Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Оксидантный стресс и его коррекция у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями

На правах рукописи 003062220

СИЛИНА Екатерина Владимировна

ОКСИДАНТНЫЙ СТРЕСС И ЕГО КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ С ГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ ВНУТРИМОЗГОВЫМИ КРОВОИЗЛИЯНИЯМИ

14 00 13 - нервные болезни 14 00 16 - патологическая физиология

АВТОРЕФРРА Г диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских на}*

МОСКВА 2007

003062220

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « М>сковская медицинская академия им ИМ Сеченова федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководшели:

Доктор медицинских наук, профессор Федин А.И. Доктор медицинских наук, профессор Болевич С.Б

Научный консультант:

Доктор медицинских на}'к, профессор Румянцева С Л Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наукпрофессор Танашян М.М. Доктор медицинских наук, профессор Сал\нси Ж.М.

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_»_ 2007 года в __часов на

заседании диссертационного совета К 208 072 01 при Российский государственном медицинском университете (117997, г Москва, ул Островитянова, д 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу г Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарьдиссертационного совета Кандидат медицинских наук, доцент

Губский Л В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Геморрагический инсульг, как тяжелейшее осложнение артериальной гипертонии, всегда являлся одной из ведущих причин неврологической летальности и инвалидизации Это определяет высокую актуальность поиска новых, основанных на данных фундаментальных исследований, методов его рациональной терапии

Несмотря на внедрение в клиническую практику современных методов диагностики и лечения, смертность при нетравматических внутри мозговых гематомах остается высокой, варьируя по данным рада авторов от 38% до 73% При гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях 30-суточная летальность достигает 44 - 52%, при чем половина из них погибают в течении первых трех суток(Гусев Е И , Виленский Б С, Скромен АА , 1995, Гусев ЕИ , Скворцова В И , Сгаховская Л В 2003, Як но НН 2003, Федин А И , Румянцева С А 2004, Скворцова В И , Крылов В В 2005,Пирадов МА 2005, Варякин Ю Я , 2005, Верещагин Н В , Суслина ЗА , Ганнушкина И В , Танашян ММ и соавт 2005) Только 10%пациентов к концу первого месяца являются независимыми в повседневной жизни и 20% - к полугоду (Су слина ЗА ,Пирадов МА 2002,2005)

Стойкая тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта обуславливает необходимость тщательного изучения всех аспектов этой формы цереброваскулярной патологии и создает предпосылки к разработке максимально эффективных методов лечения

Изучение патогенеза геморрагического инсульта патофизиологами, неврологами, неирохирургами и патологоанатомами позволило сделать выводы о том, что если при гематомах больших размеров тяжесть течения заболевания определяется быстро возникающей юмпрессией вещества мозга с окклюзионной гидроцефалией и вклинением, то при гематомах небольших размеров, в том числе медиально расположенных, особое значение имеет объем и распространенность перифокальной и вторичной ишемии (Крылов В В, Гусев ЕИ, Титова ГП 2000, Скворцова ВЛ , Крылов ВВ 2005), запускаемой активированными тромбоцитами, ухудшающими микроциркуляцию и церебральную перфузию Церебральная гипоперфузия, в свою очередь, стимулирует избыточный синтез оксида азота, приводящего к аутоиммунным сдвигам и локальному воспалению Особое значение в повреждении ткани мозга при 1еморрагическом инсульте имеют, выделяемые излившейся кровью, ионы железа - мощного окислителя, стимулирующего перекисное окисление липидов и образование большого количества свободных радикалов (Waish К, Smith Н, Kim II, 2000, Скворцова В И , Крылов В В 2005)

Таким образом, в основе потреэдающего действия на церебральные структуры при геморрагическом инсульте лежат как наличие крови в веществе мозга, так и прогрессирование вторичной ишемии, провоцирующей вторичный сосудистый спазм и нарастание окклюзионной гидроцефалии с углублением очаговых неврологических расстройств и вторичного

стволового синдрома Развитие ишемическо-гипоксического каскада при

геморрагическом инсульте связано с нарушением окислительного фосфорнлирования и активным выбросом цитокинов, приводящих к повреждению мембран лизосом и выходу аутолитических энзимов в межклеточное пространство ткани мозга (Imre SG, Fekete I, Farkas Т 1996, Гусев ЕИ и соавт 2003, Федин АЛ , Румянцева CA 2004, СкворцоваВИ и соавт 2006)

Анализ работ, посвященных прогнозу исходов консервативного лечения геморрагического инсульта, показал отсутствие единою подхода к тактике ведения таких больных На сегодняшний день общепризнанным консервативным методом лечения внутримозговых кровоизлияний считается коррекция артериального давления и другие виды симптоматической терапии В тоже время, теоретические представления о значимости прогрессировать вторичной ишемии и дизрегуляции оксидантных и антиоксидантных систем в патогенезе геморрагического инсульта создают предпосылки для изучения и внедрения новых эффективных методов лечения, в том числе базирующихся на методах мэррекции оксидантнош cipecca, признанных на сегодняшний день целесообразными, главным образом, в терапии больных с ишемическим инсультом

В современной литературе практически отсутствуют данные о наличии, клинико-инструментальиых методах диагностики и лечения оксидантаого стресса у больных с внутримозговыми кровоизлияниями, что явилось основанием для проведения данного исследования

Целью исследования явилось выявление и изучение роли таких составляющих оксидантного стресса как свободнорадикальные кислородные и липидные процессы в патогенезе гипертензивных внутримозговых кровоизлияний для разработки алгоритма антиоксидантной коррекции

Задачи исследопания

1 Выявление маркеров оксидаитного стресса в крови и ликворе больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями

2 Изучение корреляционной связи между выраженностью параметров оксидаитного стресса и исходом гипертензивного внутримозгового кровоизлияния по параметрам свободнорадикапьных процессов в острейшем периоде заболевания

3 Выявление динамики параметров свободнорадикальных кислородных и липидных процессов и процессов антиоксидантной защиты у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями

4 Проведение сравнительного анализа динамики показагелей свободнорадикальных процессов и системы антиоксидантной защиты у больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием при включении в комплексную терапию антиоксиданта цитофлавина и при проведении стандартной терапии

5 Проведение сравнительного анализа динамики сознания, очаговой неврологической симптоматики и исходов заболевания у больных гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями при включении в

комплексную терапию антиоксиданта цитофлавина и при проведении стандартной терапии 6 Разработка алгоритма антиоксидантной терапии у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями

Основные положения работы, выносимые на защиту Прогрессирование оксидантного стресса па фоне расстройств процессов свободнорадикалыюго кислородного и липидного окисления играет значительную роль в патогенезе вторичного постишемического повреждения церебральных структур у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями, обусловливая неблагоприятное течение заболевания

Коррекция выраженности оксидантного стресса проведением ранней антиоксидантной терапии при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях позволяет уменьшить выраженность дизрегуляций свободнорадикальных процессов со снижением выраженности постишемических церебральных расстройств

Научная новизна Впервые в мировой практике проведен репрезентативный количественный и качественный анализ выраженности оксидантного стресса ио парамеграм свободнорадикальных процессов в различные сроки гипертензивных внутримозговых кровоизлияний, доказавший значимость его роли в патогенезе данной формы цереброваскулярных заболеваний

Впервые была продемонстрирована возможность использования таких показателей выраженности свободно-радикальных процессов как генерации активных форм кислорода лейкоцитами, малоновый диальдегид и антиперекисная активность плазмы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения и прогноза гипертензивного внутримозгового кровоизлияния

Впервые на основании данных динамики параметров оксидантного стресса объективизировано положительное влияние антиоксиданта цитофлавина на свободнорадикальные процессы у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями, что клинически проявлялось более быстрым регрессом общемозговых и очаговых неврологических симптом и лучшим функциональным исходом Практическая значимость. У больных в остром периоде гипертензивных внутримозговых кровоизлияний выявлено значительное повышение показателей ГАФКЛ, МДА и снижение АПА плазмы, значительно более выраженное при неблагоприятном исходе, что объективизирует целесообразность ранней антиоксидантной терапии в комплексе лечения геморрагического инсульта Включение антиоксиданта цитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием нормализует показатели оксидантного стресса к 14 суткам заболевания, способствует более быстрому регрессу нарушенного сознания, снижает выраженность очаговых

нарушений и уменьшает постинсультную инвапидизацию за счет

предотвращения повреждающего действия свободнораднкальных процессов

Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.

Полученные результаты внедрены в практику работы

неврологических и реанимационного отделения ГКБ №15 имени ОМ

Филатова г Москвы, неврологических отделений ГКБ № 55 г Москвы,

используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях

по подготовке ординаторов и слушателей на кафедре неврологии ФУВ ГОУ

ВПО РГМУ Росздрава

Апробация работы Апробация состоялась 22 декабря 2006 года на

объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры

неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ, кафедры патофизиологии ГОУ ВПО

ММА им И М Сеченова, врачей неврологических и реанимационного

отделений ГКБ №15 имени О М Филатова г Москвы Материалы

диссертации доложены на IX Всероссийском съезде неврологов в г

Ярославле, 2006, на Конгрессе «Человек и лекарство», 2006, где награждена

как победитель конкурса научных работ молодых ученых в номинации

«Цитофлавин новые рубежи»

Публикации По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в

центральной печати, 3 работы приняты в печагь

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 175

страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы,

описание материала и методов исследования, результаты собственных

исследований и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы Работа иллюстрирована 50 рисунками и содержит 29 таблиц Библиография включает 101 отечественных и 79 зарубежных источников

Материалы исследования.

В исследование были включены больные с первичными нетравматическими гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями различной степени тяжести с локализацией очага в полушарии (кортикальные, субкортикальные гематомы), ствол мозга и мозжечок, верифицированные КТ или МРТ, поступавшие в стационар в сроки до 72 часов от начала заболевания, лечение которых было консервативным Больные наблюдались в течение 21 суток и получали терапию в соответствии с Московскими стандартами оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения в условиях стационара

Всего в исследование было включено 120 больных, в том числе 53 мужчин и 67 женщин (44,2% и 55,8% соответственно) в возрасте от 39 до 88 лет, средний возраст которых составил 63,3 ± 9,8 лет

Основную группу составили 60 больных, отобранных методом случайной выборки, в возрасте от 40 до 81 года, средний возраст которых составил 65,1 ± 7,7 лет, в том числе 26 мужчин (43,3%), в возрасте от 40 до 80 лет (61,7±6,1лет) и 34 женщины (56,7%) в возрасте ог 56 до 81 года (65,6±9,8 лет), в схему лечения которых был включен препарат цитофлавин

Цитофлавин в суточной дозировке 20 мл вводился в\в капельно медленно на физиологическом растворе 400,0 мл или 5% глюкозе 400,0 мл 10 дней

Группу сравнения составили 60 больных с гипертензивными внутримозговым кровоизлиянием в возрасте от 39 до 88 лет, средний возраст которых составил 61,4 ± 11,3 лет, в том числе 27 мужчин (45%) в возрасте от 39 до 80 лет (54,7 ± 9,6 лет) и 33 женщины (55%), в возрасте от 47 до 88 лет (66,9 ± 9,2 лет), у которых проводилась стандартная базисная терапия без применения антиоксидантов

Больные обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, срокам начала терапии, сопутствующей соматической патологии, степени тяжести и степени депрессии сознания при поступлении в исследование, объему и локализации гипертензивных внутримозговых кровоизлияний В обеих группах превалировали субкортикальные гематомы, преимущественно латеральной и медиальной локализации В зависимости от объема внутримозговые гематомы больные были разделены на 3 подгруппы менее 10 см3, от 10 до 30 см3 и более 30 см3 (таблица 1)

Таблица 1. Распределение больных обеих групп по объему ГВМК в

зависимости от возраста

Объем ГВМК Исследуемая группа Контрольная группа

ср. объем ср. возраст ср. объем ср. возраст

<10 см3 5,09±2,47 (п=21) 60,8+10,1 лет 5,08±2,78 (п=20) 63,0+13,4 лет

10-30 см3 19,03+5,52 (п=21) 63,9±7Д7 лет 20,48±4,26 (п=20) 60,1+9,8 лет

>30 см3 49,46±8,46 (п=18) 65,4+8,6 лет 50,04±7,69 (п=20) 62,9±10,9 лет

Средний объем 23,26 ± 8,79 (п=60) 24,13 ± 9,69 (п=60)

Методы исследования.

Всем больным проводился комплексный клинико-

инструментальный мониторинг, включающий следующие обследования

1 Данные анамнеза и жалоб пациента, а также клинический соматический мониторинг с ежедневным четырехкратным контролем АД и соматического статуса,

2 Данные мониторинга неврологического статуса по шкалам комы Глазю и NIH-NIDS при поступлении и на 3, 7, 14, 21 сутки,

3 Сравнительный анализ функционального исхода по индексу социальной адаптации Бартсль на 1, 7, 14, 21 сутки и оксфордской шкале социальной дезадаптации на 21 сутки заболевания,

4 МРТ/КТ головного мозга в течение первых 72 часов заболевания,

5 Клинический и биохимический анализ крови при поступлении, на 3 и 14 сутки,

6 Исследование состояния свободнорадикальных процессов по уровню ГАФКЛ, МДА и АПА в плазме крови на 3, 7 и 14 сутки и в ликворе на 3 сутки,

7 Консультация нейрохирурга, терапевта, нейроофтальмолога, ЭКГ, рентгенография органов грудной клетки, черепа

Этиологические факторы заболевания устанавливались на основании анамнеза, исследования глазного дна, анализа крови, ЭКГ,

консультации терапевта, MPT У всех больных кровоизлияние в мозг было гипертензивным

Методика исследования свободнорадикальых процессов в крови и ликворе больных с ГВМК

Исследование ГАФКЛ крови и ликвора выполнено на адаптированном хемилюминемометре ЛКБ «Wallac» (Швеция) при стандартной температуре 36,9°С Определяли уровень базальной (спонтанной) ХЛ стандартного объема лейкомассы - 0,2 мл со стандартной концентрацией лейкоцитов - 2500 лейкоцитов в I мкл после добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) Рассчитывался показатель интенсивности ХЛ лейкоцитов (ПИХЛ) - базальный и стимулированный - по формуле

максимальная ХЛ х 10б

ПИХЛ=------

количество гранулоцитов и моноцитов в исследуемом объеме лейкомассы

Методика исследования АПА плазмы и ликвора основана на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода хемилюминисценции плазмы и ее спонтанной хемилюминисценции Рассчитанный показатель отношения является величиной обратно пропорциональной АГ1А плазмы

Сущность реакции определения вторичного продукта СПОЛ - МДА плазмы и ликвора заключается во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты (ТБК) со вторичной плазмой, с последующим добавлением Н-буганола для экстракции окрашенного ТБК-продукта Концентрацию МДА плазмы

рассчитывали по формуле С=Дх(10*р/1,56), где Д - оптическая плотность, измеряемая на спектрофотометре, р - степень разведения, 1,56 -поправочный коэффициент, выражая конечный результат в мкМ на 1 литр

Статистическая обработка. Статистическая обработка результатов проводилась на Intel-совместимом компьютере с применением программ Microsoft Excel, а также с помощью программы «БИОСТАТ» Определялись средние значения и их стандартные отклонения, количественные показатели двух групп сравнивались с помощью t - критерия Стыодента, качественные признаки оценивали с помощью критерия «хи-квадрат» (х2), в том числе с поправкой Йейтса, непараметрические критерии оценивались с помощью критериев Манна-Уитни (и) Анализ зависимостей определяли по корреляции Пирсона (г) и коэффициенту ранговой корреляции Спирмена Статистическая достоверность принималась при р<0,05 и р<0,01

Результаты исследований и их обсуждение При исследовании СРП больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями в острейшем периоде заболевания зарегистрировано повышение показателей ГАФКЛ лейкоцитами крови При этом возрастал как ПИХЛб в 1,63 раза (на 63%) (р<0,01), так ПИХЛс зимозаном в 2,12 раз (на 112%) (р<0,01) Одновременно увеличивалось содержание в плазме вторичного продукта СПОЛ - МДА в плазме в 1,7 раз (на 70%) (р<0,01) и определялось снижение в 1,39 раз (на 39%) АПА вторичной плазмы (р<0,01) (таблица 2)

Таблица 2. Средние значения показателей ПИХЛб, ПИХЛс, содержание МДЛ в плазме, показатель отношения ХЛ вторичной плазмы у больных с внутримозговыми кровоизлияниями на 3 сутки от начала заболевания (до начала антиоксидантной терапии) в сравнении с теми же показателями доноров

ПИХЛб мВ/сх10*6 Ь ПИХЛс мВ/сх10*6 Ь К/АПА МДА мкМ/л

ГВМК (п=40) 252,38+58,62 1115,2+121,52 * 2,851+0,417 * 4,615+0,907 *

- выжившие (11=28) 173,69+29,08 1030,3+116,75 * 2,656±0,362 * 3,936±0,441 А

- умершие (п=12) 408,49+62,18 1269,7+169,71 *,# 3,189+0,384 *, ## 5,878±0,962 *,#

Доноры (п=20) 154,55±28,61 526,25+82,43 2,056+0,375 2,722+0,268

*- р < 0,01 - достоверное отличие показателя по сравнению с нормой,

# - р<0,01 и ## - р<0,05 - достоверное отличие показателя в зависимости от исхода заболевания

Приведенные данные свидетельствовали об активации свободно- , радикальных кислородных и липидных процессов и угнетении антиперекисной активности плазмы у больных с ГВМК на 3 сугки от начала заболевания, т е о значимости оксндантного стресса и свободнорадикальных процессов в патогенезе геморрагического инсульта

При анализе зависимости ГАФЙ1, СПОЛ и АПА плазмы от степени тяжести гипертензивного внутримозгового кровоизлияния (таблица 2) выявлено, что у больных с относительно благоприятным исходом инсульта на 3 сутки заболевания показатель ПИХЛб недостоверно (р>0,05) отличался от параметров доноров, превышая норму в 1,12 раз (на 12%), однако ПИХЛс

был достоверно выше, в 1,96 раз или на 96%, чем у доноров (р<0,01) У

больных с тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания и последующим

летальным исходом как ПИХЛб, так и ПИХЛс был достоверно выше в 2,64 и

2,41 раз (на 164% и 141% соответственно), чем у доноров (р<0,01) ПИХЛб

умерших больных был в 2,35 раза (на 135%) выше, чем у выживших (р<0,01)

Показатель ПИХЛс тяжелых и крайне тяжелых больных был в 1,24 раза

выше (на 24%) (р<0,01), чем при относительно благоприятном исходе

Таким образом, показатели ГАФКЛ прямо коррелировали (по

показателю ПИХЛб г=0,8 при р<0,01, по показателю ПИХЛс г=0,39 при

р=0,06) с тяжестью гипертензивного внутримозгового кровоизлияния и

позволяли прогнозировать его исход

По показателям С ПОЛ уровень МДА в плазме у выживших больных с

гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием, превышал показатель

доноров в 1,45 раз (на 45%) (р<0,01), у умерших больных он был в 2,16 раз

(на 116%) выше, чем у доноров (р<0,01) и в 1,50 раз (на 50%) выше, чем у

выживших больных (р<0,01), что указывает на прямую линейную

зависимость уровня МДА от тяжести состояния, указывая на вероятный

прогноз заболевания (г=0,73, р<0,01) Уровень антиперекисной

резистентности плазмы, выраженный в отношении

индуцированноГДспонташюй ХЛ вторичной плазмы у менее тяжелых,

выживших больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием был

в 1,29 раз (на 29%) выше, чем у доноров (р<0,01), а у умерших больных

достоверно, в 1,55 раз (на 55%) выше, чем у доноров (р<0,01) и в 1,20 раза

(на 20%) (р=0,05) выше, чем у выживших больных Это свидетельствует об истощении антиоксидантных резервов плазмы на фоне гипертензивного внутримозгового кровоизлияния, при этом выявлена прямая корреляция К/АПА от степени тяжести инсульта, при наиболее тяжелом кровоизлиянии в мозг с последующим летальным исходом К/АПА плазмы повышался (г=0,47 при р=0,059)

Таким образом, при бла1 оприятном исходе ГВМК антиокидантные

защитные свойства плазмы сохранялись высокими При тяжелом и крайне

тяжелом геморрагическом инсульте с летальным исходом антиоксидантные

свойства плазмы резко снижались

По данным исследования показателей ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и АПА

ликвора 8 больных с ГВМК и 5 больных с инфарктом головного мозга

выявлено, что в ликворе больных инсультом свободнорадикальные процессы

протекают сопряжено с плазмой крови, при этом наибольшая выраженность

интенсивности свободнорадикальных и липидных процессов

спинномозговой жидкости была выявлена у больных с кровоизлиянием в

мозг, у которых показатель К/АПА был в 2,74 раза (на 174%) (р<0,05), а

ПИХЛб, ПИХЛс и МДА в 1,16 раз (на 15%), 1,54 раза (на 54%) 1,05 раз (на

5%) выше соответственно (р>0,05), в сравнении с теми же показателями

ликвора больных с инфарктом головного мозга (рис 1)

Таким образом, на основании исследования показателей базальной и

стимулированной хемилюминесценции лейкоцитов, содержания малонового

диальдегида и антиперекиснои активности плазмы и ликвора больных ГВМК

выявлена значимость оксидантного стресса в патогенезе геморрагического инсульта.

9 8 7 6 5 4 3 2 1 О

В Гилерташивное внугримозговое кровоизлияние И Инфаркт головного мозга

Рисунок 1. СРП в ликворе больных с инсультом различного характера на 3 сутки от начала заболевании.

* - Р < 0,05

При исследовании динамики маркеров оксидантного стресса у больных с Г'ВМК, получавших стандартную терапию, выявлена максимальная выраженность СИР на 3-7 сутки со стиханием СРП к 14 дню от начала заболевания (таблица 3).

Показатель ПИХЛб, достоверно превышающий показатель доноров уже на 3 сутки кровоизлияния в мозг в 1,74 раза (на 74%) (р<0,01) увеличивался на 7 сутки в 2,03 раза (на 103%) (р<0,(Н) и снижался на 14 сутки до уровня, превышающего значения доноров в 1,26 раз (на 26%) (р<{),()5), при этом рост показателя ПИХЛб к 7 (р<0,05) и снижение к 14 суткам заболевания (р<0,01) были статистически достоверными. Активация 11ИХЛс зимозаном была достоверна на всем периоде наблюдения, при этом

превышение ПИХЛе доноров на 3 сутки кровоизлияния в 2,19 раз (на 119%) (р<0,01), к 7 суткам заболевания отмечалась незначительная тенденция к снижению, а к 14 суткам - более значимое повышение ПИХЛс в 2,27 раз (на 127%) превышающее норму (р<0,01)

Таблица 3. Дннамика СРП у больных с пшертензивными внутримозговыми кровоизлияниями

ПИХЛб ПИХЛс К/АПА МДА

3 246,48±51,94 1096,1±127,51 2,756±0,424 4,82+0,66

сутки * * * *,##

ез 7 250,16±36,21 973,65±100,12 2,543±0,342 4,38±0,87

С сутки * ,# *, лл,## ** *

си и 14 148,01±ЗЗД9 897,41±96,66 1,996±0,223 4,10±0,71

сутки А, ## * ЛЛ и ? > * Л *

3 270,13±55,32 1151,3+129,64 2,817+0,401 4,31±0,79

сутки * * * *

« с 7 312,97+52,18 1114,6±166,58 2,438±0,505 4,71±1Д5

с сутки # АЛ 9 * А Л 9 *

¡Г 14 19536±44,83 1195,5±192,85 2,139+0,561 4,17±0,42

С СУТКИ ** А 9 * «

Доноры 154,55±28,61 526,25±82,43 2,056±0,375 2,722+0,268

*- р < 0,01 и ** р < 0,05 - достоверное отличие показателя по сравнению с нормой,

# - р<0,01 и ## - р<0,05 - достоверное отличие показателя в двух исследуемых группах больных в одноименных точках исследования,

л - р < 0,01 н АА - р < 0,05 - достоверное отличие показагетя по сравнению с предыдущим значением в рамках одной группы

К/А11А снижалась на протяжении 14 дней, однако полностью не

нормализовалась (к 3 дню в 1,37 раз (на 37%) превышал норму (р<0,01), к 7

- в 1,19 раз (на 19%) (р<0,05), на 14 сутки - в 1,04 раза (на 4%) (р>0,05), при

этом рост АПА был статистически достоверен только в период 3-7 сутки

заболевания (р<0,05) Показатель МДА, превышающий норму на 3 сутки в

1,58 раз (на 58%) (р<0,01), повышался на 7 сутки до уровня в 1,73 раза (на

73%) превышающего параметры доноров (р<0,01), к 14 суткам

геморрагического инсульта МДА несущественно уменьшился, но в 1,53 раза

(на 53%) превышал МДА доноров (р<0,01)

Таким образом, выявленная патогенетическая роль

свободнорадикальпых процессов при ГВМК с максимальной активацией

маркеров оксидантного стресса на 3-7 сутки заболевания и стиханием

свободнорадикальных процессов к 14 дню, объективизирует необходимость

изучения влияния антиоксидантов на СРП и актуальность использования их в

интенсивной терапии геморраг ического инсульта

Многокомпонентный антиоксидант цитофлавин, представляющий

собой оптимально сбалансированную взаимопотенциирующую композицию

янтарной кислоты, никотинамида, рибофлавина и рибоксина, является

метаболическим корректором и благоприятно влияет на различные звенья

гипоксического повреждения головного мозга В ходе проведения работы

были выявлено влияние цитофлавина практически на все звенья

свободнорадикальных процессов при ГВМК (таблица 3)

Так, у больных с ГВМК обнаружена зависимость влияния

антиоксидантной терапиеи цитофлавином на постепенный регресс

параметров оксидантного стресса (ПИХЛб, ПИХЛс, К/АПА и МДА) с

нормализацией показателей к 14 суткам от начала заболевания Средний

показатель ПИХЛб, достоверно превышающий показатель доноров уже на 3

сутки кровоизлияния в 1,59 раз (на 59%) (р<0,01) незначительно

увеличивался на 7 сутки до уровня в 1,62 раза (на 62%) превышающего

норму (р<0,01), однако в 1,25 раза (на 25%) ниже группы сравнения (р<0 01),

20

а к 14 суткам инсульта снижался до уровня несущественно меньшего чем у

доноров в 1,04 раза (на 4%) (р>0,05), что в 1,32 раза (на 32%) меньше, чем в

группе больных, получавших стандартную терапию (р<0,05) Нормализация

показателя ПИХЛб в период 7-14 сутки заболевания, с 5 суток применения

антиоксидантиой терапии, была статистически достоверной (р<0,01). ПИХЛс

зимозаном, превышающий уровень у доноров на 3 сутки кровоизлияния в

2,08 раз (на 108%) (р<0,01), к 7 суткам статистически значимо снижался

(р<0,05) до уровня в 1,85 раз (на 85%) превышающего показатели доноров

(р<0,01), что в 1,14 раз (на 14%) ниже, чем в группе сравнения (р<0,05), а к

14 суткам - отмечено более значимое (р<0,05) снижение ПИХЛс до уровня в

1,71 (на 71%) раз превышающего норму (р<0,01), что достоверно, в 1,33 раза

(на 33%) ниже, чем в группе стандартной терапии (р<0,01) К/АПА

снижалась на протяжении 14 дней и к концу второй недели заболевания был

даже ниже нормы, те антиперекисная резистентность плазмы на фоне

терапии цитофлавином превысила таковую у доноров (к 3 дню

геморрагического инсульта превышала в 1,34 раза (на 34%) норму (р<0,01), к

7 - в 1,24 раз (на 24%) (р<0,05), на 14 сутки - в 1,03 раза (наЗ%) была ниже,

чем у доноров (р>0,05) Это свидетельствует в пользу роста антиоксидантных

свойств плазмы, наиболее выраженного в период 7-14 сутки заболевания

(р<0,01), отмеченного при включении антиоксиданта цитофлавина в

комплексную терапию больных с ГВМК Показатель МДА, превышающий

норму на 3 сутки в 1,77 раз (на 77%) (р<0,01) и МДА группы сравнения в 1,12

раз (на 12%) (р<0,05), снижался на 7 сутки до уровня в 1,61 раза (на 61%)

21

выше доноров (р<0,01), но незначительно, в 1,08 раз (на 8%) ниже, чем в группе сравнения (р>0,05) К 14 суткам геморрагического инсульта при применении цитофлавина МДА снижался и уже в 1,51 раз (на 51%) превышал МДА доноров (р<0,01), но несущественно в 1,02 раза (на 2%) меньше, чем в группе сравнения (р>0,05)

В ходе исследования было отмечено, что применение антиоксиданта цитофлавина в интенсивной терапии у больных с ГВМК приводит к более быстрому, уже на 3 сутки, регрессу нарушенного сознания, определяемого по шкале комы Глазго, при любых локализациях и объемах внутримозговых гематом Такая динамика существенно отличается от динамики сознания больных при стандартной терапии на 7 и 14 сутки (р<0,05) При этом достоверно более значимый регресс сознания при применении цитофлавина был отмечен в основном в группах больных с объемом внутримозговых гематом от 10 до 30 см3, а также лобарных и латерально расположенных гематомах, к 7 суткам - при всех объемах внутримозговых гематом К 14 дню динамика регресса сознания была максимальной при объемах внутримозговых гематом 10-30 см3 и более 30 см3, а также кортикальной и смешанной локализации (таблица 4)

Таблица 4. Динамика регресса нарушенного сознания по шкале комы Глазго в двух группах больных в зависимости от объема гннертензивных внутримозговых гематом

1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

Шкала КОМЫ Глазго 1 группа п=60 13,6±1,4 14,1±1,2 14,7±0,9 * 14,9+0,6 * 15,0±0 #

II группа п=60 13,8±1,3 | 14,0±1,4 14,3+1,2 * 14,5+1,1 * 14,8+0,9 #

< 10 см3 I группа п=21 14,2+0,8 14,4±0,7 14,8+0,2 * 14,9+0,3 15,0±0 * ,##

II группа 14,3+0,7 14,4±0,6 14,5+0,4 14,8+0,3 14,9+0,2

п=20 * * ,##

10-30 см3 I группа п=21 13,5+1,3 13,8+0,9 13,9+0,6 14,6+0,3 15,0+0 * ,#

II группа 13,3±1,7 13,4+1,3 13,4+1,6 14,1+1,5 14,0±1,3

п=20

> 30 см3 I группа п=18 11,7±2,7 12,2±2,0 13,4+1,3 * 15,0±0* 15,0±0 #

II группа 12,0+2,2 12,1+2,1 12,7+0,8 14,5+0,8 15,0±0

п=20 * #

Лобар- I группа 12,9+1,1 14,2+0,7 13,8+1,5 15,0±0 15,0±0

III. 1С п=9 * * * **,#

II группа 12,7+1,6 13,0±1,5 13,7+0,8 13,8+0,9 14,1±0,9

п=10 * ** ,##

Лате- I группа 13,5+1,2 13,8±0,9 14,4+0,8 14,9+0,1 15,0±0

ральные п=16 ** #

II группа 13,4+1,6 13,4±1,5 13,3+1,6 14,7+0,5 15,0+0

п=19 * * #

Медиаль- I группа 13,3+1,4 13,6+1,2 14,2+1,1 15,0+0 15,0+0

ные п=18 * * ,#

II группа 13,7+1,0 13,8±0,9 14,1+0,7 14,7+0,4 14,8+0,2

п=12 * * ,#

Смешан- I группа 11,7+1,7 12,2±1,0 13,4+0,8 15,0+0 15,0+0

ные п=11 ** * ** ,#

II группа 12,6+1,2 12,5±1,3 12,2+1,5 13,3+1,3 13,5±1,0

п=11 ■¥■ * л м *

Субтснто I группа 14,3±0,5 14,5+0,6 14,0+1,1 15,0±0 15,0+0

- п-6 ** ##

риальные II группа п=8 14,1+1,2 15,0±0 15,0+0 15,0±0 15,0+0

*- р<0,01 и ** - р<0,05 достоверность различий по отношению к сравниваемой

подгруппе в одноименной точке измерения,

# - р<0,ГП и ## - р<0 05 достоверность различий по отношению к исходным данным той же подгруппы

Включение в комплексную терапию больных с ГВМК антиоксиданта, ангигипоксанта и энергокорректора цитофлавина приводит, начиная с 3 дня заболевания, к более быстрому регрессу очаговой неврологической

симптоматики с существенным регрессом к 21 суткам заболевания при всех объемах и локализациях гематом, что достоверно подтверждается при использовании шкалы инсульта МН-МИХЯ (таблица 5)

1 аблица 5. Динамика регресса неврологической недостаточности по шкале МН-МШБв в обеих группах больных в зависимости от объема и локализации внутримозговой гематомы

группы 1 сутки 3 сутки 7 сутки 14 сутки 21 сутки

Шкала МП I группа 15,3±4,9 12,2±4,5 9,8+4,6 * * 6,8+3,8 ** 4,2±2,9 * ,#

II группа 15,7±4,5 13,0+4,3 11,8+4,5 8,6±4,2 7,3+3,9 #

Объем ГВМК < 10 см3 I группа 9,2+3,0 8,1±2,9 6,7+2,8 5,3+3,1 2,7+1,9 ** ,#

II группа 9,1±3,1 8,8+3,3 8,6±3,3 5,8+2,5 4,6+2,5 #

10-30 см3 I группа 12,5 ±3,7 12,0+4,0 11,4+4,2 7,6±3,1 ** 5,0+2,3 * ,#

II группа 11,9+4,4 11,8±4,9 11,8+5,1 10,1+4,5 9,4+4,6

> 30 си3 I группа 16,9+4,5 16,8+3,9 11,6+3,7 ** 7,1+3,2 * 5,7+2,4 * ,#

II группа 17,5+3,7 17,1+4,1 16,8+4,5 12,3+3,3 9,7±2,4 #

Локализация ГВМК о. •ч ю ^ о 2 (=; £ I группа 11,9+3,3 9,4±2,9 * 8,3±3,6 * 4,4+2,4 * 2,7+1,5 * ,#

II группа 16,4+3,9 15,8+3,7 14,5+3,6 12,8+3,5 11,8±4,8 ##

Латср альны г I группа 12,0±2,8 11,4+2,7 9,1+3,3 * * 6,2+3,6 4,2+2,7 #

II группа 12,7+5,6 12,6+6,0 12,5+5,3 8,2+4,2 5,9+3,3 #

Медиа льиые I группа 12,8+4,5 11,5±4,2 10,3±3,9 6,9+3,6 4,8+3,2 #

III руппа 12,2±2,5 11,7+2,8 10,7±3,1 8,1+2,9 6,8±2,6 #

Смени аниые I группа 15,2±4,8 15,0+4,8 11,8+4,9 * * 8,9+4,3 * 4,9±2,9 * ,#

II группа 15,3+3,5 15,5±3,4 16,5±3,2 14,3±2,7 13,3±3,0

о 1- а X X Ь г-«о ег , О в. 2 I гру ппа 10,3+3,7 * * 9,6+4,0 * * 8,4+3,4 7,8+2,7 4,1±1,9 #

II группа 5,6±2,4 5,4+1,9 5,1+1,8 3,2+1,1 2,3±0,7 #

*- р<0,01 и ** - р<0,05 - достоверность различий по отношению к сравниваемой

подгруппе в одноименной точке исследования,

# - р<0,01 и ##- р<0,05 - достоверность различий по отношению к исходным данным той же подгруппы

К 3 суткам заболевания более значимый регресс очаговых

неврологических симптомов по сравнению с группой сравнения отмечен при

объемах внутримозговых гематом 10-30 см3 и более 30 см3, а также

гематомах латеральной, смешанной и даже субтенториальной локализации, к

7 дню - при любом размере кровоизлияния с латеральным, смешанным и

субтенториальным расположением, к 14 суткам - при объемах

внутримозговых гематом 10-30 см3 и более 30 см3, а также гематомах

лобарной, медиальной и смешанной локализации, к 21 дню - при малых

кровоизлияниях, объемом менее 10 см3, а также при кортикальном,

медиальном, смешанном, и субтенториальном расположении

внутримозговых гематом (р<0,05) Наиболее значимый достоверный регресс

очаговой неврологической недостаточности отмечен в группах больных с

объемом гематом до 10 см3 и более 30 см3, а также при лобарных, смешанных

и медиальных гематомах (таблица 5)

Применение цитофлавина в комплексном лечении больных с 1ЮУЯ

приводит к снижению инвалидизации на 16,5% уже к 21 дню от начала

инсульта с улучшением ее структуры в сторону уменьшения тяжелой

инвалидизации и увеличения доли хорошего функционального

восстановления Более существенный функциональный исход, определяемый

по индексу социальной адаптации Бартель и оксфордской шкале социальной

дезадаптации по сравнению с контрольной группой отмечен при любых

объемах и локализациях гематом (р<0,05), а также при кровоизлияниях в

мозг кортикальной, смешанной и медиальной локализации (р<0,05) (рис 2-3)

<10 смЗ 10-30 смЗ >30 смЗ

__Ш цитофлавин______□ сравнение__

Рисунок 2. Функциональный исход но индексу социальной адаптации Бартель к 21 суткам заболевания в зависимости от объема внутри мозговых кровоизлияний.

100

50 Ни Ш1 ДОГ' '• 'У

0 2 -и КН&, У у

лобарные латераль медиальн смешанны субтенто

В цитофлавин 81,1 61,8 63,3 61,4 50,8

П сравнение 38,3 58,6 51.8 31,1 55

Рисунок 3. Функциональный исход по индексу социальной адаптации Бартель к 2( суткам заболевания в зависимости от локализации внутримозговых кровоизлияний.

Наиболее выраженная динамика регресса нарушенного сознания,

неврологической недостаточности и наилучший функциональный исход выявлены мри раннем, до 24 часов от начала заболевания, начале терапии и и тоф лак и ном.

Важно ответить, что в настоящей работе анализ биохимических показателей лнпидного, углеводного обмена и функций печени и почек

I

I

подтвердил метаболическую нейтральность препарата цитофлавин у больных с гинертензивными внутримШговыми кровоизлияниями.

Выводы

1 На основании исследования показателей ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и АПА плазмы и ликвора больных с гипертензивным внутримозговым кровоизлиянием выявлена патофизиологическая составляющая оксидантного стресса в механизмах развития геморрагического инсульта

2 У тяжелых больных ГВМК с последующим летальным исходом показатели ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и К/АПА плазмы превышали те же параметры у выживших больных в 2,35, в 1,25, в 1,5 и 1,20 раза соответственно, что свидельствовало о наличии корреляции (г>0,8, р<0,01 по показателю ПИХЛс и г=0,73, р<(),05 по показателю МДА) свободнорадикальных процессов со степенью тяжести инсульта и о прогностическом значении вышеуказанных параметров

3 При исследовании динамики параметров ПИХЛб, ПИХЛс, К/АПА и МДА максимальная активация маркеров свободнорадикальных процессов, коррелировавшая с клиническими проявлениями заболевания, у больных с ГВМК выявлена на 3-7 сутки заболевания со снижением их выраженности к 14 суткам от начала инсульта

4 В ходе исследования у больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями выявлено достоверное влияние антиоксидантной терапии цитофлавином на динамику параметров свободнорадикальных процессов с постепенной нормализацией показателей свободнорадикальных процессов к 14 суткам заболевания

5 Применение антиоксидантной терапии у больных с пшертензивными внутримозговыми кровоизлияниям! приводит к более быстрому регрессу нарушенного сознания и очаговой неврологической недостаточности

6 Антиоксидантная терапия цитофлавином в комплексном лечении больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями приводит к улучшению функционального исхода заболевания с изменением структуры инвалидизации в сторону увеличения доли хорошего восстановления к21 суткам по индексу социальной адаптации Бартельи оксфордской шкале социальной дезадаптации

Практические рекомендации

1 Показатели генерации активных форм кислорода, содержания малонового диалвдегида и антиперекисной активности плазмы крови могут бьггь использованы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки прогноза гипертензивного внутримозгового 1фОВОИЗЛИЯНИЯ

2 Цифры содержания в плазме крови больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями ПИХЛб выше 408,49 мВ/сх10*6 лейкоцитов, ПИХЛс выше 1269,7 мВ/сх10*6 лейкоцитов, МДА выше 5,878 мкМУл и К/АПА выше 3,189 с большой вероятностью свидетельствует о крайней тяжести состояния, возможном неблагоприятном прогнозе и необходимости более активной антио ксид антно й ко рр екции

3 С цепью снижения выраженности свободнорадикальных процессов при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях рекомендовано включение в комплексное лечение больных энергоюррекгора цитофлавина в суточной доз!фовке 20 мл внутривенно капелыю на 400 мл физиологического раствор a NaCl или 400 мл 5% глюкозы Список печа шых работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Румянцева С Л , Кузнецо в ОР , Евсеев В Л , Кравчук А Л , Силина Е В , Энергокоррекция цитофлавином в остром периоде инсульта Вестник интенсивной терапии 2005 №3 Нейрореаниматология С 23-26

2 Румянцева СА , Болевич СБ, Силина ЕВ, Федин А И Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых кровоизлияниях Информационный сборник. Серия Медицина Новости анестезиологии и реаниматологии №1 МатериалыУП-ой серии МНОАР М 2006 с91

3 Румянцева СА , Болевич СБ , Силина ЕВ, Федин А И Современные антаоксиданты в терапии геморрагического инсульта XII-й Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», сб трудов М 2006 С326

4 Румянцева СА , Силина Е В Коррекция оксидантного стресса при геморрагическом инсульте Всероссийское общество неврологов IX Всероссийский съезд неврологов Сб тезисов Ярославль 2006 С470

5 Силина ЕВ Сборник статей по применению препарата Цитофлавин

(2002-2006) Коррекция оксидантного стресса при внутримозговых

кровоизлияниях энергоюрректором цитофлавином С 59-64 С-П 2006

Список сокращении.

АПА антиперекисная активность плазмы

ГАФКЛ генерация активных форм ки сл орода л ей го цп гами

ГВМК гипертензивное внутримозшвое кровоизлияние

Инд/Сп Хл = показатель отношения индуцированной к спонтанной ХЛ

К/АПА вторичной плазмы

КТ компьютерная томография

МДА малоновый диалвдегид

МРТ магнитно-резонансная томография

ПИХЛб базальный показательинтенсивности ХЛ лейкоцитов

ПИХЛс стимулированный показательинтенсивности ХЛ фагоцитов

спол свободнорадикальноеперекисное окисление липидов

СРП свободнорадикальные процессы

Актуальность проблемы

Цереброваскулярная патология занимает второе место в ряду главных причин смерти, уступая лишь смертности от заболеваний сердца и опережая смертность от опухолей всех локализаций и является ведущей причиной инвалиднзации населения, что определяет с£ как одну из важнейших медицинских и социальных проблем (17,21,25,33,87). На сегодняшний день в мире цереброваскулярнымн заболеваниями страдают около 9 млн человек, ведущую роль среди которых занимают инсульты, поражающие от 5,6 до 6,6 млн человек ежегодно и уносящие 4,6 млн жизней, 21,4% составляют ОНМК в структуре общей смертности (25,37,62). По материалам ВОЗ частота инсульта колеблется от 1,5 до 7,4 на 1000 населения, В Российской Федерации и странах СНГ отмечается прогрессирующий рост заболеваемости, примерно каждые 1,5 минуты у кого-то из россиян впервые развивается инсульт. По данным регистра за 2001 - 2003 гг., заболеваемость инсультом в России составляет 3,48±0,21 на 1000 населения или до 450000 случаев в год, в Москве количество острых инсультов составляет от 100 до 120 случаев в сутки (25,33,80). В России общая смертность при инсультах в 2001 - 2003 гг. составила 1,17±0,06 на 1000 населения в год, что почти в 2,5-3 раза превышает показатели экономически развитых стран (25,33)- Россия занимает второе место по частоте заболеваемости и смертности от инсульта среди экономически развитых стран, уступая лишь Киргизии. Летальность £ острой стадии всех видов инсульта составляет примерно 35%, увеличиваясь на 12'15% к концу первого года (37).

Наряду с высокой смертностью, социально значимыми являются н последствия инсультов - инвалиднзацня с утратой трудоспособности, Инвалиднзацня после инсульта занимает первое место среди всех причин первичной инвалидизации, менее 20% выживших возвращаются к прежней социальной и трудовой деятельности. Помимо этого, наносится огромный ущерб экономике, от 16,5 до 22 млрд. долларов ежегодно, учитывая расходы на лечение, медицинскую реабилитацию, потерн в сфере производства (29,37).

Соотношение между ищемическнм н геморрагическим инсультом ранее составляло 5:1, однако за последние годы прослеживается отчетливая тенденция к увеличению доли геморрагического инсульта. Данные регистра 2001-2003 гг. показали, что s России ншемические инсульты составили 65*6% всех случаев инсульта, анутримозговые кровоизлияния - 14,1%, субарахиоидальные кровоизлияния - 3,0%, в 18,7% отмечены недифференцированные случаи (25,33).

Таким образом, соотношение частоты ишемического и геморрагического инсульта к 2003 году изменилось и составило 4:1, За счет увеличения числа и доли геморрагического инсульта, заболевают которым чаще мужчины, а смертность выше у женщин (25,67),

Именно геморрагический инсульт, как тяжелейшее осложнение артериальной гипертонии, всегда являлся одной из ведущих причин неврологической легальности н инвалнднззции. Это определяет высокую актуальность поиска новых, основанных на данных фундаментальных исследованиях, методов его рациональной терапии.

Несмотря на внедрение в клиническую практику современных методов диагностики и лечения, смертность при нстравматических внутримозговых гематомах остается очень высокой, варьируя по данным ряда авторов от 38% до 73%. При гипертетивних внутримозговых кровоизлияниях 30-суточная летальность достигает 44 - 52%, при чем половина из них погибают в течении первых трех суток (15,17,21,25,30,33,62,67,111). Только 10% пациентов к концу первого месяца являются независимыми в повседневной жизни; 20% - независимы к полугоду; 25-40% больных имеют умеренно выраженную, 35^55% - тяжелую инвалиднзаиию (37,67).

Стойкая тенденция к увеличению частоты геморрагического инсульта обуславливает необходимость тщательного изучения всех аспектов этой формы церсброваскулярной патологии и создаёт предпосылки к разработке максимально эффективных методов лечения.

Изучение патогенеза геморрагического инсульта патофизиологами, неврологами, нейрохирургами и патологоанатомами позволило сделать выводы о том, что если при гематомах больших размеров тяжесть течения заболевания определяется быстро возникающей компрессией вещества мозга с окклюзионноЙ гидроцефалией и вклинением, то при гематомах небольших размеров, в том числе медиально расположенных, особое значение имеет объем и распространенность перифокальной н вторичной ишемии (25,45,154), запускаемой активированными тромбоцитами, ухудшающими микроциркуляцию н снижающими мозговую перфузию,

Церебральная гнпоперфузия, в свою очередь, запускает в нешсствс головного мозга ишемические патобнохимнческне каскады, такие как изменения метаболизма глутам агга и кальция, свободнорадикальные процессы, перекненое окисление лнпидоа, избыточное образование оксида азота, что приводит к аутоиммунным сдвигам и локальному воспалению. Особое значение в повреждении ткани мозга при геморрагическом инсульте имеют, выделяемые излившейся кровью, ионы железа - мощного окислителя, стимулирующего перекисное окисление лнпнлов и образование большого количества свободных радикалов (5,12,25,29,88,176),

Таким образом, в основе повреждающего действия на церебральные структуры прн геморрагическом инсульте лежат как наличие крови в веществе мозга, так и прогрессировать ишемии, провоцирующей вторичный сосудистый спазм и нарастание окклюзионной гидроцефалии с углублением очаговых неврологических расстройств и вторичного стволового синдрома.

Развитие ншсмнческо-гипокскческого каскада при геморрагическом инсульте связано с нарушением окислительного фосфорнлирования и активным выбросом цнтокинов, приводящих к повреждению мембран лизосом и выходу аутолитических энзимов в межклеточное пространство ткани мозга (85,88,90,136).

Анализ работ, посвященных прогнозу исходов консервативного лечения геморрагического инсульта, показал отсутствие единого подхода к тактике ведения таких больных, общепринятых классификаций заболевания в зависимости от локализации, объема внутримозговых гематом, выраженности зоны перифокального отека. На сегодняшний день общепризнанным консервативным методом лечения внутримозговых кровоизлияний считается коррекция артериального давления и другие виды симптоматической терапии.

В тоже время, теоретические представления о значимости прогрессирования вторичной ишемии и дизрегуляции оксидактных н антиокендантных систем в патогенезе геморрагического инсульта создают предпосылки для изучения н внедрения новых эффективных методов лечения, в том числе базирующихся на методах коррекции оксидантного стресса, признанных на сегодняшний день целесообразными, главным образом, в терапии больных с ишсмическим инсультом,

В современной литературе практически отсутствуют данные о наличии, клинико-ннструментальных методах диагностики и лечения оксидантного стресса у больных с внутрнмозповыми кровоизлияниями, что явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования.

Целью исследования явилось выявление и изучение роли таких составляющих оксидантного стресса как свободнораднкальные кислородные и липндные процессы в патогенезе гнпертензнвных внутримозговых кровоизлияний различной локализации и объема для разработки алгоритма актиокенлантной коррекции.

Задачи исследования*

1, Выявление маркеров оксидантного стресса в крови и ликворе больных с гнпертензивиыми внутри мозговым и кровоизлияниями,

2, Изучение корреляционной связи между выраженностью параметров оксидантного стресса и исходом гнпертензивиого внутри мозгового кровоизлияния по параметрам свободнорадикальных процессов в острейшем периоде заболевания.

3. Выявление динамики параметров свобод корадикал ышх кислородных и лнпидных процессов и процессов антиоксидантной зашиты у больных с гипергентианымн внутримозговыми кровоизлияниями.

4. Проведение сравнительного анализа динамики показателей свободнорадикальных процессов н системы антиоксидантной защиты у бальных с гипертензнвным внутримозговым кровоизлиянием при включении в комплексную терапию антиоксиданта интофлавина и при проведении стандартной терапии.

5. Проведение сравнительного анализа динамики сознания, очаговой неврологической симптоматики и неходов заболевания у больных гнпертеIпивными внутримозговыми кровоизлияниями при включении в комплексную терапию антиоксиданта цктофлавнна и при проведении стандартной терапии.

6. Разработка алгоритма антиоксидантной терапии у больных с гнпертензнвными внутримозговыми кровоизлияниями.

Научнее новизна

Впервые в мировой практике был проведен репрезентативный количественный к качественный анализ выраженности окендантного стресса по параметрам свободнорадикальных процессов в различные сроки гипертензнвных виутримозговых кровоизлияний, доказавший значимость его роли в патогенезе дайной формы цереброваскулярных заболеваний.

Впервые была продемонстрирована возможность использования таких показателей выраженности свободно-радикальных процессов как генерация активных форм кислорода лейкоцитами, малоновый диальдегнд н антиперекненая активность плазмы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки тяжести течения и прогноза гнпертензнвного внутри мозгового кровоизлияния.

Впервые па основании данных динамики параметров окендантного Стресса объективизировано положительное влияние антиоксиданта иитофлавина на свободнорадикальные процессы у больных с гипертензивными внутримшговыми кровоизлияниями.

Впервые доказано положительное влияние включения антиокеиданта цигофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивными ннутрнмозговымн кровоизлияниями на регресс нарушений сознания, очаговых неврологических симптомов и улучшение функционального исхода заболевания.

Црак1ичмкая значимость работы

1. У больных в остром периоде гипертензнвных внутрнмозговых кровоихпияний выявлено значительное повышение показателей ГАФКЛ, МДА и снижен не АГ1А плазмы в сравнении с теми же показателями здоровых доноров, что обьектн визирует целесообразность ранней антиокендантной терапии в комплексе лечения больных с геморрагическим инсультом.

2. Выявлено достоверное повышение показателей ГАФКЛ, МДА и снижение АЛА вторичной плазмы у больных с гипертензивными внутрнмозговымн кровоизлияниями с неблагоприятным неходом заболевания по сравнению с теми же показателями больных с гипертензивным внутрнмозговым кровоизлиянием при благоприятном исходе заболевания.

3. Включение антиокеиданта иитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивным внутри мозговым кровоизлиянием нормализует показатели оксидантного стресса к 14 суткам заболевания.

4. Включение антиокеиданта иитофлавина в комплексную терапию больных с гипертензивными внутрнмозговымн кровоизлияниями способствует более быстрому регрессу нарушенного сознания, снижает выраженность очаговых неврологических нарушений и уменьшает постинсультную инвал и дизайн ю за счет предотвращения повреждающего действия саободнорадикальных процессов в остром периоде -заболевания.

Внедрение результатов исследовании в практическое здравоохранение

Полученные результаты внедрены в практику работы неврологических н реанимационного отделений городской клинической больницы №15 имени О.М. Филатова, неврологических отделениях городской клинической больницы № 55 г.Москвы, используются в педагогическом процессе, в лекциях и практических занятиях по подготовке ординаторов и слушателей на кафедре неврологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава»,

Ожидаемая медико-соинальная и экономическая >ффекгивиоеть

Снижение уровня инвалидизацни больных с гипертенэивными внутри мозговыми кровоизлияниями, что позволит снизить экономические затраты.

Ллробаиня работы

Материалы диссертации доложены 22 декабря 2006 года на объединенной научно-практической конференции кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И,М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», врачей неврологических и реанимационного отделений городской клинической больницы №15 имени О.М. Филатова- Материалы диссертации доложены на IX Всероссийском съезде неврологов в г. Ярославле, 2006; на Конгрессе «Человек и лекарство», 2006, где автор награждена как победитель конкурса научных работ молодых ученых в номинации «Цитофлавнн: новые рубежи».

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ в центральной печати, 3 работы приняты в печать.

выводы

1. На основании исследования показателей батальной (ПИХЛб) и стимулированной (ПИХЛс) хсмнлюмннесцениии лейкоцитов, содержания малонового диальдегнда (МДА) н антиперскисной активности (АПА) плазмы и ликвора больных с гипертеизнвным внутрнмозговым кровоизлиянием выявлена значимая роль оксидантного стресса в механизмах развития геморрагического инсульта.

2. У тяжелых больных гипертензивными внутрнмозгоаымн кровоизлияниями с последующим летальным исходом показатели ПИХЛб, ПИХЛс, МДА и К/АПА плазмы превышали тс же параметры у выживших больных в 2,35; в 1,25; в 1,5 и 1,20 раза соответственно, что свндельствовало о наличии корреляции (г>0,8, р<0,01 по показателю ПИХЛс и г=0,73, р<0,05 по показателю МДА) свободнорадикальных процессов со степенью тяжести инсульта и о прогностическом значении вышеуказанных параметров.

3. При исследовании динамики параметров ПИХЛб, ПИХЛс, К/АПА и МДА максимальная активация маркеров свободнорадикальных процессов, коррелировавшая с клиническими проявлениями заболевания, у больных с ГВМК выявлена на 3-7 сутки заболевания со снижением их выраженности к 14 суткам от начала инсульта.

4. В ходе исследования у больных с гипертензивными внутрнмозговыми кровоизлияниями выявлено достоверное влияние антноксцдантноЙ терапии цнтофлавнном на динамику параметров свободнорадикальных процессов с постепенной нормализацией показателей свободнорадикальных процессов к 14 суткам заболевания.

5. Применение антиокендантной терапии у больных с гипертензивными внутрнмозговыми кровоизлияниями приводит к более быстрому регрессу нарушенного сознания и очаговой неврологической недостаточности.

6. Антиоксидаитная терапия цитофлавином а комплексном лсченнн больных с гипертензивными внутримозговыми кровоизлияниями приводит к улучшению функционального исхода заболевания с изменением структуры ииаалидизацнн в сторону увеличения доли хорошего восстановления к 21 суткам по индексу социальной адаптации Бартель и оксфордской шкале социальной дезадаптации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Показатели генерации активных форм кислорода, малонового днальдегида и антнперскисноЙ активности плазмы могут быть использованы в качестве вспомогательных диагностических тестов для оценки прогноза гнпертензн вного внутри мозгового кровоизлияния.

2, Цифры содержания в плазме крови больных с гипертензивными внутрнмозговыми кровоизлияниями ПИХЛб выше 408,49 мВ/с* 10* лейкоцитов, ПИХЛс выше 1269,7 мВ/с*1О6 лейкоцитов, МДА выше 5,878 мкМ/л и КУАПА выше 3,189 с большой вероятностью свидетельствует о крайней тяжести состояния, возможном неблагоприятном прогнозе и необходимости более активной антиоксидантной коррекции.

3,С [(елью снижения выраженности свободиорадикальньгх процессов при гнпертензнвных внутрнмозговых кровоизлияниях рекомендовано включение в комплексное лечение больных внтиоксиданта, знергокорректора цитофлавнна в суточной дозировке 20 мл внутривенно каисльно на 400 мл физиологического раствора NaCI или 400 мл 5% глюкозы.