Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Окислительный стресс и его коррекция при диабетической невропатии

На правах рукотси

Мохова Ольга Игоревна

Окислительный стресс п его коррекция при диабетической невропатии.

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московской Медицинской Академии имени И.М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ф.Е. Горбачева

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Д.М.Меркулова Доктор медицинских наук, профессор А.Б.Данилов

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский университет

Защита диссертации состоится « » (ум&Л

2002 года в_часов на заседании Диссертационного Совета

Д. 208.040.07 в Московской Медицинской Академии имени И.М. Сеченова (119992, Москва, Б. Пироговская ул. 2, стр. 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И. Сеченова

Автореферат разослан «

»

2002 года.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.В. Дамулин

9 6 ^ Г

Общая характеристика работы.

Актуальность темы.

Диабетическая дисгальная симметричная невропатия (ДН) является самым распространенным поздним осложнением СД и наблюдается, если учитывать субклинические формы, у 90% больных (Ефимова О.В. 1993, Неретин В.Я. 1997, Прихожан В.М. 1981, Celiker R. 1996, Martinez A.C. 1986, Niskanen P. 1995). В настоящее время особое внимание исследователей привлечено к изучению влияния окислительного стресса на развитие осложнений СД в том числе ДН (Low P.A. 1997, Feldman E.L., Stevens M.J. 1997, Cameron N.E. 2000, Rosen P. 2001). Накопление продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) является неблагоприятным фактором, т.к. конечные продукты деградации биополимеров и их комплексов могут оказывать выраженное нейротоксическое воздействие на структуры периферической нервной системы.

В обычных условиях продукты перекисного окисления липидов быстро нейтрализуются антиоксидантами прямого и непрямого действия, такими как восстановленная форма глютатиона, витамины С и Е, ферментами антиоксидантной защиты. Концентрация этих ферментов в периферических нервах человека в 10 раз ниже, чем в веществе мозга и печени. Это является предрасполагающим фактором к формированию окислительного стресса при ДН (Котов C.B. 2000). Различия в степени влияния свободных радикалов на развитие ДН могут быть также обусловлены генетически детерминированным снижением активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмугаза, каталаза, глютатионперксидаза) (Low Р. А. 1997, Ceriello А. 1999).

Одним из возможных путей коррекции окислительного стресса при ДН является применение препаратов, обладающих специфическим антиоксидантным действием. Эффективность антиоксиданта - альфа-липоевой кислоты доказана в отношении диабетической автономной невропатии и дистальной сенсорной невропатии в многоцентровых двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях (Ziegler D. et all 1995, 1999, Reljianovic M. et all 1999). Несмотря на большое количество препаратов, обладающих специфическим антиоксидантным действием, в настоящее время в нейродиабетологии применяется только апьфа-липоевая кислота. Мнения исследователей по поводу эффективности

витамина Е при ДН противоречивы. В ряде работ показан положительный эффект витамина Е (в дозе 600-900 мг/сутки) на симптомы ДН, объективно подтвержденный данными электронейромиографии (ЭНМГ) (ТЧезНЬап ВавсИ Тишпси, 1998). Другие исследователи считают нецелесообразным применение этого препарата в комплексной терапии больных ДН, учитывая увеличение нежелательных побочных эффектов при назначении высоких доз витамина Е. Учитывая необходимость патогенетической терапии ДН и отсутствие достаточного выбора препаратов, продолжается поиск новых лекарственных средств, обладающих антиоксидантным действием и оказывающих положительное влияние на функцию периферических нервов при ИНСД. Одним из них может оказаться отечественный препарат - эмоксипин (структурный аналог витамина Вб), эффективность которого показана в отношении диабетической ретинопатии.

Несмотря на достигнутые успехи нейродиабетологии продолжаются работы по изучению роли окислительного стресса в генезе ДН и поиск новых препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом и улучшающих функциональное состояние периферических нервов. В связи с этим исследования в данном направлении являются актуальными.

Цель работы.

Целью настоящего исследования явилось изучение состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ИНСД и разработка патогенетического пути его коррекции.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительный анализ состояния перекисного окисления липидов у больных ИНСД без клинических проявлений и при развитии диабетической невропатии.

2. Оценить состояние эндогенной ангиоксидантной системы у больных ИНСД без клинических проявлений и при развитии диабетической невропатии.

3. Изучить соотношение активности перекисного окисления липидов и. ангиоксидантной активности в зависимости от тяжести диабетической невропатии.

4. Дать сравнительную оценку антиоксидантной терапии

тиогаммы, эмоксипина, витамина Е в коррекции окислительного стресса у больных диабетической невропатией.

5. Оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных ДН и его динамику на фоне антиоксидантной терапии.

Научная новизна работы.

1. Проведено комплексное клиническое, лабораторное и ЭНМГ-обследование больных ИНСД с сопоставлением клинических проявлений, перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности и данных ЭНМГ исследования. Выявлена зависимость клинических проявлений дистальной ДН от состояния перекисного окисления липидов и эндогенной антиоксидантной активности.

2. Проведение клинико-лабораторного сопоставления позволило выявить наличие окислительного стресса у больных ДН (усиление перекисного окисления липидов и недостаточность эндогенной антиоксидантной активности). Выявлена абсолютная недостаточность антиоксидантной активности по мере прогрессирования ДН.

3. Проведенные клинико-электронейромиографические сопоставления показали прогредиентный характер течения диабетической дистальной симметричной невропатии с постепенным вовлечением в патологический процесс проксимальных отделов нервов ног.

4. На основании клинических и лабораторных данных показана эффективность витамина Е и эмоксипина в лечении дистальной ДН.

Практическая значимость работы:

1. Подтверждена высокая информативность ЭНМГ исследования в выявлении субклинического поражения периферических нервов при диабетической невропатии.

2. Показано клиническое значение определения соотношения перекисного окисления липидов/антиоксидантная система для оценки эффективности антиоксидантной терапии у больных диабетической невропатией.

3. Установленный антиоксидантный эффект витамина Е и эмоксипина делает перспективным использование этих отечественных препаратов в лечении дистальной ДН. Основные положения выносимые на защиту:

1. У пациентов с дистальной симметричной диабетической невропатией выявлено, что формирование окислительного стресса зависит от степени тяжести поражения периферических нервов.

2. Степень выраженности окислительного стресса целесообразно определять по соотношению концентрации в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов и параметров эндогенной антиоксидантной системы.

3. Электронейромиографическое исследование может быть использовано не только для диагностики уровня и степени поражения периферического нейромоторного аппарата, но н в качестве критерия оценки эффективности проводимой терапии.

4. Показана эффективность отечественных антиоксидантов витамина Е и эмоксипина при дистальной симметричной диабетической невропатии.

Апробация работы.

Диссертация апробирована на заседании кафедры нервных болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Материалы диссертации доложены на конференции кафедры нервных болезней л/ф и сотрудникам неврологического отделения 61 КГБ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 120 машинописных страницах, содержит 25 таблиц, 3 рисунка. Работа состоит из введения, 5 глав, обсуждения и выводов. Список литературы включает 58 отечественных и 113 иностранных источников.

Материал и структура исследования. Было обследовано 108 больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ЙНСД). Группу сравнения составили 12 пациентов ИНСД, не имеющих клинических проявлений ДН.

Мужчин -38, Женщин -70. Средний возраст 55,9±13,9 лет (от 45-74 лет).

Длительность заболевания (от появления первых клинических симптомов СД) варьировала от впервые выявленного диабета до 16 лет. У 14 (13,5%) больных углеводный обмен был в состоянии компенсации, субкомпенсации у 33 (30,5%) пациентов, декомпенсации - 61(56%). Уровень гликозилированного гемоглобина колебался от 6,3% до 11,3%, в среднем по группе составил 8,5±1,6%. Уровень гликемии натощак колебался от 4,5 до 14, 2 ммоль/л, в среднем 6,9±1,4 ммоль/л.

У 16 пациентов СД коррегировался только диетой (стол №9), 92 пациента коррелировали обменные нарушения диетой с ограничением углеводов и приемом пероральных сахароснижающих препаратов (маннинил, диабетон, глюренорм, сиафор), 22 из них с инсулинопотребным подтипом ИНСД получали инсулин от 8 до 60 ЕД инсулина сутки.

75 больных (70%) страдали артериальной гипертонией (АГ) из них 50 больных (62,5%) - были повышенного питания и имели повышенный уровень холестерина в сыворотке крови.

У 54 больных (50%) ИНСД сочетался с ишемической болезнью сердца, 5 из них перенесли инфаркт миокарда, 27 (25%) - хроническим гастритом или хроническим холециститом, 16 больных (15%) - хроническим бронхитом.

У 31 больных (29%) диагностирован ИНСД легкого течения, у 65 (60%) -среднетяжелого течения, 12 (11%).

Методы исследования.

Жалобы больных оценивали по шкале симптомов нейропатии (N88) и по шкале общей оценки симптомов Циглера (ТЭЭ) (01аЬеиЛ>{ра, 1995). Шкалы представлены в таблице 1 и таблице 2.

Таблица 1. ■ • . ;

Шкала симптомов нейропатии (Neuropathy.Symptom Scole - NSS).

Да

Нет (0 баллов)

Общее количество баллов

Жжение

Онемение

парестезии

Да

Нет (0 баллов)

Чувство слабости, усталость в ногах

Судороги в ногах

боли

Локализация ощущений

По всей ноге 2 балла

Голень 1 балл

Стопа 0 баллов

Обострение симптомов отмечается

по ночам 2

В течение дня и по ночам 1

Только в течение дня 0

Больной пробуждается из-за симптомов 1

Улучшение симттгомов

При ходьбе

В положении стоя

В положении сидя или лежа

Общее количество баллов:

Таблица 2.

Шкала общей оценки симптомов (Total Symptom Scole -TSS) по Циглеру.

Частота возникновения симптома Интенсивность симптома

Отсутствие симптома легкая средняя Сильная

редкое 0 1.0 2,0 3,0

Частое 0 1,33 2,33 3,33

постоянное 0 1,66 2,66 3,66

Каждый симптом невропатии: боль, жжение, онемение, парестезии оценивали по интенсивности и частоте по шкале ТББ, затем баллы, полученные по каждому отдельному симптому, суммировались. Общая оценка по шкале может иметь значение от 0 до 14, 64 балла. Оценивалась симптоматика на нижних конечностях.

Данные объективного исследования включали неврологический осмотр. Сила мышц конечностей оценивалась по 5-бальной системе. Использовались пробы с функциональными нагрузками - ходьба на носках и пятках, возможность приседания. При исследовании анализировали изменение рефлексов на ногах (коленный, ахиллов), на руках (карпорадиальный, с двуглавой и трехглавой мышц). Определение порога болевой чувствительности проводили с помощью неврологической иглы. Определение порога вибрационной чувствительности с помощью камертона С 128 в трех точках на ногах: коленная чашечка, проксимальный сустав большого пальца ноги с тыльной стороны, на внутренней лодыжке. Фиксировалось среднее значение из трех измерений в каждой точке

В план обследования всех больных входили лабораторные методы исследования: клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, коагулограмма, гликемический и глюкозурический профиль, анализ крови на гликозилированный гемоглобин НЬА1 с (в %).

Состояние углеводного обмена оценивалось на основании рекомендаций Европейской группы по изучению сахарного диабета (1993) (П. Уоткинс 2000).

Определение продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови больных включали: определение содержания диеновых коньюгатов (ДК)

(Каган В.Е. и соавт., 1986; Recknagel R.O., Glnde Е.А., 1984), малонового диальдегнда (МДА) (спектрофлуо'метрическим методом Гаврилова В.Б. и соавт. (1987). Антиоксидантную систему в сыворотке крови больных оценивали по содержанию а-токоферола (ТФ) (Duggan D.E., 1959) и церулоплазмина (ЦП) (спектрофотометрическим методом с использованием в качестве субстрата парафенилендиамина (Ravin H.A., 1961).

О степени нарушения баланса в системе перекисное окисление липидов-антиоксидантная система (ПОЛ-АОС) судили по коэффициенту К, предложенному Давыдовым Б.В. и соавт., 1991. При сохранении баланса в системе ПОЛ-АОС коэффициент К стремится к единице. При усилении процессов ПОЛ значение коэффициента К возрастает.

Исследование функционального состояния периферического нейро-моторного аппарата проводили методом стимуляционной олектронейромиографии на приборе «Нейроэлектромиграф-2» фирмы МБН (Россия). Анализировались следующие параметры: амплитуда максимального М-ответа с мышц стоп и кистей (измерение амплитуды максимального М-ответа мышц кистей и стоп проводилось по негативной фазе), скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным волокнам в дистальных участках нервов рук и ног, СРВ в проксимальных отделах нижних и верхних конечностей определялась с помошью метода, предложенного Kimura J. (162) и С.Р. Panayiotopoulos, S. Scarpalezos (1976) с использованием латентного периода F-волны. Изучались показатели проксимально-дистального градиента для нервов верхних и нижних конечностей (Гехт Б.М. 1992,1997), резидуальная латентность (время прохождения импульса по самым дистальным немиелинизированным участкам нерва) (Гехт Б.М.с соавт. 1997) и Н-рефлекс, с камбаловидной мышцы голени.

Все вышеперечисленные параметры стимуляционной ЭНМГ сопоставлялись с контрольной группой. Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу.

Обработка полученных данных проводилась с использованием методов медицинской статистики на персональном компьютере с помощью программы Ехсе1Сравнение связанных совокупностей, подчиняющихся нормальному рапределению, проводилось с использованием критерия Стыодента для связанных совокупностей, в случаях когда выборки не подчинялись нормальному распределению Т-критерий Вилкоксона. Для сравнения групп перед началом

лечения и после терапии антиоксидантами применялся однофакторный дисперсионный анализ и критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Достоверными считались различия, когда вероятность совпадения выборок р была менее 0,05 (р<0,05). Для выявления связи в зависимости от типа переменных использовался метод прямой корреляционной связи - подсчет коэффициента корреляции г для сравнения количественных переменных после проверки, групп на подчинение нормальному распределению.

Результаты исследования.

При клиническом обследовании больных ИНСД у 80 (74%) пациентов выявлена дистальная симметричная сенсорная полиневропатия (ДСН), у 14 (13%) - дистальная симметричная сенсо-моторная полиневропатия (ДСМН), и у 14 (13%) - моторно-сенсорная полиневропатия с поражением как дистального, так и проксимального отдела нервов ног (ДМСН+ПС). Наиболее частой формой поражения ПНМА была ДСН. Для ДСН характерны жалобы на боли, онемение, ощущение «ползания мурашек», болезненные судороги в икроножных мышцах. Объективно выявляется расстройство поверхностной чувствительности по полиневрнтическому типу по типу «носков», «перчаток», снижение вибрационной чувствительности, отсутствие или снижение ахилловых рефлексов. У 14 пациентов с моторно-сенсорной невропатией поражение дистальных отделов нервов сочеталось со слабостью в проксимальных отделах ног, преимущественно четырехглавой и подвздошно-поясничной мышцах. Учитывая данные клиники: постепенное развитие проксимальной слабости, отсутствие выраженного болевого синдрома и расстройств чувствительности в проксимальных отделах ног у данной группы пациентов можно думать о прогредиентном восходящем течении дистальной симметричной диабетической невропатии. Представляется целесообразным выделение группы больных с клинической картиной дистальной симметричной сенсо-моторной невропатии и поражением проксимальных отделов нервов ног, т.к. в доступной литературе не встретилось описания подобных случаев, хотя ряд авторов отмечает, что течение ДСМН прогрессирующее и поражение периферических нервов может распространятся проксимально (Строков И.А. 1997, Иуск Р.1 1999). Особенностью этой группы пациентов является наличие помимо чувствительно-рефлекторных расстройств в дистальных отделах ног, слабости в разгибателях стоп, гипотрофии мышц голеней и стоп, а также слабости в четырехглавой и подвздошно-поясничной мышцах бедер.

В целом у обследуемых больных наиболее частой жалобой были парестезии (40%), жжение в стопах (28%), онемение в кончиках пальцев рук и ног (37%) пациентов. Треть (35%) больных беспокоили болезненные ночные судороги в мышцах голени. Жалобы пациентов представлены на рис 1. Рисунок 1.

3 парестезии

□ онемение

■ болезненные судороги в мьпщах голени ^;били в ногах

Н жжение в стопах

В настоящем исследовании отмечается положительная корреляция между выраженностью клинических проявлений ДН и длительностью ИНСД (г=0,71, р<0,001).

Клинико-электромиографические сопоставления позволили выявить ряд закономерностей. При ЭНМГ обследовании у 50% больных без клинических признаков ДН отмечалось увеличение латентности Н-рефлекса с камбаловидной мышцы голени до 35,1+1,5 мс (р<0,01), что свидетельствует о субклиническом поражении сенсорных волокон периферических нервов. Этот нейрофизиологический показатель может являться одним из наиболее ранних маркеров поражения периферических нервов при СД (Зиновьева O.E. 1991, Щекина Р.В 1998). Полученные данные свидетельствуют о возможности использования ЭНМГ для выявления субклинического поражения ПНМА.

В целом по группе у обследованных больных отмечалось снижение СРВ по двигательным волокнам периферических нервов нижних конечностей в дистальных отделах по малоберцовому 44,0+1,9 м/с (р<0,05) и большеберцовому 39,4±1,9 м/с (р<0,01) нервам, что свидетельствует о поражении миелиновых оболочек нервов ног. Показатели скоростей в проксимальных отделах нервов ног достоверно не отличались от контроля (47,5-55,1 м/с), но отмечается увеличение дисперсии латентных периодов F-волн от 34,1 до 53,6 м/с. В проксимальных отделах нервов рук показатели СРВ не отличались от контроля (49,1-59,6 м/с), но

отмечается также увеличение дисперсии латентных периодов Б-волн от 39,2 до 53,3 м/с. Полученные данные свидетельствуют о субклиническом начальном поражении миелиновых оболочек проксимальных участков нервов конечностей в целом у исследуемой группы больных. Отмечалось достоверное снижение амплитуды максимального М-ответа короткого разгибателя пальцев 3,8±1,3, р<0,001, и мышцы отводящей большой палец ноги 4,511,3 (р<0,001), что свидетельствует о поражении и осевых цилиндров нервов ног.

Проведение клинико-электромиографическое сопоставление у больных с дистальной ДН выявило прогрессирующее восходящее течение дистальной ДН. В группе с ДСН отмечалось достоверное снижение СРВ в дисгальных отделах малоберцового нерва до 43,1+1,5 м/с и большеберцового нерва до 41,3+1,4 м/с (р<0,05). Увеличение ГОД градиента в ногах до 1,2+0,01, свидетельствует о более выраженном поражении дистальных отделов нервов йог (р>0,05). Н-рефлекс с камбаловидной мышцы голени вызывался только у 20 (25%) пациентов этой группы и латентный период его увеличен до 35,1±1,5 мс по сравнению с контролем (р<0,01). Полученные данные позволяют объективизировать невральный уровень поражения периферических нервов при ДСН.

В группе с ДСМН без слабости в проксимальных отделах ног отмечено достоверное снижение СРВ в дистальных отделах нервов ног и рук: по малоберцовому и болылеберцовому нервам соответственно 37,1±1,2 м/с и 35,8+1,7 м/с р<0,001, по срединному нерву до 46,8±2,2 м/с по сравнению с контролем р<0,01. Снижение СРВ по двигательным волокнам нервов ног, сопровождалось повышением проксимально-дистального градиента до 1,4+0,06, р<0,05. В группе больных ДСМН без проксимальной слабости отмечено увеличение дисперсности латентных периодов Р-волны для нервов нижних конечностей от 37,7 м/с до 55,6 м/с, что свидетельствует о субклиническом поражении проксимальных отделов нервов ног. Увеличение дисперсии латентных периодов Р-волн у данной группы пациентов является ранним признаком демиелинизации и субклинического поражения проксимальных отделов нервов ног. Этот показатель может быть использован в качестве раннего диагностического критерия поражения проксимальных отделов нервов конечностей.

У больных с ДСМН выявлено также снижение амплитуды максимального М-ответа мышц стоп 2,8±1,5 мВ р<0,001 и кистей 2,9±1,2 р<0,01. Полученные

данные указывают на сочетанное поражение у данной группы больных как осевых цилиндров,1 так и миелиновых оболочек преимущественно в дистальных отделах нервов нижних конечностей.

В целом в группе с ДСМН, даньые ЭНМГ обследования свидетельствуют о более грубом по сравнению с ДСН поражении ПНМА, что проявляется снижением СРВ по двигательным волокнам в дистальных отделах нервов конечностей, уменьшением амплитуды максимального М-ответа, отсутствием Н-рефлекса с ш. $о1еиз у всех пациентов данной группы.

■ У. 14 пациентов с ДСМН+ПС отмечено статистически достоверное снижение СРВ в дистальных отделах нервов ног по малоберцовому нерву до 35,1±2,3 м/с р<0,001, по большеберцовому до 35,8±3,2 р<0,001 и срединному нерву до 46,6±32м/с р<0,01.

Снижение СРВ в проксимальных отделах нервов ног у пациентов с ДСМН+ПС до 27,8-31,4 м/с (контроль 47,5-55,1 м/с) р<0,001, сопровождалось выпадением Р-волн от 50% до 75%. У обследуемых ДМСН+ПС отмечалось более значительное снижение СРВ по двигательным во.юкнам в проксимальных отделах нервов ног, сопровождавшееся снижением проксимально-дистального градиента до 0,8±0,01, р<0,01, что свидетельствует о более грубом поражении проксимальных отделов нервов ног. У 4 больных этой группы Р-волна с нижних конечностей не вызывалась с 2 сторон, у 3 больных с одной стороны, а с другой отмечался большой процент выпадений Б-волн (75-90%) У данной группы пациентов выпадение Б-волны может свидетельствовать о снижении возбудимости спинальных мотонейронов, их функциональной недостаточности при вторичном вовлечении спинального мотонейрона в патологический процесс при первичном невральном уровне поражения. В проксимальных отделах нервов верхних конечностей у больных этой группы отмечалось увеличение дисперсии латентных периодов Р-волны, что привело к разбросу скоростей от 37,9 до 53 м/с, что является ранним субклиническим признаком поражения миелиновых оболочек проксимальных отделов нервов рук. Увеличение резидуальной латентности в группе с ДСМН до 2,5±1,4 р<0,01мс и с ДСМН+ПС до 2,7±0,8 мс р<0,001, свидетельствует о постепенном вовлечении в патологический процесс самых дистальных слабомиелинизированных участков нервов. В группе ДСМН+ПС выявлено достоверное снижение амплитуды максимального М-ответа мышц стоп до 2,3±1,4 мВ р<0,001 и кистей до 3,5+1,4 мВ р<0,01, указывающее на поражение осевых цилиндров нервов ног. Данные ЭНМГ свидетельствуют о

генерализованном повреждении периферического нейромоторного аппарата у больных ДСМН+ПС.

Таким образом, результаты ЭНМГ исследования, проведенного нами у больных ИНСД, указывают на постепенное ухудшение функционального состояния периферического нейромоторного аппарата при нарастании клинических проявлений дистальной симметричной ДН, что согласуется с данными клинических наблюдений, а также позволяет выявить изменения периферических нервов, предшествующие клиническим проявлениям ДН. Показатели латентного времени Н-рефлекса с т.зо!еи$ и увеличение дисперсии латентных периодов Р-волн могут быть использованы для ранней диагностики поражения периферического нейромоторного аппарата у больных СД на субклинической стадии заболевания. Наши ЭНМГ данные свидетельствуют о более раннем вовлечении в патологический процесс миелиновых оболочек периферических нервов при дистальной ДН.

Состояние перекисного окисления и антиоксидантной системы у больных ИНСД.

Таблица 3.

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у исследуемых больных ИНСД и в группе контроля.

Показатели МДА, нмоль/мл да. Б233/мл.мг ТФ, мкг/мл.мг ЦП, мкг/100мл К, усл.ед

Исследуемая группа (п=108) 2,3±0,2*** 1,59+0,2*** 4,4±0,25** 41,9+1,2** 1,8±0,3***

Контроль (п=20) 1,24+0,07 0,62+0,03 3,24±0,15 31,8±2,1 1,12±0,1

СД без ДН (п=12) 1,2±0,05 0,54±0,04 4,1±0,12 29,1+1,5 1,2±0,1

*** - р<0,001, ** -р<0,01, * - р<0,05

При сравнительном анализе показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) и эндогенной антиоксидантной системы (АОС), представленных в таблице 3, у больных с различными клиническими проявлениями ДН выявлен повышенный уровень показателей ПОЛ (малонового диальдегида (МДА) и

диеновых коньюгатов (ДК) по сравнению с группой контроля и группой без признаков ДН: малонового диальдегида до 2,3±0,2 нмоль/мл (,р<0,001) и диеновых коньюгатов до 1,59±0,2 0233/мл.мг (р<0,001). По данным проведенного исследования уровень продуктов ПОЛ был достоверно выше у пациентов с клиническими проявлениями дистальной симметричной ДН, что свидетельствует о значительной активизации перекисного окисления, при появлении клинических признаков ДН.

У больных ИНСД без клинических проявлений ДН уровень МДА и ДК был повышен, соответственно до 1,35±0,!5 нмоль/мл и 0,7±0,04 0233/мл.мг, но достоверно не отличался от группы контроля (р>0,05). Показатели альфа-токоферола 3,5±0,5 мкг/мл.мг и церулоплазмина 29, lz2,l мкг/100мл достоверно не отличались от нормы, хотя коэффициент К имел тенденцию к повышению 1,2±0,3 (контроль 1,12+0,1). Полученные данные свидетельствуют о нарушении баланса в системе ПОЛ/АОС, не приводящем, однако, к развитию окислительного стресса у больных с диагностированным ИНСД без клинических признаков ДН. Таким образом, у больных ИНСД при удовлетворительном контроле гликемии и отсутствии поздних осложнений наблюдаются близкие к нормальным показатели ПОЛ в сыворотке крови (Sato 1979, Collier 1992). Уровень диеновых коньюгатов (первичных продуктов ПОЛ) в сыворотке крови достоверно повышен у пациентов с ДСМН и ДСМН+ПС. Отмечена положительная корреляция между уровнем первичных продуктов ПОЛ и степенью выраженности клинических проявлений дистальной симметричной ДН (г=0,77, р<0,01). Выявлена т^сже положительная корреляция между уровнем диеновых коньюгатов и увеличением латентности Н-рефлекса, указывающего на поражение сенсорных волокон нервов ног (г=0,69, р<0,01). Таким образом, содержание ДК в сыворотке крови коррелировало как с клиническими, так и с ЭНМГ-проявлениями дистальной симметричной ДН.

Полученные результаты свидетельствуют об избыточной активации ПОЛ при развитии ДН и могут с уверенностью утвердить роль окислительного стресса в генезе дистальной симметричной ДН.

Показатели АОС альфа-токоферола и церулоплазмина в группах с ДСН и ДСМН были достоверно повышены по сравнению с контрольной группой и группой сравнения. Уровень альфа-токоферола в группе с ДСН имел тенденцию к повышению до 3,75±0,14 мкг/мл.мг (р>0,05), а уровень церулоплазмина был повышен до 45,3±0,32 мкг/100 мл (р<0,01). В группе с ДСМН альфа-токоферол и

церулоплазмин были повышены соответственно до 6,4+1,2 мкг/мл.мг (р<0,001), и 35,3± 0,9 мкг/100 мл (р<0,05).

Для объективной оценки соотношения состояния ПОЛ и АОС нами был использован показатель - коэффициент К, отражающий соотношение всех компонентов ПОЛ/АОС. При сохранении баланса в системе ПОЛ-АОС коэффициент К стремится к единице. При преобладании процессов ПОЛ значение коэффициента К возрастает. Использование этого интегрального показателя позволяет одновременно оценить как состояние процессов ПОЛ, так и АОС и выявить степень дисбаланса в системе ПОЛ-АОС. Увеличение коэффициента К в группах с ДСН, ДСМН до 1,9+0,4 и 2,01±0,1 усл. ед. соответственно (р<0,001) свидетельствует о том, что близкий к норме или даже несколько повышенный уровень альфа-токоферола и церулоплазмина не компенсировали усиление перекисного окисления лнпидов.

В то же время при ДСМН с присоединившимся поражением проксимальных отделов нервов ног отмечено снижение уровня а-токоферола до 2,8+0,4 мкг/мл.мг (р<0,001) по сравнению с пациентами других групп, что усугубляет нарушенное соотношение в системе ПОЛ-АОС и приводит к более значительному увеличению коэффициента К до 2,75 усл.ед (р<0,001). Эти данные свидетельствуют о развитии абсолютной недостаточности АОС на фоне прогрессирования ПОЛ у больных дистальной симметричной ДН. Наши результаты указывают на повышение ПОЛ и недостаточность собственных эндогенных АОС у пациентов с различными клиническими проявлениями ДН, т.е. свидетельствуют о наличии выраженного окислите тьного стресса. Наиболее значительный дисбаланс в системе ПОЛ/АОС (абсолютная недостаточность АОС) наблюдается у пациентов ДСМН+ПС, т.е. у больных с более выраженными клиническими и ЭНМГ признаками поражения нервов конечностей. Полученные результаты указывают на несомненную роль окислительного стресса в патогенезе дистальной симметричной ДН и истощение эндогенных антиоксидантных систем по мере прогрессирования ДН.

Для коррекции окислительного стресса в комплексной терапии больных с дистальной симметричной сенсорной невропатией (ДСН) нами были использованы отечественные препараты витамин Е, эмоксипин и тиогамма (фирма Верваг, Германия). Изучено их влияние на клинико-электромиографические и лабораторные показатели у пациентов с ДСН.

Критериями включения пациентов в исследование было наличие жалоб, характерных для ДСН. Количество баллов по шкале невропатии составило не менее 5. В исследование не были включены пациенты, принимавшие ангиопротекторы и/или антиоксиданты в течение 2 месяцев до исследования, злоупотребляющие алкоголем, с тяжелыми нарушениями функции печени и хронической почечной недостаточностью, наличием вертеброгенно обусловленного болевого синдрома, парезов конечностей и атрофией мышц. После предварительного отбора в исследование включено 80 пациентов ДСН. Методом случайной выборки они были разделены на 4 группы (по 20 человек) в зависимости от вида получаемой антиоксидантной терапии. Все пациенты были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести заболевания.

В первую группу вошли пациенты с ДСН, получавшие препарат Тиогамма (меглюминовая соль альфа-липоевой кислоты) фирмы Верваг (Германия). Курс лечения состоял 2 этапов: 1. внутривенного капельного введения тиогаммы по 600 мг в 200 мл физиологического раствора в течение 30 минут (в затемненном флаконе) в 11 часов утра через 2 часа после первого завтрака в течение 2 недель. 2. последующие 6 недель прием тиогаммы проводился перорально по 600 мг за 30 минут до завтрака. Вторая группа больных ДСН получала витамин Е в капсулах (50% раствор в масле, одна капсула содержит 0,1 г а-токоферола ацетата) по 600 мг перорально (2капс./3 раза в день) в течение 2 месяцев (8 недель). Третьей группе - был назначен препарат эмоксипин (эмоксипин 2-этил-6-метил-3-оксипиридина хлоргидрат 1% раствор) по 100 мг в/в капельно в 200 мл физиологического раствора в течение 2 недель, затем 50 мг внутримышечно 2 раза в день в течение 20 дней (100 мг/сутки). В четвертую группу сравнения вошли больные получавшие только сахароснижающую и сосудистую терапию.

Сравнительная характеристика клинической эффективности антиоксидантов представлена в таблице 4.

Таблица 4.

Сравнительные данные клинической эффективности тиогаммы, витамина Е, эмокснпина.

Параметры После лечения

Тиогамма Витамин Е Эмоксипин Группа сравнения

Количество баллов по N5 Б 4,3+2,1** 4,6+2,4** 4,85±2,5* 5,6+3,9

Количество баллов по Тб5 5,3±2,6** 6,4+3,1** 6,8+3,1* 7,1±5,2

Боли Ц 4 4 3 2

регресс 3 1

| Парестезии 1 10 9 3 3

! регресс 4 8

Жжение 1 5 I 9 5 | 4

регресс 6 5 1 1

Онемение 5 1

регресс 4 2

Судороги в икроножных мышцах Стали реже ' 4 3 2

регресс 2 2

Вибрационная чувствительность, сек. 5,5±1,7*** 4,4 ±2,1* 4,2±2,0 3,9±2,0

6,1+2,7*** 5,0±1,2* 4,5+3,0 4,2±2,6

НвА 1 с, % 7,8±1,5** 8,2±2,1 8,4±2,3 8,1+2,9

Гликемия натощак, ммоль/л 6,5-11,2 4,5-13,4 | 5,8-14,0 3,5-10,2

I - уменьшение симптома, в таблицах 3 и 4 достоверность различий показателей до и после лечения определялась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитаи: *** р<0,001, * * р<0,01, *р<0,05

На фоне лечения во всех 3 группах, получавших антиоксидантную терапию отмечена положительная динамика со стороны клинических проявлений ДН и снижение баллов по шкале невропатии и шкале общих симптомов. После лечения тиогаммой количество баллов по N58 снизилось до 4,65±3,1(р<0,01), по шкале общих симптомов - до 5,3+ 2,6 (р<0,01), после лечения витамином Е по шкале невропатии (КЭБ) снизилось с 6,5 +3,1 до 4,6 +2,4, по шкале общих симптомов (Т55) с 12,42±2,3 до 6,4+ 3,1 (р<0,01), после лечения эмоксипином по шкале невропатии (N58) снизилось с 6,5+3,1 до 4,85+3,5 (р<0,05), по шкале общих

симптомов (ТЭ5) с 12,42+2,3 до 6,8± 3,1 (р<0,05).В группе сравнения отмечена лишь тенденция к снижению баллов по шкале невропатии.

Наибольший клинический эффект получен в группе, где проводилось лечение тиогаммой. Выявлено достоверное улучшение показателей вибрационнной чувствительности в проксимальном суставе большого пальца ноги до 5,5±1,7 (р<0,001); на медиальной лодыжке 6,1±2,7 (р<0,001), что отражает объективное положительное влияние на функциональное состояние сенсорных (толстых миелинизированных быстропроводящих) волокон нервов. Отмечается положительная корреляция между показателями вибрационной чувствительности после лечения тиогаммой и уменьшением продуктов ПОЛ МДА (11=0,57, р<0,05) и ДК (Я=0,5, р<0,05). При сравнении ЭНМ1 показателей до и после лечения тиогаммой значимым является появление Н-рефлекса у 4 больных и укорочение его латентного времени у 5 пациентов на фоне лечения тиогаммой. После терапии тиогаммой отмечена положительная корреляция между уровнем МДА и уменьшением латентности Н-рефлекса (г=0,6, р<0,05). Сравнение показателей ПОЛ/АОС до и после лечения антиоксидантами представлены в таблице 5.

Таблица 5.

Сравнительные данные 110Л-А0С до и после лечения тиогаммой, эмоксипнном н витамином Е и группы сравнения.

Показатели МДА, нмоль/мл ДК, Б233/мл.мг ТФ, мкг/мл мг ЦП, мкг/ЮОм л К, усл.ед

1. Тиогамма До 1,65±0,5 1,8+1,2 3,98+0,9 41,2±0,4 2,0+0,3

после 1,18±0,6** 0,65±0,9*** 5,02±0,6* 41,8+0,4 0,74±0,2**

2.Эмоксипин До 1,75±0,1 1,5+0,2 4,2±0,4 44,0±1,0 1,8±0,2

После 1,3+1,1* 1,0±0,2* 4,8+0,4* 48,8±2,1* 1,04±0,2**

3 Витамип Е До 1,7±0,3 1,б±0,2 4,1+0,3 39,7±1,4 2,0+0,3

после 1,2±0,1** 0,7±0,05** 6,04±0,4** 42,2±2,1 0,6±0,1***

4. Группа сравнения До 1,65±0,8 1,46±и,1 3,9±0,1 43,7±0,7 1,93±0,1

после 1,45±1,2 1,35±0,3* 4.2+ 0,5 39,6±1,1 1,5±0,6

Контроль 1,24±0,07 0,62+0,03 3,24±0,15 31,8+2,1 1,12+0,1

*** р<0,001, ** р<0,01, * после лечения).

р<0,05, (сравнение внутри каждой группы до и

Рисунок 2.

Динамика МДА н ДК после лечения антнокснлантами.

Рисунок 3

Динамика показателей АОС после лечения антиоксидантами.

После лечения тиогаммой достоверно уменьшилось количество первичных и вторичных продуктов ПОЛ - МДА до 1,18± 0,6 (р<0,01) и ДК до 0,65± 0,9 (р<0,001). Увеличившееся содержание в сыворотке крови альфа-токоферола до 5,02± 0,6 (р<0,05) приводит к нормализации соотношения ПОЛ/АОС (коэффициент К достоверно снизился с до 0,74±0,2 (р<0,01). Клиническая эффективность тиогаммы может быть обусловлена также её положительным влиянием на углеводных обмен. После 6 недель применения препарата уровень гликозилированного гемоглобина снизился до 7,8±1,5% (р<0,01). Гипогликемический эффект альфа-липоевой кислоты связан с ее действием как коэнзима на ферменты цитратного цикла, способствующие утилизации глюкозы.

Витамин Е также оказывает терапевтическое воздействие на симптомы дистальной диабетической невропатии. Выявленное улучшение показателей вибрационной чувствительности на проксимальном сустаре большого пальца ноги после лечения составило: 4,4 ±2,1 сек. (р<0,05) и на медиальной лодыжке 5,0±1,2 сек. (р<0,05), что свидетельствует об улучшении функционального состояния сенсорных волокон периферических нервов.

Витамин Е обладает выраженной антиоксидантной активностью т.к. достоверно снижает как ПОЛ МДА до 1,2±0,1 нмоль/мл, р<0,01, ДК с 1,6±0,2 до 0,7+0,05 0233/мл.мг, р<0,01, так и увеличивает эндогенную антиоксидантную активность - содержание альфа-токоферола в сыворотке крови повысилось до 6,04±0,4 мкг/ мл.мг, р<0,01. Выявлено, что уровень альфа-токоферола положительно коррелирует с показателями вибрационной чувствительности (11=0,45, р<0,05). После лечения витамином Е в системе ПОЛ/АОС преобладает антиоксидантная защита о чем свидетельствует снижение коэффициента К до 0,6±0,1, р<0,001. После лечения витамином Е, отмечена тенденция к увеличению СРВ по двигательным волокнам нервов нижних конечностей в дистальных отделах малоберцового и большеберцового нервов до 48,5±5,0 м/с и до 41,0+6,0 м/с соответственно, р>0,05. Это увеличение статистически не достоверно, однако достоверное уменьшение ГОД градиента до 1,01±0,02 (р<0,05) указывает на улучшение проводимости в дистальных отделах нервов ног и может свидетельствовать о целесообразности назначения препарата на более ранних стадиях дистальной ДН - до развития выраженных структурных изменений периферических нервов. Учитывая тенденцию к росту СВР на фоне лечения витамином Е, достоверное улучшение показателей вибрационной

чувствительности можно рекомендовать использование витамина Е в дозе .600 мг/сутки в течение 2 месяцев в лечении больных с диабетической дистальной сенсорной невропатией.

В настоящем исследовании эмоксипин достоверно, но в меньшей степени, чем тиогамма и витамин Е, снижает уровень как первичных и вторичных продуктов ПОЛ: МДА до 1,3+1,1 нмолхУмл (р<0,05), ДК до 1,0±0,2 0233/мл мг (р<0,05). Снижение уровня МДА и ДК статистически достоверно, однако показатели не достигли нормальных значений. В отличие от тиогаммы и витамина Е, эмоксипин увеличивает не только уровень альфа-токоферола до 4,8±0,4 мкг/мл.мг (р<0,05), но и церулоплазмина 48,S±2,1 мкг/ЮОмл (р<0,05). После лечения змоксипином недостаточное снижение ПОЛ компенсируется активацией собственной АОС, о чем свидетельствует снижение коэффициента К до нормальных значений 1,04+0,2 (р<0,01).

Исходя из полученных данных, можно предположить, что эмоксипин эффективен при наличии умеренно выраженного окислительного стресса. Наши результаты согласуются с данными авторов, применявших эмоксипин в лечении ишемического инсульта. При тяжелом течении заболевания препарат не оказывал существенного влияния на ПОД однако при среднетяжелом - эмоксипин повышал уровень эндогенных антиоксидантов и снижал способность липидов к окислению (Суслина ЗА., Федорова Т.Н. 2000).

Таким образом, все исследуемые препараты, обладающие антиоксидантной активностью, нормализуют окислительный статус больных ДСН, приводят к восстановлению баланса в системе ПОЛ/АОС. т.е. уменьшают «окислительный стресс» Наилучшее соотношение активности ПОЛ/АОС получено при применении тиогаммы и витамина Е (К=0,74±0,2 и К=0,6+0,1 усл. ед.), в меньшей степени - при использовании эмоксипина (К=1,04±0,2 усл. ед.). Нормализации соотношения в системе ПОЛ/АОС в контрольной группе на фоне традиционной терапии не получено К=1,5±0,6, р>0,05.

Заключение.

В настоящем исследовании выявлены клинические особенности течения дистальной симметричной невропатии у больных ИНСД. Показана прогредиентность течения данной клинической формы ДН с: распространением патологического процесса на проксимальные отделы нервов нижних конечностей. Полученные результаты подтверждены как клиническими, так и

электронейромиографическими данными. Выявлено, что у больных ИНСД без клинических проявлений ДН, по данным ЭНМГ отмечено только увеличение латентного времени Н-рефлекса, а также увеличение дисперсии латентных периодов Б-волн у пациентов без клинических признаков поражения проксимальных отделов нервов ног свидетельствует о возможности использования этих ЭНМГ-показателей для выявления поражения периферического нейромоторного аппарата на субклинической стадии заболевания. Умеренное усиление ПОЛ у пациентов ИНСД с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена и без клинических признаков ДН не приводит к развитию окислительного стресса за счет адекватной активации эндогенной АОС.

Наши данные свидетельствуют о роли окислительного стресса в патогенезе поражения периферических нервов при ИНСД и подтверждают, что удовлетворительный контроль гликемии у больных ИНСД может явится фактором профилактики развития ДН. Анализ параметров ПОЛ и соотношения ПОЛ/АОС у больных ИНСД позволил сделать вывод о наличии компенсаторной реакции эндогенной антиоксидантной системы у больных ДСН и ДСМН, однако недостаточной для коррекции усиленного ПОЛ. По мере прогрессирования ДСМН и с присоединением проксимальной слабости в ногах развивается абсолютная недостаточность АОС. Введение коэффициента К, отражающего соотношение в системе ПОЛ/АОС, позволило более объективно оценить окислительный статус у исследуемой группы пациентов.

. Проведенное сравнительное исследование антиоксидантной терапии у больных ДСН показало клиническую эффективность антиоксидантов тиогаммы, эмоксипина и витамина Е. Установлено их положительное, по сравнению с группой контроля, влияние на систему ПОЛ/АОЛ и устранение «окислительного стресса».

Важным в настоящей работе является выявленное положительное влияние витамина Е на симптомы ДСН с улучшением вибрационной чувствительности, без развития нежелательных побочных явлений. Учитывая более выраженное действие тиогаммы на систему ПОЛ, а витамина Е на эндогенную АОС целесообразно в комплексном лечении больных ДСН исполосовать комбинацию этих препаратов.

В настоящем исследовании показано умеренное влияние эмоксипина на клинические симптомы ДСН и коррекцию окислительного стресса (при К не

более 1,8 усл. ед.). Применение эмоксипина (структурного аналога витамина В6) целесообразно на начальных стадиях ДСН при отсутствии выраженных нарушений вибрационной чувствительности и структурных повреждений периферических нервов. Учитывая влияние эмоксипина как на параметры ПОЛ, так и на АОС, рекомендовано его применение в качестве монотерапии ДСН.

Выводы:

1. Присоединение к дистальной сенсорной невропатии поражения моторных волокон периферических нервов и вовлечение в патологический процесс проксимальных отделов нервов ног, наблюдавшееся у пациентов с длительностью ИНСД более 12 лет, свидетельствует о зависимости степени поражения периферических нервов от длительности ИНСД.

2. При ЭНМГ исследовании больных ИНСД без клинических проявлений ДН в 50% наблюдений отмечено увеличение латентного времени Н-рефлекса, что свидетельствует о возможности использования ЭНМГ для выявления субклинического поражения ПНМА.

3 У больных ИНСД достоверно возрастает содержание МДА и ДК при развитии ДН, что свидетельствует об активации ПОЛ при развитии осложнений СД.

4. Увеличенная концентрация эндогенных антиоксидантов у больных ДСН в сравнении с группой контроля и группой без ДН, свидетельствующая о компенсаторной реакции в ответ на повышение ПОЛ, достоверно снижается при вовлечении в патологический процесс моторных волокон периферических нервов, что свидетельствует о более выраженном окислительном стрессе при ДСМН.

5. Использование в комплексной терапии ДСН экзогенных антиоксидантов достоверно снизило активность ПОЛ и активировало эндогенную АОС, что позволило уменьшить окислительный стресс в изучаемой группе больных.

6. При сравнительной оценке антиоксидантной активности используемых препаратов наилучшее соотношение ПОЛ/АОС отмечено у больных ДН, получавших витамин Е и тиогамму, в меньшей степени -эмоксипин.

На фоне приема тиогаммы и витамина Е отмечено улучшение показателей вибрационной чувствительности, а у больных получавших

тиогамму уменьшение латентности и появление Н-рефлекса, что свидетельствует о положительном влиянии антиоксидантов на функциональное состояние сенсорных волокон периферических нервов.

8. Учитывая преобладающее влияние тиогаммы на уменьшение активности ПОЛ, а витамина Е на активизацию эндогенной АОС целесообразно у больных ДН использовать комбинацию названных антиоксидантов.

9. Эмоксипин снижает активированную ПОЛ и увеличивает содержание альфа-токоферола и церулоплазмина в сыворотке крови в связи с чем его можно рекомендовать в качестве монотерапии.

Практические рекомендации:

ЭНМГ-показатели латентного времени Н-рефлекса с камбаловвдной мышцы голени и увеличение дисперсии латентных периодов F-волн можно использовать для ранней диагностики и выявления поражения периферического нейромоторного аппарата на субклинической стадии у больных ИНСД.

В комплексной терапии дистальной сенсорной диабетической невропатии необходимо использование патогенетического лечения с назначением антиоксидантов. При наличии выраженного окислительного стресса целесообразно назначение комбинации препаратов альфа-лшоевой кислоты и витамина Е. Применение эмоксипина возможно в качестве монотерапии.

По материалам диссертации опубликованы печатные работы:

1. Горбачева Ф.Е., Зиновьева O.E., Королева Т В., МоховаО.И., Рыжак A.A. Опыт применения препарата Тиогамма (альфа-липоевая кислота) в лечении диабетической невропатии. // Неврологический журнал. - 2000 - Том 5 - №1 - стр. 46-49

2. Горбачева Ф.Е., Зиновьева O.E., Щекина Р.В., Мохова О И. Функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных с диабетической амиотрофией. // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний - Тезисы научно-практической конференции - Санкт-Петербург 14-16 июля, 2000 -

. , стр.435.

3. Мохова О.И. Антиоксиданты в лечениии диабетической невропатии. // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 2-6 апреля 2001 - Москва - стр. 201-202.

4. Мохова О.И. Антиоксиданты в лечении диабетической невропатии у пожилых. // Клиническая геронтология. 2001. - №7. - С.43-44.

Список сокращений.

АОС - антиоксидантная система

ДК - диеновые коньюгаты

ДН - диабетическая невропатия

ДСН - дистальная сенсорная невропатия

ДСМН - дистальная сенсомоторная невропатия

ДСМН +ПС - дистальная сенсомоторная невропатия с проксимальной слабостью

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабе!

МДА - малоновый диальдегид

П/Д градиент - проксимально-дистальный градиент

ПОЛ - перекисное окисление лмпидов

ГГНМА - периферический нейромоторный аппарат

СРВ - скорость распространения возбуждения

ТФ - токоферол

НЬА1С - гликозилированный гемоглобин ЭНМГ - электронейромиография

Сахарный диабет (СД) является самым распространенным из эндокринных заболеваний. В настоящее время распространенность СД в мире предположительно составляет 2,1% от всей популяции. В Российской Федерации каждый год регистрируется 2 млн. больных диабетом. По данным Государственного регистра, ИНСД составляет более 85% в структуре сахарного диабета, а его распространенность более чем в 10 раз превышает таковую инсулинзависимого сахарного диабета (ИЗСД).

Диабетическая дистальная симметричная невропатия (ДН) является самым распространенным осложнением СД. ДН снижает качество жизни больных, приводит к снижению трудоспособности и инвалидизации В мировой литературе активно обсуждается роль окислительного стресса в генезе ДН Одним из возможных путей коррекции которого является применение препаратов, обладающих специфическим антиоксидантным действием

Несмотря на достигнутые успехи в нейродиабетологии продолжаются работы по изучению роли окислительного стресса в генезе ДН и поиск новых препаратов, обладающих антиоксидантным эффектом и улучшающих функциональное состояние периферических нервов В связи с этим исследования в данном направлении являются актуальными

Цель и задачи исследования.

Целью настоящего исследования явилось изучение состояния перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ИНСД и разработка патогенетического пути его коррекции. ?шми "rerawMf1"

1. Провести сравнительный анализ состояния перекисного окисления липидов у больных ИНСД без неврологических проявлений и при развитии диабетической невропатии.

2. Оценить состояние эндогенной антиоксидантной системы у больных ИНСД при развитии диабетической невропатии.

3. Изучить соотношение активности перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности при ДН, а также в зависимости от тяжести диабетической невропатии.

4. Дать сравнительную оценку антиоксидантной терапии тиогаммы, эмоксипина, витамина Е в коррекции окислительного стресса у больных диабетической невропатией

5 Оценить функциональное состояние периферического нейромоторного аппарата у больных ДН и его динамику на фоне антиоксидантной терапии.

Научная новизна работы.

1 Проведено комплексное клиническое, лабораторное и ЭНМГ-обследование больных ИНСД с сопоставлением клинических проявлений, перекисного окисления липидов, антиоксидантной активности и данных ЭНМГ исследования. Выявлена зависимость клинических проявлений дистальной ДН от состояния перекисного окисления липидов и эндогенной антиоксидантной активности

2 Проведение клинико-лабораторного сопоставления позволило выявить наличие окислительного стресса у больных ДН (усиление перекисного окисления липидов и недостаточность эндогенной антиоксидантной активности). Выявлена абсолютная недостаточность антиоксидантной активности по мере прогрессирования ДН

3. Проведенные клинико-ЭНМГ сопоставления показали прогредиентный характер течения диабетической дисталыюй симметричной невропатии с постепенным вовлечением в патологический процесс проксимальных отделов нервов ног.

4. На основании клинических и лабораторных данных показана эффективность витамина Е и эмоксипина в лечении дистальной ДН

Практическая значимость работы:

1 Подтверждена высокая информативность ЭНМГ исследования в выявлении субклинического поражения периферических нервов при диабетической невропатии.

2 Показано клиническое значение определения соотношения перекисного окисления липидов/антиоксидантная система для оценки степени компенсации окислительного стресса и эффективности антиоксидантной терапии у больных диабетической невропатией

3 Установленный антиоксидантный эффект витамина Е и эмоксипина делает перспективным использование этих отечественных препаратов в лечении дистальной ДН.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Выводы:

1. Присоединение к дисталыюй сенсорной невропатии поражения моторных волокон периферических нервов и вовлечение в патологический процесс проксимальных отделов нервов ног, наблюдавшееся у пациентов с длительностью ИНСД более 12 лет, свидетельствует о зависимости степени поражения периферических нервов от длительности ИНСД.

2. При ЭНМГ исследовании больных ИНСД без клинических проявлений ДН в 50% наблюдений отмечено увеличение латентного времени Н-рефлекса, что свидетельствует о возможности использования ЭНМГ для выявления субклинического поражения ПНМА

3 У больных ИНСД достоверно возрастает содержание МДА и ДК при развитии ДН, что свидетельствует об активации ПОЛ при развитии осложнений СД.

4. Увеличенная концентрация эндогенных антиоксидантов у больных ДСН в сравнении с группой контроля и группой без ДН, свидетельствующая о компенсаторной реакции в ответ на повышение ПОЛ, достоверно снижается при вовлечении в патологический процесс моторных волокон периферических нервов, что свидетельствует о более выраженном окислительном стрессе при ДСМН

5 Использование в комплексной терапии ДСН экзогенных антиоксидантов достоверно снизило активность ПОЛ и активировало эндогенную АОС, что позволило уменьшить окислительный стресс в изучаемой группе больных

6 При сравнительной оценке антиоксидантной активности используемых препаратов наилучшее соотношение ПОЛ/АОС отмечено у больных ДН, получавших витамин Е и тиогамму, в меньшей степени -эмоксипин.

7 На фоне приема тиогаммы и витамина Е отмечено улучшение показателей вибрационной чувствительности, а у больных получавших тиогамму уменьшение латентности и появление Н-рефлекса, что свидетельствует о положительном влиянии антиоксидантов на функциональное состояние сенсорных волокон периферических нервов.

8. Учитывая преобладающее влияние тиогаммы на уменьшение активности ПОД а витамина Е на активизацию эндогенной АОС целесообразно у больных ДН использовать комбинацию названных антиоксидантов.

9. Эмоксипин снижает активированную ПОЛ и увеличивает содержание альфа-токоферола и церулоплазмина в сыворотке крови в связи с чем его можно рекомендовать в качестве монотерапии.