Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера

Полунина, Анна Андреевна

Диссертации по медицине → Глазные болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Полунина, Анна Андреевна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера

На правах рукописи

□0347089Э

Полунина Анна Андреевна

ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГРАНУЛЕМАТОЗА ВЕГЕНЕРА

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 МАП 2009

Москва 2009 г

003470899

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте глазных болезней РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Киселева Татьяна Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор Семенкова Евгения Николаевна

(кафедра терапии и профболезней ММА им И.М.Сеченова)

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Шелудченко Вячеслав Михайлович

(НИИ глазных болезней РАМН)

Доктор медицинских наук Пантелеева Ольга Геннадьевна

(МНИИ глазных болезней им Гельмгольца)

Ведущая организация:

ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова

Защита состоится « 2009 г. в 14.00 на заседании

диссертационного совета Д. 001. 040. 01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском инстшуте глазных болезней РАМН по адресу: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11 А,Б

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ глазных болезней РАМН

Автореферат диссертации разослан «2Л» 2009 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Макашова Надежда Васильевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследований

ГВ встречается довольно редко. Заболеваемость составляет 4 случая на 1.000.000 населения, распространенность заболевания - 3 случая на 100.000 населения (С.А. Langford и соавт. 1999г., E.H. Семенкова, 1988г.).

Известно, что в основе патогенеза ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета (B.R. Ludviksson и соавт., 2003г.). Антитела к протеиназе-3 (c-ANCA) рассматривают как специфический серомаркер и патогенетический фактор заболевания (N. Rasmussen и соавт., 1985г., F.J. van der Woude, 1985 г., W.L. Gross и соавт., 1993 г.). Различают 3 клинических варианта ГВ: локальный, ограниченный и генерализованный (E.H. Семенкова, 1988г.,2001 г., C.B.Carrington и соавт., 1966г.).

По данным зарубежной литературы, офтальмологические признаки встречаются в 28-87% случаев ГВ и могут рассматриваться как начальные проявления заболевания в 8-16% случаев (L E. Harman и соавт., 1998г., S.R. Perry и соавт., 1997г.).

Диагноз ГВ основывается на клинической картине, наличии ANCA в сыворотке крови и гистологическом подтверждения некротического васкулита и/или наличии гранулематозного воспаления.

Прогноз заболевания обусловлен тяжестью поражения различных органов, в том числе поражением глазного яблока и орбиты (Е. Walton, 1958 г). Проблемы диагностики и лечения различных клинических форм ГВ до сих пор остаются актуальными в современной клинической практике.

На сегодняшний день не существует определенной статистики офтальмологических проявлений ГВ в России. Результаты исследований в

отечественной литературе основаны на недостаточном по объему клиническом материале. В литературе не представлены диагностические критерии поражения органа зрения, отсутствует классификация глазных симптомов при различных формах ГВ. Особенности общего и местного иммунитета у пациентов с офтальмопатологией специальному изучению не подвергались.

Целью настоящего исследования явилось изучение офтальмологических симптомов при различных формах ГВ и разработка диагностических критериев заболевания на основании клинических, иммунологических, гистологических методов исследования и методов лучевой диагностики.

Задачи исследования:

1. Уточнить клинические симптомы поражения органа зрения при различных формах гранулематоза Вегенера.

2. Определить диагностические критерии поражения орбиты и глазного яблока у пациентов с ГВ на основании лучевых методов исследования (эхографии, КТ, МРТ) и электрофизиологических исследований функционального состояния сетчатки и зрительного нерва.

3. Исследовать состояние кровотока в сосудах глаза и орбиты при гранулематозе Вегенера с помощью цветового доптшеровского и энергетического картирования.

4. Изучить возможности иммунологических методов исследования сыворотки крови и слезной жидкости в оценке степени тяжести поражения глазного яблока и орбиты при ГВ.

5. Разработать алгоритм комплексной диагностики поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера.

6. Разработать классификацию поражения органа зрения при ГВ на основании клинических, иммунологических и лучевых методов исследования.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале изучены и детально представлены клинические симптомы поражения органа зрения при локальной, ограниченной и генерализованной формах ГВ.

Представлена классификация поражения органа зрения при различных формах ГВ. Определены диагностические критерии поражения орбиты, слезоотводягцих путей и глазного яблока у пациентов с ГВ с использованием высокоинформативных неинвазивных методов исследования (КТ, МРТ, ультразвуковых и электрофизиологических исследований).

Впервые показано развитие ишемического поражения оболочек глаза и орбиты при ГВ на основании данных исследования состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты у больных различными клиническими формами ГВ.

Доказана информативность иммунологических методов исследования в диагностике поражения органа зрения при ГВ и оценке степени тяжести заболевания. Представлены патоморфологические признаки поражения тканей глазного яблока и орбиты при ГВ.

Впервые разработана клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при ГВ. Представлен алгоритм диагностики возможных симптомов поражения орбиты, глазного яблока и слезоотводящих путей при ГВ с применением современных методов исследования.

Практическая значимость работы

Представлены статистические данные офтальмологических проявлений ГВ на достаточном по объему клиническом материале. Установлены основные симптомы поражения орбиты, глазного яблока, слезоотводящих путей при различных клинических формах ГВ. Доказана необходимость дифференциальной диагностики ГВ в случаях одностороннего экзофтальма, краевой язвы роговицы, склерита и увеита неясной этиологии.

Комплексное обследование пациентов с ГВ с помощью современных неинвазивных методов обследования позволяет на основании разработанных

диагностических критериев более точно оценить состояние и степень выраженности патологических изменений органа зрения при гранулематозе Вегенера.

Определены клинические, иммунологические, гистологические признаки и критерии лучевой диагностики (КТ, МРТ и УЗИ) поражения органа зрения при ГВ.

Представленный алгоритм диагностики поражения органа зрения при ГВ может быть рекомендован офтальмологам для использования в клинической практике, что позволит выявлять заболевание на более ранних стадиях.

Положения, выносимые на защиту:

1. Офтальмологические проявления при ГВ включают симптомы поражения орбиты, глазного яблока, слезоотводящих путей.

2. Диагностические критерии поражения орбиты и глазного яблока при различных формах ГВ установлены на основании данных ультразвуковых методов, КТ, МРТ, иммунологических, гистологических исследований.

3. Для поражения органа зрения при ГВ характерно нарушение кровотока в сосудах глаза и орбиты по ишемическому типу.

4. Разработанная клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при ГВ и алгоритм комплексного исследования имеют важное значение в диагностике заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику.

Разработанный алгоритм диагностики поражения органа зрения и клинико-иммунологическая классификация внедрены в клиническую практику отдела терапевтической офтальмологии и офтальмофармакологии НИИ ГБ РАМН и клиники нефрологии, внутренних и профзаболеваний им Е.М. Тареева ММА им И.М. Сеченова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых исследователей ГУ НИИ ГБ РАМН г. Москва (2005г., 2006г., 2008г.), Международном симпозиуме «Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты» г. Москва (2005 г.), VII Всероссийском форуме «Радиология-2006» г. Москва (2006 г.), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», г. Москва (2006г.), Международном конгрессе ASIA -ARVO, Сингапур, (2007г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, го них 1 в журнале, входящем в Перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, и 2 - в иностранной печати.

Объем п структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 17 отечественных и 188 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 62 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клшшческого материала и методы исследования

Клинические исследования выполнены в ГУ НИИ глазных болезней РАМН (с декабря 2004 года по декабрь 2008 года) у 85 пациентов с верифицированным диагнозом ГВ (55 женщин и 30 мужчин) в возрасте от 14 до 78 лет, находившихся на обследовании и лечении в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова.

Общеклипическог обследование больных включало в себя тщательное изучение анамнеза с выяснением особенностей течения заболевания,

физическое, лабораторное и инструментальное обследование, консультации невролога, ЛОР - врача и, при необходимости, других специалистов.

Помимо традиционных офтальмологических методов исследования, включающих определение остроты зрения в стандартных условиях освещенности, тонометрию, периметрию, биомикроскопию, прямую и обратную офтальмоскопию пациентам с ГВ выполнены следующие методы исследования:

1. Ультразвуковое исследование глаза и орбиты: серошкальное В-сканирование, цветовое допплеровское картирование (ЦДК) и энергетическое картирование (ЭК), трехмерную реконструкцию глазного яблока и орбиты осуществляли с помощью ультразвукового прибора VOLUSON 730 Pro фирмы «Kretz» с использованием линейного датчика частотой от 10 до 16 МГц и объёмного датчика частотой 5-12 МГц. ЦДК использовали для определения состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты: глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), центральной вене сетчатки (ЦВС), задних коротких цилиарных артериях (ЗКЦА) и задних длинных цилиарных артериях (ЗДЦА) с количественной оценкой спектра допплеровского сдвига частот (СДСЧ) кровотока по следующим показателям: максимальной систолической скорости (Vsyst), конечной диастолической скорости (Vdiast), средней скорости (Vmean), индекса резистентности (RI) и пульсациоиного индекса (PI).

2. Электрофизиологические исследования - электроретинография (ЭРГ) с помощью диагностического комплекса «Электроретинограф» (фирмы МБН, г.Москва), определение порога электрической чувствительности (ПЭЧ) и лабильности зрительного нерва (ЛЗН) с использованием электроофтальмостимулятора «ЭО-1» (Россия).

3. Эндоскопическая риноскопия проводилась у 14 пациентов с помощью оборудования фирмы «Karl Storz» (Германия).

Лабораторные исследования. Всем больным выполнено определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA) двух видов: к

протеиназе -3 (c-ANCA) и к миелопероксидазе (p-ANCA). Определение ANCA IgG в сыворотке крови (CK) и слезной жидкости (СЖ) осуществляли твердофазным иммуноферментным методом ELISA in vitro. Количественное определение IgG к протеиназе-3 и к миелопероксидазе проводилось с использованием тест-систем ORG-518 и ORG-519 соответственно (произведено ORGENTEC Diagnostika GmbH, Германия). Обнаружение титра ANCA в пределах 5 Ед/мл считали нормой.

Цитокины (фактор некроза опухолей - а (ФНО-а) и интерлейкин 1 ß (ИЛ-lß)) в СЖ и CK определяли у 34 пациентов на 58 глазах из них у 12 (35%) пациентов в стадии клинической ремиссии заболевания. Контрольную группу для определения содержания цитокинов составили 25 здоровых лиц соответствующего возраста. Исследование проводили в межклинической иммунологической лаборатории ММА им. И.М.Сеченова (зав. лабораторией - А.Г.Серова).

Гистологические исследования выполнены у 60 пациентов, из них у 34 пациентов - исследование ткани орбиты после диагностической орбитотомии. В связи с некротическим поражением оболочек глазного яблока (склеромаляции и перфорации роговицы) 4 пациентам была проведена энуклеация с последующим морфологическим исследованием операционного материала. У 21 больного проводили биопсию слизистой оболочки полости носа и гайморовых пазух и у одного пациента гранулематозное воспаление было обнаружено в операционном материале, полученном при мастоидэктомии.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Biostat 4.03. Для сравнения выборок использовались непараметрический критерий Манна-Уитни и точный двухсторонний критерий Фишера. Для выявления степени связи вычисляли коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

Манифестирующие симптомы поражения органа зрения при ГВ составили два клинических паттерна: поражение орбиты (псевдотумор) - у 31 (86%) пациента и поражение переднего сегмента глаза (передний увеит, склерит) - у 5 (14%) пациентов (рис. 1).

« 30

0 ь

£ 25

э;

| 20

1 15

и % 10

I =

кд 1 1

поражение передним склерит элисклерит орбиты увеит

(псевдотумор)

Рис. 1 Начальные офтальмологические проявления при ГВ.

В связи с тем, что ГВ - заболевание, представляющее угрозу для жизни пациента, важно знать его первые клинические симптомы с целью ранней диагностики и своевременного назначения лечения во избежании прогрессирования болезни и возникновения летальных исходов.

Поражение орбиты выявлено у 62 (73%) пациентов. Оболочки глазного яблока были вовлечены в патологический процесс у 57 (67%) пациентов и слезоотводящие пути - у 14 (16%) пациентов (рис. 2).

изолированное

сочетанное

□ слезоотводяи^е пути

ЕЭ оболэчки глазного яблока

□ орбита

34% 66%

Рис.2 Распределение симптомов изолированного и сочетанного поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера.

Достоверно чаще поражение орбиты развивалось у пациентов с поражением придаточных пазух носа (44 (71%) случая (р=0,006)), что подтверждает вторичный характер поражения орбиты в результате распространения гранулематозной ткани из придаточных пазух.

Клиническая картина изменений периорбитальных тканей и глазного яблока при поражении орбиты у пациентов с ГВ отличалась в зависимости от активности аутоиммунного процесса.

Поражение орбиты в активной фазе характеризовалось экзофтальмом, офтальмоплегией различной степени выраженности, ограничением подвижности глазного яблока. В тяжелых случаях у 12 (63%) пациентов развивалась полная офтальмоплегия. По данным экзоофтальмометрии (ЭОМ) средняя величина асимметрии выстояния глазных яблок в острую стадию процесса составила 7 мм. У 19 (31%) пациентов с активным патологическим процессом при поражении орбиты наблюдался отек век, сопровождающийся гиперемией тканей век различной степени выраженности.

Поражение орбиты в неактивной фазе ГВ отмечалось у 43 (79%) пациентов. Несмотря на отсутствие активного аутоиммунного процесса и выраженной клинической картины заболевания, у 30 (70%) пациентов наблюдался умеренный экзофтальм, асимметрия выстояния глазных яблок по данным ЭОМ до 3 мм. У 6 пациентов отмечался энофтачьм (западение глазного яблока вследствие замещения орбитальной клетчатки более плотной фиброзной тканью). Ограничение подвижности глазного яблока в неактивную стадию заболевания сохранилось у 15 (35%) пациентов, частичный птоз верхнего века на стороне поражения - у 16 (37%) пациентов.

На основании клинической картины заболевания, данных эхографии, КТ и МРТ определено поражение орбиты: 1) с преимущественным поражением слезной железы, 2) с преимущественным поражением экстраокулярных мышц и 3) инфильтрация орбиты в зависимости от

локализации гранулематозной ткани по отношению к мышечной воронке, вершине орбиты и распространенности поражения.

Поражение конъюнктивы отмечалось у 48% пациентов при поражении орбиты или на фоне хронического дакриоцистита и имело неспецифический характер.

Поражение склеры (эписклерит и склерит) наблюдалось в 51% случаев. Эписклерит развивался чаще у пациентов с локальной формой ГВ и с поражением орбиты, тогда как склерит отмечался чаще (60% случаев) у пациентов с генерализованной формой ГВ без поражения орбиты (табл. 1). В 47 % случаев патологический процесс являлся двусторонним. Некротический склерит у пациентов с ГВ характеризовался отеком, расширением сосудов эписклеры и конъюнктивы, определялись участки склеры с отсутствием васкуляризации.

Поражение роговицы у 4 (28,5%) больных ГВ характеризовалось развитием периферических язв роговицы с быстропрогрессируюгцим лизисом роговицы на фоне васкулита лимбальной области и перилимбальных сосудов конъюнктивы. Своевременное назначение иммуносупрессивной терапии предотвращало дальнейший лизис, происходила эпителизация, однако долгое время сохранялся дефект стромы роговицы.

Увеит являлся редким проявлением ГВ. У 3 пациентов имел место передний увеит, который сочетался с некротическим склеритом и был признаком обострения ГВ заболевания.

Симптомы поражения сетчатки и зрительного нерва обнаружены у 18 (21%) пациентов. Окклюзия ретиналъных сосудов отмечалась у 3 пациентов, из них у 2 пациентов - окклюзия ЦВС, и у одного - окклюзия ЦАС. Все пациенты страдали генерализованной формой ГВ.

Поражение зрительного нерва было выявлено у 15 (18%) пациентов, из них у 11 пациентов атрофия зрительного нерва развилась вследствие его компрессии патологической гранулематозной тканью в орбите. У одной

пациентки атрофия зрительного нерва левого глаза возникла после перенесенной передней ишемической нейропатии (ПИН). Отек ДЗН наблюдался у 4 пациентов, из них у 2 пациентов поражение было двустороннее.

Таблица 1.

Спектр офтальмологических проявлений ГВ на основании

собственных исследований

Локализация поражения Вид поражения Абс. %

Орбита Диффузная инфильтрация орбиты 62 73

Деструкция стенок орбиты (данные КТ) 16 19

Экстраокулярные мышцы (миозит) 19 22

Слезная железа (дакриоаденит) 5 6

Глазное яблоко 57 67

Конъюнктнва Субконъюнктивальные геморрагии 28 33

Конъюнктивит 41 48

Хемоз конъюнктивы 4 5

Склера н эписклера Эписклерит 15 18

Некротический склерит 15 18

Склеромаляция с перфорацией 2 2

Увеа Передний увеит 10 12

Роговица Кератит при синдроме «сухого глаза» 5 6

Кератопатия при экзофтальме 14 16,5

Периферическая язва роговицы 4 5

Центральная язва роговицы 1 1

Перфорация роговицы 1 1

Сетчатка Экссудативная отслойка 2 2

Окклюзия ретинальных сосудов 3 2

Зрительный нерв Атрофия зрительного нерва 14 16,5

Отек ДЗН 5 6

Передняя ишемическая нейропатия 1 1

Слезоотводящне пути Обструкция носослезного протока 14 16,5

Флегмона слезного мешка 3 3,5

Мукоцеле слезного мешка 6 7

Таким образом, при ГБ в патологический процесс могут вовлекаться все оболочки глазного яблока. Поражение склеры в виде некротического склерита достоверно чаще встречалось у пациентов без поражения орбиты (точный критерий Фишера р=0,005). Поражение роговицы имело место лишь у пациентов с поражением орбиты (р=0,002). Атрофия зрительного нерва достоверно чаще наблюдалась у пациентов с поражением орбиты (р=0,044).

Поражение слезоотводящих путей в виде обструкции носослезного протока, подтвержденное рентгеноконтрастным способом, выявлено у 14 (16,5%) пациентов, из них 3 пациента страдали локальной, 3 - ограниченной и 8 пациентов - генерализованной формой ГВ.

Основным клиническим проявлением поражения слезоотводящих путей у пациентов с ГВ была обструкция слезоотводящего протока, выявленная с помощью диагностического промывания слезных путей с последующим подтверждением рентгеноконтрастным способом. У 6 (43%) пациентов наблюдалось мукоцеле слезного мешка, характеризующееся наличием небольшой припухлости в области слезного мешка. У 3 (21%) из 14 пациентов развилась флегмона слезного мешка,

В результате эндоскопической риноскопии у 8 (57%) пациентов обнаружены умеренная гиперемия слизистой оболочки полости носа, у 3 (21,5%) - выраженная гиперемия и у 3 (21,5%) пациентов - выраженные некротические изменения.

Клинические симптомы поражения слезоотводящих путей при ГВ не отличались специфичностью и возникали при длительных сроках заболевания (средняя продолжительность болезни-14,2 года).

Поражение орбиты - наиболее частое офтальмологическое проявление при различных клинических формах ГВ (73% случаев) (Рис. 3). Поражение глазного яблока чаще встречалось при генерализованной форме заболевания.

Рис. 3. Поражение органа зрения в зависимости от клинической формы ГВ.

КТ и МРТ позволили определить локализацию гранулематозной ткани, характер ее распространения, а также вовлечение структур орбиты (зрительного нерва, экстраокулярных мышц) и глазного яблока в патологический процесс. При ГВ поражение орбиты чаще сопровождалось поражением придаточных пазух носа, а также костно-деструктивными изменениями стенок пазух. В 17,5% случаев отмечалось изолированное поражение орбиты. КТ-мониторинг поражения орбиты показал, что основные параметры КТ (локализация гранулематозной ткани по отношению к анатомическим структурам орбиты, костно-деструктивные изменения стенок орбиты и придаточных пазух) наглядно отражают динамику патологического процесса при проведении лечения.

С помощью эхографии определены ультразвуковые критерии изменения экстраокулярных прямых мышц, зрительного нерва (ЗН) и межоболочечного пространства ЗН, хориосклерального комплекса глазного яблока. Выявлены изменения эхоструктуры и эхогенной плотности ретробульбарной клетчатки и слезной железы, а также состояния оболочек глазного яблока и стекловидного тела по данным УЗИ в В-режиме серой шкалы. При проведении ЦДК определены признаки нарушения артериального и венозного кровообращения в орбите. У пациентов с ГВ в

активной и неактивной фазах заболевания выявлено достоверное снижение Vsyst и выраженное увеличение RI в ЦАС, ЗКЦА, ЗДЦА, ГА (р<0,01), что свидетельствует о нарушении артериального кровообращения по ишемическому типу. Полученные данные согласуется с теорией патогенеза ГВ, согласно которой в первую очередь происходит поражение сосудов мелкого и реже среднего калибра. В активной фазе заболевания у 15 (33%) пациентов с поражением орбиты выявлены низкие значения максимальной систолической скорости кровотока в ЦВС и ВГВ, что свидетельствует о нарушении венозного кровообращения.

С помощью электрофизиологических исследований проведена оценка функционального состояния сетчатки и зрительного нерва у пациентов с ГВ Изменения ПЭЧ и ЛЗН выявлены у пациентов с поражением орбиты и глазного яблока. При патологии зрительного нерва у 48 пациентов с поражением орбиты при ГВ наблюдалось повышение ПЭЧ и снижение показателя ЛЗН (р<0,05), а при атрофии ЗН (у 15 пациентов) этот показатель не регистрировался.

Более чем у половины пациентов с ГВ вьивлен субнормальный характер общей ЭРГ в виде уменьшения амплитуды а- и Ъ-волн. В 10% случаев у больных ГВ обнаружена супернормальная ЭРГ. Уменьшение амплитуды b-волны у пациентов с субнормальной общей ЭРГ было достоверно связано со снижением Vsyst кровотока в ЦАС (г=0,7, р=0,003).

При определении титра ANCA установлено, что в большинстве случаев (63%) поражения орбиты при ГВ повышения титров специфических антител не определялось. Значительное повышение титра ANCA (более 100 ед/мл) в сыворотке крови отмечалось у 38% пациентов с поражением глазного яблока и генерализованной формой ГВ (табл. 2). Тогда как в стадию ремиссии болезни титры ANCA нормализовались. ANCA в СЖ не обнаружены.

Таблица 2.

Титры ANCA в сыворотке крови больных ГВ с поражением органа зрения

Локализация поражения c-ANCA (Ед/мл) p-ANCA (Ед/мл)

<5(N) 5-100 >100 <5(N) 5-15 15100

Орбита (п=62) 39 (63%) 21 (34%) 2 (3%) 56 (90%) 6(10%)

Глазное яблоко (п=18) 7 (38%) 4 (22%) 7 (38%) 10 (54%) 8 (46%)

Примечание: п- количество больных.

Анализ результатов исследования цитокинов показал, что уровень ФНО-а был значительно выше (в 38 раз) в СЖ больных генерализованной формой ГВ по сравнению с группой контроля (р <0,01). У пациентов с локальной и ограниченной формой заболевания уровень ФНО-а достоверно не отличался от таковых показателей у здоровых лиц. Однако у 3 пациентов в активной фазе заболевания выявлен высокий уровень содержания ФНО-а в СЖ. Полученные результаты уровня ФНО-а в СЖ коррелируют с высоким уровнем ФНО-а в сыворотке крови этих больных (г=0,889, р=0,007) (табл. 3).

Таблица 3

Уровень ФНО- а в слезной жидкости (СЖ) и сыворотке крови (СК) у больных ГВ с поражением органа зрения

Активность ГВ п ФНО-а (пкг/мл)

СЖ СК

Активная фаза 22 405±185*** 75 9±7 7* **

Неактивная фаза 12 10,85±5,5 7,2±3,6

Примечание: п- количество пациентов.

* р <0,001 - достоверность относительно группы контроля (уровень ФНО-а контрольной группы в среднем составил 12,7±4,8 пкг/мл); ** р<0,001 - достоверность различий уровня ФНО- а у больных в острой стадии заболевания относительно аналогичных показателей в стадии ремиссии.

С помощью корреляционного анализа установлена прямая корреляционная связь между уровнем ФНО-а в слезной жидкости и титрами ANCA в сыворотке крови больных (г=0,602, р=0,024).

Таким образом, результаты клинико-иммунологических исследований уровня ФНО-а в СЖ могут свидетельствовать о дисбалансе цитокинов местного звена иммунитета. Определение уровня цитокинов и ANCA в сыворотке крови и слезной жидкости, больных ГВ позволяет судить о степени активности воспалительного процесса и может служить прогностическим показателем.

В нашем исследовании у 60 из 85 пациентов диагноз ГВ был верифицирован с помощью патогистологического исследования. Выявлено, что характерные гистологические признаки ГВ встречаются как в тканях орбиты, так и в оболочках глазного яблока. В орбитальной клетчатке наиболее частым признаком (в 80%) являлся васкулит в микроциркуляторных сосудистых звеньях. При этом в острой стадии заболевания наблюдался окклюзивный тромбоз, разрыв артерий и кровоизлияния, отмечалась выраженная инфильтрация всей толщи сосудистой стенки нейтрофильными и эозинофильными лейкоцитами. Гранулематозное воспаление с появлением многоядерных гигантских клеток наблюдалась в 54% биоптатов, а некроз ткани - в 35% случаев. Гистологическая триада (гранулематозное воспаление, некроз и васкулит сосудов мелкого калибра) имела место лишь в 24% биоптатов орбиты. В склере преобладали признаки некроза с нарушением структуры фиброзной оболочки и лизированием коллагена. Отмечено большое скопление многоядерных гигантских клеток в хориоидее.

На основании собственных исследований и наблюдений пациентов с ГВ в динамике совместно с врачами других специальностей (ЛОР-врачей, ревматологов, нефрологов) нами разработана клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при ГВ, а также алгоритм диагностики заболевания (рис. 4). Представленная классификация позволит

офтальмологам и врачам других специальностей оценить тяжесть заболевания и определить стадию процесса, тактику лечения, прогноз ГВ.

Классификация поражения органа зрения при ГВ

I Клиническая форма ГВ

1. Локальная

2. Ограниченная

3. Генерализованная

II Вид н локализация патологического процесса

1. Изолированный

- поражение орбиты

- поражение глазного яблока

- поражение слезоотводящих путей

2. Сочетанный

III Тнтр ANCA в сыворотке крови больного

1. ANCA - позитивный (> 5 Ед/мл)

2. ANCA - негативный (< 5 Ед/мл)

IV Активность аутоиммунного процесса

1. Активный

2. Неактивный

Формулировка диагноза: 1. ГВ - активная стадия, ANCA-позитивный с сочетанным поражением органа зрения (диффузное поражение орбиты (выраженный экзофтальм), периферическая язва роговицы).

2. ГВ - неактивная стадия, ANCA- негативный с поражением правой орбиты (умеренный экзофтальм), частичная атрофия зрительного нерва.

Рис. 4. Алгоритм диагностики гранулематоза Вегенера, манифестирующего офтальмосимптоматикой. (ППН- придаточные пазухи носа)

выводы

1. Впервые на большом клиническом материале (85 больных - 166 глаз) изучены клинические проявления поражения органа зрения при локальной, ограниченной и генерализованной формах гранулематоза Вегенера. У 42% пациентов начальным проявлением гранулематоза Вегенера являлись признаки поражения органа зрения: псевдотумор орбиты -36%, передний увеит- 4% и склерит- 2%.

2. Поражение орбиты - наиболее частое офтальмологическое проявление при различных клинических формах гранулематоза Вегенера (73% случаев). У 67% пациентов установлено поражение глазного яблока в виде конъюнктивита (48%), эписклерита (18%), некротического склерита (18%), переднего увеита (12%), кератита (16,5%). Окклюзия ретинальных сосудов выявлена в 4% случаев. Атрофия зрительного нерва (14%) достоверно чаще наблюдалась у пациентов с поражением орбиты (р=0,044). Обструкция носослезного протока (16,5%) отмечалась у пациентов с длительным течением заболевания.

3. Алгоритм комплексной диагностики при поражении органа зрения у пациентов с гранулематозом Вегенера должен включать методы лучевой диагностики (компьютерную и/или магнитно-резонансную томографию области орбит и придаточных пазух носа, ультразвуковое исследование орбит в В-режиме серой шкалы, цветовое допплеровское картирование сосудов орбиты и глазного яблока), определение титра антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA). Гистологическое исследование биоптатов орбиты и слизистой оболочки полости носа позволяет подтвердить диагноз гранулематоза Вегенера.

4. Методы лучевой диагностики (компьютерная и магнитно-резонансная томография, эхография) позволяют определить вовлечение в патологический процесс оболочек глазного яблока, зрительного нерва, экстраокулярных мышц и слезной железы. Разработанные критерии представляют комплекс

качественных и количественных признаков, имеющих дифференциально-диагностическое значение.

5. Установлено выраженное снижение показателей максимальной систолической и конечной диастолической скорости кровотока, увеличение индекса резистентности в центральной артерии сетчатки, задних коротких цилиарных артериях, глазной артерии (р<0,001), определены признаки венозной дисциркуляции в орбите. Выявленные изменения локальной гемодинамики свидетельствуют об ишемическом характере поражения органа зрения у пациентов, страдающих гранулематозом Вегенера.

6. У 52% пациентов с поражением орбиты определено повышение порога электрочувствительности и снижение лабильности зрительного нерва (р<0,05), что свидетельствуют о поражении зрительного нерва. Высокая корреляционная взаимосвязь между показателем максимальной систолической скорости кровотока в центральной артерии сетчатки и снижением амплитуды Ь-волны общей электроретинограммы (г=0,7; р=0,003) подтверждает ишемический характер функциональных нарушений сетчатки при гранулематозе Вегенера.

7. Проведенные иммунологические исследования, включающие определение антител к цитоплазме нейгрофилов в сыворотке крови и фактора некроза опухоли -а в сыворотке крови и слезной жидкости являются информативными в оценке степени тяжести поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера. Установлен высокий уровень фактора некроза олухоли-а в слезной жидкости у больных генерализованной формой гранулематоза Вегенера (р<0,001), который свидетельствует об активности аутоиммунного процесса.

8. Впервые разработанная клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера позволяет дифференцировать стадию заболевания (активная и неактивная), изолированное или сочетанное поражение органа зрения, а также тактику лечения пациента и прогноз заболевания.

9. Алгоритм комплексной диагностики при манифестации заболевания в виде одностороннего экзофтальма, эписклерита, склерита и краевой язвы роговицы с учетом изменений клинических, иммунологических, лучевых и гистологических показателей позволяет подтвердить диагноз гранулематоз Вегенера.

Практические рекомендации

1. Детально описанные клинические проявления поражения орбиты, оболочек глаза и слезоотводящих путей у больных гранулематозом Вегенера могут быть широко использованы в клинической диагностике заболевания офтальмологами и врачами других специальностей (ревматологами, оториноларингологами).

2. Для подтверждения диагноза гранулематоза Вегенера в случае поражения орбиты рекомендовано патогистологическое исследование тканей орбиты и/или слизистой оболочки полости носа.

3. Представленный алгоритм комплексной диагностики поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера, включающий проведение В-сканирования, цветового допплеровского картирования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии области орбит, определение антител к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови, позволяет проводить дифференциальную диагностику заболевания, а также провести углубленное обследование этих пациентов с целью ранней диагностики гранулематоза Вегенера.

4. Необходимо включать гранулематоз Вегенера в дифференциально-диагностический поиск при обнаружении у пациента следующих симптомов: одностороннего экзофтальма с отеком и гиперемией век, некротического склерита, краевой язвы роговицы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Консервативное лечение ишемических поражений глаза // Новые лекарственные препараты,- Москва 2005-Выпуск №10-с.46-51. (в соавт. с Киселевой Т.Н., Сашниной A.B., Кошевой О.П.)

2. Значение ультразвуковых методов исследования орбиты и глазного яблока в диагностике гранулематоза Вегенера. // Сборник тезисов конференции молодых ученых «Клинические и экспериментальные исследования в офтальмологию), Москва-2005, с 44-46.

3. Возможности ультразвуковых методов исследования в диагностике гранулематоза Вегенера. // Сборник научных трудов международного симпозиума «Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты». Москва - 2005, с 120-122. (в соавт. с Киселевой Т.Н., Кравчук Е.А.)

4. Ультразвуковые методы в диагностике ишемических поражений глаз при системных васкулитах. // Материалы VII Всероссийского форума «Радиология-2006», Москва-2006, с 114-115. (в соавт. с Киселевой Т.Н., Голиковой М.В., Кравчук Е.А.)

5. Особенности регионарной гемодинамики у больных с офтальмологическими проявлениями гранулематоза Вегенера. // Сборник тезисов Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», Москва-2006, с 457459. (в соавт. с Киселевой Т.Н.)

6. Случай гранулематоза Вегенера с поражением органа зрения. // Сборник тезисов конференции молодых ученых «Клинические и экспериментальные исследования в офтальмологии», Москва-2006, с 44-47.

7. Possibilities of ultrasonic methods of research in diagnostics of Wegener's granulomatosis. Asian J. Ophthalmol. 2007 Vol 9 N1 Supplement 1, p-211. (Polunina A., Kiseleva T.)

8. Исследование регионарной гемодинамики у больных с офтальмологическими проявлениями гранулематоза Вегенера. // Сборник тезисов 5-го Съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине. Москва - 2007, с 245. (в соавт. Киселевой Т.Н., Кравчук Е.А., Анджеловой Д.В.)

9. Случай хронического гнойного дакриоцистита с рецидивирующими флегмонами слезного мешка у пациентки с гранулематозом Вегенера. // Сборник тезисов конференции молодых исследователей «Клиническая и экспериментальная офтальмология», Москва-2008, с 51-55.

10.Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера. // Вестник офтальмологии. 2008, №1, с 53-56. (в соавт. с Киселевой Т.Н.)

11. Ультразвуковые методы диагностики сосудистой патологии глаза. // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Воспалительные и дистрофические заболевания глаз», Челябинск -

2008, с 166-170. (в соавт. с Киселевой Т.Н., Кравчук Е.А., Сашниной A.B., Лагутиной Ю.М., Власовым С.К.)

12.Color Doppler Imaging and 3-D mode in diagnosis of Wegener's granulomatosis. Abstracts 106. DOG-Kongress «Perspektiven der Augenheilkunde - Innovationen fur mehr Lebensqualität», Berlin - 2008, S.-315 (Polunina A. A., Kiseleva T. N., Kravchuk E. A.)

13. Этиологическая структура оптических нейропатий по данным собственных наблюдений.// Материалы XI Научно-практической нейроофтальмологической конференции «Актуальные вопросы нейроофтальмологии», Москва - 2009, с 36-38. (в соавт. с Шеремет Н.Л., Грушей Я.О.)

Список сокращений

ГА - глазная артерия

ГВ — гранулематоз Вегенера

ВГВ - верхняя глазная вена

ЗН - зрительный нерв

МРТ - магнитно-резонансная томография

KT - компьютерная томография

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦЦК - цветовое допплеровское картирование

ГА - глазная артерия

ЗДЦА - задние длинные цилиарные артерии

ЗКЦА - задние короткие цилиарные артерии

ИЛ lß - интерлейкин lß

JI3H - лабильность зрительного нерва

ПИН - передняя ишемическая нейропатия

ПЭЧ - порог электрочувствительности

СДСЧ - спектр допплеровского сдвига частот

СЖ - слезная жидкость

CK - сыворотка крови

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ЦАС - центральная артерия сетчатки

ЦВС - центральная вена сетчатки

ЭК - энергетическое картирование

ЭОМ - экзофтальмометрия

ЭРГ- электроретинография

с-ANCA- цитоплазматические антитела к цитоплазме нейтрофилов IgG - иммуноглобулин G

p-ANCA - перинуклеарные антитела к цитоплазме нейтрофилов PI - пульсационный индекс RI - индекс резистентности

Vdiast - конечная диастолическая скорость кровотока Vsyst - максимальная систолическая скорость кровотока

Для заметок

Подписано в печать 18 мая 2009 г.

Формат 60x90/16

Объём 1,5 п.л.

Тираж 120 экз.

Заказ № 190509214

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912\772801001

Адрес: 117292, г. Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 8, кор. 2.

Тел. 740-76-47, 125-22-73.

http://www.univerprint.ru

Оглавление диссертации Полунина, Анна Андреевна :: 2009 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Клиническая характеристика поражения органа зрения при ГВ

1.2. Современные методы диагностики ГВ.

1.3. Современные методы лечения ГВ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Офтальмологические методы исследования.

2.3. Лабораторные методы исследования.

2.4. Гистологическое исследование.

2.5. Статистический анализ полученных данных.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Анализ первых клинических проявлений ГВ.

3.2. Офтальмологические проявления ГВ.

3.2.1. Поражение орбиты при ГВ.

3.2.2. Поражение глазного яблока.

3.2.3. Поражение слезоотводящих путей.

3.3. Иммунологические исследования у пациентов с ГВ.

3.3.1. Анализ титров ANCA сыворотки крови и слезной жидкости

3.3.2. Анализ уровня цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости у больных ГВ.

3.4. Ультразвуковые исследования орбиты и глазного яблока.

3.4.1. Анализ эхографических признаков в В-режгше.

3.4.2. Результаты ультразвукового исследования состояния кровотока в сосудах глаза и орбиты у пациентов с ГВ.

3.5. Функциональное исследование зрительно-нервного аппарата глаза у больных ГВ.

3.5.1. Электрофизиологические исследования (ЭФИ).

3.5.2. Электроретинография (ЭРГ).

3.6. Данные патоморфологического исследования у пациентов с ГВ.

3.7. Клинико-иммунологическая классификация и алгоритм диагностики поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера.

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Полунина, Анна Андреевна, автореферат

Актуальность исследований

Гранулематоз Вегенера (ГВ) относится к первичным системным васкулитам, характеризующимся развитием гранулематозного воспаления и некротизирующим васкулитом сосудов мелкого и среднего калибра [97,120]. Впервые клиническая картина заболевания была описана в литературе доктором Клингером в 1931 г., а в 1939 году Фридрих Вегенер [197] охарактеризовал ГВ как системное заболевание, проявляющееся образованием гранулем с вовлечением в патологический процесс верхних и нижних дыхательных путей [84, 108].

ГВ встречается довольно редко. Заболеваемость составляет 4 случая на 1.000.000 населения, распространенность заболевания - 3 случая на 100.000 населения [5, 114], средний возраст больных — около 40 лет. У мужчин ГВ встречается чаще, чем у женщин [14].

Этиология ГВ изучена недостаточно. Ряд авторов предполагают, что в развитии заболевания значительная роль принадлежит вирусной инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейна—Барра) [27]. Клинические данные нередко свидетельствуют о взаимосвязи развития или обострения ГВ и инфекций верхних дыхательных путей. При рецидивах ГВ часто отмечается персистирование Staphylococcus aureus в полости носа [5, 14, 178]. В отдельных случаях связь с инфекцией подтверждается эффективностью антибактериальной терапии [50, 91, 177].

В основе патогенеза ГВ лежат разнообразные нарушения клеточного и гуморального иммунитета [123]. В сыворотке крови больных ГВ обнаруживаются антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), реагирующие с некоторыми ферментами нейтрофилов (с протеиназой-3 (PR-3) и миелопероксидазой (МРО)). Важную роль в развитии васкулита играют нейтрофилы, являющиеся основными клетками - мишенями для ANCA. Антитела к протеиназе-3 (c-ANCA) рассматривают как специфический серомаркер и патогенетический фактор заболевания [73]. Ферменты, освобождающиеся при дегрануляции нейтрофилов, обладают способностью повреждать базальную мембрану сосудов. О патогенетическом значении клеточных иммунных реакций свидетельствуют гранулематозный характер поражения тканей и наличие активированных Т-лимфоцитов в воспалительном инфильтрате [168].

Характерным гистопатологическим признаком ГВ является некротизирующий васкулит артерий и вен мелкого и среднего калибра с образованием гранулем, локализующихся как внутри, так и вне сосудов [5, 101].

Различают 3 клинических варианта ГВ: локальный, ограниченный и генерализованный [14, 35].

При локальном варианте поражаются исключительно верхние дыхательные пути с развитием язвенно-некротического ринита и синусита, возможно поражение органа зрения и/или органа слуха.

Ограниченный вариант характеризуется одновременно поражением верхних дыхательных путей, органа зрения и/или слуха и поражением лёгких.

При генерализованных формах заболевания вместе с патологией верхних дыхательных путей и легких развивается гломерулонефрит, нередко имеющий прогрессирующее течение [14, 112].

По данным литературы офтальмологические симптомы встречаются в 28-87% случаев ГВ и могут рассматриваться как начальные проявления заболевания в 8-16% случаев [77,145]. Еще в 1957 году Bradley Straatsma [182] утверждал, что офтальмологические аспекты этого редкого и неизученного заболевания заслуживают внимания в связи с их системными проявлениями, сложностями дифференциальной диагностики и взаимосвязью с другими малоизученными патологическими состояниями глазного яблока [179].

В патологический процесс вовлекаются все структуры глазного яблока [79]. По данным R.E. Coutu и соавт. [42], C.L. Bullen и соавт. [33], B.F. Haynes и соавт. [79], D.J. Spalton с соавт. [175], W.P. Foster и соавт. [64] и S.R. Perry и соавт. [145], наиболее часто встречаются патологические изменения в орбите, реже поражаются склера, конъюнктива, роговица и слезные органы. В 10-18% случаев глазных проявлений ГВ имеют место нарушения кровообращения в сосудах сетчатки и зрительного нерва, проявляющиеся бессимптомными инфарктами сетчатки, симптомами передней и задней ишемической нейропатии, окклюзионными поражениями сосудов сетчатки [133, 138, 140]. В 37% случаев у больных ГВ, страдающих различной офтальмопатологией, происходит значительное снижение остроты зрения [175].

Прогноз заболевания обусловлен тяжестью поражения различных органов, в том числе поражением оболочек глазного яблока и орбиты. До начала применения глюкокортикоидов и цитостатиков в лечении ГВ средняя продолжительность жизни пациентов составляла 5 месяцев, 82% больных погибали в течение первого года заболевания [193]. Проблемы диагностики и лечения различных клинических форм ГВ до сих пор остаются актуальными в современной клинической практике.

На сегодняшний день не существует определенной статистики офтальмологических проявлений ГВ в России. Результаты исследований в отечественной литературе основаны на недостаточном по объему клиническом материале. В литературе не представлены диагностические критерии поражения органа зрения, отсутствует классификация глазных симптомов при различных формах ГВ. Особенности общего и местного иммунитета у пациентов с офтальмопатологией специальному изучению не подвергались.

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение офтальмологических симптомов при различных формах ГВ и разработка диагностических критериев заболевания на основании клинических, иммунологических, гистологических методов исследования и методов лучевой диагностики.

Задачи исследования:

1. Уточнить клинические симптомы поражения органа зрения при различных формах гранулематоза Вегенера.

2. Определить диагностические критерии поражения орбиты и глазного яблока у пациентов с гранулематозом Вегенера на основании лучевых методов исследования (эхографии, КТ, МРТ) и электрофизиологических исследований функционального состояния сетчатки и зрительного нерва.

3. Исследовать состояние кровотока в сосудах глаза и орбиты при гранулематозе Вегенера с помощью цветового допплеровского и энергетического картирования в режиме двух- и трехмерной реконструкции.

5. Разработать алгоритм комплексной диагностики поражения органа зрения при ГВ.

Научная новизна

Представлена классификация поражения органа зрения при различных формах ГВ. Определены диагностические критерии поражения орбиты, слезоотводящих путей и оболочек глазного яблока у пациентов с ГВ с использованием высокоинформативных неинвазивных методов исследования (КТ, МРТ, ультразвуковых и электрофизиологических исследований).

Впервые разработана клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при ГВ. Представлен алгоритм диагностики возможных симптомов поражения орбиты, оболочек глазного яблока и слезоотводящих путей при ГВ с применением современных методов исследования.

Практическая значимость работы

Представлены статистические данные офтальмологических проявлений ГВ на достаточном по объему клиническом материале. Установлены основные симптомы поражения орбиты, слезоотводящих путей, оболочек глазного яблока при различных клинических формах ГВ. Доказана необходимость дифференциальной диагностики ГВ в случаях одностороннего экзофтальма, краевой язвы роговицы, склерита и увеита неясной этиологии.

Комплексное обследование пациентов с ГВ с помощью современных неинвазивных методов обследования позволяет на основании разработанных диагностических критериев более точно оценить состояние и степень выраженности патологических изменений органа зрения при гранулематозе Вегенера.

Определены клинические, иммунологические, гистологические и критерии лучевой диагностики (КТ, МРТ и УЗИ) поражения органа зрения при ГВ.

Положения, выносимые на защиту:

1. Офтальмологические проявления при ГВ включают симптомы поражения орбиты, слезоотводящих путей и оболочек глазного яблока.

2. Диагностические критерии поражения орбиты и оболочек глазного яблока при различных формах ГВ установлены на основании данных ультразвуковых методов, КТ, МРТ, иммунологических, гистологических исследований.

4. Разработанная клинико-иммунологическая классификация поражения органа зрения при ГВ на основании алгоритма комплексного исследования, что имеет важное значение в диагностике заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых исследователей ГУ НИИ ГБ РАМН г. Москва (2005г.,

2006г., 2008г.), Международном симпозиуме «Заболевания, опухоли и травматические повреждения орбиты» г. Москва (2005 г.), VII Всероссийском форуме «Радиология-2006» г. Москва (2006 г.), Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии», г. Москва (2006г.), Международном конгрессе ASIA -ARVO, Сингапур, (2007г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 2 в журнале, входящем в Перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК, и 2 - в иностранной печати.

Объем и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Офтальмологические проявления гранулематоза Вегенера"

выводы

1. Впервые на большом клиническом материале (85 больных - 166 глаз) изучены клинические проявления поражения органа зрения при локальной, ограниченной и генерализованной формах гранулематоза Вегенера. У 42% пациентов начальным проявлением гранулематоза Вегенера являлись признаки поражения органа зрения: поражение орбиты - 36%, передний увеит- 4% и склерит- 2%.

2. Поражение орбиты - наиболее частое офтальмологическое проявление при различных клинических формах гранулематоза Вегенера (73% случаев). У 67% пациентов установлено поражение оболочек глазного яблока в виде конъюнктивита (48%), эписклерита (18%), некротического склерита (18%), переднего увеита (12%), кератита (16,5%). Окклюзия ретинальных сосудов выявлена в 4% случаев. Атрофия зрительного нерва (14%) достоверно чаще наблюдалась у пациентов с поражением орбиты (р=0,044). Обструкция носослезного протока (16,5%) отмечалась у пациентов с длительным течением заболевания.

3. Алгоритм комплексной диагностики при поражении органа зрения у пациентов с гранулематозом Вегенера должен включать методы лучевой диагностики (компьютерную и/или магнитно-резонансную томографию области орбит и придаточных пазух носа, ультразвуковое исследование орбит в В-режиме серой шкалы и цветовое допплеровское картирование сосудов орбиты и глазного яблока), определение титра антител к цитоплазме нейторофилов (с-А1ЧСА и р-АМ^А). Гистологическое исследование биоптатов орбиты и слизистой оболочки полости носа позволяет подтвердить диагноз гранулематоза Вегенера.

7. Проведенные иммунологические исследования, включающие определение антител к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови и фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови и слезной жидкости, являются информативными в оценке степени тяжести поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера. Установлен высокий уровень фактора некроза опухоли-а в слезной жидкости у больных генерализованной формой гранулематоза Вегенера (р<0,001), который свидетельствует об активности аутоиммунного процесса.

Практические рекомендации

3. Представленный алгоритм комплексной диагностики поражения органа зрения при гранулематозе Вегенера, включающий проведение В-сканирования, цветового доплеровского картирования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии области орбит, определение антител к цитоплазме нейтрофилов в сыворотке крови позволяет проводить дифференциальную диагностику заболевания, а также провести углубленное обследование этих пациентов с целью ранней диагностики гранулематоза Вегенера.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Полунина, Анна Андреевна

1. Бекетова Т.В., Семенкова E.H., Козловская JI.B. Эволюция представлений об ANCA- ассоциированном гломерулонефрите. // Терапевтический архив. 2008.- №12. -С. - 69-73.

2. Бровкина А.Ф. Болезни орбиты. М.: Медицина, 1993. - 238 с.

3. Бровкина А.Ф. Клинические особенности некоторых воспалительных заболеваний орбиты аутоиммунного генеза. // Вестник офтальмологии.- 1991.- Т. 107,№6.- С.- 36-41.

4. Бровкина А.Ф. Гранулематозные заболевания орбиты. // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2002,- №3.- С.- 60-62.

5. Внутренние болезни: учебник под ред. А.И.Мартынова -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.

6. Габдрахманова А.Ф. Современные ультразвуковые методы исследования в комплексной диагностике заболеваний орбиты. Дисс. Докт. Мед наук. Уфа 2005 с-274

7. Захарова Е.В. ANCA-ассоциированные и криоглобулинемические васкулиты: диагностика и лечение. // Нефрология и диализ. -2005.- Т7, №1,- С-12.

8. Иммунологические методы Под ред. Фримеля Г. Пер. с англ.- 1987.-М.: Медицина,- С. 162-170.

9. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Патологическая анатомия.- М.: Медицина, 2001.-Том 2. -Часть 1.- С. 43-44.

10. Н.Семенкова Е.Н. Системные васкулиты.- М.:Медицина, 1988, -240 с.

11. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. Учебник. Издание 3-е, переработанное. М.:Медицина, 1993.- 296 с.

12. Тарасова JI.H. Актуальные проблемы клинической офтальмологии: тезисы докладов региональной научно-практической конференции Урала. Челябинск, - 1999.,- с. 85-87.

13. Тарасова JI.H. Глазные проявления гранулематоза Вегенера. Труды Всероссийской конференции «Брошевские чтения». Самара.- 2007,- с 577-580.

14. Ahn Yuen SJ, Rubin PAD. Idiopathic orbital inflammation: distribution, clinical features, and treatment outcome. //Arch Ophthalmol.- 2003. -№121.-P.- 491-499.

15. Alp M. N., Ozgen A., Can I. et al. Colour Doppler imaging of the orbital vasculature in Graves' disease with computed tomographic correlation. // Br J Ophthalmol.- 2000.-№84.-P.-1027-1030.

16. Anderson G, Coles ET, Crane M, et al: Wegener's granuloma. A series of 265 British cases seen between 1975 and 1985. A report by a sub-committee of the British Thoracic Society Research Committee. // QJM 1992.-№83. P.-427-438.

17. Asmus R., Koltze H., Muhle C., et al. MRI of the head in Wegener's granulomatosis. // Adv Exp Med Biol.- 1993.- Vol. 336.- P. 319-321

18. Austin P., Green W.R., Sallyer D.C. et al. Peripheral corneal degeneration and occlusive vasculitis in Wegener's granulomatosis. // American Journal of Ophthalmology.- 1978.-Vol. 853.-P. -311-317

19. Ball G.V., Bridges Jr. S.L. Ed Vasculitis. New York: Oxford university Press 2002; 1-4, 34-45

20. Barksdale S.K., Hallahan C.W., Kerr G.S. et al. Cutaneous pathology in Wegener's granulomatosis. A clinicopathologic study of 75 biopsies in 46 patients. // Am J Surg Pathol.- 1995. Vol. 19. - P. 161-172

21. Baum J.L., Mishima S., Boruchoff S.A. On the nature of dellen. //Arch. Ophthalmology.- 1968.-Vol. 79.- P. 65

22. Belden CJ, Hamed LM, Mancuso AA. Bilateral isolated retrobulbar optic neuropathy in limited Wegener's granulomatosis.// J Clin Neuroophthalmol. 1993.-Vol. 13.-P. 119-23.

23. Bertelmann E., Liekfeld A., Pleyer U. et al. Cytomegalovirus retinitis in Wegener'sgranulomatosis: case report and review of the literature. //Acta Ophthalmol Scand. 2005. -Vol. 83, N. 2. -P. 258- 261

24. Booth A.D., Jayne D.R., Kharbanda R.K.et al. Infliximab improves endothelial dysfunction in systemic vasculitis: a model of vascular inflammation. // Circulation.- 2004.- Vol.-109.-P. 1718-23.

25. Borgmann S., Endisch G., Urban S. et al. A linkage disequilibrium between genes at the serine protease inhibitor gene cluster on chromosome 14q32.1 is associated with Wegener's granulomatosis. // Clin Immunol.- 2001.- Vol.98. -P 244-248.

26. Bruhaker R. Font R.L. Shepherd E.M. Granulomatous sclerouveitis. Regression of ocular lesions with cvclophosphamide and prednisone. //Arch Ophthalmol 1971.- Vol.- 86.-P 517-524.

27. Bullen C.L., Liesegang T.J., McDonald T.J. et al. Ocular complications of Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology.- 1983. -Vol.- 90(3).-P. 279290

28. Cackett P., Weir C. Wegener's granulomatosis presenting with amaurosis Fugax. // Eye- 2002.- Vol.16.-P. -676.

29. Carrington C.B., Liebow A.A., Limited forms of angiitis and granulomatosis of Wegener's type. // Am. J. Med.- 1966. -Vol.-41. -P. 497-527.

30. Chiquet C., Lumbroso L., Denis P. et al. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy associated with Wegener's granulomatosis. Retina, Jan 1999.-Vol. 19,N4.-P. 309-313.

31. Clark R., Engvall E. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Theoretical and practical aspects. Enzyme-Immunoassay (E.T. Maggio ed.) -Boca Raton, Florida, 1981, P. 167-179.

32. Cogan D.G. Corneoscleral lesions in periarteritis nodosa and Wegener's granulomatosis. // Trans.Am.Ophthalmology Soc. 1955. -Vol. - 53.-P.-321.

33. Cordier JF, Valeyre D, Guillevin L. et al. Pulmonary Wegener's granulomatosis. A clinical and imaging study of 77 cases. // Chest 1990.-Vol. 97.-P. 906-912.

34. Costello F., Gilberg S., Karsh J. et al. Bilateral simultaneous central retinal artery occlusions in Wegener's granulomatosis. // J Neuroophthalmol.-2005.- Vol. 25. P-29-32.

35. Courcoutsakis N.A., Langford C.A., Sneller M.C. et al. Orbital involvement in Wegener's granulomatosis: MR findings in 12 patients. // J Comput Assist Tomogr. 1997.- Vol.-21.P-452-458.

36. Coutu R.E., Klein M., Lessell S. et al. Limited form of Wegener granulomatosis. Eye involvement as a major sign. // Jama. -1975, Vol. 233.,N8.- P. 868-871.

37. Csernok E, Ernst M, Schmitt W. et al. Activated neutrophils express proteinase 3 on their plasma membrane in vitro and in vivo. // Clin Exp Immunol.- 1994. Vol.-95.P.244-250.

38. Cuende E, Mena AR, Andonegui J. Ocular involvement in Wegener's granulomatosis responding to intravenous cyclophosphamide. // Rheumatol.-2001.- Vol.40. P.1066-1068.

39. Cutler W.M., Blatt I.M. The ocular manifestations of lethal midline granuloma (Wgwner's granulomatosis). // American journal of Ophthalmology. 1956. Vol.42. -P.21-35.

40. Deguchi Y, Shibata N, Kishimoto S. Enhanced expression of the tumour necrosis factor/cachectin gene in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic vasculitis. // Clin Exp Immunol.- 1990.- Vol.81.-P.311—314.

41. DeRemee R.A. The treatment of Wegener's granulomatosis with trimethoprim/sulfamethoxazol: illusion or vision? //Arthritis Rheum. -1988.-Vol. 31.-P. 1068-1072

42. Deutman AF, Lion F. Choriocapillaris nonperfusion in acute multifocal placoid pigment epitheliopathy. // Am J Ophthalmol.- 1977. Vol.-84. P-652-657.

43. Deutman AF, Oosterhuis JA, Boen-tan TN, et al. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy. // Br J Ophthalmol.- 1972. Vol.56.- P.863-874.

44. Devaney KO, Travis WD, Hoffman G, et al. Interpretation of head and neck biopsies in Wegener's granulomatosis. A pathologic study of 126 biopsies in 70 patients. // Am J Surg Pathol.- 1990.- Vol.14.- P.555-564.

45. Dhaliwal RS, Maguire AM, Flower RW, et al. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy an indocyanine green angiographic study. // Retina 1993. -Vol.13.- P.317-325.

46. Drachman DA. Neurological complications of Wegeners granulomatosis. // Arch Neurol.- 1963.- Vol.8.- P.145-155.

47. Duran E, Merkel PA, Sweet S, et al. ANCA-associated small vessel vasculitis presenting with ischemic optic neuropathy. // Neurology. 2004.-Vol.62.- P.152—153.

48. Fairbanks DN, Fairbanks GR. Nasal septal perforations. Prevention and management. In: Goldman JL, ed. The Principles and Practice of Rhinology. New York: John Wiley & Sons, Inc., 1987.

49. Falk RJ, Jennette JC. Anti-neutrophil cytoplasmic anutoantibodies with specificity for myeloperoxidase in patients with systemic vasculitis and idiopathic necrotizing and crescentic glomerulonephritis. // N Engl J Med 1988. -Vol.318.-P.1651-1657.

50. Fauci A.S., Wolff S.M. Wegener's granulomatosis. Studies in eighteen patients and review of the literature. // Medicine.- 1973.- Vol.52.- P.535-561.

51. Fauci AS, Haynes BF, Katz P, et al. Wegener's granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. // Ann Intern Med.- 1983. -Vol.98.- P.76-85.

52. Fechner FP, Faquin WC, Pilch BZ. Wegener's granulomatosis of the orbit: a clinicopathological study of 15 patients. // Laryngoscope.- 2002.-Vol.ll2,N.ll.-P. 1945-1950.

53. Ferry A.P., Leopold I.H. Marginal (ring) corneal ulcer as presenting manifestation of Wegener's granulomatosis. A clinicalpathologic study. //Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryng. -1970.- Vol.74.- P. 1276.

54. Fortney AC, Chodosh J. Conjunctival ulceration in recurrent Wegener granulomatosis. //Cornea 2002. -Vol.21.- P.623-624.

55. Foster W.P., Greene J.S., Milmann B. Wegener's granulomatosis presenting as ophthalmoplegia and optic neuropathy. // Otolaryngol Head Neck Surg.-1995.- Vol.112.- P. 758-762.

56. Frances C., Huong D.LT., Piette J.C., et al. Wegener's granulomatosis. // Arch Dermatol. 1994. - Vol. 130.- P. 861-867

57. Francis IC, Kappagoda MB, Cole IE., et al. Computed tomography of the lacrimal drainage system: retrospective study of 107 cases of dacryostenosis. // Ophthal Plast Reconstr Surg.- 1999.- Vol. 15.-P.217-226.

58. Frayer W.C. The histopathology of Perilimbal Ulceration in Wegener's granulomatosis. // Archives of Ophthalmology. I960.- Vol. 64.- P. 58-64.

59. Gass JDM. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy. // Arch Ophthalmol. -1968.- Vol.80.- P. 177-185.

60. Ghanem R.C., Chang N., Aoki L. Vasculitis of the Lacrimal Sac Wall in Wegener Granulomatosis. // Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery. 2004.- Vol. 20,- P. 254-257

61. Glatt H.J., Putterman A.M. Dacryocystorhinostomy in Wegener's granulomatosis. // Ophthalmic Plast. Reconstr. Surg. -1990. Vol. 6, - P. 207-210

62. Godman GC, Churg J. Wegener's granulomatosis. Pathology and review of the literature. // AMA Arch Pathol.- 1954. Vol.58.- P. 533- 553.

63. Greenberger M.H. Central retinal artery closure in Wegener's granulomatosis. // Am J Ophthalmol. -1967.- Vol.63.- P. 515-516.

64. Gross W.L., Schmitt W.H., Csernok E. ANCA and associated diseases: immunodiagnostic and pathogenetic aspects. // Clin. Exp.Immunol. -1993. -Vol. 91.-P. 1-12

65. Guex-Crosier Y, Durig J. Anterior segment indocyanine green angiography in anterior scleritis and episcleritis. // Ophthalmology.- 2003,- Vol. 110.-P. 1756-1763.

66. Hardwig P.W., Bartley G.B., Garrity J.A. Surgical management of nasolacrimal duct obstruction in patients with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology. 1992.- Vol.99.- P.133-139.

67. Harman L.E., Margo C.E. Wegener's granulomatosis. // Surv Ophthalmol 1998.- Vol. 42.-P.458-480.

68. Harper S.L., Letko E., Samson C.M. et al. Wegener's granulomatosis: the relationship between ocular and systemic disease. // J Rheumatol.- 2001,-Vol. 28.-P. 1025-1032.

69. Haynes B.F., Fishman M.L., Fauci A.S., et al. The ocular manifestations of Wegener's granulomatosis: fifteen years experience and review of the literature. // Am J Med. -1977. -Vol.63.- P. 131-141.

70. Heathcoate J.G. Update in ophthalmic and general pathology: Wegener's granulomatosis~a review of the ophthalmic manifestations. // Canadian Journal of Ophthalmology. -1997. Vol. 32. - P. 149-152

71. Hedges T.R. Ill, Sinclair S.H., Gragoudas E.S. Evidence for vasculitis in acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy. // Ann Ophthalmol 1979.- Vol. 11.- P. 539-542.

72. Herbort C.P., Cimino L., Abu El Asrar AH. Ocular vasculitis: a multidisciplinary approach. // Curr Opin Rheumatol 2004. -Vol.17.- P. 2533.

73. Hoffman G.S., Kerr G.S., Leavitt R.Y. et al. Wegener's granulomatosis an analysis of 158 patients. // Ann Intern Med 1992. Vol. 116. -P. 488-98.

74. Hoffman G.S. "Wegener's granulomatosis": the path traveled since 1931. // Medicine. -1994.- Vol. 73.- P. 325- 29.

75. Holds J.B., Anderson R.L., Wolin M.J. Dacryocystectomy for the Treatment of Dacryocystitis Patients with Wegener's Granulomatosis. // Ophthalmic Surg. 1989. - Vol. 20.- P. 443-444

76. Holekamp NM, Thomas MA, Pearson A. The safety profile of longterm, high-dose intraocular corticosteroid delivery. // Am J Ophthalmol.- 2005.-Vol. 139.-P.421-428.

77. Hsu C.T., Harlan J.B., Goldberg M.F. et al. Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy associated with a systemic necrotizing vasculitis. // Retina.- 2003.- Vol. 23. P. 64-68.

78. Israel H.L. Sulfamethoxazole-trimethoprim therapy for Wegener's granulomatosis. // Arch Intern Med. -1988.- Vol. 148.- P. 2293-2295

79. Jabs D.A., Mudun A., Dunn J.P. et al. Episcleritis and scleritisrclinical features and treatment results. // Am J Ophthalmol.- 2000,- Vol.130.- P. 469476

80. Jaffe G.J., McCallum R.M., Branchaud B. et al. Long-term follow-up results of a pilot trial of a fluocinolone acetonide implant to treat posterior uveitis. // Ophthalmology.-2005.-Vol. 112.-P. 1192-1198.

81. Jayne D. Evidence-based treatment of systemic vasculitis. // Rheumatology.-2000.- Vol. 39. -P.585-595.

82. Jennette J.C., Falk R.J., Andrassy K. et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. // Arthritis Rheum. -1994.- Vol. 37, N. 2. -P. 187-192

83. Jordan D.R., Miller D., Anderson R.L. Wound necrosis following dacryocystorhinostomy in patients with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmic Surg. 1987. - Vol. 18, N. 11.-P. 800-803

84. Jordan DR, Addison DJ. Wegener's granulomatosis. Eyelid and conjunctival manifestations as the presenting feature in two individuals. // Ophthalmology 1994.-Vol. 101.-P. 602-607.

85. Jordan DR, Zafar A, Brownstein S. et al. Cicatricial conjunctival inflammation with trichiasis as the presenting feature of Wegener granulomatosis. // Ophthal Plast Reconstr Surg. -2006.- Vol.22,N1.-P.69-71.

86. Kalina P.H., Lie J.T., Campbell R.J. et al Diagnostic value and limitations of orbital biopsy in Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology 1992.- Vol. 99.-P. 120-124.

87. Kamei M., Yasuhara T., Tei M. et al. Vitreous Hemorrhage From a Ciliary Granuloma Associated With Wegener Granulomatosis. // Am J Ophthalmol .-2001.- Vol. 132. -P. 924-926

88. Keogh K.A., Wylam M.E., Stone J.H. et al. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis. // Arthritis Rheum.- 2005.- Vol. 52.-P. 262-268.

89. Kerr G.S., Fleisher T.A., Hallahan C.W. et al. Limited prognostic value of changes in antineutrophil cytoplasmic antibody titers in patients with Wegener's granulomatosis. // Adv Exp Med Bio. -1993.- Vol. 336.- P. 411-414

90. Khurma V., Appen R., Wolf M.D. et al. Wegener granulomatosis presenting as bilateral loss of vision. // J Clin Rheumatol.- 2005. -Vol. 11.-P. 267-169.

91. Kielar R.A. Exudative retinal detachment and scleritis in polyarteritis. // Am J Ophthalmol. 1976,- Vol. 82.-P.694-698.

92. Kinyoun J.L., Kalina R.E., Klein M.L. Choroidal involvement in systemic necrotizing vasculitis. // Arch Opthalmol.- 1987.- Vol. 105.-P.939-942.

93. Klinger H. Grenzformen der Periarteritis nodosa. // Frankf. Z. Pathol. 1931. -B. 42.-S. 455-480

94. Kubota T., Hirose H. Ocular changes in limited form of Wegener's granulomatosis: patient with cutaneous ulcer of upper eyelid. // Jpn O Ophthalmol.- 2003.- Vol. 47. -P. 393-400

95. Kwan ASL, Rose GE. Lacrimal drainage surgery in Wegener's granulomatosis. // Br J Ophthalmol.- 2000.- Vol. 84. -P. 329-331.

96. Lakiss N, Duysinx B, Coraette M. Case of the month. Wegener's disease. // Rev Med Liege.- 2003.- Vol. 58. P. 13-18.

97. Lamprecht P, Gross WL. Wegener's granulomatosis. // Herz. 2004. -B. 29, N. l.-S. 47-56

98. Lamprecht P., Lerin-Lozano C., Reinhold-Keller E., et al. Retinal artery occlusion in Wegener's granulomatosis. // Rheumatology.- 2000.-Vol. 39. P. 928-929.

99. Langford C.A., Hoffman G.S. Wegener's granulomatosis. // Thorax -1999.- Vol. 54,-P. 629-37.

100. Langford C.A., Sneller M.C., Hallahan C.W. et al. Clinical features and therapeutic management of subglottic stenosis in patients with Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum.- 1996.- Vol. 39. -P. 17541760.

101. Langford C.A., Talar-Williams C., Sneller M.C. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum.-2004. -Vol. 51. P. 278-283.

102. Langford CA. Treatment of ANCA-associated vasculitis. // N Engl J Med.- 2003. -Vol. 349. -P. 3-4.

103. Leavitt J.A., Butrus S.I. Wegener's granulomatosis presenting as dacryoadenitis. // Cornea.-1991. -Vol. 10, N.6. P. 542-545.

104. Leavitt R.Y., Fauci A.S., Bloch D.A. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Wegener's granulomatosis. // Arthritis Rheum. -1990. -Vol. 33, N.8. -P. 1101-1107.

105. Leveille A.S., Morse P.H. Combined detachments in Wegener's granulomatosis. // Br J Ophthalm.- 1981.- Vol. 65.-P. 564-567.

106. Lim K.S., Lee G.A., Pavesio C.E. et al. Wegener's granulomatosis. // British J. Ophthalmology .-2003. -Vol. 87.-P. 500.

107. Ludviksson F., Sneller M.C., Chua K.S. et al. Active Wegener's granulomatosis is associated with HLA-DR+ CD4+ T cells exhibiting anunbalanced Thl-type T cell cytokine pattern: reversal with IL-10. // J Immunol.- 1998,-Vol. 160.-P.3602-3609.

108. Mafee M.F., Haik B.G. Lacrimal gland and fossa lesions: role of computed tomography. //Radiol Clin North Am .-1987.-Vol. 25.-P.767-769.

109. Mandl L.A., Solomon D.H., Smith E.L. et al. Using antineutrophil cytoplasmic antibody testing to diagnose vasculitis: can test-ordering guidelines improve diagnostic accuracy. // Arch Intern Med.- 2002.- Vol. 162.-P. 1509-1515.

110. Mangouritsas G., Ulbig M. Cotton-wool spots as the initial ocular manifestation in Wegener's granulomatosis. // Ger J Ophthalmol. -1994.-Vol. 3, N.2.-P. 68-70.

111. Meier FM, Messmer EP, Bernauer W. Wegener's granulomatosis as a cause of cicatrizing conjunctivitis letter. // Br J Ophthalmol.- 2001.- Vol. 85.-P. 628.

112. Miserocchi E., Waheed N.K., Baltatzis S. et al.Chronic cicatrizing conjunctivitis in a patient with ocular cicatricial pemphigoid and fatal Wegener granulomatosis. // Am.J.Ophthalmol.-2001.-Vol.l32,N.6.-P.923-924.

113. Mizra S., Raghu Ram A.R., Bowling B.S., et al. Central retinal artery occlusion and bilateral choroidal infarcts in Wegener's granulomatosis. // Eye. -1999.- Vol. 13. -P. 374-376.

114. Monteiro M. L. R., Borges W. I. S., Ferreira Ramos C., et al. Bilateral Optic Neuritis in Wegener Granulomatosis. // J Neuro-Ophthalmol.- 2005.-Vol. 25.-P. 25-28.

115. Moore PM, Cupps TR. Neurological complications of vasculitis. // Ann Neurol.-1983. -Vol. 14.-P. 155-167.

116. Morell-Duboisa S., Quemeneura T., Bourdonb F., et al. Central retinal artery occlusion in Wegener's granulomatosis. // La Revue de medecine interne.- 2007.- Vol. 28. P. 33-37.

117. Muhle C, Reinhold-Keller E, Richter C, et al. MRI of the nasal cavity, the paranasal sinuses and orbits in Wegener's granulomatosis. // Eur Radiol.-1997.- Vol. 7.-P. 566-570.

118. Newman NJ, Slamovits TL, Friedland S, et al. Neuro-ophthalmic manifestations of meningbcerebral inflammation from the limited form of Wegener's granulomatosis. // Am J Ophthalmol.-1995.-Vol.l20.-P.613-621.

119. Nguyen D.Q., Harper J., Hiscott P., et al. The significance of cicatricial conjunctivitis in Wegener's granulomatosis. // Nephrology Dialysis Transplantation.- 2006.- Vol. 21,N.l 1. -P. 3342-3343.

120. Nishino H, Rubino FA, DeRemee RA, et al. Neurological involvment in Wegener's granulomatosis: an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic. // Ann Neurol. -1993.- Vol. 33.-P. 4-9.

121. Nishino H, Rubino FA, Parisi JE. The spectrum of neurologic involvement in Wegener's granulomatosis. // Teurology.- 1993.- Vol. 43.-P. 1334-1337.

122. Nishino H., Rubino F.A. Horner's syndrome in Wegener's granulomatosis: report of four cases. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. -1993.-Vol. 56.-P. 897-899

123. Niskopoulou M, Du Toit N. Optic neuritis as a feature of Wegener's granulomatosis. // Eye. -2002. -Vol. 16. -P. 320-321.

124. Novack SN, Pearson CM. Cyclophosphamide therapy in Wegener's granulomatosis. //N Engl J Med.- 1971.- Vol. 284.-P. 938-942.

125. Pakrou N., Selva D., Leibovitch I. Wegener's granulomatosis: Ophthalmic manifestations and mamgement. // Semin Arthritis Rheum.-2006.- Vol. 35. -P. 284-292.

126. Pankhurst T., Savage C. O. S, Gordon C., et al. Malignancy is increased in ANCA-associated vasculitis. // Rheumatology. 2004. -Vol.43, N. 12.-P. 1532-1535

127. Parfrey PS, Hutchinson TA, Jothy S, et al. The spectrum of diseases associated with necrotizing glomerulonephritis and its prognosis. // Am J Kidney Dis.- 1985. -Vol. 6. -P.387-396

128. Perry S.R., Rootman J., White V.A. The clinical and pathological constellation of Wegener's granulomatosis of the orbit. // Ophthalmology.-1997.- Vol. 104.-P. 683-694.

129. Pettersson H., Hricak H., Coakley F. Urogenital Imaging. // European Radiology.- 2000.-Vol. 10,N.6.- P. 937-937.

130. Pfister H, Ollert M, Fröhlich LF, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies against the murine homolog of proteinase 3 (Wegener autoantigen) are pathogenic in vivo. // Blood.-2004.-Vol.104.-P.1411-1418.

131. PirsigW, Pentz S, Lenders H. Repair of saddle nose deformity in Wegener's granulomatosis and ectodermal dysplasia. // Rhinology 1993.-Vol. 31 .-P.69-72.

132. Provenzale JM, Mukherji S, Allen NB, et al. Orbital involvement by Wegener's granulomatosis: imaging findings. // AJR Am J Roentgenol.-1996. -Vol. 166.-P. 929-934.

133. Pulido JS, Goeken JA, Nerad JA, et al. Ocular manifestations of patients with circulating antineutrophil cytoplasmic antibodies. // Arch Ophthalmol .-1990. -Vol. 108.-P. 845-850.

134. Rao JK, Weinberger M, Oddone EZ, et al. The role of antineutrophil cytoplasmic antibody (c-ANCA) testing in the diagnosis of Wegener granulomatosis. A literature review and meta-analysis. // Ann Intern Med.-1995.-Vol. 123.-P. 925-932.

135. Rao NA, Marak GE, Hidayat AA: Necrotizing scleritis. A clinico-pathologic study of 41 cases. // Ophthalmol.- 1985.- Vol. 92.-P. 1542-1549.

136. Rasmussen N, Wiik A: Autoimmunity in Wegener's granulomatosis. Immunobiology, autoimmunity and transplantation in otorhinolaryngology. -Amsterdam, Kugler Publications, 1985, p 231,

137. Recillas-Gispert C., De Los Rios D., Cardenas F., et al. Fluorangiographic findings in Wegener's granulomatosis. // Invest Ophthalmol Vis Sei.- 2004. -P. 45.

138. Reinhold-Keller E, Fink CO, Herlyn K, et al. High rate of renal relapse in 71 patients with Wegener's granulomatosis under maintenance of remission with low-dose methotrexate. // Arthritis Rheum.- 2002.- Vol. 47.-P.326-332.

139. Reuter M, Biederer J, Both M, et al. Radiology of the primary systemic vasculitides. // Rofo Fortschr Geb Rontgenstr Neuen Bildgeb Verfahr.- 2003.- Vol. 175. -P. 1184-1192.

140. Robinson MR, Lee SS, Sneller MC, et al. Tarsal-conjunctival disease associated with Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology.- 2003.- Vol. 110(9).-P. 1770-1780

141. Rosse C, Gaddum-Rosse P. Hollinshead's Textbook of Anatomy, 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997

142. Roy F.H. Ocular differential diagnosis.- Lippincott Williams&Wilkins, Wolter Kulwer Company, 2002, P. 110-111.

143. Sadiq SA, Jenning CR, Jones NS, et al. Wegner's granulomatosis: the ocular manifestations revisited. // Orbit.- 2000.- Vol.l9.-P.253-261.

144. Sainz De la Maza M, Foster CS, Jabbur NS. Scleritis associated with rheumatoid arthritis and with ocular systemic immune-mediated diseases. // Ophthalmology.- 1994,- Vol. 101.-P.1281-1286.

145. Sainz de la Maza M, Foster CS, Jabbur NS. Scleritis associated with systemic vasculitic diseases. // Ophthalmology.- 1995.- Vol. 102.-P.687-692.

146. Sainz de la Maza M, Foster CS, Jabbur NS. Scleritis-associated uveitis. //Ophthalmology.- 1997. -Vol. 104,-P.58-63.

147. Sainz de la Maza M, Jabbur NS, Foster CS. Severity of scleritis and episcleritis.//Ophthalmology.- 1994.- Vol. 101.-P. 389-396.

148. Sainz de la Maza M., Foster C.S., Jabbur N.S.,et al. Ocular characreristic and disease associations in scleritis-asssociated peripheral keratopathy. // Arch Ophthalmol. -2002.- Vol. 120.-P. 15-19.

149. Savige J, Gillis D, Benson E, et al. International consensus statement on testing and reporting of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). // Am J Clin Pathol.-1999.- Vol.111.-P.507- 513.

150. Schmitt WH, Brick R, Heinzel PA, et al. Prolonged treatment of refractory Wegener's granulomatosis with 15- deoxyspergualin: an open study in seven patients. //Nephrol Dial Transplant.- 2005.- Vol. 20.-P.1083-1092.

151. Schnabel A, Csernok E., Braun J., et al. Activation of neutrophils, eosinophils, and lymphocytes in the lower respiratory tract in Wegener's granulomatosis. // Am J Respire crit Care Med. 2000. - Vol. 161. - P. 399-405

152. Sears M.L. Choroidal and retinal detachments associated with scleritis. // Am J Ophthalmol.- 1964. -Vol. 58. -P. 764-766.

153. Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. // Am J Med.- 2004.- Vol. 117. -P.39-50

154. Sevel D. Necrogranulomatous keratitis assoiciated with Wegener's granulomatosis and rheumatoid arthritis. American Journal of // Ophthalmology.-1967. -Vol. 63. -P.250-255.

155. Shiuey Y, Foster CS. Peripheral ulcerative keratitis and collagen vascular disease. // Int Ophthalmol Clin.- 1998.- Vol. 38.-P.21-32

156. Simmons JT, Leavitt R, Kornblut AD, et al. CT of the paranasal sinuses and orbits in patients with Wegener's granulomatosis. // Ear Nose Throat J.- 1987.- Vol. 66.-P.134-140.

157. Sneller MC, Hoffman GS, Talar-Williams C, et al. An analysis of forty-two Wegener's granulomatosis patients treated with methotrexate and prednisone. // Arthritis Rheum.- 1995.- Vol. 38. -P. 608-613.

158. Spalton DJ, Graham EM, Page NG , et al. Ocular changes in limited forms of Wegener's granulomatosis. // British Journal of Ophthalmology.-1981.- Vol. 65.- P. 553-563.

159. Stavrou P, Deutsch J, Rene C, et al. Ocular manifestations of classical and limited Wegner's granulomatosis. // Q J Med.- 1993.- Vol. 86. -P.719-725.

160. Stegeman C.A., Tervaert J.WC., de Jong P.E.,et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole (co-trimoxazole) for the prevention of relapses of

161. Wegener's granulomatosis. Dutch Co-Trimoxazole Wegener Study Group. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 335. - P. 16-20

162. Stegeman C.A., Tervaert J.WC., Sluiter W.J., et al. Association of chronic nasal carriage of Staphylococcus aureus and higher relapse rates in Wegener granulomatosis. // Ann Intern Med. 1994. - Vol. 120. - P. 12-17

163. Stein J., Sridharan ST, Eliachar I, Niv A, Wood B, Hoffman GS. Nasal cavity squamous cell carcinoma in Wegener's granulomatosis. // Arch Otolaryngol, Head Neck Surg. 2001. - Vol. 127. - P. 709-713

164. Stone JH, Talor M, Stebbing J, Uhlfelder ML, Rose NR, Carson KA, et al. Test characteristics of immunofluorescence and ELISA tests in 856 consecutive patients with possible ANCA-associated conditions. // Arthritis Care Res.- 2000.- Vol. 13.-P.424-434.

165. Stone JH, Tun W, Hellmann DB. Treatment of non-life threatening Wegener's granulomatosis with methotrexate and daily prednisone as initial therapy of choice. // J Rheumatol .-1999.- Vol. 26.-P. 1134-1139.

166. Straatsma B.R. Ocular manifestations of Wegener's granulomatosis. // Am J Ophthalmol. 1957. - Vol. 44, N. 6. - P. 789-799

167. Talar-Williams C, Sneller MC, Langford CA, et al. Orbital socket contracture: a complication of inflammatory orbital disease in patients with Wegener's granulomatosis. // Br J Ophthalmol.- 2005. -Vol. 89.-P.493-497.

168. Tauber J., Sainz de la Maza M., Hoang-Xuan T., et al. An analysis of therapeutic decision making regarding immunosuppressive chemotherapy for peripheral ulcerative keratitis. // Cornea -1990. -Vol. 9.-P. 66-73.

169. The Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial Research Group. Limited Versus Severe Wegener's Granulomatosis. Baseline Data on Patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. // Arthritis Rheum.- 2003. -Vol. 48. -P. 2299-2309.

170. Thorne J.E., Jabs D.A. Ocular manifestations of vasculitis. // Rheum Dis Clin North Am.- 2001. -Vol. 27.-P. 761-779.

171. Travis W.D., Hoffman G.S., Leavitt R.Y., et al. Surgical pathology of the lung in Wegener's granulomatosis: Review of 87open lung biopsies from 67 patients. // Am J Surg Pathol.- 1991.- Vol. 15. -P. 315-333.

172. Trinchieri G. Interleukin-12: a cytokine produced by antigen-presenting cells with immunoregulatory functions in the generation of T-helper cells type 1 and cytotoxic lymphocytes. // Blood- 1994.- Vol. 84. —P. 4008-4027.

173. Tyagi S., Bhol K., Natarajan K. et al. Ocular cicatricial pemphigoid antigen: partial sequence and characterization. // Proc Nat Acad Sei USA .1996. -Vol. 93. -P.14714—14719.

174. Venkatesh P., Chawla R., Tewari H.K. Hemiretinal vein occlusion in Wegener's granulomatosis. // Eur O Ophthalmol.- 2003.- Vol. 13.-P. 722725.

175. Walton EW. Giant-cell granuloma of the respiratory tract (Wegener's granulomatosis). // BMJ.- 1958.- Vol. 2.- P. 265-270.

176. Wang M., Khurana R.N., Sadda S.R. Central retinal vein occlusion in Wegener's granulomatosis without retinal vasculitis. // Br. J. Ophthalmol. -2006.- Vol. 90.-P. 1435-1436.

177. Watson P.G., Hyreh S.S. Episcleritis and scleritis. // Br J Ophthalmol.- 1976.- Vol. 98. -P. 467-471.

178. Watts RA, Carruthers DM, Scott DG. Epidemiology of systemic vasculitis: changing incidence or definition? // Semin Arthritis Rheum.-1995.-Vol. 25.-P.28-34.

179. Wegener F. Über eine eigenartige rhinogene Granulomatose mit besonderer Beteiligung des Arteriensystems und der Nieren. // Beitr. Pathol. Anat. Allg. Pathol. 1939. - Vol. 36. - P. 202

180. Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) Research Group. Etanercept plus standard therapy for Wegener's granulomatosis. // N Engl J Med.- 2005.-Vol. 352.-P. 351-361.

181. Weiss M.A., Crissman J.D. Segmental necrotizing glomerulonephritis: Diagnostic, prognostic, and therapeutic significance. // Am J Kidney Dis.-1985.-Vol. 6.- P.199-211.

182. Wong S.C., Boyce R.L., Dowd T.C., et al. Bilateral central retinal artery occlusion in Wegener's granulomatosis and al antitrypsin deficiency. // Br J Ophthalmol. -2002.- Vol. 86.-P. 476.

183. Woo T.L., Francis I.C., Wilcsek G.A., et al. Australasian Orbital and Adnexal Wagener's Study Group. Australasian orbital and adnexal Wegener's granulomatosis. // Ophthalmology.- 2001.- Vol. 108.-P. 15351543.

184. Xiao H., Heeringa P., Hu P., et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies specific for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. // J Clin Invest.- 2002. Vol. 110. -P. 955-963.

185. Young D.W. The antineutrophil antibody in uveitis. // British journal of ophthalmology.- 1991.- Vol. 75. -P. 208-211.

186. Zaldivar R.A., Garrity J.A., Salomao D.R. Granulomatous Inflammation Involving Lacrimal Glands: A Clinico-Pathological Review of Surgical Biopsies Performed in the Past 10 Years. // Abstractbook ARVO congress, 2006.

187. Zhou Z., Richard C., Menard H.A. De novo synthesis of proteinase 3 by cytokine primed circulating human polymorphonuclear neutrophils and mononuclear cells. // J Rheumatol.- 2000.- Vol. 27.-P. 2406-2411.