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И.Мечникова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Защита диссертации состоится «___»_2010 г. в «_»
часов на заседании диссертационного совета Д208.090.05 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (197022, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, дом 6/8) в зале Ученого Совета.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский Университет имени академика И.П.Панлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Автореферат разослан «_»_2010 года.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, доцент Мясникова Марина Олеговна
Актуальность проблемы.
Дифференциальная диагностика узловых образований щитовидной железы (УОЩЖ) с целью выявления рака является актуальной проблемой современной хирургической тиреоидологии. Узловые поражения щитовидной железы (ЩЖ) при ультразвуковом исследовании обнаруживаются у 19-76% населения [Валдина Е.А.,2006; Гринева Е.Н.,2003; Burch Н.В.,1995; Tan G.H.,1997], из них злокачественными являются 5-10% [Бубнов А.Н.,1997]. За последние 20 лет в России заболеваемость РЩЖ в среднем увеличилась с 3,9 до 5,1 на 100 000 населения [Кондратьева Т.Т.,2007].
Внедрение в комплекс диагностики заболеваний ЩЖ обязательного УЗИ и тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) с цитологическим исследованием позволило более точно диагностировать рак ЩЖ и сократить число операций на ЩЖ на 50%, в тоже время увеличилась выявляемость рака ЩЖ вдвое [Майор Н.Н.,1996; Филатов А.А.,1991]. Однако, несмотря на явные преимущества ТАБ перед другими диагностическими тестами, существуют объективные причины, ограничивающие возможности метода. Так 11-32% заключений цитологического исследования являются «неопределенными» и представлены фолликулярными опухолями, опухолями из клеток Гюртля или атипичными папиллярными опухолями [Гринева Е.Н.,2005; Хмельницкий О.К.,2002; Шапиро Н.А.,2003; Belfiore А.,2001; Sapio M.R.,2007]. Учитывая, что такие заключения не исключают наличие рака ЩЖ, этим пациентам выполняется оперативное лечение с диагностической целью. По данным гистологического исследования лишь в 10-20% случаев таких операций выявляется РЩЖ [Гринева Е.Н.,2005; Кондратьева Т.Т.,2007; Baloch Z.W.,2002].
В связи с невозможностью в ряде случаев поставить до операции точный диагноз возникает необходимость выполнения срочного интраоперационного гистологического исследования. Однако сложности в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы возникают и на момент оперативного вмешательства, так как в юльшинстве случаев срочное гистологическое исследование не позволяет поставить точный диагноз. Невозможность исключить РЩЖ приводит к тому, что выполняется либо расширенный объем операции, что не оправдано при доброкачественном узле ЩЖ, либо минимальный объем оперативного вмешательства, что в случае подтверждения РЩЖ требует повторной операции, что в свою очередь сопряжено с повышенным риском осложнений.
Таким образом, поиск новых более достоверных методов дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований
щитовидной железы является чрезвычайно актуальным. Наличие новых дополнительных критериев диагностики рака ЩЖ позволило бы определять оптимальный объем оперативного вмешательства еще на дооперационном этапе.
Одним из перспективных направлений медицины и биологии является поиск онкомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики рака ЩЖ.
Наиболее активно изучаемых онкомаркеров в настоящее время является галектин-3 - белок го семейства лектинов. Этот белок принимает участие в межклеточных, клеточно-матриксных взаимоотношениях, играет роль в опухолевой прогрессии и апоптозе, стимулирует ангиогенез и метастазирование, оказывает иммуносупрессивное действие [Александрова С.А.,2008; Bartolazzi А.,2008].
В настоящее время широко используется иммуногистохимический (ИГХ) метод выявления экспрессии гапектина-3 в сложных случаях дифференциальной диагностики УОЩЖ, что позволило улучшить диагностику рака ЩЖ на послеоперационном этапе. Однако, наиболее актуальным является исследование экспрессии данного онкомаркера для улучшения дооперационной дифференциальной диагностики УОЩЖ.
Перспективным является исследования экспрессии галектина-3 в цитологическом материале ТАБ узлов ЩЖ [Bartolazzi А.,2008]. Некоторые исследователи на дооперационном этапе использовали иммуноцитохимический (ИЦХ) способ определения экспрессии онкомаркеров в материале ТАБ. Однако, необходимо отметить, что результаты данных исследований довольно разноречивы.
Таким образом, в настоящее время перед хирургами стоит задача усовершенствования методов дифференциальной диагностики УОЩЖ с целью выявления рака на дооперационном этапе, что безусловно позволит выбрать более обоснованную тактику хирургического лечения.
Цель исследования - оптимизация тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ), путем внедрения в дооперационную диагностику проточного иммуноцитометрического (ИЦМ) метода определения экспрессии галектина-3.
Задачи исследования: 1. Изучить экспрессию галектина-3 в гистологических препаратах доброкачественных узловых образований и
высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. Усовершенствовать методику проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла щитовидной железы, полученном при тонкоигольной аспирациоиной биопсии.
3. Изучить возможность проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах из узловых образований щитовидной железы, полученных при тонкоигольной аспирациоиной биопсии.
4. Провести сравнительный анализ результатов проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах из узловых образований щитовидной железы со стандартными методами дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы.
5. Провести сравнительный анализ результатов проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах со стандартными методами дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ в подгруппе пациентов с «неопределенными» заключениями цитологического исследования ТАБ.
6. Оптимизировать тактику хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы, в связи с внедрением метода проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла ЩЖ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Галектин-3 является высокочувствительным и высокоспецифичным маркером высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. В дооперационную диагностику узловых образований щитовидной железы в случаях «неопределенных» результатов цитологического исследования необходимо включать проточный иммуноцитометрический метод выявления экспрессии галектина-3.
3. Выбор тактики хирургического лечения и объема оперативного вмешательства в случаях «неопределенных» результатов цитологического исследования должен основываться на комплексном дооперационном обследовании пациентов, включающем стандартные методики и проточный иммуноцитометрический метод определения экспрессии галектина-3.
Научная новизна. Полученные результаты подтверждают, что галектин-3 является онкомаркером ВДРЩЖ. Усовершенствован и впервые внедрен в клиническую практику метод проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в пунктате из узла ЩЖ, получаемом при ТАБ. Впервые показаны возможности проточного ИЦМ метода в предоперационной морфологической диагностике опухолей ЩЖ. С применением современных методик статистической обработки результатов доказано, что метод проточного ИЦМ исследования экспрессии галектина-
3 в пунхтаге из узлового образования, полученного при ТАБ, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике ВДРЩЖ. Совместное применение на дооперационном этапе проточного ИЦМ метода диагностики, наряду с другими общепринятыми исследованиями, позволяет значительно улучшить дооперационную дифференциальную диагностику УОЩЖ и усовершенствовать тактику хирургического лечения ВДРЩЖ путем выполнения оптимального объема оперативного вмешательства.
Практическая ценность работы. Сравнительная оценка результатов тонкоигольной аспирационной биопсии с цитологическим исследованием, срочного интраоперационного гистологического исследования и проточного иммуноцитометрического метода определения галектина-3 в аспиратах, полученных при ТАБ, показывает, что галектин-3 может быть рекомендован как онкомаркер высокодифференцированного рака ЩЖ и более широко должен использоваться в диагностике высокодифференцированного рака щитовидной железы.
Усовершенствован и внедрен в клиническую практику метод проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла щитовидной железы, полученном при тонкоигольной биопсии.
Доказано, что проточный иммуноцитометрический метод определения экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ, обладает высокой диагностической точностью выявления высокодифференцированного рака щитовидной железы и может быть использован для дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ. Учитывая развитие автоматизированных диагностических систем проточного типа, целесообразно более широкое внедрение иммуноцитометрического метода исследования в клиническую практику диагностики высокодифференцированного рака ЩЖ.
Доказана целесообразность совместного применения на дооперационном этапе морфологического и проточного иммуноцитометрического методов для улучшения диагностики высокодифференцированного рака ЩЖ, что в свою очередь оптимизирует тактику хирургического лечении узловых образований щитовидной железы.
Личный вклад в результаты исследования. Все разделы работы выполнены лично автором. Автором осуществлялось участие в обследовании и лечении пациентов на всех этапах: обследование, выполнение ТАБ, самостоятельное выполнение и ассистирование при
операциях, забор материала из узлов 1ЦЖ, их хранение и транспортировка, оценка результатов совместно с квалифицированными цитологами, наблюдение и лечение пациентов в послеоперационном периоде, анализ и статистическая обработка полученных результатов. Личное участие автора в получении научных результатов подтверждено научным руководителем, систематически изучавшим первичные материалы по диссертации, и заключением членов комиссии, ознакомившихся с первичной документацией проведенного исследования.
Реализация результатов работы. Предлагаемый метод ИЦМ исследования экспрессии галектина-3 в пунктате узлов 1ЦЖ используется в практической работе хирургического отделения клиники общей хирургии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова (197022, СПБ, ул. Льва Толстого, 6/8). Полученные результаты используются в учебном процессе кафедры общей хирургии СПбГМУ имени акад. И.ПЛавлова (197022, СПБ, ул. Льва Толстого, 6/8).
Апробация работы и публикации. Результаты и основные положения работы доложены и обсуждены: на совместном заседании кафедры общей хирургии и проблемной комиссии СПбГМУ имени академика ИЛ.Павлова (2010 год), на Пироговском обществе (Спб, 2008 год), на научно-практической конференции, посвященной 50-летнему Юбилею городской клинической больницы №20 (Спб, сентябрь 2008 год), на двенадцатой Всероссийской конференции молодых исследователей (СПб, апрель 2009 года). По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в список рекомендованных ВАК. Зарегистрировано рационализаторское предложение «Способ определения экспрессии галектина-3» № 1528 от 28 мая 2009 года.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 173 источника, а том числе 71 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 3 рисунками и 2 диаграммами.
Содержание работы. Характеристика больных м методов исследования. В настоящей работе проанализированы результаты 110 исследований пациентов с УОЩЖ, обследованных и оперированных в клинике общей хирургии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова с 1991 по 2009 год. Средний возраст больных составил 46,6+12,1 лет, от 17 до 77 лет. Среди пациентов были 91 женщина и 15 мужчин, соотношение мужчин и женщин равнялось 1: 6.
Для решения поставленных задач работа была разделена на два этапа. В первый этап входило изучение экспрессии галектина-3 в узловых
образованиях удаленной ЩЖ с установленным гистологическим диагнозом для того, чтобы оценить возможность использования галектина-3 как онкомаркера ВДРЩЖ.
Второй этап заключался в определении экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах из узловых образований щитовидной железы, полученных при ТАБ с помощью проточного ИЦМ метода на дооперационном этапе диагностики рака ЩЖ.
На первом этапе работы был проведен ретроспективный сравнительный анализ гистологического исследования й НГХ исследования парафиновых блоков УОЩЖ у 44 пациентов. Экспрессия галектина-3 исследовалась в ткани удаленного УОЩЖ ИГХ методом по стандартной методике на парафиновых срезах. Исследование проводилось в иммуногистохимической лаборатории ФГУ «РНЦРХТ Россмедтехнологии» профессором К.М. Пожарисским.
На втором этапе мы проанализировали и сравнили результаты морфологических методов обследования 66 пациентов, которые были прооперированы в клинике общей хирургии в 2008-2009 годах. Больным выполнялись ТАБ, срочное гистологическое исследование и проточное ИЦМ определение экспрессии галекгана-З. Сравнительная оценка методов проводилась по следующим параметрам: чувствительность, специфичность, диагностическая точность, предсказательная ценность положительного и отрицательного тестов. Различия считали достоверными при р<0,05. Использовались статистические критерии доверительного интервала и коэффициента Каппа.
Для определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла щитовидной железы, полученном при ТАБ мы использовали методику проточной ИЦМ. Данная методика обладает целым рядом преимуществ, позволяя исследовать в ходе одного анализа значительно большее число клеток, что дает статистически более достоверные результаты, а также делает возможным проведение не только качественной, но и количественной оценки экспрессии онкомаркера. Мы усовершенствовали данную методику. С целью обеспечения возможности хранения и транспортировки материала мы разработали оригинальный криоконсервирующий раствор для фиксации клеток и сохранения их антигенных структур. Таким образом, стало возможно сохранение, накопление и транспортировка материала в течение 10 суток с момента его получения. Исследование проводилось врачом-лаборантом Л.Е.Колосковой в клинической диагностической лаборатории Городской больницы № 26 под руководством заведующей лабораторией, к.м.н. Е.А.Денисовой.
Результаты собственных исследований. На первом этапе работы у 44 пациентов по результатам планового гистологического исследования были установлены следующие окончательные диагнозы: папиллярный рак ЩЖ у 21 больного, фолликулярный рак ЩЖ у двух пациентов, фолликулярная аденома — у 10 больных, у одного — атипичная фолликулярная аденома, у 8 пациентов — коллоидный зоб и у двоих — онкоцитарная аденома.
По данным иммуногистохимического исследования, из 23 пациентов с высокодифференцированным раком ЩЖ экспрессия галектина-3 наблюдалась у всех этих больных. Отсутствие экспрессии галектина-3 при ИГХ исследовании наблюдалось у 16 из 21 пациента с доброкачественными заболеваниями ЩЖ, что составило 76,2 %.
Оценивая диагностическую значимость ИГХ метода определения экспрессии галектина-3, мы получили довольно высокие показатели.
Таблица 1.
Диагностическая значимость иммуногистохимического определения
экспрессии галектина-3 в узловых образованиях ЩЖ.
Показатель диагностической значимости % ДИ%
Чувствительность 100 86-100
Специфичность 76,2 61,5-76,2
Диагностическая точность 88,6
Предсказательная ценность положительн. теста 82,1 71,1-82,2
Предсказательная ценность отрицательного теста 100 80,7-100
Индекс согласия Каппа - 0,77(0,49-0,77) р<0,05
Полученные результаты дали нам основание для поиска метода определения экспрессии галектина-3 на дооперационном этапе диагностики рака ЩЖ, что стало одной из задач второго этапа нашего исследования.
На втором этапе работы на основании результатов ТАБ с цитологическим исследованием были выделены подгруппы. В первую подгруппу вошло 29 больных с заключением цитологического исследования: «папиллярный рак ЩЖ», во вторую подгруппу - 31 пациент с неопределенным ответом цитологического исследования «фолликулярная опухоль», у которых невозможно было исключить наличие рака ЩЖ, а в третью подгруппу — 6 больных с доброкачественными УОЩЖ.
Учитывая, что в настоящее время основным методом дооперационной морфологической диагностики узловых образований щитовидной железы является ТАБ с цитологическим исследованием аспирата, мы провели сравнительный анализ диагностической значимости этого метода, срочного гистологического исследования и проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в диагностике ВДРЩЖ.
Таблица 2.
Сравнительная характеристика цитологического, гистологического исследований и результатов проточного ИЦМ метода определения экспрессии галектина-3 в пунктате из узла ЩЖ.
Цитол-кое иссл-ние Гистологическое исследование Экспрессия галектина-3 (ИЦМ) Кол-во
Папиллярный рак (29) Фолликулярный рак (1) Положительная 1
Папиллярный рак (26) Положительная 24
Отрицательная 2
Коллоидный зоб (1) Положительная 1
Фолликулярная аденома (1) Положительная 1
Фоллик-ная опухоль (31) 1 1 Фолликулярная аденома (24) Положительная 1
Отрицательная 23
Онкоцитарная аденома (1) Положительная 1
Коллоидный зоб (4) Отрицательная 4
Папиллярный рак (1) Положительная 1
Фолликулярный рак (1) Положительная 1
Коллоидн ый зоб (6) Коллоидный зоб (6) Отрицательная 6
В первой подгруппе больных, в 27 случаях при плановом гистологическом исследовании был выявлен рак, однако у двоих из этих пациентов галлектин-3 не определялся. У двоих же пациентов после операции диагностированы доброкачественные заболевания ЩЖ, несмотря на это в этих случаях экспрессия галлектина-3 была положительной.
У 31 пациента второй подгруппы по результатам окончательного гистологического исследования лишь у двух больных был выявлен рак
ЩЖ, причём в обоих случаях определялась эксперессия галлектина-3. В остальных же 29 случаях диагностированы доброкачественные образования. Из них только у двоих пациентов была также выявлена экспрессия галлектина-3.
В третьей подгруппе у всех 6 пациентов было полное совпадение цитологического и гистологического диагнозов. Эксперссия галлектнн-3 в аспирате из узла ЩЖ у пациентов этой подгруппы не определялась.
Таким образом, среди 29 пациентов с подтверждённым диагнозом ВДРЩЖ экспрессия галектина-3 наблюдалась у 27 больных, что составило 93,1%. Среди 37 больных с доброкачественными УОЩЖ экспрессия галектина-3 отсутствовала у 33 пациентов, что составило 89,2 %.
Экспрессия галектина-3 отмечена у 31 из 66 исследуемых больных. Из них у 27 пациентов (87,1%), по данным окончательного гистологического исследования, поставлен диагноз ВДРЩЖ. Среди 35 больных, у которых отсутствовала экспрессия галектина-3, у 33 пациентов (94,3%) выявлены доброкачественные заболевания ЩЖ по данным окончательного гистологического исследования.
При сравнительной оценке показателей диагностической значимости двух методов дооперационной диагностики рака ЩЖ мы получили следующие результаты.
Таблица 3.
Диагностическая значимость цитологического исследования и проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в аспирате из
узлового образования ЩЖ.
Показатель диагностической значимости Цитологическое исследование ИЦМ
Чувствительность (ДИ%) 100 (90,4-100) 93,1 (80,5-98,7)
Специфичность (ДИ%) 16,2(8,7-16,2) 89,2 (79,3-93,6)
Диагностическая точность 53 90,9
Предсказательная ценность положительного теста (ДИ%) 48,3 (43,7-48,3) 87,1 (75,3-92,3)
Предсказательная ценность отрицательного теста (ДИ%) 100 (53,5-100) 94,3 (83,8-98,9)
Индекс согласия Каппа (ДИ) 0,15(0-0,15) 0,82 (0,59-0,92)
Данные являются статистически достоверными. В настоящее время окончательное решение об объеме хирургического вмешательства принимают во время операции на основании макроскопической картины и срочного гистологического
исследования, которое становится особо актуальным при операциях по поводу фолликулярной опухоли. В связи с этим, мы оценили диагностическую значимость срочного гистологического исследования удаленной ткани в выявлении рака щитовидной железы.
Срочное гистологическое исследование для уточнения диагноза и решения вопроса об объеме операции нами было выполнено в ходе 49 оперативных вмешательств. Из 49 пациентов в 9 случаях (18,4%) при выполнении срочного гистологического исследовании замороженных срезов удаленной доли ЩЖ были получены неопределенные заключения. В одном случае заключение срочного гистологического исследования - «папиллярный рак ЩЖ» не подтвердилось.
Мы сравнили показатели диагностической значимости методов ТАБ с цитологическим исследованием, срочного гистологического исследования удаленной ткани ЩЖ и проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узлового образования ЩЖ.
Таблица 4.
Диагностическая значимость ТАБ с цитологическим исследованием, срочного гистологического и проточного ИЦМ
определения экспрессии галектина-3 в аспирате из УОЩЖ
Показатель диагностической значимости ТАБ с цитолог-ким иссл-нием Срочное гистолог-кое иссл-ние Экспрессия галектина-3 (ИЦМ)
Чувствительность (ди%) 100 (90,4-100) 100 (84,8 - 100) 93,1 (80,5 - 98,7)
Специфичность (ДИ%) 16,2 (8,7-16,2) 78,6 (67,2-78,6) 89,2 (79,3-93,6)
Диагностическая точность 53 87,8 90,9
Предсказат. ценность полож.теста (ДИ%) 48,3 (43,7-48,3) 77,8 (66-77.8) 87,1 (75,3-92,3)
Предсказат. ценность отрицат. теста (ДИ%) 100 (53,5 - 100) 100 (85,5 - 100) 94,3 (83,8-98,9)
Индекс согласия Каппа 0,15 (0-0,15) 0,76 (0,50-0,76) 0,82 (0,59-0,92)
Р р>0,05 Р<0,05 р<0,05
Анализируя полученные результаты, мы пришли к выводу, что чувствительность всех методов дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ достоверно не отличается и достигает 100%,
цнако проточный ИЦМ способ определения экспрессии галектина-3 зляется достоверно наиболее специфичным методом в диагностике ысокодифференцированного рака ЩЖ. Различия в значениях пецифичности методов являются статистически достоверными. Диагностическая точность также достоверно наиболее высока при роточном иммуноцитометрическом исследовании.
В связи с этим мы считаем целесообразным применение метода ЦМ определения экспрессии галектина-3 в алгоритме дооперационной нагностики высокодифференцированного рака ЩЖ, что особенно етуально в диагностически сложных случаях, а именно, при еопределенных и подозрительных на рак результатах цитологического сследования ТАБ.
Мы сравнили диагностическую значимость методов ТАБ с итологическим исследованием, срочного гистологического исследования паленной ткани ЩЖ и проточного иммуноцитометрического определения [сспрессии галектина-3 в аспирате из узлового образования ЩЖ в одгруппе пациентов с цитологическим заключением «фолликулярная пухоль».
Таблица 5.
Диагностическая значимость цитологического исследования, срочного гистологического и проточного иммуноцитометрического пределения экспрессии галектина-3 в аспирате для подгруппы пациентов с
цитологическим диагнозом «фолликулярных опухолей»
Показатель диагностической значимости Цитолог- кое иссл-ние Срочное гистол-кое исследование Экспрессия галектина-3 (ИЦМ)
Чувствительность (ДИ%) 100 (99 - 100) 100 (20,6-100) 100 (21 -100)
Специфичность (ДИ%) _ 79,2 (72,6 -79,2) 93,1 (87,7-93,1)
Диагностическая точность 7,7 80,7 93,5
Предсказат.ценность полож.теста (ДИ%) 7,7 (7,6-7,7) 28,6 (5,9-28,7) 50 (10,6-50,2)
Предсказат.ценность отрицат. теста (ДИ%) _ 100 (91,6-100) 100 (94,1 - 100)
Индекс согласия Каппа 0 0,37 (0- 0,37) 0,63 (0,06-0,63)
Р р>0,05 р>0,05 р<0,05
Сравнивая диагностическую значимость данных методов дифференциальной диагностики УОЩЖ для данной подгруппы пациентов, мы получили высокую чувствительность равную 100% у всех трех методов дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ. Однако показатели специфичности в выявлении ВДРЩЖ этих методов отличаются. Достоверно более высоким показатель оказался для проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в пунктате из узла ЩЖ и достиг 93,1%. Диагностическая точность в выявлении рака наиболее высока также для проточного иммуноцитометрического исследования и равна 93,5%.
Применение проточного ИЦМ метода определения экспрессии галектина-3 у группы больных с «неопределенным» цитологическим заключением позволит в ряде случаев поставить диагноз рака ЩЖ на дооперационном этапе, что дает основание для постановки показаний к операции и определения объема оперативного вмешательства.
Несмотря на высокий показатель специфичности метода проточного ИЦМ, позволяющий с высокой степенью достоверности выделить из группы фолликулярных опухолей доброкачественные образования, мы не можем рекомендовать воздержаться от оперативного вмешательства у данных пациентов. Однако, применение данного метода позволяет аргументировано выполнять органосохраняющую операцию.
Наши исследования показывают, что в алгоритме дооперационного обследования пациентов с УОЩЖ наряду с более простой, экономически выгодной и чувствительной методикой цитологического исследования необходимо использование более высокотехнологичного и специфичного метода проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в аспирате. Это позволит повысить эффективность выявления ВДРЩЖ уже на дооперационном этапе и оптимизировать тактику хирургического лечения.
В случае определенного злокачественного или доброкачественного заключения цитологического исследования, показано оперативное вмешательство в объеме, рекомендуемом клиническими рекомендациями по диагностике и лечению узлового зоба. При выявлении по данным цитологического исследования ВДРЩЖ выполняется экстирпация ЩЖ (кроме папиллярного рака стадии Т[ЫоМо, когда возможно выполнение гемитиреоидэктомии).
В случае, когда цитологическое исследование не позволяет поставить точный диагноз, пациентам выполняется оперативное вмешательство с диагностической целью. Во время хирургического вмешательства проводится срочное гистологическое исследование. При
подтверждении наличия доброкачественного заболевания или рака ЩЖ, по данным срочного гистологического исследования, выполняется операция в объеме, рекомендуемом выше указанными клиническими рекомендациями. В случае, когда гистолог не может дать определенное заключение, объем операции зависит от результатов проточного ИЦМ метода определения экспрессии галектина-3.
Согласно нашим данным при наличии экспрессии галектина-3 вероятность злокачественного характера опухоли достоверно высокая. В связи с этим считаем необходимым выполнение операции в объеме, соответствующем стадии рака ЩЖ.
При отсутствии экспрессии галектина-3 вероятность наличия злокачественной опухоли достоверно низкая. В связи с этим мы считаем оправданным выполнение у данной подгруппы пациентов оперативного вмешательства в объеме гемитиреоидэктомии.
Таким образом, метод проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в пунктате из образования ЩЖ, обладая высокой диагностической точностью, должен быть включен в алгоритм дооперационного обследования пациентов с УОШЖ для улучшения диагностики ВДРЩЖ.
Выводы.
1. Галектин-3 является онкомаркером высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. Метод проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ, обладает достоверно большей диагностической точностью в диагностике высокодифференцированного рака ЩЖ по сравнению с цитологическим исследованием аспирата из узла ЩЖ и срочным гистологическим исследованием.
3. Способ определения экспрессии галектина-3 проточным иммуноцитометрическим методом в аспирате, полученном при ТАБ, обладая сравнительно высокой диагностической точностью выявления высокодифференцированного рака щитовидной железы, должен использоваться как один из критериев дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ.
4. Внедрение проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ, в алгоритм дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ позволит улучшить диагностику высокодифференцированного рака ЩЖ и оптимизировать тактику хирургического вмешательства на дооперационном этапе.
Практические рекомендации.
Полученные результаты позволяют считать галектин-3 онкомаркером рака щитовидной железы и рекомендовать внедрить проточный ИЦМ метод определения экспрессии данного маркера в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики УОЩЖ на дооперационном этапе. В работе усовершенствована и внедрена методика проточного ИЦМ определения экспрессии галектина-3 в аспиратах, получаемых при стандартной ТАБ УОЩЖ. При получении «неопределенного» заключения цитологического исследования при ТАБ и невозможности дифференцировать изменения в ЩЖ при срочном гистологическом исследовании считаем обоснованным ориентироваться на данные экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ. При отсутствии экспрессии галектина-3 оправдано выполнение оперативного вмешательства в объеме гемитиреоидэктомии. При наличии экспрессии галектина-3 выполняется экстирпация щитовидной железы (кроме Т^ЫоМо, когда возможно выполнение гемитиреоидэктомии).
Список работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Семенов Д.Ю., Гинкул Л.Б., Александрова С.А., Фигурина Т.Д., эрискова М.Е., Сечкарева В.Н., Панкова П.А., Фещенко Н.С., Фарафонова .В. Изучение возможностей использования экспрессии белка галектина-3 дооперационной диагностике микрокарциномы щитовидной железы.// опросы онкологии.- СПб.- 2008 г.- № 2.- Том 54,- Vol. 54. - с. 23-24. Из шска ВАК.
2. Семенов Д.Ю., Пожарисский K.M., Борискова М.Е., Панкова П.А., [ухина М.С., Фещенко Н.С. Использование галектина-3 в диагностике жа щитовидной железы.// Вопросы онкологии.- СПб.- 2008 г.- № 3,- Том 1,- Vol. 54.- с. 321-323. Из списка ВАК.
3.Семенов Д.Ю., Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С. Изучение >зможностей использования биомаркеров Galectin-3, НВМЕ1, FAS, FASL
дооперационной диагностике высокодифференцированного рака итовидной железы // Ученые записки.- Том XVI.- 3 2009.- с. 18-22. Из шска ВАК.
4. Семенов Д.Ю., Фигурина Т.Д., Сечкарева В.Н., Борискова М.Е., анкова П.А., Фещенко Н.С. Диагностика и хирургическая тактика при икрокарциноме щитовидной железы // Ученые записки,- Том XVI,- 3 309.- с. 22-26. Из списка ВАК.
5. Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С., Журавлев Г.С., Баумерт .В. Роль тонкоигольной аспирационной биопсии в дифференциальной íагностике узловых образований щитовидной железы.// Фундаментальная аука и клиническая медицина. Десятая Всероссийская конференция олодых исследователей «Человек и здоровье».-Санкт-Петербург- 200749-50.
6. Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С., Журавлев Г.С., аумерт Е.В., Боярский JI.M. Роль тонкоигольной аспирационной биопсии
дооперационной диагностике рака щитоивдной железы.// Актуальные >просы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к аучно-практической конференции молодых ученых, СПб, Издательский эм СПбМАПО, 2007, с.248-249.
7. Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С., Фарафонова У.В. озможности использования галектина-3 в дооперационной диагностике иса щитовидной железы.// Сборник трудов научно-практической энференции, посвященной 70-летию академика РАМН профессора лколая Антоновича Яицкого.- СПб.- 2008 г.- с. 164-166.
8. Фещенко Н.С., Панкова П.А. Использование онкомаркера галектин-3 диагностике рака щитовидной железы на послеоперационном этапе.// борник трудов научно-практической конференции, посвященной 70-
летию академика РАМН профессора Николая Антоновича Яицкого,-СПб.- 2008 г.-с. 179-183.
9. Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С., Гинкул Л.Б., Александрова С.А. Изучение возможности использования экспрессии белка галектин-3 в диагностике высокодифференцированного рака щитовидной железы.// Приложение к журналу «артериальная гипертензия». Материалы конференции.- СПб.- май 2008 г.- Т. 14.- № 1.-с. 125.
10. Борискова М.Е., Панкова П.А., Фещенко Н.С. Диагностика высокодифференцированного рака щитовидной железы.// Передовые медицинские технологии практическому здравоохранению. Материалы научно-практической конференции посвященной 50-летию городской клинической больницы N° 20.- СПб.- сентябрь 2008 г.- с 216-217.
11. Фещенко Н.С., Панкова П.А., Фарафонова У.В., Чаусова В.Г. Определение экспрессии галектина-3 в дооперационной диагностике рака щитовидной железы.// Фундаментальная наука и клиническая медицина. Двенадцатая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей.- СПб.- апрель 2009 г.- с 400-401.
12. Semyonov Dmitriy, Koloskova Ludmila, Boriskova Marina, Pankova Polina, Feshenko Natalia & Farafonov Ulyana. Evaluation of diagnostic utility of Galectin-3 protein detection in preoperative diagnostic of high-differentiated thyroid gland cancer by flow cytometry method // 12th European Congress of Endocrinology; Endocrine Abstracts.- Praga. Chehia.-2010.-Vol.22.-P.257.
Лицензия ИД № 00597 от 15.12.99 Подписано в печать 18.05.10. Усл. печ. л. 1,25. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Тираж 100 экз. Заказ 639/10 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6-8 Издательство СПбГМУ
Оглавление диссертации Фещенко, Наталия Сергеевна :: 2010 :: Санкт-Петербург
Список сокращений Введение.
Глава 1. Современная диагностика рака щитовидной железы. (Обзор
1.1 Эпидемиология, частота и распространенность рака щитовидной железы.
1.2 Возможности современных методов исследования в диагностике рака щитовидной железы на до- и интраоперационном этапе.
1.2.1 Тонкоигольная аспирационная биопсия и цитологическое исследование в диагностике рака щитовидной железы.
1.2.2 Интраоперационная дифференциальная диагностика узловых образований щитовидной железы.
1.3 Использование молекулярных онкомаркеров в дифференциальной диагностике узловых образований щитовидной железы.
1.3.1 Использование галектина-3 в качестве онкомаркера высокодифференцированного рака щитовидной железы.
1.3.2 Использование онкомаркеров в дооперационной диагностике рака щитовидной железы.
1.4 Выбор хирургической тактики лечения узловых образований щитовидной железы на дооперационном этапе
Глава 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика исследуемых больных и принципы разделение по группам.
2.2. Методика тонкоигольной аспирационной биопсии узловых образований щитовидной железы.
2.3. Методика иммуногистохимического определения экспрессии галектина-3.
2.4. Методика проточного иммуноцитомитрического определения экспрессии галектина-3.
2.5. Статистическая обработка результатов. литературы.)
Глава 3. Результаты иммуногистохимического (ИГХ) и проточного иммуноцитометрического (ИЦМ) исследований экспрессии галектина-3 в дифференциальной диагностике узловых образований и папиллярного рака щитовидной железы. Анализ результатов.
3.1. Исследование экспрессии галектина-3 иммуногистохимическим методом в узловых образованиях щитовидной железы.
3.2. Исследование экспрессии галектина-3 в пунктате из узла ЩЖ, полученного при ТАБ, проточным иммуноцитометрическим методом исследования.
3.3. Оценка диагностической значимости интраоперационного срочного гистологического исследования удаленного образования щитовидной железы.
3.4. Оценка диагностической значимости цитологического исследования аспирата, срочного гистологического метода диагностики и результатов проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в пунктате из узла щитовидной железы в подгруппе пациентов с цитологическим диагнозом «фолликулярная опухоль».
3.5. Сравнительная характеристика морфологических методов до- и интраоперационной диагностики рака щитовидной железы.
3.6. Тактика хирургического лечения узловых образований щитовидной железы с применением проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в аспирате уз узла ЩЖ, полученного при ТАБ.
Введение диссертации по теме "Хирургия", Фещенко, Наталия Сергеевна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.
Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) в последние годы привлекают особенно пристальное внимание в связи с ростом их числа. Связано это как с усовершенствованием диагностических технологий современной медицины, все чаще позволяющих выявлять заболевание на более ранней стадии, так и с увеличением абсолютного числа заболеваний ЩЖ [20,85].
Узловые поражения ЩЖ обнаруживают у 4-10 % взрослого населения [48], а по данным некоторых авторов, - у 5-70% населения [18,33,116,168]. Применение ультразвукового метода исследования позволяет диагностировать узловые образования щитовидной железы у 19%— 76% случайно отобранных людей [81,104,116]. Согласно имеющимся на сегодняшний день сведениям распространенность узловых образований ЩЖ по данным патологоанатомических исследований достигает 646 случаев на 1000 аутопсий без патологии эндокринной системы [33]. Наибольшую сложность представляет дифференциальная диагностика УОЩЖ, а именно диагностика рака ЩЖ, частота которого в последние годы возросла в 1,5-2 раза [54,63], и среди всех заболеваний ЩЖ составляет 5-10 % [16]. На долю рака ЩЖ приходится 1-4 % всех злокачественных образований. [18,54,58,83]. За последние 20 лет в России заболеваемость РЩЖ в среднем увеличилась с 3,9 до 5,1 на 100 000 населения. [48].
В связи с этим дифференциальная диагностика узловых образований ЩЖ с целью диагностики рака является актуальной проблемой современной хирургической тиреодологии.
Положение об оперативном удалении всех узловых образований ЩЖ в настоящее время пересмотрено. Только данные о морфологическом характере наблюдаемых изменений являются залогом адекватности выбранного лечения. Современный подход к проблеме заключается в дифференциации не только характера процесса в узле до операции (доброкачественный или злокачественный), но и в возможности определения морфологической формы рака. Уточнение диагноза на дооперационном этапе позволяет клиницисту планировать лечебную тактику.
Морфологическую структуру узлового образования ЩЖ позволяет установить биопсия ЩЖ. Введение в практику биопсии ЩЖ позволило сократить число операций на ЩЖ на 50%, в тоже время увеличилась выявляемость рака ЩЖ вдвое [53,91].
ТАБ с цитологическим исследованием считают наиболее точным методом дифференциальной дооперационной диагностики узловых образований ЩЖ. Однако, несмотря на явные преимущества перед другими диагностическими тестами, существуют объективные причины, ограничивающие возможности метода, поэтому при применении ТАБ, 5-10 % заключений являются «недиагностическими» (кистозно-дегенеративные изменения в узле ЩЖ или недостаточное количество клеток в аспирате), а, по данным различных авторов, 11-32% заключений являются «неопределенными», например фолликулярные опухоли, опухоли из клеток Гюртля или атипичные папиллярные опухоли [37,94,98,110,158]. Подобное заключение по существу не помогает клиницисту оценить морфологический характер изменений в узле с целью выбора адекватного объема хирургического вмешательства. В результате, число операций, выполняемых с диагностической целью, так же велико. Лишь в 10-20 % случаев после диагностических операций выявляется рак ЩЖ по данным гистологического исследования [37,48,105]. Таким образом, большинство таких оперативных вмешательств можно было избежать.
На сегодняшний день окончательный диагноз может быть установлен только в результате гистологического исследования. Однако и в послеоперационной, так называемой окончательной, диагностике нередко возникают значительные трудности. В связи с этим в последние годы стал актуальным вопрос поиска новых методов дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы.
Одним из перспективных направлений медицины и биологии является поиск онкомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики и прогнозирования течения рака ЩЖ.
Наиболее активно изучаемых онкомаркеров в настоящее время является галектин-3 — белок из семейства лектинов, который является маркером развития неопластических процессов. Этот белок принимает участие в межклеточных, клеточно-матриксных взаимоотношениях, играет роль в опухолевой прогрессии, прем-РНК-сплайсинге и апоптозе, стимулирует ангиогенез и метастазирование, оказывает иммуносупрессивное действие [6,106].
В настоящее время широко используется иммуногистохимический метод выявления экспрессии галектина-3 в сложных случаях дифференциальной диагностики образований ЩЖ, что позволило улучшить диагностику рака ЩЖ на послеоперационном этапе. Однако наиболее актуальным является исследование экспрессии данного онкомаркера для улучшения дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ и уменьшения количества диагностических операций.
Перспективным является исследования экспрессии галектина-3 в цитологическом материале ТАБ узлов ЩЖ [106]. Некоторые исследователи в качестве альтернативы иммуногистохимического метода на дооперационном этапе использовали иммуноцитохимический способ определения экспрессии онкомаркеров. Существуют данные об использовании галектина-3 как онкомаркера рака ЩЖ в материале ТАБ. Однако, необходимо отметить, что результаты данных исследований довольно разноречивы. В отношении использования галектина-3 как маркера фолликулярного рака в настоящее время нет единого мнения. Так, в части работ указывается на невозможность использования экспрессии галектина-3 в диагностике фолликулярного рака щитовидной железы [107]. Другие исследователи приводят данные об использовании экспрессии галектина-3 в дифференциальной диагностике фолликулярного рака и фолликулярной аденомы щитовидной железы на дооперационном этапе [156,157]. Следует отметить, что исследования по определению экспрессии онкомаркеров методом проточной цитометрии в диагностике рака щитовидной железы единичны. Японскими учеными описана методика для определения экспрессии галектина-3 в клетках аспирата, полученного из узлового образования щитовидной железы при тонкоигольной аспирационной биопсии методом проточной цитометрии [134]. Однако данная методика обладает довольно жесткими условиями выполнения, что требует дальнейшей доработки.
Таким образом, в настоящее время перед хирургами стоит задача усовершенствования методов дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы с целью выявления рака на дооперационном этапе, что безусловно позволит выбрать более обоснованную тактику хирургического лечения.
Цель работы — Оптимизация тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы, путем внедрения в дооперационную диагностику проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Изучить экспрессию галектина-3 в гистологических препаратах доброкачественных узловых образований и высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. Усовершенствовать методику проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла щитовидной железы, полученном при тонкоигольной аспирационной биопсии.
3. Изучить возможность проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах из узловых образований щитовидной железы, полученных при тонкоигольной аспирационной биопсии.
4. Провести сравнительный анализ результатов проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах из узловых образований щитовидной железы со стандартными методами дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы.
5. Провести сравнительный анализ результатов проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в клеточных аспиратах со стандартными методами дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ в подгруппе пациентов с «неопределенными» заключениями цитологического исследования ТАБ.
6. Оптимизировать тактику хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы, в связи с внедрением метода проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла ЩЖ.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Галектин-3 является высокочувствительным и высокоспецифичным маркером высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. В дооперационную диагностику узловых образований щитовидной железы в случаях «неопределенных» результатов цитологического исследования необходимо включать проточный иммуноцитометрический метод выявления экспрессии галектина-3.
3. Выбор тактики хирургического лечения и объема оперативного вмешательства в случаях «неопределенных» результатов цитологического исследования должен основываться на комплексном дооперационном обследовании пациентов, включающем стандартные методики и проточный иммуноцитометрический метод определения экспрессии галектина-3.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
Полученные результаты подтверждают, что галектин-3 является онкомаркером высокодифференцированного рака щитовидной железы. Усовершенствован и впервые внедрен в клиническую практику метод проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в пунктате из узла щитовидной железы, получаемом при тонкоигольной аспирационной биопсии. (Удостоверение на рационализаторское предложение «Способ определения экспрессии галектина-3» № 1528 от 28 мая 2009 года.) Впервые показаны возможности проточного иммуноцитометрического метода в предоперационной морфологической диагностике опухолей щитовидной железы. С применением современных методик статистической обработки результатов доказано, что метод проточного иммуноцитометрического исследования экспрессии галектина-3 в пунктате из узлового образования, полученного при тонкоигольной аспирационной биопсии, обладает высокой чувствительностью и специфичностью в диагностике высокодифференцированного рака ЩЖ. Совместное применение на дооперационном этапе проточного иммуноцитометрического метода диагностики, наряду с другими общепринятыми исследованиями, позволяет значительно улучшить дооперационную дифференциальную диагностику узловых образований щитовидной железы и усовершенствовать тактику хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы путем выполнения оптимального объема оперативного вмешательства.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ.
Сравнительная оценка результатов тонкоигольной аспирационной биопсии с цитологическим исследованием, срочного интраоперационного гистологического исследования и проточного иммуноцитометрического метода определения галектина-3 в аспиратах, полученных при ТАБ, показывает, что галектин-3 может быть рекомендован как онкомаркер высокодифференцированного рака ЩЖ и более широко должен использоваться в диагностике высокодифференцированного рака щитовидной железы.
Усовершенствован и внедрен в клиническую практику метод проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспирате из узла щитовидной железы, полученном при тонкоигольной биопсии. (Удостоверение на рационализаторское предложение «Способ определения экспрессии галектина-3» № 1528 от 28 мая 2009 года.)
Доказано, что проточный иммуноцитометрический метод определения экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ, обладает высокой диагностической точностью выявления высокодифференцированного рака щитовидной железы и может быть использован для дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ. Учитывая развитие автоматизированных диагностических систем проточного типа, целесообразно более широкое внедрение иммуноцитометрического метода исследования в клиническую практику диагностики высокодифференцированного рака ЩЖ.
Доказана целесообразность совместного применения на дооперационном этапе морфологического и проточного иммуноцитометрического методов для улучшения диагностики высокодифференцированного рака ЩЖ, что в свою очередь оптимизирует тактику хирургического лечении узловых образований щитовидной железы.
РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Предлагаемый метод иммуноцитохимического исследования экспрессии галектина-3 в пунктате узлов щитовидной железы используется в практической работе хирургического отделения клиники общей хирургии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова.
По результатам исследований опубликовано 12 печатных работ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Результаты и основные положения работы доложены и обсуждены: на совместном заседании кафедры общей хирургии и проблемной комиссии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова (2010 год), на Пироговском обществе (Спб, 2008 год), на научно-практической конференции, посвященной 50-летнему Юбилею городской клинической больницы № 20 (Спб, сентябрь 2008 год), на двенадцатой Всероссийской конференции молодых исследователей (СПб, апрель 2009 года).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Объем работы составляет 122 страницы машинописи, из них 103 страниц основного текста и 19 страниц списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 3 рисунками и 2 диаграммами. Библиографический указатель содержит 102 отечественных и 71 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Определение экспрессии галектина-3 для улучшения диагностики и совершенствования тактики хирургического лечения высокодифференцированного рака щитовидной железы"
выводы.
1. Галекгин-З является онкомаркером высокодифференцированного рака щитовидной железы.
2. Метод проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галекгина-З в аспирате, полученном при ТАБ, обладает достоверно большей диагностической точностью в диагностике высокодифференцированного рака ЩЖ по сравнению с цитологическим исследованием аспирата из узла ЩЖ и срочным гистологическим исследованием.
3. Способ определения экспрессии галектина-3 проточным иммуноцитометрическим методом в аспирате, полученном при ТАБ, обладая сравнительно высокой диагностической точностью выявления высокодифференцированного рака щитовидной железы, должен использоваться как один из критериев дооперационной дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ.
4. Внедрение проточного иммуноцитометрического метода определения экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ, в алгоритм дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ позволит улучшить диагностику высокодифференцированного рака ЩЖ и оптимизировать тактику хирургического вмешательства на дооперационном этапе.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
Полученные результаты позволяют считать галектин-3 онкомаркером рака щитовидной железы и рекомендовать внедрить проточный иммуноцитометрический метод определения экспрессии данного маркера в качестве дополнительного критерия дифференциальной диагностики узловых образований щитовидной железы на дооперационном этапе. В работе усовершенствована и внедрена методика проточного иммуноцитометрического определения экспрессии галектина-3 в аспиратах, получаемых при стандартной тонкоигольной биопсии узловых образований щитовидной железы.
При получении «неопределенного» заключения цитологического исследования при тонкоигольной аспирационной биопсии и невозможности дифференцировать изменения в ЩЖ при срочном гистологическом исследовании считаем обоснованным ориентироваться на данные экспрессии галектина-3 в аспирате, полученном при ТАБ. При отсутствии экспрессии галектина-3 оправдано выполнение оперативного вмешательства в объеме гемитиреоидэктомии. При наличии экспрессии галекгина-З выполняется экстирпация щитовидной железы (кроме TiNoMo, когда возможно выполнение гемитиреоидэктомии).
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Фещенко, Наталия Сергеевна
1. Абдулхалимова М.М., Митьков В.В., Боядаренко В.О. Использование ЦДК в комплексной диагностике узловых образований щитовидной железы // Ультразвуковая диагностика.-1999.- №1.- С.74-79.
2. Аветисьян И.Л., Самойлов А.А., Гульчий Н.В., Яровой А.О. Интраоперационная диагностика патологии щитовидной железы: шестилетний опыт специализированной клиники // Украинский медицинский журнал.- 2001.- Т.26.- №6.- С. 125-131.
3. Агеев И.С., Минкин А.У., Копылов В.И. Доброкачественные образования и рак щитовидной железы // Вопросы онкологии.- 1987.-№2.- С.106-107.
4. Акатова Е.А., Шойхет Я.Н., Баженов А.А. Диагностика рака щитовидной железы малого диаметра // Рак щитовидной железы: современные принципы диагностики и лечения. Материалы Международного научного форума.- Санкт-Петербург.- 2009.- С.5-8.
5. Александрова С.А., Гинкул Л.Б., Борискова М.Е. Влияние галектина-3 на Fas-опосредованный апоптоз в клетках опухолей щитовидной железы человека // Вопросы онкологии.- 2008.- Том 54.- № 2.- С.4.
6. Астапенко В.Г. Избранные разделы частной хирургии. Минск: Беларусь.- 1976.-23 8с.
7. Афанасьева З.А., Петров С.В., Хайрутдинова Г.Н., Болатенко Н.В., Гурьянова Т.В. Возможности иммуноцитохимии в дифференциальной диагностике рака щитовидной железы и его метастазов // Казанский медицинский журнал.- 2000.- Т.81.- №4.- С.276-280.
8. Афанасьева З.А., Петров С.В., Хасанов Р.Ш. Иммуноморфологические исследования в диагностике опухолей щитовидной железы: обзор // Российский онкологический журнал.- 2005.- №5.- С.50-54.
9. Афанасьева З.А., Хасанов Р.Ш., Хамидуллин Р.Г Организация специализированных диагностических центров для больных опухолями щитовидной железы // Современные аспекты хирургический эндокринологии.- СПб.: WELCOME. 2003.- Т.1.- С. 16-18.
10. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практическаяонкология.- 2007.- Т.8.- №1.- С. 1-8.
11. Бубнов А.Н., Кузмичев А.С., Гринева Е.Н., Трунин Е.М. Узловой зоб. Диагностика. Тактика лечения: Пособие для врачей.- СПб.- 1997.- 95с.
12. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: Руководство. 3-е изд. СПб.- Питер.- 2006.- 368с.
13. Валдина Е.А. Объем оперативного вмешательства при высокодифференцированном раке щитовидной железы // Вопросы онкологии.- 2006.- Т.52.- №1.- С.119-121.
14. Валдина Е.А. Узловой зоб и рак щитовидной железы // Вестник хирургии.- 1997.- Т. 156. №2. - С.23-26.
15. Валдина Е.А., Архипова Л.И. Вопросы диагностики и лечения больных раком щитовидной железы // Вопросы онкологии.-1987.-№6.- С.111-113.
16. Ванушко В.Э., Кузнецов Н.С., Гарбузов П.И., Фадеев В.В. Рак щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.- 2005.- №4.- С.43-52.
17. Васьков В.М., Панов П.В. Масальская Т. А. Микрокарциномы щитовидной железы // Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы XI (XIII) Российского симпозиума по хирургической эндокринологии.- СПб.- 2003.- С.54-55.
18. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. Заболевания щитовидной железы.- Москва.- 1995.-25с.
19. Власов В.В. Эпидемиология // Учебное пособие для ВУЗов.- Москва.-2006.- С.73-79, 146-155
20. Внотченко СЛ., Океанова Т.А., Бронштейн М.Э., Нефедов С.Б., Федосеева Г.И. Тонкоигольная пункционная биопсия и методывизуализации щитовидной железы в диагностике узловых форм зоба // Проблемы эндокринологии,- 1993 Т.39.-№6,-С.30-33.
21. Волченко Н.Н., Савостикова М.В. Иммуноцитохимическая диагностика опухолей эндокринных органов и органов-мишеней // Сборник научных трудов II научной конференции «Клиническая морфология новообразований эндокринных желез». М.:МВД.- 2007.- С.24-27.
22. Воронецкий И.Б. Стандартизированная диагностика заболеваний щитовидной железы // Автореф. дис. . д-ра мед. наук.- М.,1989.-28с.
23. Вырупаев С.В. О раке щитовидной железы и лимфогенных метастазах в легкие // Рак щитовидной железы: современные принципы диагностики и лечения. Материалы Международного научного форума.- Санкт-Петербург.- 2009.- С.38-39.
24. Гилязутдинов И.А., Хасанов Р.Ш. Опухоли гормонально-зависимых и гормонопродуцирующих органов. М.:МЕДпрессинформ.- 2004.- 464с.
25. Гринева Е.Н. Узловые образования щитовидной железы. Диагностика и врачебная тактика // Проблемы эндокринологии.- 2003.- Т.49.- №6.-С.59-62.
26. Гринева Е.Н. Узловые образования щитовидной железы. Диагностика и лечебная тактика: Автореф. дис. . д-ра мед. наук.-СПб.,- 2004.- 41с.
27. Гринева Е.Н. Кистозно-измененные узлы: проблемы диагностики и врачебной тактики // Клиническая тиреодология.- 2004,- Т.2.- №3.-С.38-42.
28. Гринева Е.Н., Горюшкина Е.В., Малахова т.В. Фолликулярные и гюртлеклеточные опухоли щитовидной железы. Возможности дифференциальной диагностики на дооперационном этапе // Вопросы онкологии.- 2004.- Т.50.- №1.- С.41-45.
29. Гринева Е.Н., Малахова Т.В., Горюшкина Е.В. Роль тонкоигольной аспирационной биопсии в диагностике узловых образований щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.- 2005.- Т.51.- №1.-С.10-15.
30. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 году // Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.- 2007.- Т. 18.- №2 (приложение 1).- 156с.
31. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы.- М., 2002.
32. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Герасимов Г.А., Юшков П.В., Шаталова Л.Д., Александрова Г.Ф. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 2000. - Т. 46.- № 2. - С.22-30.
33. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы. Национальные клинические рекомендации, принятые на IX Российском онкологическом конгрессе и IV Всероссийском тиреодологическм конгрессе // Эндокринная хирургия.- май 2008.10812.- С.3-5.
34. Зубеев П.С., Потехина Ю.П., Коновалов В.А. Расширение возможностей тонкоигольной аспирационной биопсии под контролем УЗИ в диагностике узловых образований щитовидной железы // Клиническая тиреодология.- 2004.- Т.2.- №3.- С. 15-18.
35. Клинические рекомендации. Онкология/ под ред.В.И.Чиссова, С.Л.Дарьяловой.- М.:ГЭОТАР- Медиа, 2006, 720с.
36. Клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов по диагностике и лечению узлового зоба // 3 Всероссийский тиреоидологический конгресс.- 2004.
37. Кондратьева Т.Т., Павловская А.И., Врублевская Е.А. Морфологическая диагностика узловых образований щитовидной железы // Практическая онкология.- 2007.- Т.8.- №1.- С.9-16.
38. Лазарев А.Ф., Дорошенко B.C., Варламов С.А. Клиническое значение экспрессии Ki-67, р53, bcl-2 в первичном опухолевом очаге при оценке прогноза почечно-клеточного рака // Вопросы онкологии.- 2008.- Т.54.-№2.- С.15.
39. Ланцов Д.С. Пролиферативная активность папиллярной микрокарциномы щитовидной железы // Сборник научных трудов II научной конференции «Клиническая морфология новообразованийэндокринных желез». М.:МВД. 2007. - С.98-103.
40. Лапиш К. под ред. Онкология под ред.Н.Н.Трапезникова. М.- 1981.-С.76.
41. Ли С.Л. Узловой зоб: клиническое обследование и лечение В США // Материалы одиннадцатого (тринадцатого) Российского симпозиума с международным участием по хирургической эндокринологии 2003 г. -Лекции.- СПб.- 2003.- С. 143-146.
42. Майор Н.Н., Цодикова Л.Б. Пункционная цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы: возможности и ограничения метода // Архив патологии.- 1996.- Т.58.- №2.- С.74-78.
43. Мерабишвили В.М. Онкологическая служба в Санкт-Петербурге и районах города в 2005 году.- СПб.- 2006.- 123с.
44. Михнин А.Е. Рак щитовидной железы: диагностика, классификация, стадирование // Практическая онкология.- 2007.- Т.8.- №1.- С.17-25.
45. Ольшанский В.О., Сергеев С.А., Трофимова Е.Ю. Клиническая оценка ультразвукового метода и выбор оптимального объема оперативного вмешательства у больных с опухолями щитовидной железы. Методические рекомендации. М.- 1997.- 7с.
46. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы // Архив патологии.- 1997.- №6.- С. 18-23.
47. Паршин B.C., Терентьев P.O., Цыб А.Ф. Роль эхографии в диагностике малого рака щитовидной железы (Т1) на дооперационном этапе // Российский онкологический журнал.- 1998.- №4.- С.35-38.
48. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.- Изд. IV.- М. Медицина, 2000.1. С.379-407.
49. Пачес А.И., Любаев В.Л., Шенталь В.В., Пустынский И.Н., Абдуллин Н.А. Современное состояние проблемы лечения рака щитовидной железы // Вопросы онкологии.- 1998.- Т.44.- №5.- С.562-566.
50. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. М.: Медицина.- 1984.-320с.
51. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. М.: Центр внедрения достижений науки и техники "Москва",- 1995.- 372с.
52. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. Диагностика заболеваний щитовидной железы. М.: Медицина.- 2005.- 192с.
53. Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Архив патологии.- 2000.- №5.- С.3-11.
54. Поташов Л.В., Фигурина Т.,Д., Сечкарева В.Н., Точильников Г.В. Особенности клинического течения и хирургической тактики при заболеваниях щитовидной железы у мужчин // Ученые записки СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.- 2002.- Т.9.- №2.- С.83-86.
55. Припачкина А.П. Возможности ультразвукового метода исследования в диагностике опухолей щитовидной железы: Автореф. дис. канд.мед.наук.- М.- 1997.- 26с.
56. Романчишен А.Ф. Актуальные вопросы эндокринной хирургии. Точка зрения участника международных конгрессов 2003-2004 гг. // Вестник хирургии.- 2005.- Т. 164.- №3.- С.52-55.
57. Романчишен А.Ф. Клинико-патогенетические варианты новообразований щитовидной железы. СПб.: Наука.- 1992.- 258с.
58. Романчишен А.Ф. Щитовидная железа // Хирургическая эндокринология. Под ред. А.П.Калинина, Н.А.Майстренко, П.С.Ветшева. СПб.: Питер.- 2004.- С.82-268.
59. Ромейс Б. Микроскопическая техника. М.- 1953.- С.125.
60. Румянцева У.В., Румянцев П.О., Ильин А.А. Клинико-генетические аспекты спорадического немедуллярного рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреодология.- 2006,- Т.2.- №1.-С. 16-20.
61. Русаков В.Ф. К вопросу о диагностической значимости различных методов исследования при заболеваниях щитовидной железы: Автореф. . дис. канд.мед.наук.-СПб.,1994.- 21с.
62. Савостикова М.В. Иммуноцитохимическое исследование в диагностике и оценке важнейших факторов прогноза злокачественных и доброкачественных образований: Автореф. Дис. . канд.мед.наук. М.,2006.- 17с.
63. Седов В.М., Седлецкий Ю.И., Рыбакова М.Г. Дифференциальная диагностика и лечение узловых поражений щитовидной железы (зоб и рак). Пособие для врачей. СПб.: Издательство СПбГМУ.- 2001.- 23с.
64. Семиков В. Современные принципы лечения больных с узловым зобом // Врач.- 2002.- №7.- С.7-12.
65. Слепцов И.В. Узлы щитовидной железы. Современные принципы диагностики и лечения.- СПб.: Издательство СПб университета.- 2009.96 с.
66. Соколова О.В. Дифференциально-диагностические критерии фолликулярных опухолей щитовидной железы разной степени злокачественности: Автореф. Дис. . канд.мед.наук.-СПб., 2009.- 113с.
67. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2005 году // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.- 2007.- Т.18.-№2.-156 с.
68. Тимофеева Н.И. Современный алгоритм дифференциальной диагностики и оптимизация тактики хирургического лечения у больных с узловыми образованиями щитовидной железы: Автореф. Дис. . канд.мед.наук.-СПб., 2007.- Зс.
69. Томашевский И.О. Ренгенофлюоресцентный метод в дифференциальной диагностике заболеваний щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.- 1997.- Т.43.- №3.- С.38-42.
70. Точильников Г.В. Особенности клинического течения заболеваний щитовидной железы у мужчин и их хирургическое лечение: Автореф. дис. . канд.мед.наук.-СПб., 2004.- 15с.
71. Трофимова Е.Ю., Волоченко Н.Н., Гладунова З.Д., Шаматаева Н.Е. Ультразвуковая диагностика рака щитовидной железы // Визуализация в клинике.- 2000.- Т.17.- №12.- С.37-47.
72. Трунин Е.М., Керимов Э.С., Мурт JI.JI. Аспирационная биопсия щитовидной железы иглами разного диаметра // Новости клинической цитологии России.- 2008.- Т. 12.- № 3-4.- С.7-10.
73. Филатов А.А., Ветшев П.С., Святов А.В. и др. // Хирургия.- 1991.- №10.-С.81-85.
74. Фридман М.В., Неровня A.M., Демидчик Ю.Е. Особенности интраоперационной морфологической диагностики папиллярного рака щитовидной железы // БМЖ.- 2004.- Т.4.- №10.-С.12-16.
75. Хмелевская В.А. Прогноз и отдаленные результаты хирургического лечения больных высокодифференцированными формами рака щитовидной железы: Автореф. дис. . канд.мед.наук.-СПб., 2008.- 15с.
76. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. СПб.: СОТИС.- 2002.- 288с.
77. Цыб А.Ф., Паршин B.C., Нестайко Г.В., Ямасита С., Нагатаки С. Ультразвуковая диагностика заболеваний щитовидной железы. М.:Медицина.- 1997.- 321с.
78. Черенько С.М., Горобейко М.Б., Савченко В.Г. Молекулярные маркеры высокодифференцированного рака щитовидной железы.// Experimental Oncology.- 2002.- V.24.- Р.83-88.
79. Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. М.:МНИОИ им. П.А. Герцена.- 2002.- 264с.
80. Шапиро Н.А., Камнева Т.Н. Цитологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Цветной атлас. М.гРепроцентр.- 2003.- 172с.
81. Шойхет Я.Н., Баженова Е.А., Баженов А.А. Диагностика микрокарцином щитовидной железы // Проблемы клинической медицины.- 2005.- №2.- С.21-25.
82. Эйн К.Б. Лечение рака щитовидной железы. В книге "болезни щитовидной железы". М.: Медицина.- 2000.- С.313-346.
83. Яйцев С.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика, пути профилактики и прогнозирование рака щитовидной железы: Автореф. дис. . д-ра мед.наук.-Челябинск, 2000.- 20с.
84. Яйцев С.В., Привалов В.А. Распространенность рака щитовидной железы // Проблемы эндокринологии.- 2002.- Т.48.- №4.- С. 13-16.
85. Arnholdt Н. Intraoperative frozen section examination of thyroid tumors // Exp.Clin.Endocrinol.- 1993.- V.101.-N.3.- P.7-10.
86. Ashcraft M.W., Herle A.J. Manegement of thyroid nodules // Head Neck Surg.- 1981.- V.383.- P.216-322.
87. Baloch Z.W., Fleisher S., LiVolsi V.A., Gupta P.K. Diagnosis of "follicular neoplasm": a gray zone in thyroid fine-needle aspiration cytology // Diagnostic Cytopathology.- 2002.- V.26.- N.I.- P.41-44.
88. Bartolazzi A. et al. Galectin-3-expression analysis in the surgical selection of follicular thyroid nodules with indeterminate fine-needle aspiration cytology: a prospective multicentre study // Lancet Oncol.- May 19, 2008.- № 9-P.543-549.
89. Beesley M.F., McLaren K.M. Cytokeratin 19 and galectin-3immunohistochemistry in the differential diagnosis of solitary thyroid nodules // Histopathology.- 2002.- V.41. P.236-243.
90. Belfiore A. The Use of Fine Needle Aspiration Biopsy in Thyroid Disease // Thyroid international.- 2002.- N2.- P.l-17.
91. Belfiore A., La Rosa G.L. Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid nodules // Endocrinol.Metab.Clin.North.Amer.- 2001.- V.30.- N.2.- P.361-400.
92. Bilimoria K.Y., Bentrem D.J., Clifford Y.K. et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer.// Annals of Surgery.- 2007.- V.246.-N.3.- P.375-381.
93. Brander A., Viikinkoski P., Tuuhea J., Voutilainen L., Kivisaari L. Clinical versus ultrasound examination of the thyroid gland in common clinical practice // J.Clin.Ultrasound.- 1992.- V.20.- P.37-42.
94. Brierley J.D., Panzarella Т., Tsang R.W. et al. A comparison of different staging systems predictability of patient outcome thyroid carcinoma as example. // Cancer.- 1997.- V.79.- N.12.- P.2412-2423.
95. Burch H.B. Evaluation and management of the solid thyroid nodule // Endocrinol.Metab.Clin.North.Amer.- 1995.- V.24.- N.4.- P.663-698.
96. Cetin В., Asian S., Hatibogulu C., Babacan В., Onder A., Celik A., Cetin A. Интраоперационная микроскопия замороженных срезов при операцияхна щитовидной железе: есть ли в ней необходимость // Can J Surg.-2004.- V.47.- N.I.- Р.29-33.
97. Cibas E.S., Ducatmann B.S. Cytology. Diagnos principles and clinical correlates// WB Sunders company. A division of Harcourt Brace Company.-Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo.- 1996.- P.217-242.
98. Cusick E.L., Mcintosh C.A., Krukowski Z.H., Metheson N.A. Cystic change and neoplasia in isolated thyroid swellings // Brit.J.Surg.- 1988.- V.75.-N.10.- P.982-983.
99. Cvejic D., Savin S., Petrovic I., Paunovic I., Tatic S., Havelka M. Differential expression of galectin-3 in papillary projections of malignant and non-malignant hyperplastic thyroid lesions // Acta Chir Iugosl.- 2003.- V.50.-N.3.- P.67-70.
100. De Los Santos E.T., Keyhani-Rofagha S., Cunnigham J.J., Mazzaferri E.L. Cystic thyroid nodules :the dilemma of malignant lesions // Arch.Intern Med.-1990.- V.150.- N.7.- P.1422-1427.
101. Eyken P. et al. Immunocytochemistry of cytokeratins in primary human liver tumors // APMIS Suppl.-1991.- V.23.- P.77-85.
102. Farkas E., King Т., Bolton J., Fuhrman G. M. A comparison of total thyroidectomy and lobectomy in the treatment of dominant thyroid nodules.// The American Journal of Surgery.- 2002.- V.68.- N.8.- P.678-682.
103. Gasbarri A., Martegani M.P., Prete F., Lucante Т., Natali P.G., Bartolazzi A. Galectin-3 and CD44v6 Isoforms in the Preoperative Evaluation of Thyroid Nodules // Journal of Clinical Oncology.- November 1999.- V.17.- N.ll.-P.3494-3502.
104. Gerard E.M., Skogseid D., Skogseid B. Surgical Endocrinology.
105. Philadelphia, 2000.- P. 618.
106. Gharib H. Fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules: advantages, limitation, and effect // Mayo Clin Proc.- 1994.- V.69.- P.44-49.
107. Gibb G.K., Pasieka J.R. Assessing the need for frozen section: still a valuable tool in thyroid surgery // Surgery.- 1995.- V.l 18.- P.1005-1009.
108. Hay I.D., Grant C.S., van Heerden J.A. et. Al.Papillary thyroid microcarcinoma: a study of 535 cases observed in a 50-year period. // Surgery.- 1992.- V.l 12.- N.6.- P. 1139-1146.
109. Hegedus L. Clinical practice. The thyroid nodule. N Engl. J. Med.-2004.-V.351.- P.1764-1771.
110. Herrmann M.E., LiVolsi V.A., Pasha T.L., Roberts S.A., Wojcik E.M., Baloch Z.W. Immunohistochemical expression of galectin-3 in benign and malignant thyroid lesions // Arch Pathol Lab Med.- 2002.- V.l26.- P.710-713.
111. Inohara H., Honjo Y., Yoshii Т., Akahani S., Yoshida J., Hattori K. Expression of Galectin-3 in Fine-Needle Aspirates as a Diagnostic Marker Differentiating Benign from Malignant Thyroid Neoplasms // Cancer.- 1999.-V.85.-N.11.- P.2475-2484.
112. Khan J.M., Patwardhan A., Reale N., Safran F. Follicular variant of papillary thyroid carcinoma: comparative study of histopathologic features and cytology resalts in 141 patients // Endocr. Pract.- 2001.- V.7.- N.2.- P.139-142.
113. Khurana K.K., Richards V.I., Chopra P.S., Izquierdo R., Rubens D., Mesoero C. The role of ultrasonographyguided fine-needle aspiration biopsy in the management of nonpalpable and palpable thyroid nodules // Thyroid.- 1998.-V.8.- P.511-515.
114. Kumar A., Ahuja M.M., Chattopadhyay Т.К. Fine-needle aspiration cytology, onography and radionuclide scanning in solitary thyroid nodule // J.Assoc.Physicians India.- 1992.- V.40.- N.5.- P.302-306.
115. LiVolsi V.A. // Surgical Pathology of the Thyroid.- Philadelphia, 1990.-P.367-381.
116. Martins L., Matsuo S. E., Ebina K. N., M. Aurelio V. Kulcsar Galectin-3 Messenger Ribonucleic Acid and Protein Are Expressed in Benign Thyroid Tumors // Clinical Endocrinology & Metabolism.- 2002.- V.87.- N.10.-P.4806-4810.
117. Massol N., Soubhi N.M., Mazzaferri E.L. Cystic thyroid nodules: diagnostic and therapeutic dilemmas. Endocrinologist.-2002.- V.12.-N.3.- P.185-198.
118. Mazzaferi E., Somaan N. Endocrine tumors // Cambridge.- 1993.- V.23.-P.278-293.
119. Meei J. Yeung, Jonathan W. Serpell. Management of the Solitary Thyroid Nodule // The Oncologist.- February 2008.- V.13.- N.2.- P. 105-112.
120. Mehrotra P., Davies BR, Cocks HC, Johnson SJ, Coleman N, Lennard TWJ, Wilson JA. Preoperative Diagnosis of Thyroid Cancer: towards avoiding a two stage approach // American Society of Clinical Oncology.- 1999.- V.76.-N. 12 — P. 1527-7755.
121. Mitchell J, Parangi S. The thyroid incidentaloma: An increasingly frequent consequence of radiologic imaging. Semin Ultrasound CT MR.- 2005.-V.26.- P.37-46.
122. Neale M.L., Delbrige L.W., Reeve T.S., Poole A.G. The value of frozen section examination in planning surgery for follicular thyroid neoplasms // Aust.N.Z J.Surg.- 1993.- V.63.- P.610-613.
123. Niedziela M., Korman E. Authors' Response: Methodological Considerations Regarding the Use of Galectin-3 Expression Analysis in Preoperative Evaluation of Thyroid Nodules // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.- V.88.- N.2.- P.950-951.
124. Nishida T. // Surgery.- 1996.- V.l 19.- N.5.- P.568-575.
125. Okour K.I. Заболевания щитовидной железы сравнение ультразвукового и других методов // Sonoace International.- 1999.- N.5.-Р.51-59.
126. Orlandi F, Saggiorato E, Pivano G, Puligheddu B, Termine A, Cappia S, et al. Galectin-3 is a presurgical marker of human thyroid carcinoma // Cancer Res.- 1998.- V.58.- P.3015-3020.
127. Papotti M., Rodriguez J., Pompa R., Bartolazzi A., Rosai J. Galectin-3 and HBME-1 expression in well-differentiated thyroid tumors with follicular architecture of uncertain malignant potential // Modern Pathology.- 2005.-V.18.- P.541-546.
128. Pellegriti G., Scollo C., Lumera G. et al. Clinical behavior and outcome of papillary thyroid cancers smaller than 1,5 cm in diameter: study of 299 cases.// The journal of clinical endocrinology and metabolism.- 2004.- V.89.-№8.- P.3713-3720.
129. Rosai J. Ackerman's surgical pathology. 8-th ed. Mosby-Year Book. 1996.-1320p.
130. Saggiorato E, Aversa S, Deandreis D, Arecco F, Mussa A, Puligheddu B, et al. Galectin-3: presurgical marker of thyroid follicular epithelial cell-derivedcarcinomas //J Endocrinol Invest.- 2004.- V.27.- P.311-317.
131. Saggiorato E., Cappia S., De Giuli P., Mussa A. Galectin-3 as a presurgical immunocytodiagnostic marker of minimally invasive follicular thyroid carcinoma// The Journal of clinical endocrin and met.- 2001.- V.86.- N.ll.-P.5152-5158.
132. Sarda A.K., Bal S., Dutta Gupta S., Kapur M.M. Diagnosis and treatment of cystic disease of thyroid by aspiration // Surgery.- 1988.- V.103.- N.5.-P.593-596.
133. Savin S.B., Cvejic D.S. and Jankovic M. M. Expression of Galectin-1 and Galectin-3 in Human Fetal Thyroid Gland Journal of Histochemistry and Cytochemistry.- April 2003.- V.51.- P.479-483.
134. Schlumberger M.J. Papillary and folicular thyroid carcinoma // New Engl. J. Med.- 1998.- V.338.- N.5.- P.297-306.
135. Shaha A.R. Controversies in the management of thyroid nodule // Laringoscope.- 2000.- V.l 10.- N.2.- P.183-194.
136. Shaha A.R. Management of the neck in thyroid cancer.// Otolaryngology Clinic of North America.- 1998.- V.31.- N.5.- P.823-831.
137. Shaha A.R., Shah J.P., Loree T.R. Risk group stratification and prognostic factors in papillary carcinoma of thyroid. // Ann Surgical Oncology.- 1996.-V.3.- N.6.- P.534-538.
138. Sobrinho-Simoes M., Preto A., Rocha A.S. et al. // Virchows Arch.- 2005.1. V.447.-N.5.- Р.787-799.
139. Soh E.Y., Clark O.H. Surgical consideration and approach to thyroid cancer //Endocrinol.Metab.Clin.North.Amer.- 1996.- V.25.-N.1.- P.115-139.
140. Takashima S., Fukuda H., Kobayashi T. Thyroid nodules: clinical effect of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy // J.Clin.Ultrasound.- 1994.-V.229.- N.9.- P.535-542.
141. Tan G.H., Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable nodules disccovered incidentally on thyroid imaging // Annals InternMed.- 1997.- V.126.-N.3-P.226-231.
142. Udelsman R., Shaha A.R. Is total thyroidectomy the best possible surgical management for well-differentiated thyroid cancer?// The Lancet Oncology.-2005.- V.6.-N.7.- P.529-531.
143. Wahl R.A., Schabram J., Kriener S. Isthmus-preserving total bilateral lobectomy far goiter with sporadic slight elevation of serum-calcitonin // Ibid.- 1999.- N.4.- P.44-51.
144. Wartofsky L., Sherman S., Gopal J. et al. The use of radioactive iodine in patients with papillary and follicular thyroid cancer.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.- 1998.- V.83.- N.12.- P.4195-4203.
145. WHO. Pathology and Genetics of Tumors of Endocrine Organes.- Lyon, 2004.
146. Yu L.G., Andrews N., Zhao Q. Galectin-3 interaction with Thomsen-Friedenreich disaccharide on cancer-associated MUC1 causes increased cancer cell endothelial adhesion // J. Biol. Chem.- 2007.- N.282(1).- P.773-781.