Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Обоснование выбора оптимальной тактики ингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой в условиях стационара



На правах рукописи

СЕРЕДА Виталий Петрович

ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА ОПТИМАЛЬНОЙ ТАКТИКИ ИНГАЛЯЦИОННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ В УСЛОВИЯХ СТАЦИОНАРА

14.00.43 - пульмонология

14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкулыура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук профессор Свистов Александр Cepгеевич доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Казанцев Виктор Александрович доктор медицинских наук профессор Илькович Михаил Михайлович доктор медицинских наук Шиман Альфред Георгиевич

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение дополнительного

профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится 12 сентября 2005 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06. в Военно медицинской академии им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан июня 2005 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

( \ \ Шуши1рг€ер[ей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Актуальность терапевтических проблем, связанных с бронхиальной астмой (БА), определяется высокой распространенностью и часто неконтролируемым течением заболевания (G1NA, 2002). Общее число больных БА в России приближается к 7 млн. человек, из которых около 1 млн. имеют тяжелые формы болезни и состаапяют группу риска по неблагоприятному исходу (Чучалин А.Г.. 2002). При этом по уровню смертности от БА Россия занимает одно из ведущих мест в мире. Основная доля экономических затрат, связанных с БА, приходится на лечение ее обострений в стационаре (Но-skins G. et al., 2000; McFadden E.RJr., 2003; Rodrigo G J. et al., 2004).

Методам ингаляционной терапии отводят ведущую роль как в современных схемах лечения обострений БА, так и в программах длительной поддерживающей терапии (G1NA, 2002). Между тем эффективность современных схем лечения обострений БА может в значительной степени варьировать, и почти у трети пациентов выявляют резистентность к этой терапии (Nakano Y. et al., 2003). Назначаемая после купирования обострения БА длительная поддерживающая терапия во многих случаях обеспечивает эффективный контроль заболевания и профилактику обострений (GINA, 2002; Suissa S., 2002). Однако в клинической практике нередки случаи, когда даже «оптимальная» базисная медикаментозная терапия не позволяет эффективно контролировать БА (Barnes P.J., Woolcock

A.J., 1998; Chung K.F. et al., 1999; Harrison B.D.W., 2003). Поиск способов повышения эффективности лечения путем рационального выбора средств и методов ингаляционной терапии в зависимости от клинической ситуации (оптимизация ингаляционной терапии) и научное обоснование оптимальных алгоритмов ее применения являются актуальной научной проблемой современной пульмонологии.

Ингаляции бронхолитиков, наряду с введением системных глюкокортико-стероидов (ГКС) и кислородотерапией, составляют основу лечения обострений БА (GINA, 2002; McFadden E.RJr., 2003; Rodrigo G.J. et al., 2004). При тяжелых обострениях БА предпочтительным способом доставки бронхолитиков в респираторный тракт является их введение через небулайзер (Авдеев С.Н., 2001; Levy

B.D. et al., 1998). При этом не существует общепринятых схем назначения брон-холитиков, что является причиной преимущественно эмпирического их дозирования в клинической практике (Авдеев С.Н., 2002).

К броихолитикам I линии относят быстродействующие Р^-адреномиметики В настоящее время недостаточно изучены факторы, ассоциированные с развитием резистентности к ним, и не существует общепринятых алгоритмов ее преодоления. В качестве терапии II линии рекомендуют ингаляции М-холинолитиков (М-хл) в дополнение к ßj-aM (Авдеев С.Н., 2002; GINA, 2002). Преимущества комбинации с М-хл выявлены при наиболее тяжелых обо-

стрениях БА (Garrett J.E., 1997; Lanes S.F. et al., 1998; Stoodley R.G. et al., 1999; Rodrigo G.J., Rodrigo C, 200D). В то же время в ряде исследований (FitzGerald l.M. et al., 1997; McFadden E.R.Jr. et al., 1997; Weber EJ. et al., 1999; Sienra Monge J.J. et al., 2000) преимущества, такой комбинации в сравнении с монотерапией Рз-ам не показаны. Существующие расхождения во многом объясняются недоста-

точным научным обоснованием клинических критериев для назначения бронхо-лнтиков II линии.

Возможным способом оптимизации ингаляционной терапии при обострениях БА является ингаляционное введение высоких доз ГКС через небулайзер. Перспективность такого подхода определяется быстрым развитием противовоспалительного эффекта (Gibson P.G. et al., 2001) и высоким профилем безопасности (Wilson A.M. et al., 1998) ингаляционных ГКС (иГКС). Однако эффективность использования иГКС при обострении БА, как в дополнение к системным стероидам, так и вместо них, не определена, что требует проведения рандомизированных контролируемых исследований (Edmonds M.L. et al., 2002, 2003). На сегодняшний день наименее изучены вопросы применения небулизированных ГКС при обострении БА у взрослых (Авдеев С.Н., 2002).

Ингаляционное введение высоких доз бронхолитиков сопряжено с риском кардиотоксических эффектов (Lemaitre R.N. et al., 2002; Salpeter S.R. et al., 2004), требующих моииторироваиия (GINA, 2002). Однако клиническая значимость выявляемых у больных БА аритмий и реальное проаритмогенное действие трактуются неоднозначно (Newhouse M.T. et. al., 1996; Beasley R. et. al., 1999). Характер изменений внутрисердечной гемодинамики у больных БА в зависимости от выраженности обструктивного синдрома и под влиянием терапии также изучены недостаточно (Aoki Т. et al., 1994).

Среди множества факторов, определяющих низкую эффективность базисной медикаментозной терапии и неконтролируемое течение БА, особое место принадлежит проблемам низкого комплайнса и неправильной ингаляционной техники (Chung K.F. et al., 1999; Cochrane M.G. et al., 2000; Giraud V., Roche N., 2002; Everard M.L., 2003). Преодоление этих проблем является достаточно простым способом оптимизации базисной терапии БА (Rubin B.K., 2004). Их значение недооценивается в клинической практике и научных исследованиях, а частота и значимость этих факторов в отношении неконтролируемого течения БА, риска и тяжести обострений требуют дальнейших исследований. Различия эффективности базисной терапии могут быть связаны также с особенностями патогенеза заболевания, а клиническая неоднородность больных плохо контролируемой БА определяет необходимость индивидуализации лечения (Chung K.F. et al., 1999; GINA, 2002).

В числе перспективных путей повышения эффективности поддерживающей терапии БА рассматривают ингаляции галоаэрозоля (галоингаляционная терапия - ГИТ) и отрицательных аэроионов (биоуправляемая аэроионотерапия - БАЙТ), воздействующих на различные патогенетические механизмы. Литературные данные и опыт клинических наблюдений свидетельствуют о разной эффективности галоаэрозоля и отрицательных аэроионов при различных клинических формах БА вне зависимости от установленной тяжести заболевания. Так, при исследовании эффективности галотерапии (Страшнова О.В., 1992; Червинская А.В., 2001) и аэроионотерапии (Баранова Е.Г. и соавт., 1957; Эфендиева Ф.М., Рзаев А.А., 1964; Jones D.P. et al., 1976; Osterballe O. et al., 1979) была выявлена диссоциация изменений клинико-функциональных показателей, вплоть до отсутствия лечебного эффекта или ухудшения состояния. Очевидно, особенности

патогенеза и клинического течения БА в наибольшей степени определяют эффективность ГИТ и БАЙТ. Такие особенности течения БА мы обозначили как-клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ. Их изучение с целью по-следуюшей индивидуализации лечения больных БА является актуальной научной проблемой современной физиотерапии.

Вышесказанное свидетельствует о широкой диссоциации лечебных эффектов современных методов ингаляционной терапии у больных БА, отсутствии общепринятых алгоритмов преодоления резистентности к лечению и научно обоснованных подходов к применению физических методов лечения. Это связано с недостаточной изученностью факторов и клинических предикторов, определяющих эффективность применения ингаляционной терапии у больных БА, что определило актуальность данного исследования.

Цель работы. Дать научное обоснование оптимальной тактики применения методов ингаляционной терапии у больных БА в зависимости от ответа на лечение и особенностей течения заболевания и оценить клиническую эффективность предложенных подходов в комплексном лечении обострений БА и после их купирования.

Задачи исследования.

1. Определить прогностические критерии эффективности ингаляционной терапии бронхолитиками при обострениях БА и выявить факторы, определяющие низкую эффективность терапевтических мероприятий I линии (ингаляции

агонистов, кислородотерапия и системные глюкокортикостероиды).

2. Оценить эффективность включения М-холинолитиков в традиционную схему бронхолитической терапии -агонистами при обострениях БА и определить показания для преимущественного назначения фиксированных комбинаций

-агонистов с М-холинолитиками.

3. Оценить клиническую эффективность ингаляций глюкокортикостероидов через небулайзер при обострениях БА и определить клинико-функциональные критерии, позволяющие применять их альтернативно системным глюкокортико-стероидам.

4. Исследовать влияние ингаляционной терапии бронхолитиками на состояние сердечно-сосудистой системы (частота и характер нарушений сердечного ритма и состояние внутрисердсчной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения.

5. Проанализировать характер поддерживающей медикаментозной терапии у госпитализированных больных БА, исследовать причины недостаточной эффективности базисной ингаляционной терапии и предложить пути ее оптимизации.

6. Исследовать лечебные эффекты ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА и выявить особенности течения БА (клинические предикторы), определяющие эффективность применения ГИТ и БАЙТ после купирования обострения заболевания.

7. Изучить относительный вклад базисной медикаментозной терапии и ингаляции галоаэрозоля и отрицательных аэроионов в формирование лечебных эффектов у больных БА.

Научная новизна. Научно обоснованы клинико-функциональные критерии, позволяющие осуществить выбор оптимальных алгоритмов ингаляционной терапии у больных с обострением БА. Определена клиническая эффективность ингаляций М-хл и ГКС через небулайзер в дополнение к стандартной терапии системные ГКС и кислородотерапия) при тяжелых обострениях БА: более быстрое разрешение бронхиальной обструкции и ускорение купирования обострения БА. Определены клинико-функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии путем замены системного на ингаляционный способ введения ГКС при обострениях БА.

Представлен детальный анализ различных клинических аспектов БА и подробная характеристика поддерживающей терапии у больных, госпитализированных с обострением заболевания, определяющих эффективность терапевтических мероприятий в стационаре. Установлена высокая частота встречаемости неправильной ингаляционной техники и низкий уровень применения иГКС у больных БА, обусловленный плохой информированностью и низким комплайнсом пациентов. Научно определена значимость этих факторов в отношении тяжести обострений заболевания, потребовавших госпитализации.

Изучена динамика ряда показателей сердечно-сосудистой системы (нарушения сердечного ритма и параметры внутрисердечной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения под влиянием ингаляционной терапии высокими дозами бронхолитиков. Установлено, что по мере купирования обструктивного синдрома и устранения гипоксемии, наряду с уменьшением ЧСС и аритмий, улучшается диастолическая функция желудочков сердца.

В плацебо-контролируемых исследованиях установлено положительное влияние ингаляций сухого аэрозоля хлорида натрия по методу ГИТ и отрицательных аэроионов по методу БАЙТ на клинические проявления БА, показатели бронхиальной проходимости, активность воспалительного процесса, реологические и микробиологические свойства мокроты и вегетативный баланс у больных БА, получающих базисное медикаментозное лечение в соответствии с рекомендациями международных нормативных документов. Установлены клинические предикторы, определяющие эффективность ГИТ и БАЙТ у больных БА. Это позволяет осуществить научно обоснованный выбор оптимального метода ингаляционной терапии и индивидуализировать лечение больных БА.

Установлен относительный вклад базисной медикаментозной терапии (2747%) и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов (6-11%) в формирование лечебных эффектов у больных БА.

Практическая значимость. На основании предложенных клинико-функциональных критериев эффективности терапевтических мероприятий I линии научно определены оптимальные алгоритмы ингаляционной терапии при обострениях БА. Доказана клиническая эффективность ингаляций комбинации М-хл с и ГКС через небулайзер у больных с тяжелым обострением БА и

недостаточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии. Использование в клинической практике предложенных путей оптимизации ингаляционной терапии позволяет преодолеть резистентность к ускорить

разрешение бронхиальной обструкции и купирование обострения заболевания.

Определены клинические и функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии (ингаляции ГКС через небулайзер альтернативно системным ГКС) \ больных БА с высоким риском нежелательных эффектов системных ГКС.

В реальной клинической практике у больных, госпитализированных с обострением БА, выявлена высокая частота встречаемости недостаточного базисного лечения (87%) и неправильной ингаляционной техники (68%). Выявлена ведущая роль таких причин, как низкий комплайнс и плохая информированность пациентов. Обоснована необходимость оптимизации обучающих программ (преодоление проблем низкого комплайнса и стероидофобии, обучение и контроль правильности применения ингаляторов) у госпитализированных больных БА уже на этапе стационарного лечения.

В работе доказана эффективность применения сухого аэрозоля хлорида натрия и отрицательно заряженных аэроионов в комплексном лечении больных БА после купирования обострения заболевания, что позволяет рекомендовать включение этих методов лечения в схему базисной терапии БА. Выявленные клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ позволяют индивидуализировать лечение больных БА путем их дифференцированного назначения в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания. Использование ГИТ и БАЙТ на фоне базисной медикаментозной терапии у больных БА позволяет улучшить контроль заболевания.

Полученные результаты могут быть использованы в работе пульмонологических и общесоматических отделений стационаров и поликлиник. Применение в клинической практике рекомендуемых подходов позволит повысить эффективность лечения больных БА в разные периоды течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Критериями недостаточного ответа на терапию 1 линии у больных с обострением БА являются минимальная динамика респираторных симптомов, по-стбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ| менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации БрОг- Оптимизация бронхолитической терапии путем применения комбинации М-хл с а стероидной терапии путем ингаляций ГКС через небулайзер в дополнение к системным ГКС позволяет преодолеть резистентность к ускорить редукцию симптомов обострения БА и разрешение бронхиальной обструкции.

2. Факторами, определяющими резистентность к бронхолитической терапии при тяжелых обострениях БА, являются длительность обострения, дебют

БА в позднем возрасте, наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, недостаточное базисное лечение до обострения, неправильная техника использования ДАИ, применение высоких доз Р^-ам и недостаточное противовоспалительное лечение в период обострения на догоспитальном этапе.

3. У больных, госпитализированных с обострением БА. выявлена высокая частота неправильного использования ДАИ (68%) и недостаточного базисного лечения на догоспитальном этапе (87%) и связь этих факторов с неконтролнруе-

мым течением БА и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС являются плохая информированность пациентов и низкий коч-алайнс. Рациональным путем оптимизации поддерживающего лечения является подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и обучение больных уже на этапе стационарного лечения.

4. Клиническими предикторами эффективности ГИТ у больных БА являются наличие и выраженность признаков гипер- и дискринии, а БАЙТ - «лабильный» характер течения заболевания. Лечебные эффекты галоаэрозоля связаны с воздействием на дискринический, а аэроионов - спастический компоненты бронхиальной обструкции и достигаются лишь на фоне базисной медикаментозной терапии. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ и БАЙТ позволяет повысить ее эффективность и улучшить контроль заболевания у соответствующих категорий больных Б А.

Личное участие автора в получении результатов. Автором лично выполнен весь объем клинических и инструментальных исследований, организовано оказание неотложной помощи больным БА в фазе обострения и проведение процедур ГИТ и БАЙТ после его купирования. Автором разработана формализованная история болезни, выполнено формирование базы данных, анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования. Результаты исследования используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедр и клиник общей терапии.№ 1, военно-морской и общей терапии, курортологии и физиотерапии с курсом медицинской реабилитации ВМедА и внедрены в лечебный процесс пульмонологического отделения городской больницы № 32 г. Санкт-Петербурга, Центрального военного клинического санатория «Сочи», военного санатория «Адлер» и санатория «Белые ночи».

Апробация и публикация материалов исследования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 8,9, 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1998, 1999, 2002; Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 1999, 2003), Международных научных конгрессах «Здравница» (Москва, 2002; Кисловодск, 2003; Санкт-Петербург, 2004), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии» (Санкт-Петербург, 1998), 1 Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской экологии» (Орел, 1998), Юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1998), 2 Национальном конгрессе физиотерапевтов и курортологов Украины «Курортные природные ресурсы и физические факторы в медицинской реабилитации» (Сла-вянск, 2002), Международной научной конференции «Актуальные проблемы развития курортов Северо-Запада» (Санкт-Петербург, 2003), 6 Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 2004), Научно-практической конференции СевероЗападного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний «Неделя здоро-

вого сердца и мозга» (Санкт-Петербург. 2004). 2 Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-П]Х)виэор-Пациент-2004» (Санкт-Петербург, 2004). Материалы работы были представлены Е виде стендовых докладов на 100"' International Conference of the American Thoracic Society (Орландо, США, 2004) и 14th ERS Annual Congress (Глазго, Шотландия, 2004).

Материалы диссертации вошли в монографии «Ингаляционная терапия» (СПб.: СЛП, 1998) и «Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких» (СПб.: ВМедА, 2004), учебные пособия «Диагностика и лечение бронхиальной астмы» (СПб.: ВМедА, 2004) и «Частная физиотерапия» (М.: Медицина, 2005). По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 статей.

Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 243 страницах машинописного текста, иллюстрированы 30 таблицами и 18 рисунками. Диссертация состоит из Е ведения, пяти глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, данных собственных исследований и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 271 источник: 81 отечественный и 190 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Материал и методы исследования

1.1. Общая характеристика пациентов и разделы исследования. Материалом для работы послужили результаты обследования 504 больных БА, поступивших в стационар в связи с обострением заболевания. Все обследованные больные были госпитализированы в пульмонологическое отделение больницы № 32 г. Санкт-Петербурга, а также клиники общей терапии №1 и военно-морской и общей терапии ВМедА в период с ноября 1997 г. по октябрь 2004 г. У большинства госпитализированных пациентов (п=456, 91%) тяжесть обострения БА была расценена как тяжелая и среднетяжелая (GINA, 2002). При этом тяжелое обострение заболевания выявлено у 256 (51%) больных БА, а обострение средней тяжести - у 200 (40%). У 48 (9%) включенных в исследование пациентов тяжесть обострения была расценена как легкая, либо они госпитализировались в плановом порядке в связи с нестабильным течением БА.

У больных БА, поступивших с тяжелым обострением заболевания, в подавляющем большинстве случаев, наблюдали медленный темп развития обострения (Picado С, 1996). Наиболее частым триггером обострений БА, потребовавших госпитализации, была респираторная инфекция, причем она чаще приводила к развитию тяжелых обострении заболевания (65% случаев). Кроме того, в качестве ведущих причин тяжелых обострений выявлялись отмена (снижение дозировки) таблетированных ГКС у стероидозависимых больных БА (13%), контакт с аллергеном (7%) и прием медикаментов (аспирин, (ИЗлокаторы) (2%). У больных БА, поступивших с обострением средней тяжести, помимо респираторной инфекции (43%), в качестве ведущих триггерных факторов чаще выявляли контакт с аллергеном (18%), переохлаждение (9%), стресс (5%) и необоснованную отмену иГКС (7%). В большинстве случаев имелось сочетание причин с недостаточным лечением иГКС.

В соответствии с G1NA (2002) исходно (до обострения) легкое персисти-рующее течение БА отмечено у 49 (10%) больных, среднетяжелое - у 290 (57%) и тяжелое - у 165 (33%). Тяжелые обострения БА чаше (п=104, 41%) развивались у больных с исходно тяжелым течением заболевания. Отсутствие значимой взаимосвязи характера течения БА до развития обострения с его тяжестью отчасти связано с тем, что в анализ были включены только пациенты, госпитализированные по поводу обострения заболевания, а случаи стабильного течения БА у пациентов, получающих амбулаторное лечение, не анализировались.

В соответствии с МКБ-Х (1992) преимущественно аллергическая БА была диагностирована у 180 (36%) больных, неаллергическая - у 66 (13%) и смешанная - у 258 (51%). При определении клинических предикторов эффективности галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА также использовали следующие классификационные подходы: классификация М. Turner-Warwick (1977), основанная на особенностях течения БА и мониторировании объективных параметров дыхания в процессе лечения и классификация Г.Б. Федосеева (1983), основанная на выделении клинико-патогенетических вариантов БА.

Исследование клинической эффективности различных методов ингаляционной терапии БА и определение путей ее оптимизации проводили на двух этапах: этапе лечения обострения заболевания и после его купирования.

На первом этапе в исследование были включены только больные с тяжелым и средней степени тяжести обострением БА. Небулайзерную терапию брон-холитиками проводили у 260 больных БА, поступивших в стационар с «некупи-рующимся приступом удушья», тяжесть состояния которых (ОФВ) < 45% должного, ПСВ < 200 л/мин, низкая эффективность ингаляций бронхолитиков через ДАИ и неспособность правильно использовать ДАИ из-за одышки) определяла показания для проведения этой терапии. Данная группа пациентов была включена в анализ прогностических критериев различной эффективности ингаляционной терапии бронхолитиками при обострении БА. Кроме того, исследование на первом этапе включало следующие разделы:

- исследование эффективности различных схем ингаляционной терапии бронхолитиками при обострении БА (n = 148);

- исследование клинической эффективности небулизированного будесонида при обострении БА (n = 68);

- изучение частоты и характера нарушений сердечного ритма по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных БА в процессе бронхолитической терапии обострения заболевания (n = 72);

- мониторирование параметров внутрисердечной гемодинамики у больных БА в процессе терапии обострения заболевания (n = 74 и контрольная группа здоровых лиц п = 36).

На втором этапе исследования определяли пути повышения эффективности базисной ингаляционной терапии у больных БА после купирования обострения. У всех включенных в исследование пациентов (п=504) был проведен анализ характера поддерживающей медикаментозной терапии на догоспитальном этапе, а также ее подбор или коррекция. Кроме того, для решения поставленных задач

оценивали клиническую эффективность ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА:

- исследование клинических предикторов и эффективности ГИТ в комплексном лечении больных БА (п = 150);

- исследование клинических предикторов и эффективности БАЙТ в комплексном лечении больных БА (п = 138);

- оценка относительного вклада базисной медикаментозной терапии и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов в формирование лечебных эффектов у больных БА (п=140 из числа включенных в исследование больных БА средней степени тяжести).

Критерии включения и протокол исследований приведены в описании соответствующих разделов собственных исследований.

1.2. Методы исследования. При опросе пациентов уточняли вид триггер-ных факторов, которые привели к данному обострению БА, длительность обострения и темп развития развернутой симптоматики, объем неотложной помощи на догоспитальном этапе, а также количество ингаляций за сутки до по-

ступления и наличие симптомов их передозировки (тремор, сердцебиения). Собирали данные о длительности заболевания и уточняли степень нарушения функции легких в период ремиссии. Анализировали особенности течения БА, частоту и выраженность респираторных симптомов до начала обострения, частоту обращений за неотложной помощью, а также характер базисной противовоспалительной терапии, ее адекватность тяжести течения заболевания, частоту применения бронхолитиков короткого действия для купирования симптомов БА. Оценивали объем предписанной терапии (анализ медицинской документации) и информированность пациентов о дозах препаратов и длительности лечения и соотносили эти данные с выполнением этих рекомендаций, а также анализировали причины низкого комплайнса. Оценивали правильность использования ДАИ пациентами и способность освоить правильную ингаляционную технику для подбора адекватных средств доставки лекарственных веществ.

Клиническое обследование больных. Динамику симптомов БА и данных фи-зикального исследования в процессе лечения оценивали ежедневно по балльной шкале (табл. 1). В период терапии обострения заболевания также регистрировали частоту дыхательных движений (ЧДД), артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Функциональные исследования. Исследование бронхиальной проходимости проводили путем регистрации кривой «поток-объем» форсированного выдоха на спироанализаторе РИД-124D (Россия) по стандартной методике (Кузнецова В.К. с соавт., 1999) с использованием системы должных величин, разработанных Р.Ф. Клементом с соавт. (1986). Анализировали следующие параметры: жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ|), пиковая объемная скорость выдоха (ПОС), мгновенные объемные скорости после выдоха 25, 50, 75% ФЖЕЛ (МОС25, МОС50, МОС75), средняя объемная скорость в интервале от 25 до 75 % ФЖЕЛ общее

время выполнения маневра ФЖЕЛ (Твыд). Изменение функциональных показа-

телей оценивали по разнице их значений до и после лечения, выраженной в процентах от должной величины.

Для определения выраженности бронхоспазма проводили бронхолитиче-скую пробу до и после курса лечения (ингаляции сальбутамола по 2,5 мг через небулайзер или 400 мкг через ДАИ). Прирост показателей (ФЖЕЛ, ОФВ|, СОС25.75) после бронхолитической пробы оценивали в % от должного.

Таблица 1.

Основные клинические показатели больных БА, использованные для оценки эффективности ингаляционной терапии, баллы__

Дневные симптомы Б А 0- отсутствуют; 1- в течение короткого промежутка времени; 2- в течение 2-3 коротких промежутков времени; 3- большую часть дня, но не нарушающие дневную активность; 4- большую часть дня, нарушающие дневную активность; 5- непрерывное удушье

Ночные симптомы Б А 0- отсутствует; 1- при пробуждении, но не вызывающие раннего пробуждения; 2- вызывают пробуждение среди ночи или раннее пробуждение; 3- вызывают пробуждение 2 и более раз; 4- сильно нарушают сон; 5- отсутствие сна - удушье

Кашель 0- нет; 1- незначительный, не доставляет беспокойства; 2- эпизоды сильного кашля; 3- частые эпизоды сильного приступообразного кашля; 4- непрерывный кашель

Отделение мокроты 0- нет; 1- легко; 2- временами с затруднением; 3- неоднократно с затруднением; 4- постоянно с затруднением (требуется много кашлевых толчков); 5- нет (неэффективный кашель)

Кол-во мокроты 0- нет; 1- отдельные плевки; 2-до 20 мл; 3- до 50 мл; 4-более 50 мл; 5-нет (неэффективный кашель)

Хар-р мокроты 0- нет; 1- светлая; 2- желтоватая; 3- с включением сгустков; 4- желто-зеленоватая; 5- нет (неэффективный кашель)

Одышка 0- нет; 1- при значительной физической нагрузке (подъем по лестнице); 2- при небольшой нагрузке (ускорение обычной ходьбы); 3- при минимальной нагрузке; 4- в покое, усиливается при разговоре; 5- удушье, вынужденное положение

Хрипы 0- нет; 1- при форсированном дыхании; 2- единичные, локализованные; 3- обильные, генерализованные; 4- мозаичное дыхание; 5- немое легкое

Мониторирование пиковой скорости выдоха (ПСВ) ежедневно проводили с помощью пикфлоуметров фирмы Jager (Германия). В период купирования обострения БА пикфлоуметрию проводили каждый час, в том числе до и после ингаляции бронхолитиков, а в последующем - 4-5 раз в день. При проведении курсов ингаляционной физиотерапии измерение ПСВ больные проводили утром после пробуждения, вечером и дополнительно днем (непосредственно до и после процедуры ГИТ или БАЙТ). Оценивали абсолютные значения ПСВ (л/мин), их отношения к должному (%) и суточную вариабельность ПСВ (%).

Мониторирование насыщения крови кислородом - сатурации (SpO2) в период терапии обострения БА проводили с помощью пульсоксиметров Nellcor Puritan Bennett (США) и Siemens SC 6000 (США). Нормальным показателем SpO; считали величину 96-99%.

Двадиатичетырехчасовое холтеровское мониторирование ЭКГ выполняли с использованием кардиокомплекса «Кардиотехника-4000» («Инкарт», Россия) Среднюю ЧСС анализировали за 20 мин до и в течение 1 ч после ингаляции бронхолитика по 5-минутным промежуткам. Нарушения сердечного ритма и проводимости, динамику сегмента ST и интервала QTc оценивали в течение часа до и после ингаляции бронхолитика. Для нивелирования зависимости продолжительности QT от ЧСС использовали корригированный интервал QT: QTc=QT/\RR.

Эхокардиографию и допплерографию внутрисердечного кровотока выполняли на эхокамере «Aloka SSE>-630» с использованием датчика 3,5 МГц и стандартных доступов (Шиллер Н., Осипов М.Л., 1993). Исследования проводили троекратно: в период обострения заболевания, непосредственно после его купирования (нестойкая ремиссия) и после стабилизации состояния (ремиссия). Структуру миокарда правого (ПЖ) и левого (ЛЖ) желудочков оценивали по толщине их стенок в диастолу, конечным диастолическим размерам, индексу массы миокарда ЛЖ. Диастолнческую функцию ЛЖ и ПЖ оценивали по параметрам трансмитрального и транстрикуспндального кровотоков. Регистрировали пиковые скорости кровотока во время раннего (ПСрп), позднего (ПСпн) диасто-лического наполнения и их соотношение При обработке данных

учитывали как показатели, регистрируемые в противоположных фазах вдоха и выдоха, так и средние параметры. Для коррекции влияния тахикардии на скоростные показатели трансмитрального кровотока мы ввели поправку в величины пиковых скоростей наполнения ЛЖ путем отнесения их к ЧСС.

Вегетативный баланс пациентов оценивали по показателям артериального давления и ЧСС с последующим расчетом индекса Кердо. Измерения проводили ежедневно, в утренние часы, после 15-минутного отдыха. Дополнительно для оценки вегетативного баланса использовали показатель вегетативного коэффициента по результатам восьми цветового теста Люшера. Показатели выше 1,1 свидетельствуют о преобладании симпатикотонин, ниже 0,6 - о наличии пара-симпатикотонии. Интерпретацию показателя проводили по четырехбалльной шкале градаций (Филимоненко Ю.И., 1993).

Лабораторные исследования. При макроскопическом исследовании мокроты определяли ее характер, консистенцию и выражали их в баллах (табл. 1). При микроскопии мокроты оценивали количество лейкоцитов (в поле зрения), процентное содержание и абсолютное количество (в поле зрения) эозинофилов. У пациентов с продуктивным кашлем проводили посев мокроты и ее микробиологическое исследование по стандартной методике (Приказ МЗ СССР №535, 1985). Реологические свойства мокроты исследовали с помощью аппарата «Реотестер» (Базилевский А.В. с соавт., 1992) троекратно: до ГИТ, на 7-й день лечения и после курса ГИТ. В процессе ингаляционной терапии обострений БА моннториро-вали содержание ионов сыверотки крови.

1.3. Методы лечения.

Лечение обострений БА. При поступлении больным с обострением БА проводили комплекс терапевтических мероприятии I линии (Авдеев С.Н., 2002: GINA, 2002; McFadden E.R. Jr.. 2003; Rodrigo G.J. et al., 2004) в течение первых

1-2 ч, включавший ингаляции (WaM через небулайзер, кислородотерапию и в/в введение ГКС. Для стартовой бронхолитической терапии применяли ингаляции сальбутамола (Вентолин, «GlaxoSmithKJine» либо Стеринеб Саламол, «Norton Healthcare») через небулайзер в зависимости от тяжести состояния 2,5 - 5 мг. В дальнейшем, при отсутствии значимого улучшения клинических и функциональных показателей, его ингалировали по 2,5 мг каждые 20-40 мин до максимальной кумулятивной дозы 10 мг в течение 2 ч. Кислородотерапию проводили через носовые канюли со скоростью потока 4 л/мин (FiCb - 36%). Доза вводимых в/в системных ГКС была эквивалентна 120 мг в/в преднизолона.

После окончания терапевтических мероприятий 1 линии ингаляции бронхо-литиков через небулайзер (сальбутамол или Беродуал, «Boehringer Ingelheim») проводили в режиме «по потребности». Критериями возникновения потребности для введения бронхолитика считали рецидив респираторных симптомов, усиление одышки, возникновение свистящего дыхания и снижение ПСВ до уровня «исходное значение + 10%» и менее. Ингаляции кислорода (2-3 л/мин, ПОг ~ 2832%) продолжали до стойкого повышения SpCb более 93%. Системные ГКС per os и/или в/в 2-3 раза в сут вводили в дозах, эквивалентных 30 мг/сут по перо-ральному преднизолону. Общий курс системной стероидной терапии составлял 7-12 сут.

Ингаляции бронхолитиков проводили через компрессоры/небулайзеры Omron-СХЗ («Omron», Япония), Бореал («Flaem Nuova», Италия) и Pari Turbo Boy / Pari LC Plus («Pari GmbH», Германия) до полного осушения камеры небу-лайзера. Для ингаляций суспензии будесонида (Пульмикорт, «AstraZeneca») использовали только активируемый вдохом небулайзер Pari LC Plus с компрессором Pari Turbo Boy («Pari GmbH», Германия).

Дополнительные лечебные воздействия в течение первых 2-5 суток (в зависимости от тяжести обострения БА) включали инфузионную терапию, в/в введение растворов KCl (1,2-2,4 г/суг) и MgSC>4 (2,5-5 г/сут). У больных с тяжелым обострением БА и недостаточной эффективностью небулайзерной терапии бронхолитиками дополнительно вводили раствор эуфиллина (240-480 мг/сут) в/в капельно.

Базисная медикаментозная терапия. После купирования острого бронхо-обструктивного синдрома, что трактовали как наступление фазы нестабильной ремиссии (затихающего обострения), назначали базисную медикаментозную терапию в соответствии с рекомендациями международного консенсуса (G1NA, 2002). Критериями для начала этой терапии считали: уменьшение одышки и способность пациента правильно использовать ДАИ, либо порошковые ингаляторы, редукция ночных респираторных симптомов, приводящих к неоднократному пробуждению, постбронходилатационные значения ПСВ > 60% от должных. В зависимости от исходной тяжести состояния больных БА и ответа на лечение их достижение было возможно на 2-5 сут стационарного лечения.

Объем назначаемой базисной терапии соответствовал II-IV ступеням в зависимости от исходной тяжести течения заболевания. У больных БА с исходно легким течением заболевания иГКС назначали в дозе 500 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат, у больных БА средней степени тяжести - 1000

мкг/сут, а при тяжелом течении заболевания - 1000-1500 мкг/сут. У пациентов с персистируюшим течением БА среднетяжелого и тяжелого течения в состав базисной терапии включали р:-ам длительного действия: сальметерол 100 мкг/сут или формотерол 18-24 мкг/сут, либо назначали фиксированные комбинации (се-ретид-мультидиск, симбикорт-турбухалер) в эквивалентных дозах по иГКС.

Галоингаляционная терапия. После купирования обострения и наступления фазы нестабильной ремиссии, наряду с базисной медикаментозной терапией, больным опытной группы начинали курс ГИТ - ингаляции высокодисперсного сухого аэрозоля хлорида натрия - 12-14 процедур продолжительностью 15 мин ежедневно. Больным контрольной группы, наряду со стандартной базисной те- рапией, проводили плацебо-процедуры ГИТ (без добавления соли в узел измельчения галоингалятора) - 12-14 процедур по 15 мин ежедневно.

В качестве основного лечебного метода применяли воздействие высокодисперсного сухого аэрозоля №01, создаваемого галоингалятором «ГАЛОНЕБ» (Коновалов СИ. с соавт., 1997). Принцип работы галоингалятора: измельченная соль воздушным потоком, создаваемым микропроцессором, выдувается в пространство под крышкой и образует аэрозоль определенной концентрации, который при вдохе попадает в дыхательные пути пациента. Производительность галоингалятора в режиме 1 составляет 0,25 мг*мин"', в режиме 2 - 0,5 мг*мин''. Доля частиц с линейными размерами менее 5 мкм превышает 80 %. Для ингаляций использовали соль поваренную пищевую ГОСТ 13830 (помол №0 и №1). В дополнение к существующей инструкции перед использованием соль просушивали в сухожаровом шкафу в течение 30 мин при температуре 100° С.

Первую процедуру назначали продолжительностью 5-10 мин с использованием 1-го режима, а в дальнейшем, при хорошей переносимости, длительность процедур увеличивали до 15 мин с использованием 2-го режима. При плохой переносимости галоингаляций (возникновение кашля и кратковременного затрудненного дыхания) использовали только 1-й режим. В случае возникновения у больных кашля и бронхоспазма при проведении галоингаляций профилактически применяли ингаляционные рг-амза 10-15 мин до процедур.

Биоуправляемая аэроионотерапия. После купирования обострения БА и наступления фазы нестабильной ремиссии на фоне базисной медикаментозной терапии больным опытной группы проводили процедуры БАЙТ. Курс лечения состоял из 8-10 ежедневных процедур. Больным контрольной группы, наряду со стандартной базисной терапией, проводили плацебо-процедуры БАЙТ (экранирование источника аэроионов)- 8-10 процедур по 10 мин ежедневно.

В качестве основного лечебного метода применяли воздействие направленным потоком отрицательно заряженных аэроионов с помощью ионотерапевти-ческого аппарата АИМДт-01 «Аэровион» (Попов Б.И. с соавт, 2001). Помимо генерации аэроионов аппарат позволяет контролировать назначенную поглощенную дозу аэроионов. Обратная связь осуществлялась с помощью проводящего браслета, надетого на запястье пациента и соединенного проводником с аппаратом. Заряды с поверхности кожи пациента через браслет «стекают» через сверхчувствительный наноамперметр на аэроионизатор, в котором предусмотрен автоматический контроль продолжительности процедуры.

Исходя из анализа литературных данных и предварительных клинических испытаний аппарата (Пономарева Е.В., 2004), использовали поглощенную дозу 101" аэроионов. Продолжительность процедуры регулировалась автоматически по величине тока утечки: после набора необходимой поглощенной дозы аэроионизатор автоматически отключался. В зависимости от влажности кожи, воздуха, одежды пациента, продолжительность процедуры варьировала, но поглощенная доза ионов поддерживалась постоянной. Техника проведения процедуры предусматривала спокойное, нефорсированное дыхание в обычном ритме.

1.4. Статистическую обработку данных проводили с использованием ППП Slatistica for Windows 5.0 (StatSoft, США). Стандартные методы вариационной статистики с использованием параметрических критериев (модуль Basic Statistics/Tables) применяли для анализа количественных признаков, соответствующих нормальному распределению. При этом межгрупповые сравнения средних проводили с помощью t-критерия Стьюдента, а связи между признаками оценивали с помощью корреляционного метода Пирсона (г); При малом числе наблюдений в группах и отсутствии нормального распределения количественных признаков в выборках, а также при анализе качественных данных (баллы и порядковые данные) использовали непараметрические методы анализа (модуль Nonparametrics/Distrib). При этом различия показателей до и после лечения, как в связанных выборках, оценивали с помощью критерия Вилкоксона, а межгрупповые сравнения, как в независимых выборках, проводили с помощью U-критерия Манна-Уитни. Взаимосвязи между признаками оценивали с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (R). Полученные данные представлены как Mean ± SE * t« (SE - стандартная ошибка среднего, t9j - значение критерия Стьюдента для числа степеней свободы в группе), что соответствует 95%-му доверительному интервалу для среднего (Mean).

Факторы, влияющие на эффективность лечения больных БА, анализировали с помощью пошагового регрессионного анализа (модуль Multiple Regression). Помимо многомерного регрессионного анализа для количественной оценки степени влияния этих и лечебных (ГИТ, БАЙТ и медикаментозная терапия) факторов на динамику показателей, характеризующих эффективность лечения, применяли дисперсионный анализ (модуль ANOVA/MANOVA). Для проверки эффективности предложенных критериев отнесения больных в группы хорошего и недостаточного ответа на первоначальную бронхолитическую терапию применяли дискриминантный анализ (модуль Discriminant Analysis).

2. Обоснование оптимальных алгоритмов ингаляционной терапии при обострениях бронхиальной астмы

2.1. В исследование прогностических критериев эффективности ингаляционной терапии бронхолитиками при обострении БА включены 260 больных БА (172 женщины и 88 мужчин, в возрасте от 18 до 66 лет, средний возраст 41±1,4 лет), поступивших с «некупирующимся приступом удушья» (при поступлении ОФВ|<45% от должн., ПСВ<200 л/мин). После первой ингаляции сальбутамола у 64 (25%) пациентов приступ удушья был купирован и выявлен значимый и стойкий прирост ПСВ и ОФВ| до уровня более 50% от должных. В

остальных случаях требовались повторные ингаляции с интервалом 20-40 мин в течение последующих 1-1,5 ч. Введение кумулятивной дозы сальбутамола 10 мг в течение 2 ч требовалось у 8 (3%) больных с тяжелым обострением БА.

После окончания терапевтических мероприятий I линии у 168 (65%) больных БА мы регистрировали значения менее 60% от должных, что соответствовало функциональным критериям тяжелого обострения заболевания (ОШЛ, 2002). При этом во многих случаях у пациентов с постбронходилатаци-ониыми значениями ПСВ/ОФВ| в диапазоне 40-60% от должного мы наблюдали эффективное купирование удушья и нормализацию Обращало внимание отсутствие линейной зависимости между динамикой одышки, ЧДД, и динамикой показателей бронхиальной проходимости после ингаляции При мониторировании клинических и функциональных показателей больных БА с постбронходилатационными значениями ОФВ| менее 60% от должных в процессе последующих 3 сут лечения мы выявили широкую диссоциацию эффектов бронхолитической терапии и существенные различия в частоте и выраженности рецидивов респираторных симптомов, требовавших повторных ингаляций брон-холитиков. Очевидно, при решении вопросов оптимизации ингаляционной терапии и определения лечебной тактики при тяжелых обострениях БА требуется уточнение некоторых клинико-функциональных критериев.

В процессе дискриминантного анализа нами были определены клинико-функциональные критерии эффективности терапевтических мероприятий I линии. Критериями недостаточного ответа на эту терапию явились: минимальная динамика респираторных симптомов, постбронходилатационные значения ПСВ и ОФВ| менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации БрОг на фоне кислородотерапии. Тяжесть состояния этих больных требовала более интенсивной бронхолитической терапии и поиска путей ее оптимизации в последующем. Критериями хорошего ответа на начальную бронхолитическую терапию явились значимый прирост ПСВ и ОФВ| и их постбронходилатацион-ные значения более 50% от должных величин в сочетании с редукцией симптомов дыхательной недостаточности (исчезновение одышки в покое и свистящего дыхания, нормализация после ингаляции Точность распределения

больных по группам составила: для пациентов с хорошим ответом - 92%, для пациентов с недостаточным ответом - 93%. Такую точность можно признать удовлетворительной для использования предлагаемых критериев на практике.

В процессе последующего статистического анализа все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы, в зависимости от ответа клинико-функциональных показателей на терапию I линии в соответствии с предложенными критериями. Группу «хорошего ответа» составили 138 (53%), а группу «недостаточного ответа» - 122 (47%) больных БА. Общая стартовая доза сальбутамола, потребовавшаяся для проведения терапевтических мероприятий 1 линии, в группе больных «хорошего ответа» составила 4,2±0,30 мг, а в группе «недостаточного ответа» - 7,1 ±0,25 мг (р< 0,001). При анализе физикальных данных выделены дополнительные объективные критерии отнесения больных БА в группы с различным отвел ом на терапию 1 линии. При хорошем ответе на нее наблюдали исчезновение либо значительную редукцию свистящих хрипов в

легких и значительное уменьшение, вплоть до нормализации, ЧДД. У больных БА с недостаточным ответом на начальную терапию р-ам наблюдали улучшение проведения дыхания на периферию, доминирование в аускультативной картине сухих низкотональных («жужжащих») хрипов при значительной редукции (вплоть до исчезновения) свистящих хрипов. В большинстве случаев у этих больных наблюдали исчезновение свистящего дыхания, откашливание сгустков мокроты и уменьшение ЧДЦ.

В группе пациентов с хорошим ответом на небулизированный сальбутамол бронхолитический эффект был значимо более выраженным и продолжительным: он составлял в среднем 94-98% от исходных значений и продолжался до 120 мин после ингаляции. В группе недостаточного ответа этот эффект составлял 36-39% от исходных и сохранялся не более 30-40 мин, что требовало значимо (р<0,01) более раннего проведения повторной ингаляции бронхолитика.

Динамика показателей петли «поток-объем» в результате проведения терапии I линии у больных с хорошим ответом на нее характеризовалась значимым приростом всех скоростных показателей, что свидетельствует о доминировании бронхоспазма в генезе бронхообструкции. У больных с недостаточным ответом на эту терапию наблюдали преимущественный прирост ФЖЕЛ и незначительную динамику скоростных показателей. Это отражает доминирование в генезе обструкции таких компонентов как воспалительный отек слизистой бронхов, ги-лер- и дискриния, а также ремоделирование дыхательных путей.

При анализе динамики клинических и функциональных показателей в течение последующих 3 сут лечения выявлено, что от характера ответа на терапию I линии зависели скорость купирования обострения БА и стабилизации состояния больных. У пациентов с хорошим ответом на небулизированный сальбутамол уже в течение первых часов лечения наблюдали исчезновение одышки в покое и восстановление разговорной речи, урежение приступов удушья с более быстрым их купированием и снижение потребности в ингаляциях бронхолитиков. Рецидивирующие респираторные симптомы в течение последующих 3 сут лечения по своей выраженности не достигали степени исходных. После отмены кислородо-терапии значения БрОг не снижались ниже 95%, либо легко корригировались путем дополнительных ингаляций бронхолитиков.

У больных с недостаточным ответом на первоначальную терапию купирование обострения БА происходило медленнее. Редукция симптомов дыхательной недостаточности в виде стойкого исчезновенияодышки в покое и нормализации разговорной речи в большинстве случаев (п=109, 89%) была достигнута к исходу первых суток лечения. Средние значения БрОг в этот период составили 93±0,5% на фоне кислородотерапии и после введения бронхолитиков. У 13 больных БА (11%) астматическое состояние было купировано лишь на вторые сутки. Средние значения до введения бронхолитиков на вторые сутки лечения составили 94±0,6, а к третьим суткам повысились до 95±0,7 %.

Различия в скорости купирования обострения и стабилизации состояния больных БА сравниваемых групп в результате лечения были подтверждены в процессе мониторирования функции легких. В группе больных БА с хорошим ответом на первоначальную терапию во 2 и 3 сут лечения наблюдали значимый

прирост как прс-, так и постбронходилатационных значений ОФВ|. В группе больных БА с недостаточным ответом на терапию I линии значимое увеличение постбронходилатационных значений ОФВ| отмечено лишь к 3 сут лечения. В этот период также наблюдали более выраженное снижение суточной потребности в бронхолитиках короткого действия в группе хорошего ответа: 1,7±0,2 и 3,5±0,2 ингаляций в сут (р<0,001) соответственно.

Таким образом, ответ клинико-функциональных показателей на начальную бронхолитическую терапию является важнейшим прогностическим критерием эффективности лечения обострений БА и определяет последующую лечебную тактику. Выявленная нами широкая диссоциация эффективности бронхолитиков у больных с тяжелым обострением БА (ПСВ/ОФВ| < 60% от должн. после ингаляций р2-ам) определяет необходимость использования более жестких критериев резистентности к при решении вопросов оптимизации ингаляционной терапии. Ими являются определенные нами клинико-функциональные признаки, характеризующие недостаточный ответ на терапию I линии. Хороший ответ на эту терапию в соответствии с предложенными критериями отражает эффективное разрешение бронхоспазма, что также определяет особенности проведения ингаляционной терапии и пути ее оптимизации в последующем.

У больных БА с исходно более тяжелым состоянием (выраженность одышки, ЧДЦ, снижение ОФВ|/ПСВ) в большем проценте случаев выявляли недостаточный ответ на начальную терапию Однако между тяжестью состояния до проведения терапевтических мероприятий I линии и характером ответа на эту терапию выявлена слабая корреляционная зависимость: Я=0,24. Это послужило поводом для анализа прочих факторов, ассоциированных с различным ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии.

В подгруппе больных БА с недостаточным ответом клинико-функциональных показателей преобладали пациенты старших возрастных групп (средний возраст в подгруппах 35±1,5 и 48± 1,6 лет; р<0,001) с дебютом БА в более старшем возрасте (возраст начала БА 22± 1,9 и 40+1,9 лет; р<0,001). У 74 (61%) этих пациентов Б А развилась после 40 лет. Течение заболевания до развития обострения более чем в половине случаев характеризовалось как тяжелое, в то время как в подгруппе больных «хорошего ответа» доминировало течение БА средней тяжести (74%). В подгруппе больных с недостаточным ответом на терапию I линии чаще регистрировали неаллергическую форму БА (31%), а в группе хорошего ответа преобладали больные аллергической БА (55%). При исследовании функции легких в фазе ремиссии у большинства (66%) больных БА группы недостаточного ответа определялись признаки лишь частичной обратимости обструкции бронхов. Выявлена корреляционная зависимость этого фактора с динамикой параметров, характеризующих эффективность начальной бронхолити-ческой терапии: ДПСВ Я= -0,55, ЛБрСЬ Я= -0,52.

Нами выявлены значимые различия в темпах развития обострения БА в сравниваемых подгруппах: 60±5,6 и 130±7,2 ч (р<0,001). Между длительностью обострения БА и динамикой параметров, характеризующих эффективность начальной бронхолитической терапии, имелась сильная корреляционная зависи-

мосты Больные БА группы недостаточного отве-

та применяли 3:-ам в более высоких дозах как в период стабильного течения БА (1,4±0.18 и 2,8±0,24 инг.доз/сут; р<0,001), так и Е. течение суток до госпитализации (9±0,8 и 15± 1,3 инг.доз; р<0,001). Недостаточный ответ на введение сальбу-тамола через небулайзер чаще наблюдался у больных БА, использовавших до госпитализации либо высокие дозы Р;.-ам (более 14 инг.доз/сут), либо не применявших эти препараты. Очевидно, применение невысоких доз р-ам через ДАИ до госпитализации способствует повышению гиперреактивности бронхов и усилению бронхоспазма, что определяет хороший ответ на введение Pj-ам через не-булайзер в стационаре. Применение высоких доз отражало тяжесть обострения БА, однако, ассоциировалось с неправильным использованием ДАИ: R=-0,54. В ряде случаев у больных, применявших амэулаторно от 16 до 20 доз Р;-ам в сут, мы регистрировали хороший ответ на введение небулизированного саль-бутамола. Эти данные подтверждают возможность преодоления «резистентности» к Р^ам при использовании других систем доставки и несостоятельность представлений о передозировке этих лекарственных препаратов как причины прогрессирования обострения БА (Ziment I., 1995).

В группе недостаточного ответа на терапию I линии чаще наблюдали сте-роидозависимую БА: 41 (34%) против 14 (10%) больных в группе хорошего ответа. Это скорее отражает более тяжелое течение БА до госпитализации у этих пациентов. Применение системных ГКС на догоспитальном этапе ассоциировалось с эффективностью терапии I линии: R=0,33. У всех пациентов, которым не вводились системные ГКС до госпитализации (п=6), мы регистрировали недостаточный ответ клинико-функциональных показателей на начальную терапию Рг-ам. Это подтверждает значимость раннего введения системных ГКС для предотвращения прогрессирования тяжелых обострений БА (Petty T.L., 1989).

Количественная оценка влияния изучаемых исходных факторов на динамику клинико-функциональных показателей в процессе начальной бронхолитиче-ской терапии проведена с помощью многомерного регрессионного и ковариационного анализов. В модель вошли шесть факторов: длительность обострения (степень влияния 20%), дебют БА в позднем возрасте (12%), наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока (9%), недостаточное базисное лечение и дозы Pj-ам до обострения (8%), неправильное использование ДАИ и применение высоких доз в течение 24 ч до госпитализации (5%), а также введение системных ГКС на догоспитальном этапе (4%). Перечисленные факторы ассоциируются с развитием резистентности к начальной бронхолитической терапии в стационаре у больных БА. В то же время высокий удельный вес неконтролируемых фгкторов (42%) определяет необходимость проведения терапии I линии всем госпитализированным с обострением БА пациентам, с оценкой ответа клинико-функциональных показателей.

2.2. Исследование эффективности различных схем ингаляционной терапии бронхолитиками при обострении БА было проведено у 148 больных БА (89 женщин и 59 мужчин, в возрасте от 18 до 65 лет, средний возраст 42± 1,9 лет), отвечающих критериям включения на момент госпитализации: ОФВ| <

40% должн. и ПСВ < 150 л/мин. После проведения терапевтических мероприятий I линии хороший ответ клинико-функциональных показателей (критерии в разделе 2.1) выявлен у 64, а недостаточный - у 84 больных БА. После рандомизации пациентов внутри групп с различным ответом на начальную бронхолити-ческую терапию были сформированы по 2 подгруппы, сравнимых по полу, возрасту, тяжести течения БА и клинико-функциональным показателям:

1) у больных с хорошим ответом на начальную терапию

- группа Сал-1 (п=42) - терапия сальбутамолом (ингаляции через небулай-зер по 2,5 мг) в режиме «по потребности» в дополнение к системным ГКС;

- группа Бер-1 (п=22)-терапия беродуалом (ингаляции через небулайзер по 1,5-2 мл) в режиме «по потребности» в дополнение к системным ГКС;

2) у больных с недостаточным ответом на начальную терапию

- группа Сал-2 (п=36) - терапия сальбутамолом (по 2,5 мг) и кислородоте-рапия в режиме «по потребности» в дополнение к системным ГКС;

- группа Бер-2 (п=48) — терапия беродуалом (по 1,5-2 мл) и кислородотера-пия в режиме «по потребности» в дополнение к системным ГКС.

Дозы и режим введения системных ГКС (см. раздел 1.3), а также дополнительных терапевтических воздействий (обьем инфузий, введение электролитов) в сравниваемых группах были сопоставимы.

У больных БА с хорошим ответом на терапию 1 линии, получающих различные бронхолитики, наблюдали сравнимую положительную динамику клини-ко-фукциональных показателей в последующем. У этих пациентов мы не выявили значимых различий (р>0,05) в продолжительности бронхолитического эффекта сальбутамола и беродуала и в частоте применения разных бронхолитиков «по потребности» как в первые сутки терапии, так и в последующем. Динамика респираторных симптомов и данных аускультации легких в результате лечения в группах Сал-1 и Бер-1 также значимо не различалась.

При анализе динамики клинико-функциональных показателей у больных с тяжелым обострением БА и недостаточным ответом на терапию I линии выявлены преимущества бронхолитической терапии фиксированной комбинацией Рз-ам с М-хл в сравнении монотерапией в первые 48-72 ч терапии. В первые

сутки лечения продолжительность бронхолитического эффекта после второй ингаляции в группе Сал-2 составляла 209±24,7 мин, а в группе Бер-2 - 257+21,6 мин (р<0,05), а после третьей ингаляции - 237±26,2 и 296±21,3 мин соответственно (р<0,01). С этим был связан значимо (р<0,05) более редкий режим приема беродуала в первые 2 сут лечения. В группе Бер-2 наблюдали значимо (р<0,05) более выраженную редукцию респираторных симптомов в первые 48 ч терапии. Рецидивирующие симптомы БА в группе Бер-2 в меньшей степени ограничивали физическую активность пациентов и значимо (р<0,05) реже приводили к пробуждению ночью, либо в ранние утренние часы.

В сравнении с динамикой одышки и симптомов БА изменение аускульта-тивных данных, как и улучшение функциональных показателей в группах Бер-2 и Сал-2 происходило существенно медленнее. Следует отметить, что нами не выявлено взаимосвязи между количеством хрипов в легких и выраженностью обструктивных нарушении. В группе Бер-2 более выраженную редукцию хрипов

в легких в сравнении с группой Сал-2 наблюдали на 3-4 сут терапии, что сопровождалось значимым (р < 0,05) уменьшением количества мокроты в сравнении с группой Сал-2. Эти данные подтверждают положительное влияние М-хл на ги-пер-дискринический компонент бронхообструктивного синдрома.

В результате лечения в группах Бер-1 и Сал-1 наблюдали сравнимую положительную динамику показателей петли «поток-объем», в то время как в группе Бер-2 она была значимо (р<0,05) более выраженной в сравнении с группой Сал-2. Через сутки от начала лечения в группе Бер-2 выявили более выраженный прирост постбронходилатационных значений ОФВ| в сравнении с группой Сал-2: 41±3,5 и 34±3,9 % от должн. соответственно (р<0,05). На вторые сутки терапии беродуалом регистрировали более выраженное улучшение как пост-, так и пребронходилатационного ОФВ| в сравнении с монотерапией Р;-ам. Исходные значения ОФВ( в этот период составили в группе Сал-2 28±3,6 и в группе Бер-2 35+3,1 (р<0,05), а после ингаляции бронхолитиков, соответственно, 39±4,7 и 48±3,9 % от должных (р<0,05). К 4 сут лечения степень бронходилатационного ответа в сравниваемых группах не различалась, однако были выявлены значимые (р<0,05) различия в пребронходилатационном ОФВ|. Эти данные свидетельствуют о том, что применение фиксированной комбинации с М-хл в первые 2-3 сут лечения обеспечивает более выраженную бронходилатацию в сравнении с монотерапией у больных с тяжелым обострением БА и недостаточным ответом на начальную бронхолитическую терапию.

Отдельного внимания заслуживал анализ динамики клинико-функциональных показателей у больных БА с отсутствием ответа на интенсивную терапию в течение 6 ч (сохраняющееся удушье, ПСВ<100 л/мин, ее увеличение < 5% от исходного, невозможность проведения спирометрии), что трактовали как развитие астматического статуса. Среди включенных в исследование таких пациентов в группе Сал-2 было 3, а в группе Бер-2 - 6 больных БА. Терапия беродуалом позволила добиться редукции астматического состояния уже на вторые сутки, в то время как при применении сальбутамола требовалось не менее двух суток лечения.

Мы проанализировали дополнительные факторы, ассоциированные с большей эффективностью фиксированной комбинации р^-ам с М-хл в сравнении с монотерапией Преимущества беродуала выявлены у больных БА с анам-

нестическими данными о наличии необратимого ограничения воздушного потока (вследствие ремоделирования дыхательных путей и/или сопутствующей ХОБЛ) и пациентов, в патогенезе бронхообструктивного синдрома которых доминировал экссудативный компонент (экспекторация большого количества мокроты). Независимым фактором, определяющим преимущества комбинации ам с М-хл, являлся возраст пациентов. Возможно, независимым фактором является также передозировка на догоспитальном этапе.

Таким образом, при хорошем ответе клинико-функциональных показателей на начальную терапию {З^-ам последующее применение беродуала не обеспечивает дополнительных преимуществ в отношении скорости купирования обострения БА и восстановления функции легких в сравнении с монотерапиен саль-

бутамолом. Преимущества иебулайзериой терапии фиксированной комбинацией и М-хл перед монотерапией выявлены только у больных БА с недос-

таточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию 1 линии (критерии в разделе 2.1). Применение беродуала у таких пациентов позволяет преодолеть резистентность к терапии и обеспечивает более быструю ре-

дукцию симптомов тяжелого обострения БА и улучшение функциональных показателей на протяжении первых трех суток*лечения.

2.3. В исследование эффективности небултированного будесонида в терапии обострений БА было включено 68 больных БА (43 женщины и 25 мужчин, в возрасте от 19 до 59 лет, средний возраст 38±4,6 лет), поступивших в стационар с «некупирующимся приступом удушья». Критерии включения в исследование: ОФВ| < 40% от должного и ПСВ < 150 л/мин на момент госпитализации, отсутствие базисной терапии иГКС в течение более 2 нед до госпитализации. В исследование не включали больных со стероидозависимой БА.

После проведения терапевтических мероприятий I линии хороший ответ (см. раздел 2.1) клинико-функциональных показателей выявлен у 32, а недостаточный — у 36 больных БА. Пациентов с хорошим ответом на первоначальную терапию мы считали перспективными для назначения ингаляций суспензии бу-десонида альтернативно системным ГКС. В остальных случаях (недостаточный ответ) оценивали эффективность небулизированного будесонида в сравнении с плацебо только в виде дополнения к системной ГКС-терапии. После рандомизации пациентов внутри групп с различным ответом на начальную бронхолитиче-скую терапию были сформированы по 2 подгруппы, сравнимых по полу, возрасту, тяжести течения БА и клинико-функциональным показателям:

1) у больных с хорошим ответом на начальную терапию Р^-ам:

- терапия будесонидом (группа Буд, n=16) - ингаляции через небулайзер по 2 мг х 2 раза в сутки (через 15-20 мин после ингаляции 2,5 мг сальбутамола); в дальнейшем введение системных ГКС им не проводили;

- группа сравнения (группа Пр, п=16) — терапия в/в ГКС 2 раза в сутки (120 мг/суг по в/в преднизолону);

2) у больных с недостаточным ответом на начальную терапию

- терапия будесонидом в дополнение к системным ГКС (Пр+Буд, n=18)-ингаляции через небулайзер по 2 мг х 2 раза в сутки и системные ГКС per os и/или в/в 3 раза в сут (30 мг/сут по пероральному преднизолону);

- группа сравнения (Пр+Пл, n=18) - терапия плацебо (ингаляции 2 мл физ. раствора через небулайзер) и системные ГКС per os и/или в/в в.той же дозе.

Дополнительная терапия во всех группах была сравнимой и включала ингаляции бронхолитиков через небулайзер «по требованию», кислородотерапию, инфузионную терапию, в/в введение растворов КС1 и (см. раздел 1.3).

К шестому дню терапии достигнута существенная редукция симптомов БА, одышки и хрипов в легких (табл. 2), что сопровождалось расширением физической активности больных. При этом в группах Буд и Пр динамика клинических показателей была сравнимой, с тенденцией к более выраженной редукции ночных симптомов БА в группе Буд. В группе Пр+Буд наблюдали значимо (р<0,05) более выраженную положительную динамику клинических показателей в срав-

Таблица 2.

Динамика клинических симптомов (баллы) и показателей петли «поток-объем» (% от должного) у больных БЛ в рем) ль-тате 5-дневного курса лечения обострения заболевания с использованием небулизированного будесонида

Показатели До лечения После лечения (6-й день терапии)

Буд Пр Пр+Буд Пр+Пл Буд пР Пр+Буд Пр+Пл

п=16 п=16 п=18 п=18 п=16 п=16 п=18 п=18

Дневные симптомы БА (0-5) 4,2±0,29 4,1 ±0,31 4,6±0,25 4,7±0,24 1,3 ±0,32 1,5±0,28 1,6±0,38 2,2±0,32 *

11очные симптомы БА (0-5) 4,1+0,33 4,0±0,34 4,7+0,24 4,8±0,21 0,6±0,27 1,0±0,39 1,3+0,30 1.8+0,35 *

Кашель (0-4) 3,4+0,27 3,3+0,32 3,6+0,25 3,7±0,24 1,2±0,22 1,0+0.20 1,4±0,29 1,5+0.26

Одышка (0-5) 4,2+0,35 4,1+0,33 4,5±0,26 4,5+0,31 0,7±0,32 0,6+0.27 1,4±0,31 1,9±0,34 *

Хрипы (0-5) 3,5+0,28 3,4+0,27 3,7+0,24 3,8+0,21 1,3+0,36 1,4+0.33 1,7±0,31 2,3+0.46 *

ЖЕЛ 47+8,6 48±7,3 41 ±6,2 40+5,3 82±5,5 79±5,5 70±5.9 66+6.7

дгаат " 64 ±5.6 62 ±5.5 4 6 ±5. б 45 ±5,0 86±4,2 84 ±4,1 72 ±5.4 6,4 ±6.3

ФЖЕЛ 42+7,5 43±6,3 37±6,2 36±5,3 75+5,7 73+6,2 67±5,7 62+5.8

дгиат 61±4,4 б2±5.5 51 ±4,2 53 ±3,4 82 ±4.1 82 ±4.9 71 ±4.9 69 ±5.1

ОФВ| 28+4,0 29+3,6 22+3,3 21+2,6 68±6,8 66±7,2 56+6.1 45+6.3*

дгаат 57 ±3.8 56±4,1 32 ±4,7 30±4,3 82 ±5,4 79±6 1 63 ±6.4 5 7±5.2

СОСзч.7ч 13±2,4 15±1.9 10+1,9 9+1,4 53±7,4 51+6.7 40+4.3 29+5.8*

дгаат 31 ±4.7 37±6.0 15 ±3.6 13±2,6 64±6.2 61 ±5,4 49±5,3 39 ±5.2*

Твыд, с 5,4±0,60 5,4±0,66 3,9±0,39 4,2+0.43 3,7±0,53 3.8+0.51 4.4+0.55 4.810.64

дгаат 4,9±0,43 4,8 ±0,3 8 5,4 ±0.4 6 5,7 ±0,37 3.3±0.39 3.6±0,41 4.4±0,53 5.3 ±0.65*

Примечание, дгаат" - постбронходилатационные значения показателей: до лечения - после ингаляции кумуляшиной до!ы сальбутамола от 5 до 10 мг, после лечения - после ингаляции 2,5 мг сальбутамола через небулайзер. Раишчня между группами Пр+Буд и Пр+Пл после лечения как в независимых выборках значимы: * - р < 0,05. Между гр>ппами Буд и 11р после лечения значимых различий не выявлено (р > 0,05).

нении с группой Пр+Пл. Добавление к системной ГКС-терапии будесонида обеспечило значимую редукцию симптомов БА, уменьшение одышки и улучшение аускультативной картины.

В результате лечения в группах Буд и Пр наблюдали сравнимую положительную динамику показателей петли «поток-объем», в то время как в группе Пр+Буд она была значимо (р<0,05) более выраженной в сравнении с группой Пр+Пл (табл. 2). К шестому дню терапии нормализацию бронхиальной проходимости (ОФВ| > 80% от должн.) после введения (3;-ам в группах Буд и Пр наблюдали у 75 и 50% больных соответственно. У больных БА групп Пр+Буд и Пр+Пл в результате лечения не наблюдали нормализацию показателей бронхиальной проходимости, в том числе постбронходилатационных, что связано с исходно более тяжелым течением заболевания и ремоделированием дыхательных путей. В опытной группе (Пр+Буд) к шестому дню терапии прирост ОФВ| после ингаляции р;-ам был менее выраженным в сравнении с группой сравнения (Пр+Пл). Эти данные, а также более выраженный прирост показателей бронхиальной проходимости свидетельствуют о том, что ингаляции суспензии будесо-нида приводят к устранению различных обратимых компонентов бронхообст-руктивного синдрома: воспалительного отека слизистой и бронхоспазма.

В процессе лечения в группах Буд и Пр наблюдали сравнимую (р>0,05) динамику показателей пикфлоуметрии: постепенное повышение ПСВ и снижение ее суточной вариабельности. У пациентов групп Пр+Буд и Пр+Пл обращало внимание повышение вариабельности ПСВ ко второму дню терапии, что было связано с улучшением ответа этого показателя на введение бронхолитиков вследствие развития противовоспалительного эффекта ГКС у исходно более тяжелых пациентов. В результате лечения суточная вариабельность ПСВ снизилась в опытной группе (Пр+Буд) до 28±3,8%, а в контрольной (Пр+Пл) - лишь до 36±4,5% (р<0,05). Это коррелировало с меньшей выраженностью «утренних провалов» клинико-функциональных показателей в опытной группе.

Стабильность состояния больных БА позволила провести раннее сокращение объема системной ГКС-терапии в опытной группе (Пр+Буд). Так средняя продолжительность курса лечения системными ГКС в группе Пр+Буд составила 8,4±1,0, а в группе Пр+Пл - 10,2±1,1 дня (р=0,017). Подбор и назначение традиционных средств базисной терапии в соответствии с исходной тяжестью течения Б А (см. раздел 1.3) были проведены непосредственно после отмены терапии не-булизированным будесонидом (с 6 сут лечения) во всех подгруппах.

Таким образом, применение ингаляций суспензии будесонида в комплексном лечении обострений БА способствует положительной динамике клинико-функциональных показателей и позволяет эффективно купировать обострение заболевания. С практической точки зрения важно определение критериев для применения небулизированного будесонида в качестве альтернативы системным ГКС. По нашим данным, наиболее важным критерием является ответ клинико-функциональных показателей на начальную бронхолитическую терапию.

Хороший ответ клинико-функциональных показателен на первоначальную терапию (критерии в разделе свидетельствуют о доминировании

бронхоспазма в генезе бронхообструктивного синдрома. После его купирования

возможно начало терапии суспензией будесонида через небулайзер без последующего введения системных ГКС. Сравнительная положительная динамика клинических и функциональных показателей в группах больных БА, получавших различные схемы стероидной терапии, свидетельствует о том, что ингаляции суспензии будесонида по эффективности не уступают системным ГКС.

При недостаточном ответе клинико-функциональных показателей на терапию I линии тяжесть состояния больных БА диктует необходимость назначения системных ГКС (GINA, 2002). У таких пациентов нередко выявлялись признаки необратимого ограничения воздушного потока, что может быть связано с ремо-делированием дыхательных путей вследствие более тяжелого течения БА и/или сочетания БА с ХОБЛ. Этот фактор существенно снижает эффективность ингаляционной терапии (Chan К. et a!., 2000). У таких пациентов применение небу-лизированного будесонида перспективно только в дополнение к системным ГКС. Выявленная положительная динамика показателей бронхиальной проходимости, снижение вариабельности ПСВ и ответа ОФВ( на ингаляцию бронхо-литика к концу лечения отражают уменьшение бронхиальной гиперреактивности. Это связано с потенцированием и ускорением развития противовоспалительного эффекта стероидной терапии (Sung L. et al., 1998). Представленные данные свидетельствуют о том, что дополнение комплексной терапии обострения БА введением небулизированного будесонида повышает ее эффективность и ускоряет сроки стабилизации состояния больных. Это позволяет в последующем сократить продолжительность курса системными ГКС.

2.4. Мониторирование аритмогенных эффектов ингаляционных бронхо-л шпиков и параметров внутрисердечной гемодинамики у больных БА в процессе терапии обострения заболевания. Мониторнрование ЭКГ в течение первых суток лечения обострения БА проведено у 72 больных (средний возраст 41±2,6 года) без сопутствующей ИБС. Хороший ответ клинико-функциональных показателей на терапию 1 линии (см. раздел 2.1) выявлен у 34 (47%), а недостаточный ответ — у 38 (53%) пациентов. Стартовая доза ингаляционного сальбута-мола в соответствующих подгруппах больных БА составила 3,9±0,42 и 7,1 ±0,46 мг, а суммарная суточная доза р2-ам (в пересчете на сальбутамол), соответственно, 11,8±1,21 и 19,4±1,37 мг. У больных БА с недостаточным ответом на терапию I линии небулайзерную терапию бронхолитиками дополняли введением 2,4% раствора эуфиллина 240-480 мг/сут в/в капельно.

Мониторирование состояния внутрисердечной гемодинамики в процессе терапии обострения заболевания проведено у 74 больных БА (средний возраст 40±2,6 года). Контрольную группу составили 36 здоровых лиц (средний возраст 42±4,9 года), сопоставимых по полу, росту, массе тела и уровням АД.

У больных БА, которым проводили мониторирование ЭКГ, астматическое состояние было купировано в течение первых 4-10 часов терапии у 62, а к исходу первых суток лечения — у 70 пациентов. Наряду с редукцией симптомов БА и снижением потребности в ингаляциях бронхолнтиков, наблюдали значимый (р<0,001) прирост показателей бронхиальной проходимости и SpOi.

Нарушения сердечного ритма выявлены у всех обследованных больных БА. Наиболее часто регистрировали синусовую тахикардию и суправентрикулярную экстрасистолию. По всей группе обследованных среднее значение максимальной ЧСС составило 136±5 в мин, средняя ЧСС за сутки - 94±8, днем - 99±9, ночью -76±6 в мин, а циркадный индекс - 1,3±0,07. У всех обследованных выявлена суправентрикулярная одиночная экстрасистолия. В подавляющем большинстве случаев (92% больных) она была редкой (< 30 в час). У трети пациентов выявлена парная суправентрикулярная экстрасистолия и в 17% случаев - групповая. У 3 (4%) пациентов выявлены пробежки неустойчивой (< 30с) предсердной тахикардии, гемодинамически незначимые. Желудочковые нарушения ритма выявлены у 79% больных и были представлены редкой (до 30 в час) одиночной желудочковой экстрасистолией. Ни в одном из наблюдений не выявлено опасных (прогностически неблагоприятных) аритмий.

Динамика показателей суточной ЭКГ у больных БА в процессе бронхоли-тической терапии представлена в табл. 3. После проведения терапевтических мероприятий I линии выявлено увеличение ЧСС с ее максимумом в период, соответствующий окончанию ингаляции Р>-ам и до 15 мин после ее окончания. В последующем наблюдали урежение ЧСС, наиболее выраженное у больных БА с хорошим ответом клинико-функциональных показателей на терапию 1 линии.

Таблица 3.

Динамика показателей ЭКГ у больных БА в процессе бронхолитической терапии обострения заболевания, среднее за час (п=72)

Исходно В течение часа после проведения терапии 1 линии В течение часа после введения 240 мг эуфил-лина в/в (п=34) Повторное введение Р2-ам через не-булайзер Купирование приступа удушья (п=70)

ЧСС. мин1 106±9,3 125±11.5* 124±13,2 108±10,9 79±7,5**

СВ Экстр. 7±3,7 ] 5±9,5 17+10,6 10+6,2 3±1.6*

Ж Экстр. 1,1±0,66 0,9±0,52 1,3+0,97 0,9±0,48 0,5±0,33

Р(},мс 136+10,4 130+11,7 128±14,1 135±12,2 140+13,1

(}Т с. мс 399±17Д 409±26,4 408+28,8 406+24,6 396+22,1

Примечание. СВ Экстр, и Ж Экстр. - суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы. Различия средних значимы в сравнении с исходными: р<0,05, р<0,01.

В течение часа после проведения терапии I линии' наблюдали тенденцию (р=0,28) к увеличению числа суправентрикулярных экстрасистол, которое в подавляющем большинстве случаев не превышало 30 в час. После повторных введений р2-ам по поводу рецидивирующих симптомов БА значимого увеличения числа экстрасистол, как* и прироста ЧСС, не выявлено. Это, вероятно, связано с развитием толерантности к небронходилатационным эффектам р\-ам, в том числе электрофизиологическим (МасопосЫе ГО. й а1., 1994; КешпЬаш Б.М. й а1., 1995). После введения бронхолитиков мы выявили тенденцию (р=0,34) к удлинению QTc. которое ни в одном из случаев не превышало 15% от исходного, что

рассматривается как фактор риска аритмогенных эффектов Р^-ам. Более выраженную тенденцию к увеличению числа экстрасистол и укорочению интервала PQ наблюдали после введения эуфиллина, что может быть объяснено его большей токсичностью (Авдеев С.Н., 2002) и более тяжелым обострением заболевания у больных БА, которым этот препарат вводили. При мониторировании концентрации К* в сыворотке крови в процессе бронхолитической терапии обострений БА значимых изменений не выявлено (р>0,05).

По мере купирования удушья и признаков обострения БА наблюдали значимое (р<0,01) снижение ЧСС и уменьшение числа суправентрикулярных экстрасистол. При этом у большинства больных БА с хорошим ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии в период купирования удушья и нормализации SpO> число экстрасистол не превышало 2 в час, либо они не регистрировались. Таким образом, по мере купирования острого бронхообструк-тивного синдрома и устранения гипоксемии мы наблюдали «парадоксальное» урежение ЧСС и уменьшение числа суправентрикулярных экстрасистол.

В процессе корреляционного анализа выявлена взаимосвязь ЧСС и числа экстрасистол с БрОг: г= -0,54 (р<0,05). Их взаимосвязь с суммарной суточной дозой и возрастом больных скорее объяснялась тяжестью

обострения БА и возрастными изменениями в миокарде. Эти данные подтверждают, что ведущая роль в механизмах дизритмогенеза принадлежит гипоксии, возникающей при тяжелом обострении БА (Higginj. R. et al., 1987; Lin R.Y. et al., 1993; Bremner P. et al., 1994; Beasley R. et. al., 1999). При адекватной кислородо-терапии электрофизиологические эффекты высоких доз минимально вы-

ражены и не имеют клинического значения (Newhouse M.T. et. al., 1996).

В процессе эхокардиографического исследования у больных БА выявили тенденцию к дилатации и гипертрофии ПЖ, снижение конечных систолического и диастолического объемов ЛЖ, что, видимо, явилось результатом легочной ги-пертензии и относительным снижением венозного возврата к ЛП. Относительная толщина миокарда ЛЖ была больше, чем в контроле: 0,5±0,03 и 0,4±0,04 ед. соответственно (р < 0,05), что сочеталось с уменьшением общей площади поперечного сечения ЛЖ. Описанная картина морфометрии миокарда больных БА соответствовала концентрическому ремоделированию ЛЖ.

При исследовании внутрисердечной гемодинамики выявили тенденцию к повышению ПСпн ПЖ и снижению соотношения ПСпДКГнн ПЖ, значимое (р<0,05) снижение ПС|>ц ЛЖ, соотношения ПСри/ПСци ПЖ и повышение ПСпн ЛЖ. Наиболее выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ и ПЖ выявлены в фазе обострения БА. По мере его купирования наблюдали значимое (р<0,05) улучшение диастолического кровотока в ЛЖ и ПЖ. Указанные изменения также сохранялись при анализе нормализованных по желудочков сердца. Очевидно, улучшение заполнения ЛЖ происходит в основном вследствие улучшения притока крови к ЛЖ при нормализующейся функции ПЖ и восстанавливающейся гемодинамики легочного круга кровообращения.

Положительная динамика показателей диастолической функции ЛЖ при уменьшении обструкции бронхов подтверждена в процессе корреляционного анализа. Выявлены значимые (р<0,05) связи между ОФВ) и ПСрц ЛЖ (г = 0,78),

соотношением Сильная корре-

ляционная зависимость между подтверждает взаимо-

связь между тяжестью обострения БА, выраженностью дыхательной недостаточности и нарушениями внутрисердечной гемодинамики. Значимые (р<0,05) связи между ПСрц ЛЖ и параметрами, характеризующими геометрию правых камер сердца (г = -0,73), а также ПСрц ПЖ (г = 0,64), указывают на зависимость изменений трансмитрального кровотока от нарушений структуры и функции ПЖ. обусловленных, в свою очередь, бронхиальной обструкцией.

Для оценки влияния бронхолитической терапии на показатели расслабления ЛЖ и выявления зависимости диастолической функции ЛЖ от бронхиальной обструкции мы провели исследование внутрисердечного кровотока у больных БА до и через 15-20 мин после ингаляции При достоверной положитель-

ной динамике ОФВ| после пробы с Рз-ам происходило значимое (р<0,05) увеличение ПСрн ЛЖ и соотношения Это сопровождалось тенденцией к повышению конечного систолического, диастолического и ударного объемов ЛЖ, что подчеркивает восстановление полноценной диастолы сердца в результате улучшения притока крови. Улучшение трансмитрального кровотока наблюдалось у этих больных с ростом ЧСС.

3. Обоснование оптимального применения ингаляционной терапии после купирования обострения бронхиальной астмы

3.1. Анализ характера поддерживающей медикаментозной терапии у больных БА на догоспитальном этапе и пути ее оптимизации. При анализе

проводимой терапии у больных БА до госпитализации обращало внимание частое бесконтрольное применение пациентами бронхолитиков в ущерб средствам базисной терапии. Средняя потребность в ингаляторах «неотложной помощи» в период стабильного течения БА по всей группе обследованных составила 2,3±0,14 в сут. В группе пациентов, поступивших с тяжелым обострением БА, частота применения Рг-ам составляла 2,9±0,19 в сут, что было значимо (р < 0,01) выше в сравнении с группами пациентов с обострением средней тяжести и легким. Эти данные свидетельствуют о недостаточном контроле БА в период, предшествующий развитию обострения. Почти половина больных, поступивших с тяжелым обострением БА, в течение последнего месяца до госпитализации использовали более одного баллончика Это является фактором риска тяжелых и жизнеугрожающих обострений БА (Би^а 8. Ы а1., 1994). Общая доза Рг ам в течение суток до госпитализации у пациентов, поступивших с тяжелым обострением БА, также была значимо (р<0,001) выше. В подавляющем большинстве случаев в период нарастания респираторной симптоматики и увеличения потребности в приеме бронхолитиков пациенты не усиливали противовоспалительную терапию (подключение или увеличение дозировок ингаляционных и/или системных ГКС).

На основании анализа медицинской документации и опроса больных установлено, что 392 (78%) пациента имели предписания по приему средств базисной терапии и были проинформированы о дозах препаратов и длительности лечения. Это свидетельствует о хорошем уровне осведомленности врачей о под-

держивающем лечении БА, однако не отражает реальную ситуацию с выполнением предписанных рекомендаций пациентами. До развития обострения из всех включенных в исследование адекватную тяжести заболевания базисную противовоспалительную терапию получали лишь 67 (13%) больных Б А. Выявлена корреляционная зависимость между характером этой терапии, с одной стороны, и выраженностью персистируюших симптомов БА и потребностью в ингаляторах «скорой помощи», с другой стороны: Я = -0,71 и -0,80 (р<0,05).

Анализируя причины развития тяжелых обострений БА, мы отметили, что до госпитализации только 20 (8 %) пациентов получали адекватную тяжести БА поддерживающую терапию (табл. 4). Тяжелые обострения БА достоверно чаще развивались у пациентов, либо не получающих иГКС, либо принимавших их нерегулярно (77% больных БА). Развитие обострений средней тяжести чаше ассоциировалось с нерегулярной базисной терапией, либо приемом иГКС в недостаточных дозах (64% больных БА). Регулярный прием средств базисной терапии, даже в недостаточных дозах, определял меньшую тяжесть обострений БА. Между характером базисной терапии и тяжестью обострений БА выявлена значимая (р<0,001) корреляционная зависимость: Я= -0,37.

Таблица 4.

Характеристика базисной терапии, получаемой больными БА (п = 504) на догоспитальном этапе, число больных

Тяжесть обострения БА Адекватная терапия * Неадекватная терапия

недостаточная доза иГКС** нерегулярная терапия отсутствие базисной терапии иГКС ♦**

Легкое (п=48) 11 (23%) 21 (44%) 16(33%) -

Средней тяжести (л=200) 36(18%) 48 (24%) 80(40%) 36(18%)

Тяжелое (п=256) 20(8%) 39(15%) 89(35%) 108(42%)

Примечание. Здесь и в табл. 5: * - регулярный прием средств базисной терапии в дозах, адекватных тяжести течения БА, обеспечивающий удовлетворительный или эффективный контроль заболевания; ** - в подгруппу также отнесены больные БА, регулярно принимающие кромоны без достаточного контроля БА; *** - в подгруппу отнесены больные БА, никогда не применявшие иГКС вне зависимости от приема таблетированных ГКС.

Главными причинами недостаточного базисного лечения (см. табл. 5) были плохая информированность пациентов (22%), низкий комплайнс (46%), обусловленный преимущественно стероидофобией, и социально-экономические проблемы (29%). Наиболее частым (42%) вариантом невыполнения врачебных рекомендаций была «нерегулярная терапия» - преждевременное прекращение лечения иГКС. В большинстве случаев поводом для этого были «улучшение самочувствия» и стероидофобия, реже - недоступность лекарств. Отсутствие базисной терапии иГКС наиболее часто было связано с плохой информированностью больных БА и недоступностью медикаментов. Наиболее частой причиной приема иГКС в недостаточных дозах был сложный терапевтический режим: на-

значение низкодозовых (50 мкг в дозе) препаратов бекламетазона 4 раза в сут на регулярной основе. При анализе таких причин, как «лекарства вызывают нежелательные эффекты» или «не помогают» (п=85) выявлено, что в этих случаях пациенты неправильно использовали ДАИ и не были проинформированы о необходимости всполаскивания рта после ингаляции.

Таблица 5,

Причины недостаточного базисного лечения БА на догоспитальном этапе у госпитализированных пациентов (г=437), число больных

Причины * Отсутствие базисной терапии иГКС (п=144) Нерегулярная терапия (п=185) Недостаточная доза иГКС (п= 108) Всего (п=437)

Плохая информированность " 56 (39%) 42 (23%) - 98 (22%)

Недоступность медикаментов 48 (33%) 57 (31%) 22 (21%) 127(29%)

Низкий комплайнс в т.ч.: - стероидофобия - лекарства «вызывают нежелательные эффекты» - лекарства «не помогают» - отрицание заболевания 23(16%) 3 (2%) 50(27%) 16(8%) 20(11%) 37 (34%) 48 (44%) 1 (1%) 198(46%)

Диагноз БА не был установлен 14(10%) - - 14(3%)

Примечание. * - пациентов, указавших несколько причин, просили выделить главную, на основании которой и производили распределение;11 - лекарства не назначались. либо не доведена цель их назначения и информация о длительности лечения; 2) - пациенты имели предписания по приему иГКС и были проинформированы о дозах препаратов и длительности лечения, но не выполняли рекомендации.

Из всех обследованных неправильную технику ингаляции препаратов через ДАИ демонстрировали 343 (68%) пациента. Наиболее часто выявляемыми ошибками были нечеткая координация старта ингаляции с началом вдоха, слишком быстрый и короткий вдох и отсутствие задержки дыхания на высоте вдоха. Только 5(1%) больных применяли ДЛИ со спейсером в период нарастания респираторной симптоматики. Среди больных с тяжелым обострением БА при поступлении неправильную ингаляционную технику демонстрировали 83%, а среди пациентов с обострением БА средней тяжести и легким - только 47% и 33% соответственно. Неправильное использование ДАИ ассоциировалось (р < 0,001) с тяжестью обострений БА ^ = -0,41), числом доз Рз-ам в течение суток до госпитализации ^—0,65), снижением эффективности / резистентностью к их брон-холитическому действию ^=-0,64) и развитием внелегочных побочных эффектов, свидетельствующих об их передозировке ^=-0,39).

Выявленная нами у госпитализированных больных БА высокая частота недостаточного поддерживающего лечения и неправильной ингаляционной техники, а также высокий удельный вес таких потенциально корригируемых причин, как плохая информированность пациентов и низкий комплайнс свидетельствуют об актуальности обучающих грограмм. Их проведение уже на этапе стационар-

ного лечения, очевидно, является наиболее рациональным путем оптимизации базисной медикаментозной терапии. Госпитализированные с обострением БА больные наиболее восприимчивы к информации и рекомендациям в отношении своего заболевания (GINA, 2002), в связи с чем обучающие программы в условиях стационара наиболее эффективны (Osman L.M. et al., 2002).

Подбор базисной терапии (см. раздел 1.3) сопровождали обучением пациентов в форме индивидуальных консультаций и групповых занятий в «астма-школе». Комплекс обучающих программ включал повышение уровня осведомленности пациентов о сущности БА, способах контроля своего состояния, целях и возможностях медикаментозной терапии, а также правилах применения ингаляторов. Разрабатывали индивидуальные программы лечения, подбирали адекватные средства доставки лекарств и обучали ингаляционной технике. В результате большинство больных БА обучились правильному применению ДАИ, однако в 23% случаев, даже после обучения, пациенты демонстрировали неправильную ингаляционную технику. У этих больных БА проводили подбор иных средств доставки: комбинации ДАИ со спейсером, либо порошковых ингаляторов. Применение обучающих программ позволило повысить приверженность к терапии у большинства (76%) больных БА с исходно низким комплайнсом.

Таким образом, у госпитализированных с обострением БА больных выявлена высокая частота неправильной ингаляционной техники и недостаточного поддерживающего лечения на догоспитальном этапе и связь этих факторов с неконтролируемым течением БА и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС явились плохая информированность пациентов и низкий комплайнс. В этой связи рациональным путем оптимизации поддерживающего лечения является подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ, обучение больных и преодоление проблемы низкого комплайнса уже на этапе стационарного лечения.

3.2. Галоингаляционная терапия и клинические предикторы эффективности ее применения у больных БА. В исследование эффективности ГИТ было включено 150 больных БА. Курс лечения назначали сразу после купирования обострения БА одновременно с назначением средств базисной терапии (см. раздел 1.3). В зависимости от исходной тяжести обострения БА и сроков его купирования курс ГИТ начинали «а 3-6 сут стационарного лечения. Включенные в исследование больные БА методом рандомизации были разделены на 2 группы, сравнимые по тяжести заболевания, особенностям клинических проявлений, возрасту, полу и объему базисной терапии.

Опытную группу (ГИТ) составили 112 пациентов (55 мужчин и 57 женщин) в возрасте от 17 до 72 лет (средний возраст - 42±2,6 года) со средней продолжительностью Б А 14±2,2 лет. Исходно легкое персистирующее течение Б А отмечено у 32 (28%) больных, среднетяжелое - у 58 (52%) и тяжелое - у 22 (20%).

Контрольную группу (Пл-ГИТ; плацебо-процедуры ГИТ) составили 38 больных БА (18 мужчин и 20 женщин) в возрасте от 18 до 73 лет (средний возраст - 45±6,2 лет) и средней продолжительностью заболевания 15±4,6 лет. У 11 (29%) человек отмечено легкое персистирующее течение заболевания, у 18 (47%) - среднетяжелое и у 9 (24%) - тяжелое.

В результате лечения во всех группах больных БА наблюдали положительную динамик)' клинических проявлений заболевания. При индивидуальном анализе обратили внимание на различия эффективности галоаэрозоля и переносимости процедур ГИТ у больных БА опытной группы, независимо от тяжести течения заболевания. При сравнении динамики в опытной (ГИТ) и контрольной (Пл-ГИТ) группах клиническая эффективность ГИТ верифицирована у 102 (91%) больных БА. Очевидно, особенности клинических проявлений и патогенеза БА в наибольшей степени определяют эффективность применения галоаэро-золя. Различия лечебных эффектов ГИТ, вплоть до их отсутствия, послужили поводом для анализа факторов и особенностей течения БА, определяющих эффективность применения исследуемого метода ингаляционной терапии.

В результате корреляционного анализа между клинико-функциональными показателями, характеризующими особенности течения БА, и параметрами эффективности лечения выявлены значимые (р<0,05) зависимости эффективности ГИТ от наличия и выраженности симптомов нарушения дренажной функции бронхов (Я Спирмена = 0,67 - 0,89). Анализ особенностей течения БА у пациентов с верифицированной эффективностью ГИТ позволил предположить, что основным предиктором эффективности галоаэрозоля является наличие у больных признаков гипер- и дискринии. К таким признакам относили: постоянное затруднение отхождения вязкой мокроты, усиливающееся в периоды ухудшения клинического состояния, наличие в анамнезе эпизодов отхождения большого количества мокроты, облегчавших состояние больного, недостаточная эффективность бронхолитиков и улучшение отхождения мокроты после их введения. ГИТ была наиболее эффективна у больных БА с наличием признаков дискринии на момент начала лечения: приступообразный кашель с отделением небольшого количества вязкой мокроты в сочетании с выслушиванием генерализованных сухих низкотональных («жужжащих») хрипов, изменяющих свою локализацию и интенсивность после покашливания и введения бронхолитиков.

Во всех случаях у этих больных БА неаллергической и смешанной форм анализ клинического течения заболевания выявил наличие инфекци-онно-зависимой БА (Федосеев Г.Б., 1983, 1996). Данное и предшествующие обострения БА, протекали на фоне обострения хронического бронхита, сопровождались отделением слизисто-гнойной мокроты и характеризовались медленным темпом развития и недостаточным ответом на начальную терапию У всех

пациентов с верифицированной эффективностью ГИТ, в том числе преимущественно аллергической формой БА (п=69, 52%), на протяжении всего периода лечения обострения БА сохранялись генерализованные сухие хрипы.

Подгруппу без признаков гипер- и дискринии составили 18 больных БА среднетяжелого и тяжелого течения, которых по данным анамнеза беспокоил только сухой кашель («сухая» БА). Особенностями течения БА были: приступы сухого кашля и затрудненного дыхания, провоцирующиеся физической нагрузкой, резкими запахами и другими неспецифическими стимулами, ограничение физической активности из-за одышки и респираторных симптомов, отсутствие или малая выраженность хрипов при аускультации. В этой подгруппе до лечения выявлены более высокие значения вариабельности ПСВ и более выраженный

прирост ОФВ| после ингаляции Р;-ам, что отражает выраженность признаков неспецифической гиперреактивности бронхов. Во всех случаях у этих пациентов с неаллергической и смешанной формами БА (п=17,94%) выявлены признаки первично измененной реактивности бронхов (Федосеев Г.Б., 1983, 1996).

Для подтверждения предложенных клинических предикторов эффективности ГИТ в последующем проводили дифференцированный анализ ее эффективности в выделенных нами двух подгруппах больных БА с различной выраженностью признаков нарушения дренажной функции бронхов. Между больными БА, получавшими ГИТ или плацебо-процедуры, в выделенных подгруппах до начала лечения отсутствовали значимые различия по тяжести заболевания, возрасту, полу и объему базисной медикаментозной терапии.

У больных БА с клиническими признаками гипер- и дискринии группы ГИТ в результате лечения наблюдали более выраженную редукцию респираторных симптомов и уменьшение суточной потребности в ингаляциях по сравне-

нию с группой Пл-ГИТ (табл. 6). Наибольшие различия выявлены в положительной динамике симптомов, характеризующих дренажную функцию бронхов: значимо уменьшилась вязкость мокроты, ее количество, изменился ее характер, уменьшилось количество хрипов в легких. Следует подчеркнуть, что у больных БА с нарушениями дренажной функции бронхов клиническая эффективность ГИТ выявлена независимо от тяжести течения заболевания. Это подтверждает, что выраженность признаков гипер- и дискринии в наибольшей степени определяет эффективность применения галоаэрозоля у больных Б А.

У 74 (66%) больных БА опытной группы, имевших наибольшую выраженность симптомов нарушения дренажной функции бронхов, в процессе ГИТ наблюдали галореакцию - кратковременное (2-4 дня) ухудшение клинико-функциональных показателей после 3-6 процедуры ГИТ. В период галореакции у пациентов наблюдали усиление респираторных симптомов, появление продуктивного кашля, увеличение количества мокроты, повышение ее «гнойности» и облегчение отделения мокроты с соленым привкусом, что свидетельствовало об улучшении дренажной функции бронхов. После отхождения мокроты больные отмечали урежение эпизодов затрудненного дыхан кя, уменьшение кашля, а при аускультации уменьшались или исчезали хрипы в легких. К концу лечения наблюдали уменьшение количества мокроты или ее исчезновение-. В период гало-реакции наблюдали снижение ПСВ и повышение ее суточной вариабельности с последующей их положительной динамикой. У 28 (25%) больных БА опытной группы с меньшей выраженностью признаков дискринии наблюдали постепенное улучшение клинических показателей к концу курса ГИТ без галореакции.

У 10 (9%) больных БА опытной группы без исходных клинических признаков дискринии изменения клинических показателей, в течение курса лечения были минимальны. Редукция симптомов БА в результате лечения у этих больных была значимо (р<0,05) менее выраженной в сравнении с динамикой симптомов БА у пациентов, имевших признаки гипер- и дискринии группы ГИТ (см. табл. 6). При сравнении динамики клинических показателей у больных «сухой» БА в группах ГИТ и Пл-ГИТ значимых различий не выявлено (р>0,05). В процессе ГИТ эти пациенты не отмечали появления мокроты, а при проведении процедур

1абчица 6

Динамика основных клинических симптомов (баллы) и показателей кривой «поток-объем» (% ог должною шачепия) > больных БА в результате курса лечения с использованием ГИТ

I Указатели До лечения А за курс лечения

БА с гипер-дискринией(п=132) БА без гипер-дискринии(п=18) БА с гипер-дискрннией(п=132) БА без гннер-дискрпнии (п~18)

ГИТ Пл-ГИТ п=102 п=30 ГИТ Пл-ГИТ п=10 п=8 ГИТ Пл-ГИТ п=102 п=30 1 ИГ Пл-1 III п=10 п=8

Дневные симптомы (0-5) 2,3±0,12 2,4±0,28 2,7±0,59 2.6±0,78 - 1,4±0,10 - 1,0±0,17" - 0.7+0,45" - 0.8+0,54

Ночные симптомы (0-5) 1 ,б±0,09 1,7±0,27 1,6±0,60 1,6±0,77 - 1,0±0,07 - 0,9±0,16 - 0,5±0.38 - 0.5+0.45

Кашель (0-4) 2,1 ±0,12 2,0±0,26 2,5±0,51 2,5±0,63 -1,2±0,09 -0,8±0.15" 0±0,4" - 0.6+0.43

Отделение мокроты (0-5) 2,7±0,11 2,6±0,31 0±0,0 0±0,0 -2,1±0,13 - 0,8±0,22*" 0+0,0*" 0+0.0

Кол-во мокроты (0-5) 1,4±0,08 1,5±0,24 0+0,0 0±0,0 - 0,9±0,07 - 0,6+0,17" 0±0,0"' 0+0.0

Характер мокроты (0-5) 1,6±0,09 1,6±0,26 0±0,0 0±0,0 -1,0±0,09 -0,6+0,18" 0±0,0'" 0±0.0

Одышка (0-5) 1,2+0,06 1,3+0,20 2,2±0,74 2,3±0,59 - 0,5±0,07 - 0,5±0,18 - 0,2±0,30 - 0,3±0.39

Хрипы (0-5) 2,4±0,14 2,5±0,30 1,1 ±0,53 1,3±0,59 - 1,9±0,12 - 1,5±0,23" - 0,2±0,30"* -0.310,39

Рг-аюнисты, доз/су т 4+0,3 4+0,6 4±0,9 4±1,0 - 3,1±0,17 -2.2±0,32"' -1.5+0,37"' - 1.810.59

ОФВ, 53±2,3 54±3,7 50±5,7 48±6,2 22±1,9 15±2,8* 12±3.2*" 15+3,4

НОС 56±3,3 57±4,6 53±6,8 52+7,4 26+2,8 20+4,2 15±4,1" 16+4.5

СОС:<.75 40±2,9 41 ±3,8 38±6,0 36±6,2 19±2,5 17±3,3" 11+3.1"' 11+3.6

Примечание. Различия Д за курс лечения в сравнении с группой ГИТ больных БА с клиническими признаками ишср-днекринии как в независимых выборках значимы: * - р < 0,05, ** - р < 0,01, *** - р < 0.001. У больных БА без при «паков I ипер- и дискринии между группами ГИТ и Пл-ГИТ значимых различий Д за курс лечения не выявлено (р > 0,05).

на протяжении всего курса лечения появлялся сухой приступообразный кашель, что требовало постоянных ингаляций р2-ам.

Различия клинической эффективности галоаэрозоля у больных БА с различной выраженностью нарушений дренажной функции бронхов были подтверждены в процессе мониторирования функции легких. В результате курса ГИТ наблюдали значимый прирост скоростных показателей кривой «поток-объем» форсированного выдоха (см. табл. 6), что подтверждает положительное влияние сухого аэрозоля NaCl на проходимость бронхов. При этом в группе пациентов с «сухой» БА в результате курса ГИТ изменение показателей бронхиальной проходимости было наименьшим и значимо отличалось от соответствующей динамики у остальных больных БА опытной группы.

В результате лечения в группе ГИТ больных БА с нарушениями дренажной функции бронхов наблюдали наиболее выраженную положительную динамику показателей пикфлоуметрии. Стойкую нормализацию ПСВ и ее вариабельности (< 20%) констатировали в группе ГИТ у всех больных БА легкого течения, а в группе Пл-ГИТ - только у 75%. Средние значения вариабельности ПСВ у больных БА средней тяжести после лечения составили, соответственно, 22+2,2 и 26±3,4% (р<0,05). У больных БА без признаков гипер- дискринии в результате ГИТ изменения ПСВ и ее вариабельности были не значимы и менее выражены в сравнении с соответствующей динамикой у пациентов, получавших плацебо. Это было связано с эпизодами снижения ПСВ во время галоингаляций, что сопровождалось возникновением респираторной симптоматики. К окончанию курса ГИТ у больных «сухой» БА средние значения вариабельности ПСВ составляли 29±3,4%, в то время как у остальных пациентов группы ГИТ она снизилась до 22±1,5% (р<0,01), а в группе Пл-ГИТ-до 25±2,3 (р<0,05).

При макроскопии мокроты отмечено уменьшение ее вязкости и «гнойности» к концу курса лечения. У пациентов с продуктивным кашлем до лечения содержание лейкоцитов в мокроте составляло в группе ГИТ 25±1,4 и в группе Пл-ГИТ 24±2,7 в поле зрения, а эозинофилов 32±2,3 и 29±3,1% соответственно. После лечения число лейкоцитов в мокроте снизилось в группе ГИТ до 12± 1,2 и в группе Пл-ГИТ до 16±2,3 в поле зрения (р<0,05), а эозинофилов, соответственно, до 13±1,7 и 19±2,9% (р<0,01). Это подтверждает местный противовоспалительный эффект галоаэрозоля.

В период галореакции у большинства пациентов наблюдали повышение вы-севаемости микрофлоры дыхательных путей в титрах и

более. В половине случаев состав микрофлоры был смешанным. Наиболее часто высевали Str. viridans, Str. pneumoniae, Staph. aureus, Candida alb. и в единичных случаях Klebsiella pneumoniae, Str. pyogenes и Е. coli. К концу курса лечения наблюдали значимое (р<0,05) снижение титра микрофлоры в мокроте.

При исследовании реологических свойств мокроты в процессе ГИТ у больных БА с признаками дискринии средние показатели времени релаксации ее сгустка составили до лечения - 0,060±0.0148 с, через 7 дней - 0,059±0,0181 с, после курса лечения - 0,042±0.0070 с. Различия показателей до и после лечения значимы (р<0,05). У трети пациентов наблюдали повышение времени релакса-

цин сгустка мокроты к 7 дню лечения, что соответствовало период) галореак-ции. У этих же пациентов отмечено повышение титра микрофлоры в отделяемой мокроте. Эти данные объективно подтверждают, что под влиянием галоаэрозопя у больных БА уменьшается вязкость мокроты, улучшаются ее реологические характеристики и стимулируются механизмы мукоцилиарного клиренса.

У больных БА без нарушения дренажной функции бронхов в процессе ГИТ не наблюдали появления мокроты, что не позволило констатировать бронходре-нирующий и противовоспалительный эффекты галоаэрозоля.

3.3. Биоуправляемая аэроионотерапия и клинические предикторы эффективности ее применения у больных БА. В исследование эффективности БАЙТ было включено 138 больных Б А. Курс лечения назначали сразу после купирования обострения БА одновременно с назначением средств базисной терапии (см. раздел 1.3). В зависимости от исходной тяжести обострения БА и сроков его купирования курс БАЙТ начинали на 3-5 сут стационарного лечения. Включенные в исследование пациенты методом рандомизации были разделены на 2 группы, сравнимые по тяжести БА, особенностям клинических проявлений, возрасту, полу и объему базисной терапии.

Опытную группу (БАЙТ) составили 96 больных БА (32 мужчины и 64 женщины) в возрасте от 17 до 70 лет (средний возраст - 43±2,6 года) со средней продолжительностью заболевания 10±1,9 лет. Исходно легкое персистируюшее течение заболевания отмечено у 2 (2%) больных, среднетяжелое - у 66 (69%) и тяжелое - у 28 (29%).

Контрольную группу (Пл-БАИТ; плацебо-процедуры БАЙТ) составили 42 пациента (15 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 18 до 72 лет (средний возраст -45±4,2 лет) и средней продолжительностью заболевания 11±2,9 лет. У 2 (5%) человек отмечено легкое персистирующее течение заболевания, у 28 (67%) - среднетяжелое и у 12 (29%) - тяжелое.

В результате лечения во всех группах больных БА наблюдали положительную динамику клинических проявлений заболевания. При индивидуальном анализе обращали внимание существенные различия эффективности отрицательных аэроионов у больных БА опытной группы, независимо от тяжести течения заболевания. При сравнении динамики в опытной (БАЙТ) и контрольной (Пл-БАИТ) группах эффективность БАЙТ была выявлена лишь у 1/3 больных БА. Очевидно, особенности клинических проявлений и патогенеза БА в наибольшей степени определяют эффективность применения отрицательных аэроионов. Различный ответ на БАЙТ, вплоть до отсутствия лечебного эффекта, послужил поводом для анализа факторов и особенностей течения БА, определяющих эффективность применения исследуемого метода физиотерапии.

В результате корреляционного анализа выявлена значимая (р<0,05) связь эффективности БАЙТ со следующими клинко-функциональными особенностями БА: персистирующий характер течения заболевания с высокой вариабельностью респираторных симптомов и их «утренними провалами» на фоне базисной медикаментозной терапии ^ Спнрмена = 0,59 - 0,74), суточная вариабельность ПСВ, как по данным анамнеза, так и по результатам пикфлоуметрни в первые дни стационарного лечения ^ = 0,52 - 0.78), прирост ОФВ| после ингаляции Р;-

ам (R = 0,49 - 0,69). Эти данные послужили основой для объединения всех пациентов с верифицированной эффективностью БАЙТ в подгрупп} больных с «лабильным» течением БА {п=48). Такой клинический фенотип БА, по-видимому, является главным предиктором эффективности применения отрицательных аэроионов. Больные БА, у которых клиническая эффективность БАЙТ не выявлена (отсутствовали различия динамики клинико-функшюнальных показателей в сравнении с группой Пл-БАИТ) по характеру течения заболевания условно были охарактеризованы как больные БА «стабильного» течения (п=90) - течение БА без выраженной лабильности в сочетании с признаками неполной обратимости бронхиальной обструкции. Анализ течения заболевания и динамики клинико-функциональных показателей в процессе лечения в стационаре позволил отнести обследованных пациентов к следующим группам больных БА в соответствии с классификацией М. Turner-Warwick (1977), принятой в современных руководствах по пульмонологии (Ильченко ВА, 2000).

1. В выделенной нами подгруппе больных БА «лабильного» течения у большинства пациентов (п=45; 94%) наблюдали «утренние провалы» клинико-функциональных показателей, в том числе классический вариант течения «morning dippen> с нормализацией функциональных показателей в дневные часы. У 3 пациентов наблюдали классический вариант течения «brittle asthma», характеризующийся колебаниями функциональных параметров дыхания и респираторных симптомов в значительных пределах на фоне терапии иГКС.

2. Большинство больных БА «стабильного» течения были отнесены к категории «медленно реагирующих» (the «drifter»). В процессе комплексной терапии с включением системных ГКС у них наблюдали очень медленную положительную динамику функциональных параметров дыхания. У 8 пациентов выявлено выраженное необратимое ограничение воздушного потока, что, возможно, было связано с наличием сопутствующей ХОБЛ. В процессе противовоспалительной терапии у них выявлена обратимость ФЖЕЛ при стойком снижении ОФВ| и других скоростных показателей петли «поток-объем».

Среди больных БА «стабильного» течения преобладали пациенты старших возрастных групп (средний возраст в подгруппах 33±5,4 и 53±3,5 лет; р<0,01), с дебютом заболевания в позднем возрасте (после 40 лет). У больных с «лабильным» течением заболевания чаще верифицировали аллергическую форму БА (п=29; 60%). В подгруппе БА «стабильного» течения неаллергическую БА верифицировали у 20 (22%) больных, а у остальных (78%) - смешанную. В большинстве случаев триггером обострения у больных Б А «стабильного» течения являлась острая респираторная вирусная инфекция, а само обострение во всех случаях характеризовалось медленным темпом развития (Picado С, 1996). У больных «лабильной» БА, помимо респираторных инфекций, в качестве триттерных факторов выступали контакт с аллергеном, ирританты, изменения погодных условий и эмоциональные нагрузки. При этом нередко наблюдали быстрый темп развития обострения БА.

Особенность обострения у больных БА «лабильного» течения характеризовалась хорошим ответом клинико-функциональных показателей на начальную бронхолитическую терапию (см. раздел 2.1). При «стабильном» течении БА в

большинстве случаев при поступлении наблюдали недостаточный ответ этих показателей на введение через небулайзер, что требовало значимо (р<0,01) более продолжительного курса интенсивной терапии. После купирования обострения БА между пациентами описываемых подгрупп сохранялись значимые различия функциональных показателей. Средний прирост ОФВ| при проведении бронхолитической пробы составлял у больных «лабильной» БА 23±3,4, в то время как у больных БА «стабильного» течения 13±1,6% от должного (р<0,01), средние значения вариабельности ПСВ, соответственно, 45±4,2 и 33±2,8% (р<0,01). Эти данные свидетельствуют о доминировании бронхоспазма в генезе обструктивного синдрома у больных с лабильным течением БА.

Для подтверждения предложенных клинических предикторов эффективности БАЙТ В последующем проводили дифференцированный анализ ее эффективности в выделенных двух подгруппах больных БА с разными клиническими фенотипами. Между больными БА, получавшими БАЙТ или плацебо процедуры, в выделенных подгруппах до начала лечения отсутствовали значимые различия по тяжести заболевания, возрасту, полу и объему базисной терапии.

В результате БАЙТ положительную динамику симптомов БА наблюдали только у больных «лабильной» БА (табл. 7), что сопровождалось снижением суточной потребности в Наибольшие различия между группами БАЙТ и Пл-БАИТ выявлены по динамике ночных симптомов БА. У подавляющего большинства больных группы БАЙТ утренние симптомы БА не приводили к пробуждению, в то время как в группе Пл-БАИТ у половины пациентов регистрировали ранние пробуждения. Отсутствие значимых различий динамики одышки и аускультативных данных в группах БАЙТ и Пл-БАИТ, очевидно, связано с выраженной обратимостью бронхообструкции у больных «лабильной» БА. У пациентов со «стабильным» течением БА при сравнении динамики симптомов в подгруппах БАЙТ и Пл-БАИТ значимых различий не выявлено. При этом редукция респираторных симптомов и потребности в под влиянием отрицательных аэроионов была значимо (р<0,01) менее выраженной в сравнении с группой больных БА «лабильного» течения.

Значимое повышение показателей бронхиальной проходимости и снижение их суточной вариабельности под влиянием отрицательных аэроионов наблюдали только у больных «лабильной» БА (см. табл. 7). Обращало внимание наличие значимых различий прироста только пребронходилатационных показателей петли «поток-объем» между группами БАЙТ и Пл-БАИТ. При анализе бронхолити-ческих проб выявлено значимое уменьшение прироста ОФВ| на введение Р;>-ам после курса лечения: до 14+2.0 в группе БАЙТ и 18±3,1% в группе Пл-БАИТ (р<0,05). Эти данные подтверждают редукцию бронхоспазма и уменьшение гиперреактивности бронхов под влиянием отрицательных аэроионов. У больных БА «стабильного» течения в подгруппах БАЙТ и Пл-БАИТ динамика функциональных показателей была сравнимой, что свидетельствует об отсутствии брон-холитических эффектов отрицательных аэроионов при этом клиническом фенотипе БА. При сопоставлении показателей бронхиальной проходимости в группах БА «лабильного» и «стабильного» течения выявлено, что у первых после лечения чаще наблюдали их нормализацию, а средние значения этих показателей

Таблица 7.

Динамика основных клинических симптомов (баллы) и функциональных показателей у больных БЛ в результате курса лечения с использованием БАЙТ'

До лечения А за курс лечения

Показатели «лабильное» течение БА (п=48) «стабильное» '' течение БА (п=90) «лабильное» течение БА (п=48) «стабильное» " течение БА (п=90)

БАЙТ п=32 Пл-БАИТ п=16 БАЙТ п=64 Пл-БАИТ п=26 БАЙТ п=32 Пл-БАИТ п=16 БАЙТ п=64 Пл-БАИГ п=26

Дневные симптомы (0-5) 3,2+0,32 3,3±0,45 2,8±0,26 2,7±0,32 -2,3±0,19 -1,9+0.29* -1,3±0,12*" -1,2±0,18

Ночные симптомы (0-5) 2,9+0,29 2,7±0,41 1,6+0,23 1,8±0,29 -2,0±0,17 -1.2+0.27" -0,5±0,08*" -0,7+0.14

Кашель (0-4) 2,3+0,25 2,4±0,31 2,4+0,25 2,4±0,31 -1,4±0,17 -1,5+0,31 -1,1±0,10* -1.2±0.19

Одышка (0-5) 1,3+0,19 1,5±0,22 2,6±0,27 2,4±0,33 -0,9+0,13 -0,6±0,19 -1,0±0.09 -1,1+0.12

Хрипы (0-5) 1,8+0,24 2,0+0,30 3.0±0,29 2,9±0,36 -1,5±0,19 -1,4+0.28 -1,7±0,17 -1,5±0.24

Рг-агоннсты, доз/сут 7±0,6 6+1,1 5±0,3 5±0,8 -6,1+0,43 -3.8+0,74' -3,5±0,24" -3.7 (.0.46

ОФВ|, % к должн. 39±5,8 41 ±6,8 37±3,9 35+4,7 33±3,5 26±4,5' 26±2.Г* 28.13,1

СОС:<.75. % к должн. 30+3,5 31+4,3 21 ±2,6 19±3,9 31 ±2,6 25±4.0* 23+1.8" 22±2.7

Вариабельность ПСВ, % 46+4,8 44±5,6 34±3,1 32±4,2 -22±2,6 -16+3,3* -11+1,4*" -8±2.2

ОФВ| дилат., % к должн. 63+6,8 62+8,1 50+3,9 47±6,2 23+2,8 23+3,4 2И2.6 31 ±3.4

ДОФВ1 дилат., % к должн. 24±2,9 21 ±3,7 13+2,1 12±3,2 -10+1,9 -3±1,5 1 ±0.2*" 3+1.4

Примечание. " - течение БА без выраженной лабильности в сочетании с признаками неполной обратимости бронхиальной обструкции (медленно реагирующие на лечение ПСС). ОФВ| дилат. - постбронходилатацнонные значения ОФВ|. ЛОФВ, дн-лат. - прирост ОФВ| при проведении бронхолитической пробы. Различия Д за курс лечения в сравнении с группой ПАИ Г больных БА «лабильного течения» как в независимых выборках значимы: * - р < 0.05, **-р<0.01.***- р <0,001. У больных БА «стабильного течения» между группами БАЙТ и Пл-БАИТ значимых различий Д за курс лечения не выявлено (р > 0.05).

были значимо выше. Это свидетельствует об обратимом характере бронхообст-рукиии у больных «лабильной» БА.

При анализе вегетативного баланса выявлено, что до начала лечения во всех группах больных БА преобладали пациенты с парасимпатическими реакциями. Однако в группе «лабильной» БА мы не выявили пациентов с нормотонически-ми реакциями; а удельный вес больных с симпатикотонией был больше: 35 и 20% соответственно. У больных с лабильным течением БА в результате БАЙТ вегетативный баланс изменялся в сторону нормотонии: нормотонические показатели имели 31% пациентов подгруппы БАЙТ, а в подгруппе плацебо 6% (р=0.0521 по критерию Хи-квадрат). Динамика вегетативных показателей у больных БА «стабильного течения» была незначима.

По результатам цветового теста Люшера до лечения у больных БА «лабильного» течения выявлены более высокие значения вегетативного коэффициента - 1,7±0,19 и 1,4±0,15 соответственно (р<0,05), что свидетельствует о высоком уровне симпатических влияний и избыточном психологическом возбуждении этих пациентов. В результате БАЙТ значимую динамику вегетативного коэффициента наблюдали только у больных «лабильной» БА. В опытной группе выявлено значимое его уменьшение (А = -0,6±0,08), в то время как в группе плацебо наблюдали тенденцию к его нарастанию (Д = +0,2±0,14; различия значимы: р<0.01). Эти данные свидетельствуют о снижении симпатикотонии и психологического возбуждения, что подтверждает вегетокорригирующее воздействие аэроионов у пациентов со сдвигами вегетативной регуляции бронхов.

3.4. Оценка относительного вклада базисной медикаментозной терапии и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов в формирование лечебных эффектов у больных БА. С целью корректной оценки степени влияния фактора медикаментозной терапии на результаты комплексного лечения и выполнения условий полного факторного эксперимента были дополнительно обследованы 32 больных БА средней степени тяжести, которым после купирования обострения заболевания патогенетическая терапия иГКС и пролонгированными не проводилась. Результаты исследования этой группы пациентов использовали только в процессе дисперсионного анализа. Из их числа в исследование относительного вклада ГИТ были включены 16 больных БА, имеющих признаки дискринии, а в исследование относительного вклада БАЙТ - 16 больных с «лабильным» течением БА. Половина пациентов каждой из этих подгрупп получили курс ГИТ либо БАЙТ, другая половина - курс плацебо-ГИТ либо пла-цебо-БАИТ. Для проведения дисперсионного анализа из числа больных опытных (ГИТ или БАЙТ) и контрольных (плацебо-ГИТ или плацебо-БАИТ) групп отобрали только больных БА средней тяжести, сравнимых по особенностям клинического течения БА и получающих адекватную тяжести заболевания базисную медикаментозную терапию (см. раздел 1.3).

В результате дисперсионного анализа выявлено значимое влияние ГИТ на редукцию симптомов БА (степень влияния 8,1-10,9%), уменьшение суточной потребности в Р;-ам (9,2%) и прирост показателей бронхиальной проходимости. При этом наибольшее влияние (16,8%) ГИТ оказывала на редукцию признаков нарушения дренажной функции бронхов, что подтверждает ведущую роль этого

механизма лечебного действия галоаэрозоля. Влияние эффекта взаимодействия двух лечебных факторов (ГИТ и медикаментозной терапии) на показатели, отражающие улучшение бронхиальной проходимости, снижение вариабельности ПСВ и активности воспалительного процесса (эозинофилы в мокроте), превышало степень влияния ГИТ. Это подтверждает, что галоаэрозоль потенцирует противовоспалительный эффект медикаментозной терапии.

Лечебные эффекты БАЙТ были связаны с редукцией симптомов БА (степень влияния 7,4-11,2%), уменьшением суточной вариабельности ПСВ и потребности в а также уменьшением прироста после ингаляции (факторный вес, соответственно, 8,2, 8,4 и 7,6%). Е$лияние эффекта взаимодействия двух лечебных факторов (БАЙТ и медикаментозной терапии) на показатели, отражающие улучшение бронхиальной проходимости и снижение гиперреактивности дыхательных путей, превышало степень влияния БАЙТ. Это подтверждает, что отрицательные аэроионы потенцируют бронхолитический и противовоспалительный эффекты медикаментозной терапии.

Результаты дисперсионного анализа подтвердили решающий вклад (2747%) базисной противоастматической терапии в формирование лечебных эффектов у больных БА. У больных БА, не получавших иГКС, в процессе ГИТ облегчалось отделение мокроты, однако отсутствовала значимая положительная динамика респираторных симптомов, интенсивности кашля, суточной потребности в показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов. В процессе БАЙТ у пациентов, которые не получали адекватную медикаментозную терапию (иГКС и пролонгированные лечебные эффекты не были выявлены. На протяжении всего курса лечения у них сохранялись перси-стирующие симптомы БА, что сопровождалось высокими значениями суточной вариабельности ПСВ и потребностью в ингаляциях Эти клинические данные и результаты дисперсионного анализа свидетельствуют об определяющем вкладе адекватной базисной противоастматической терапии в результаты лечения, а также о том, что лечебные эффекты галоаэрозоля и отрицательных аэроионов могут быть реализованы в полной мере только на ее фоне.

4. Заключение

Диссоциация лечебных эффектов ингаляционной терапии у больных БА определяет необходимость рационального выбора средств и методов ингаляционной терапии и оптимальных режимов ее применения в зависимости от клинической ситуации (рис.). Рациональными путями преодоления резистентности к начальной бронхолитической терапии при обострении БА являются инга-

ляционная терапия фиксированными комбинациями Рт-ам с М-хл и ГКС. Предикторами эффективности такой лечебной тактики являются предложенные критерии недостаточного ответа на терапию 1 линии и определенный нами комплекс факторов, ассоциированных с резистентностью к начальной терапии ам. Применение ингаляции ГКС альтернативно их системному применению на основании разработанных клинико-функциональных критериев является перспективным путем оптимизации стероидной терапии обострений БА у пациентов с высоким риском нежелательных эффектов ГКС.

Ингаляционная терапия обострений БА

Учет факторов, ассоциированных с резистентностью к терапии ¡линии

Недостаточный ответ:

- ОФВ,/ПСВ < 40% долж.

- 5р02 < 95 % (дышит Ог)

- сохраи. симптомы

ГКС в/в, рег об; Ог

+ ингаляции р2-ам+М-хл * -

+ ингаляции суспензии ГКС

Уточнены критерии ответа на терапию Iлинии

Хороший ответ:

- ОФВ|/ПСВ > 50% долж.

- нормализация БрОг

- нет одышки в покое

ГКС в/в, рег оэ;

+ ингаляции Рг-ам

БА

Терапия I линии 1-2 ч (ингаляции Рг-ам, ГКС в/в, Ог)

ингаляции суспензии ГКС альтернативно системным ГКС

Базисная ингаляционная терапия БА

Оценка ингаляционной техники и комплаинса; анализ причин недостаточного базисного лечения, подбор терапии и оптимизация обучающих пршрамч

Определение клинических предикторов эффективности ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов

к Л 4

Наличие и выраженность симптомов гнпер- и днекрн-нии «Лабнльное» течение БА (вариабельность снмию-мов и ПСВ. прирост ОФВ| после р;-ам)

ГИТ в дополнение к базисной терапии

БАЙТ в дополнение к базисной терапии

Рис. Пути оптимизации ингаляционной терапии БА: 1 -бронхолитической терапии, 2 - терапии ГКС при обострении БА, 3 - обучающих программ, 4 и 5 - базисной терапии путем применения ГИТ и БАЙТ

Мы считаем необходимым проводить подбор (коррекцию) базисной медикаментозной терапии больным БА уже на этапе стационарного лечения непосредственно после купирования обострения заболевания. В случаях неконтролируемого течения БА на догоспитальном этапе особое внимание следует уделять оценке характера поддерживающей терапии и анализировать причины недостаточного базисного лечения. Оценка ингаляционной техники и комплайнса, обучение больных и преодоление стероидофобии следует рассматривать в качестве первого шага на пути оптимизации базисной медикаментозной терапии. Анализ особенностей течения БА и выявление предложенных нами клинических предикторов эффективности применения галоаэрозоля и отрицательных аэроионов следует рассматривать в качестве следующего шага на пути повышения эффективности базисной медикаментозной терапии. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ и БАЙТ в комплексном лечении больных БА позволяет улучшить контроль заболевания.

ВЫВОДЫ

1. Прогностическим критерием эффективности лечения обострений БА является ответ клинико-функциональных показателей на терапию I линии. Критериями недостаточного ответа, определяющего необходимость оптимизации ин-галяциоииой терапии, являются минимальная динамика респираторных симптомов после ингаляции через небулайзер, постбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ| менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации

Недостаточная эффективность начальной бронхолитической терапии ассоциируется с такими факторами, как длительность обострения, дебют БА в позднем возрасте, наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, недостаточное базисное лечение до обострения, неправильное использование ДАИ, применение высоких доз Р^-ам и недостаточное противовоспалительное лечение в период обострения на догоспитальном этапе.

2. Преимущества ингаляций М-хл в сочетании с перед монотерапией рУам выявлены только при тяжелых обострениях БА в случае недостаточного ответа на терапию I линии. Комбинированная бронхолитическая терапия у таких пациентов обеспечивает более быструю редукцию симптомов тяжелого обострения БА и улучшение функциональных показателей на протяжении первых трех суток лечения. Дополнительными предикторами эффективности фиксированных комбинаций и М-хл являются наличие необратимого ограничения воздушного потока у больных БА, доминирование экссудативного компонента в генезе бронхообструктивного синдрома, возраст пациентов и передозировка

ам на догоспитальном этапе.

3. Раннее назначение ингаляций ГКС через небулайзер в дополнение к системным ГКС при тяжелом обострении БА у больных с недостаточным ответом на терапию I линии и необратимым ограничением воздушного потока повышает эффективность комплексной терапии и обеспечивает более быстрое разрешение бронхиальной обструкции, уменьшение гиперреактивности дыхательных путей и редукцию симптомов Б А. Потенцирование противовоспалительного эффекта

стероидной терапии ускоряет сроки купирования обострения БА, что в последующем позволяет сократить продолжительность курса системными ГКС.

4. Критериями, определяющими возможность применения ингаляции ГКС через небулайзер альтернативно системным ГКС при обострении БА, являются значимый прирост и постбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ| более 50% от должных величин в сочетании с редукцией клинических симптомов дыхательной недостаточности (исчезновение одьшжи в покое и свистящего дыхания, нормализация БрОг) после терапевтических мероприятий I линии. При этом обеспечивается сравнимая клиническая эффективность ингаляционного и системного путей введения ГКС.

5. Ингаляции высоких доз бронхолитиков на фоне кислородотерапии у больных с обострением БА сопровождаются увеличением ЧСС, но не приводят к возникновению опасных нарушений сердечного ритма. У больных БА в фазе обострения выявляются преимущественно наджелудочковые аритмии, прогностически не значимые, а также изменение диастолического наполнения ЛЖ, зависящее от степени обструкции бронхов, гипоксемии, структуры и функции ПЖ и выраженности концентрического ремоделирования ЛЖ. Купирование бронхо-обструктивного синдрома и устранение гипоксемии приводят к уменьшению ЧСС, аритмий и улучшению диастолического наполнения желудочков сердца.

6. У больных БА на догоспитальном этапе выявлена высокая частота (68%) неправильного использования ДАИ и низкий уровень применения иГКС: только 13% всех госпитализированных пациентов получали базисную терапию, адекватную тяжести заболевания. Недостаточное лечение ГКС и неправильная ингаляционная техника ассоциируются с неконтролируемым течением БА, бесконтрольным приемом короткого действия и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС были низкий комплайнс (46%) и плохая информированность (22%) пациентов. В этой связи подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и обучение больных уже на этапе стационарного лечения - рациональный путь повышения эффективности поддерживающей медикаментозной терапии.

7. Клиническими предикторами эффективности ГИТ у больных БА является наличие и степень выраженности нарушений дренажной функции бронхов. Лечебные эффекты галоаэрозоля связаны с воздействием на дискринический компонент обструктивного синдрома, что сопровождается улучшением реологических свойств мокроты, дренажной функции бронхов и элиминацией микрофлоры дыхательных путей. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ повышает эффективность базисной медикаментозной терапии и приводит к редукции клинических симптомов БА и признаков аллергического воспаления дыхательных путей, уменьшению обструкции бронхов и их гиперреактивности.

8. Клиническими предикторами эффективности БАЙТ у больных БА является «лабильный» характер течения заболевания: персистирующее течение с высокой вариабельностью респираторных симптомов и ПСВ и их «утренними провалами» на фоне базисной медикаментозной терапии, а также значительная об-

ратимость бронхообструкции по результатам брэнхолитической пробы Лечебные эффекты отрицательных аэроионов \ этих больных БА связаны с вегетокор-ригируюшим воздействием, уменьшением бронхоспазма и гиперреактивности дыхательных путей. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение БАЙТ повышает эффективность базисной медикаментозной терапии и улучшает контроль заболевания.

9. Базисная противоастматическая терапия вносит решающий (27-47%) вклад в формирование лечебных эффектов у больных БА, а лечебное действие галоаэрозоля и отрицательно "заряженных аэроионов реализуется в полной мере только на ее фоне. Самостоятельный вклад ГИТ и БАЙТ в результаты комплексного лечения больных БА составляет 6-11%, а потенцирование лечебных эффектов базисной медикаментозной терапии - 8-10%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор оптимальных режимов ингаляционной терапии у больных с обострением БА следует проводить после оценки эффективности терапевтических мероприятий I линии (ингаляции сальбутамола по 2,5 мг с интервалом 20 мин в течение 1-2 ч, кислород отерапия и введение системных ГКС). У больных Б А с недостаточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию 1 линии (минимальная динамика респираторных симптомов, постбронходилатаци-онные значения ПСВ и ОФВ| менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации рациональна следующая тактика ингаляционной терапии:

а) ингаляции раствора беродуала через небулайзер по 1,5-2 мл в режиме «по требованию» вместо

б) ингаляции суспензии пульмикорта через небулайзер по 2 мг дважды в сут через 15-20 мин после ингаляции бронхолитика в дополнение к системным ГКС.

2. В числе дополнительных факторов, определяющих низкую эффективность терапевтических мероприятий I линии и необходимость преодоления резистентности к следует учитывать длительность обострения (более 3 сут), дебют БА в позднем возрасте (старше 40 лет), наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, передозировка и недостаточное противовоспалительное лечение на догоспитальном этапе.

3. У больных БА с хорошим ответом клинию-функциональных показателей на терапию I линии (значимый прирост и постбронходилатационные значения ПСВ и ОФВ| более 50% от должных величин в сочетании с редукцией клинических симптомов дыхательной недостаточности - исчезновение одышки в покое и свистящего дыхания, нормализация БрСЬ) и высоким риском нежелательных эффектов системной стероидной терапии (сопутствующая язвенная болезнь, ос-теопороз, сахарный диабет, артериальная гипертензия, у беременных) рационально применение суспензии пульмикорта через небулайзер (4 мг/сут) альтернативно системным ГКС.

4. У больных, госпитализированных с обострением БА, необходимо анализировать характер поддерживающей терапии, причины недостаточного базисного лечения и правильность применения ДАИ. Уже на этапе стационарного лече-

ния непосредственно после купирования обострения заболевания необходимо проводить подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и контролировать правильность их применения. Важнейшим компонентом обучающих программ является преодоление проблем низкого комп-лайнса и стероидофобии.

5. Необходимыми условиями эффективного применения галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА являются: подбор пациентам оптимальной базисной медикаментозной терапии в соответствии с тяжестью БА и дифференцированное назначение с учетом особенностей течения заболевания (клинических предикторов эффективности):

а) применение ГИТ показано больным БА с клиническими признаками гипер- и дискринии (постоянное затруднение отхождения вязкой мокроты, усиливающееся в периоды ухудшения клинического состояния, недостаточная клиническая эффективность бронхолитиков и улучшение отхождения мокроты после их введения, выслушивание генерализованных сухих низкотональных хрипов, изменяющих свою локализацию и интенсивность после покашливания и введения бронхолитиков) по схеме: 12-14 процедур по 15 мин ежедневно; первую процедуру необходимо проводить с использованием 1-ю режима продолжительностью 5-10 мин, а в дальнейшем, при хорошей переносимости, использовать 2-й режим и увеличивать длительность процедур до 15 мин; в случае возникновения у больных кашля и бронхоспазма при проведении галоингаляций следует профилактически ингалировать

б) применение БАЙТ показано больным БА с «лабильным» характером течения заболевания (персистирующее течение с высокой вариабельностью респираторных симптомов и ПСВ и их «утренними провалами» на фоне базисной медикаментозной терапии, значительная обратимость бронхообструкции после ингаляции рг-ам) по схеме: 8-10 ежедневных процедур до достижения поглощенной дозы 101" аэроионов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Пономаренко Г.Н. Галоингаляционная терапия в комплексном лечении больных бронхиальной астмой /Г.Н. Пономаренко. Л.Л. Бобров, В.П. Середа // Актуальные проблемы медицинской экологии : Тез. докл. 1-й Рос. Науч.-практ. конф. - Орел: Б.и., 1998.-С. 17-18.

2. Бобров ЛЛ. Сухие аэрозоли хлорида натрия в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / Л.Л. Бобров. Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа // Пульмонология 1998 : 8-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания : Сб. рез. - М.: Б.и., 1998. - С. 248.

3. Середа В.П. Опыт использования галоингаляциошюй терапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / В.П. Середа // Юбил. конф. молодых ученых и специалистов, посвящ. 200-лстию Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 1998. - С. 117.

4. Бобров Л.Л. Применение методик галогерапии и галоннгаляционной терапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой /Л.Л. Бобров. Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа // Науч.-практ. конф «Проблемы пульмонологии», посвящ. 100-летию со дня рождения Н.С. Молчанова : Материалы конф. -СПб.. 1998. - С. 53-54.

5. Чсрвннская А.В. Лечебное применение сухих аэрозолей / А.В. Чсрвинская. В.П. Александров. В.П. Серела /7 Пономаренко Г.Н.. Чсрвинская А.В.. Коновалов СИ. Ингаляционная терапия. - СПб.: СЛП. 1998. - С. 209-225.

6. Середа В.П. Лечебные эффекты cvxoio аэрозоля хлорида натрия \ больных бронхиальной астмой / В.П. Середа // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения : Тез. докл. науч. конф., посвящ. 200-летик> Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА. 1999. - С. 208-209.

7. Пономаренко Г.Н. Эффективность галоннгаляционной терапии у больных бронхиальной астмой различных форм и степени тяжести / Г.Н. Пономаренко, ЛЛ. Бобров.

B.П. Середа // Пульмонология 1999 : 9-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания : Сб. рез. - М.: Б.и.. 1999. - С. 221.

8. Obresan A.G. Changes of the diastolic fonction of the left and right ventricle of the patients with obstructive lung diseases / A.G. Obresan, L.L. Bobrov, G.N. Ponomarenko. A.N. Kulikov. V.P. Sereda // Physiol. Res. - 1999. - Vol. 48, № 5. - P. 48.

9. Бобров ЛЛ. Лечебные эффекты сухого аэрозоля хлорида натрия у больных бронхиальной астмой / ЛЛ. Бобров, Г.Н. Пономаренко. В.П. Середа. А.В. Червинская // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 1999. - № 4. - С. 8-12.

10. Бобров ЛЛ. Клиническая эффективность галоннгаляционной терапии больных бронхиальной астмой / ЛЛ. Бобров, Г.Н. Пономаренко. В.П. Середа // Там же. - 2000. -№ 1.-С. 25-29.

11. Пономарева Е.В. Возможности метода биоуправлясмой аэроионотсрапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / Е.В. Пономарева. Г.Н. Пономарен-ко, В.П. Середа // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : Материалы Мсждунар. конгр. «Здравница-2002». - М.: Б.и.. 2002. -

C.166.

12. Обрезан А.Г. Влияние беротека на состояние диастолической функции левого желудочка у больных бронхиальной астмой / А.Г. Обрезан. В.П. Середа // Пульмонология 2002 : 12-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания : Сб. рез. - М.: Б.и., 2002. -С. 66.

13. Середа В.П. Влияние аэроионов на бронхиальную проходимость у больных бронхиальной астмой / В.П. Середа, Е.В. Пономарева // Там же. - С. 176.

14. Пономаренко Г.Н. Методический подход к оценке эффективности физических методов лечения у больных бронхиальной астмой / Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа // Медична реабштащя, курортолопя, ф1зютерашя. - 2002. - № 3: Додаток : Матер 1алн II Нац. конгр. ф1зютерапевтпв та курортолопв Украши «Курортш природш ресурси та ф1зичш чинники в медичшй реабштацп». - Слов'янськ, 2002. - С. 131-132.

15. Пономарева Е.В. Возможности метода биоуправляемой аэроионотерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / Е.В. Пономарева, Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа // Там же. - С. 133-134.

16. Середа В.П. Фармакотерапия бронхиальной астмы / В.П. Середа // ФАРМнндекс: Практик. - СПб.: ФАРМиндекс, 2002. - Вып. 3. - С. 59-101.

17. Середа В.П. Ингаляционная терапия хронических обструктивных заболеваний легких / В.П. Середа. А.С. Свистов // ФАРМиндекс: Практик. - СПб.: ФАРМнндекс, 2003.-Вып.4.-С. 54-103.

18. Середа В.П. Пути оптимизации бронхолитической терапии обострений бронхиальной астмы / В.П. Середа. А. С. Свистов // VI Всерос. Науч.-практ. конф.. посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Восн.-мсд. акад. «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в мноюирофильном лечебном учреждении». - СПб.: Б.и.. 2003. - С. 278-279.

19. Середа В.П. Эффективность ингаляций суспензии будесонида через небулайзер в комплексном лечении тяжелых астматических состоянии / В.П. Середа. А.С. Свистов //Там же.-С. 273-274.

20. Середа В.П. Эффективность небулайзериой терапии булесонидом как альтернатива системным глюкокортнкостероидам при лечении обострений бронхиальной астмы / В.П. Середа. А.С. Свистов // Там же. - С. 272-273.

21. Середа В.П. Организация ингаляционной терапии в пульмонологическом стационаре / В.П. Середа. А.С. Свистов // Там же. - С. 272.

22. Середа В.П. Результаты суточного мониторирования ЭКГ у больных бронхиальной астмой в фазе обострения / В.П. СередаЛЛ.С. Свистов. А.Б. Булычев, О.В. Диска-ленко//Там же. - С. 274-275.

23. Середа В.П. Влияние Рг-адрсноагонистов на структуру днастолического наполнения левого желудочка у больных бронхиальной астмой / В.П. Середа, А.Г. Обрезан,

A.С. Свистов, А.Б. Булычев, О.В. Дискаленко // Там же. - С. 278.

24. Середа В.П. Дифференцированное применение методов респираторной физиотерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / В.П. Середа, Г.Н. По-номаренко, Е.В. Пономарева // Там же. - С. 277-278.

25. Пономарева Е.В. Динамика психологического состояния в комплексном лечении больных бронхиальной астмой с использованием биоуправляемой аэроионотерапии / Е.В. Пономарева, В.П. Середа // Там же. - С. 253.

26. Середа В.П. Эффективность небулайзерной терапии суспензией Пульмикорта при обострении бронхиальной астмы / В.П. Середа // Актуальные проблемы развития курортов Северо-Запада : Междунар. науч. конф. : Тез. докл. - СПб.: Б.и., 2003. - С. 28-30.

27. Середа В.П. Эффективность методов ингаляционной физиотерапии в комплексном лечении больных бронхиальной астмой / В.П. Середа, Е.В. Пономарева // Там же. - С. 54-56.

28. Пономарева Е.В. Вегетативный статус как критерий выбора оптимальной методики биоуправляемой аэроионотерапии при бронхиальной астме / Е.В. Пономарева,

B.П. Середа // Там же. - С. 26-27.

29. Пономарева Е.В. Зависимость эффекта биоуправляемой аэроионотерапии больных бронхиальной астмой от поглощенной дозы аэроионов / Е.В. Пономарева, В.П. Середа, Г.Н. Пономаренко // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : Материалы Междунар. конгр. «Здравница-2003». - М.: Б.и.,2003.-С. 157.

30. Пономарева Е.В. Биоуправляемая аэроионотсрапия больных бронхиальной астмой / Е.В. Пономарева, В.П. Середа // Там же. - С. 157.

31. Бобров Л.Л. Влияние симпатомимстиков на состояние внутрисердечной гемодинамики у больных бронхиальной астмой / Л.Л. Бобров. А.Г. Обрезан. В.П. Середа // Пульмонология. - 2003. - Т. 13, № 2. - С. 48-52.

32. Бобров Л.Л. Состояние диастолической функции левого желудочка у больных бронхиальной астмой / Л.Л. Бобров, А.Г. Обрезан, В.П. Середа //Клинич. медицина. -2003.-Т. 81. № 5. - С. 35-40.

33. Пономарева Е.В. Биоуправляемая аэроионотерапия - новый метод лечения больных бронхиальной астмой / Е.В. Пономарева. Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 2003. - № 5. - С. 17-19.

34. Обрезан А.Г. Влияние беротека на состояние диастолической функции левого желудочка у больных бронхиальной астмой / А.Г. Обрезан. В.П. Середа // Пульмонология 2002 : 12-й Нац. конгр. по болезням органов дыхания : Сб. рез. - М.: Б.и.. 2002. -

C. 66.

35. Середа B.II. Может ли неб> л тированный б\де:оннд быть альтернативой системным кортикостсроидам при обострении бронхиальной астмы? В.П. Середа. Л.С. Свистов / 1 ам же. - С. 73 (VII, 113).

36. Середа В.П. Безопасность небулайзерной терапии высокими дозами бронхоли-тиков при обострении бронхиальной астмы с точки зрения аритмогенных эффектов /

B.П. Середа. А.С. Свистов, А.Б. Булычев, О.В. Дискаленко // Там же.-С. 73 (VII, 114).

37. Середа В.П. Случаи развития нижнепредсердного ритма \ больных бронхиальной астмой после купирования обострения (клиническое наблюдение) / В.П. Середа, А.С. Свистов, АА Фролов // Вести, аритмологии. - 2004. - № 35 : Тез. докл. VI Межд>нар. славян, конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - СПб.: Б.и. - С. 47.

38. Середа В.П. Эффективность нсбулизированного будесонида в терапии обострении бронхиальной астмы: проспективное, контролируемое исследование / В.П. Середа, А.С. Свистов // Аллергология. - 2004. - № 2. - С. 17-23.

39. Середа В.П. Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких / В.П. Середа, Г.Н. Пономаренко, А.С. Свистов. - СПб.: ВМсдА 2004. - 222 с.

40. Середа В.П. Методология оценки эффективности реабилитационных программ у больных бронхиальной астмой / В.П. Середа. А.С. Свистов, Г.Н. Пономаренко // Med-Iine.iu - Рос. биомед. журн. - 2004. - Т. 5. - С. 9-13. (www.medline.iu/thorough/oglav/toml I Salx.shtml).

41. Seicda V.P. Nebulizer therapy with Budesonide in addition to systemic corticosteroids in acute severe asthma: A prospective controlled randomized study / V.P. Screda. A.S. Svis-tov, I.V. Aksenov // Am. J. Respir. Crit. Care Mcd - 2004. - Vol. 169, № 7, Suppl. - P. A92.

42. Sereda V.P. Nebulizer therapy with Budesonide as an alternative treatment to systemic corticosteroids in the management of bronchial asthma exacerbation: A prospective controlled randomized study / V.P. Sercda, A.S. Svistov, I.V. Aksenov // Ibid. - P. A92.

43. Aksenov I.V. Hypcrbaric oxygen therapy in Russia - more than 60 indications: literature review / I.V. Aksenov, D.V. Tonkopi, V.P. Sereda, I3.V. France // Thirty-Seventh Undersea and Hyperbaric Medical Society Annual Scientific Meeting (abs.). - Sydney, Australia, 2004. - Abs. B29.

44. Середа В.П. Анализ факторов риска развития тяжелых обострений бронхиальной астмы у госпитализированных пациентов: данные 6-летнего наблюдения / В.П. Середа,

A.С. Свистов // Бюл. НИИ кардиологии им. ВА Алмазова. - СПб.. 2004. - Т. 2, № 1. -

C. 228.

45. Середа В.П. Прогнозирование эффективности иебулайзернон терапии обострения бронхиальной астмы в стационаре/ В.П. Середа, А.С. Свистов //Там же. - С. 229.

46. Середа В.П. Клинические предикторы эффективности биоуиравлясмой аэроионотерапии у больных бронхиальной астмой / В.П. Середа // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : Материалы Междунар. конгр. «Здравница-2004». - М.: Б.и., 2004. - С. 223-224

47. Середа В.П. Вклад методов ингаляционной физиотерапии и лекарственной терапии в формирование лечебных эффектов у больных бронхиальной астмой / В.П. Сере-да//Там же. - С. 224.

48. Середа В.П. Перспективные физические методы лечения больных бронхиальной астмой / В.П. Середа // Курорт, ведомости. - 2004. - № 4/5 (25/26). - С. 20.

49. Середа В.П. Диагностика и лечение бронхиальной астмы : Учебное пособие /

B.П. Середа. Н.В. Шарова, А.Е. Филиппов. А.С. Свистов // СПб.: ВМедА. 2004. - 61 с.

50. Серела B.II. Эффективность небулизированного б\цесонида при тяжелом обострении бронхиальной астмы / B.II. Серела. Л.С. Свистов " Клинич. медицина. - 2004. -1.82. №6. -С. 61-66.

51. Середа В.П. Роль обучающих программ в оптимизации ингаляционной терапии \ госпитализированных больных с обострением бронхиальной астмы / В.П. Середа. Л.С. Свистов, B.C. Лопатина // Сашп-Петербур!ская медицинская ассамблея - 2004 «Врач-Провнзор-Пациент»: Материалу ассамблеи. - СПб.: ООО «ФАРМиндекс»: ООО «Га-стро». 2004.-С. 71-72.

52. Середа В.П. Опыт организации «астма-школы» в пульмонологическом стационаре / В.П. Середа, Л.С. Свистов, B.C. Лопатина // Там же. - С. 71.

53. Sereda V.P. Cardiovascular safety of high doses of the nebulized bronchodilators in acute severe asthma / V.P. Sereda, A.S. Svisio\, I.V. Akseno\ // Eur. Respir. J. - 2004. -Vo!.24.Suppl.48.-P.541s.

54. Sereda V.P. Nebulizer therapy with Budesonide in addition to systemic corticosteroids in acute severe asthma / V.P. Sereda, A.S. Svistov, I.V. Aksenov // Ibid. - P. 541s.

55. Пономаренко Г.Н. Клинические предикторы эффективности методов ингаляционной терапии у больных бронхиальной астмой / Г.Н. Пономаренко, В.П. Середа, А.С. Свистов // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. - 2005. - № 2. -С. 12-17.

56. Частная физиотерапия / [Антипенко П.В., Кутьин Ю.С.. Обрезан А.Г.. Подберезкина Л.А.. Пономарева Е.В., Пономаренко Г.Н., Русева СВ.. Середа В.П., Турковский И.И.]; Под ред. Г.Н. Пономаречко. - М.: Медицина, 2005. - 740 с.

57. Середа В.П. Анализ характера поддерживающей терапии у больных, госпитализированных с обострением бронхиальной астмы: данные 6-летнего наблюдения / В.П. Середа, Л.С. Свистов//Аллергология.-2005.-№2.-С. 9-15.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

БА - Бронхиальная астма ПСпмпнг Пиковая скорость раннего (поздне-

го) диастоличсского наполнения БАЙТ- Биоуправлясмая ачроионотсрапия ПЖ - Правый желудочек сердца ГИТ - Галоингаляционная терапия СОС25.75- Средняя объемная скорость выдоха

в интервале от 25 до 75 % ФЖЕЛ ГКС - Глюкокортикостероиды Твыд - Общее время выполнения маневра

ФЖЕЛ

иГКС - Ингаляционные глюкокортикостероиды

ДАИ - Дозированные аэрозольные ингаляторы

ЖЕЛ -Жизненная емкостьлегиих ЛЖ - Левый желудочек сердца МОС]5^о. 75г Мгновенные объемные скорости в момент выдоха 25 (50, 75)% ФЖЕЛ ОФВ| - Объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПОС - Пиковая объемная скорость выдоха ПСВ - Пиковая скорость выдохе, измеряемая методом пикфло\ метрик

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнь легких

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

ЧДД - Частота дыхательных движений ЧСС - Частота сердечных сокращений ОТс - Корригированный интервал ОТ

врОг - Насыщение крови кислородом, определяемое методом пульсоксимстрии (сатурация) М-хл - Ингаляционные М-холинолигикн Рз-ам - Ингаляционный:-адреномиметики (рч-агонисты)

Подписано в печать " 65 Формат 60x84 '/16.

Объем з Ы пл._Тираж 1оо экз_Заказ № чьд_

Типография ВМедА, 194044, СПб , ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность исследования.

Актуальность терапевтических проблем, связанных с бронхиальной астмой (БА), определяется высокой распространенностью и часто неконтролируемым течением заболевания (GINA, 2002). Общее число больных БА в России приближается к 7 млн. человек, из которых около 1 млн. имеют тяжелые формы болезни и составляют группу риска по неблагоприятному исходу (Чу-чалин А.Г., 2002). При этом по уровню смертности от БА Россия занимает одно из ведущих мест в мире. Основная доля экономических затрат, связанных с БА, приходится на лечение ее обострений в стационаре (Hoskins G. et al., 2000; McFadden E.R.Jr., 2003; Rodrigo GJ. et al., 2004).

Методам ингаляционной терапии отводят ведущую роль как в современных схемах лечения обострений БА, так и в программах длительной поддерживающей терапии (GINA, 2002). Между тем эффективность современных схем лечения обострений БА может в значительной степени варьировать, и почти у трети пациентов выявляют резистентность к этой терапии (Nakano Y. et al., 2003). Назначаемая после купирования обострения БА длительная поддерживающая терапия во многих случаях обеспечивает эффективный контроль заболевания и профилактику обострений (GINA, 2002; Suissa S., 2002). Однако в клинической практике нередки случаи, когда даже «оптимальная» базисная медикаментозная терапия не позволяет эффективно контролировать БА (Barnes P.J., Woolcock A.J., 1998; Chung K.F. et al., 1999; Harrison B.D.W., 2003). Поиск способов повышения эффективности лечения путем рационального выбора средств и методов ингаляционной терапии в зависимости от клинической ситуации (оптимизация ингаляционной терапии) и научное обоснование оптимальных алгоритмов ее применения являются актуальной научной проблемой современной пульмонологии.

Ингаляции бронхолитиков, наряду с введением системных глюкокорти-костероидов (ГКС) и кислородотерапией, составляют основу лечения обострений БА (GINA, 2002; McFadden E.R.Jr., 2003; Rodrigo GJ. et al., 2004). При тяжелых обострениях БА предпочтительным способом доставки бронхолити-ков в респираторный тракт является их введение через небулайзер (Авдеев С.Н., 2001; Levy B.D. et al., 1998). При этом не существует общепринятых схем назначения бронхолитиков, что является причиной преимущественно эмпирического их дозирования в клинической практике (Авдеев С.Н., 2002).

К бронхолитикам I линии относят быстродействующие ß2-адреномиметики (Р2-ам). В настоящее время недостаточно изучены факторы, ассоциированные с развитием резистентности к ним, и не существует общепринятых алгоритмов ее преодоления. В качестве терапии II линии рекомендуют ингаляции М-холинолитиков (М-хл) в дополнение к ß2-aM (Авдеев С.Н., 2002; GINA, 2002). Преимущества комбинации ß2-aM с М-хл выявлены при наиболее тяжелых обострениях Б A (Garrett J.E., 1997; Lanes S.F. et al., 1998; Stoodley R.G. et al., 1999; Rodrigo G.J., Rodrigo С., 2000). В то же время в ряде исследований (FitzGerald J.M. et al., 1997; McFadden E.RJr. et al., 1997; Weber E J. et al., 1999; Sienra Monge JJ. et al., 2000) преимущества такой комбинации в сравнении с монотерапией ß2-aM не показаны. Существующие расхождения во многом объясняются недостаточным научным обоснованием клинических критериев для назначения бронхолитиков II линии.

Возможным способом оптимизации ингаляционной терапии при обострениях БА является ингаляционное введение высоких доз ГКС через небулайзер. Перспективность такого подхода определяется быстрым развитием противовоспалительного эффекта (Gibson P.G. et al., 2001) и высоким профилем безопасности (Wilson A.M. et al., 1998) ингаляционных ГКС (иГКС). Однако эффективность использования иГКС при обострении БА, как в дополнение к системным стероидам, так и вместо них, не определена, что требует проведения рандомизированных контролируемых исследований (Edmonds M.L. et al., 2002, 2003). На сегодняшний день наименее изучены, вопросы применения небулизированных ГКС при обострении БА у взрослых (Авдеев С.Н., 2002).

Ингаляционное введение высоких доз бронхолитиков сопряжено с риском кардиотоксических эффектов (Lemaitre R.N. et al., 2002; Salpeter S.R. et al., 2004), требующих мониторирования (GINA, 2002). Однако клиническая значимость выявляемых у больных БА аритмий и реальное проаритмогенное действие ß2-aM трактуются неоднозначно (Newhouse М.Т. et. al., 1996; Beasley R. et. al., 1999). Характер изменений внутрисердечной гемодинамики у больных БА в зависимости от выраженности обструктивного синдрома и под влиянием терапии ß2-aM также изучены недостаточно (Aoki Т. et al., 1994).

Среди множества факторов, определяющих низкую эффективность базисной медикаментозной терапии и неконтролируемое течение БА, особое место принадлежит проблемам низкого комплайнса и неправильной ингаляционной техники (Chung K.F. et al., 1999; Cochrane M.G. et al., 2000; Giraud V., Roche N., 2002; Everard M.L., 2003). Преодоление этих проблем является достаточно простым способом оптимизации базисной терапии Б A (Rubin В.К., 2004). Их значение недооценивается в клинической практике и научных исследованиях, а частота и значимость этих факторов в отношении неконтролируемого течения БА, риска и тяжести обострений требуют дальнейших исследований. Различия эффективности, базисной терапии могут быть связаны также с особенностями патогенеза заболевания, а клиническая неоднородность больных плохо контролируемой БА определяет необходимость индивидуализации лечения (Chung K.F. et al., 1999; GINA, 2002).

В числе перспективных путей повышения эффективности поддерживающей терапии БА рассматривают ингаляции галоаэрозоля (галоингаляци-онная терапия - ГИТ) и отрицательных аэроионов (биоуправляемая аэроионотерапия — БАЙТ), воздействующих на различные патогенетические механизмы. Литературные данные и опыт клинических наблюдений свидетельствуют о разной эффективности галоаэрозоля и отрицательных аэроионов при различных клинических формах БА вне зависимости от установленной тяжести заболевания. Так, при исследовании эффективности галотерапии (Страш-нова О.В., 1992; Червинская A.B., 2001) и аэроионотерапии (Баранова Е.Г. и соавт., 1957; Эфендиева Ф.М., Рзаев A.A., 1964; Jones D.P. et al., 1976; Osterballe О. et al., 1979) была выявлена диссоциация изменений клиникофункциональных показателей, вплоть до отсутствия лечебного эффекта или ухудшения состояния. Очевидно, особенности патогенеза и клинического течения БА в наибольшей степени определяют эффективность ГИТ и БАЙТ. Такие особенности течения БА мы обозначили как клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ. Их изучение с целью последующей индивидуализации лечения больных БА является актуальной научной проблемой современной физиотерапии.

Вышесказанное свидетельствует о широкой диссоциации лечебных эффектов современных методов ингаляционной терапии у больных БА, отсутствии общепринятых алгоритмов преодоления резистентности к лечению и научно обоснованных подходов к применению физических методов лечения. Это связано с недостаточной изученностью факторов и клинических предикторов, определяющих эффективность применения ингаляционной терапии у больных БА, что определило актуальность данного исследования.

Цель работы.

Дать научное обоснование оптимальной тактики применения методов ингаляционной терапии у больных БА в зависимости от ответа на лечение и особенностей течения заболевания и оценить клиническую эффективность предложенных подходов в комплексном лечении обострений БА и после их купирования.

Задачи исследования.

1. Определить прогностические критерии эффективности ингаляционной терапии бронхолитиками при обострениях БА и выявить факторы, определяющие низкую эффективность терапевтических мероприятий I линии (ингаляции р2-агонистов, кислородотерапия и системные глюкокортикостероиды).

2. Оценить эффективность включения М-холинолитиков в традиционную схему бронхолитической терапии р2-агонистами при обострениях БА и определить показания для преимущественного назначения фиксированных комбинаций (32-агонистов с М-холинолитиками.

3. Оценить клиническую эффективность ингаляций глюкокортикосте-роидов через небулайзер при обострениях БА и определить клинико-функциональные критерии, позволяющие применять их альтернативно системным глюкокортикостероидам.

4. Исследовать влияние ингаляционной терапии бронхолитиками на состояние сердечно-сосудистой системы (частота и характер нарушений сердечного ритма и состояние внутрисердечной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения.

5. Проанализировать характер поддерживающей медикаментозной терапии у госпитализированных больных БА, исследовать причины недостаточной эффективности базисной ингаляционной терапии и предложить пути ее оптимизации.

6. Исследовать лечебные эффекты ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА и выявить особенности течения БА (клинические предикторы), определяющие эффективность применения ГИТ и БАЙТ после купирования обострения заболевания.

7. Изучить относительный вклад базисной медикаментозной терапии и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов в формирование лечебных эффектов у больных БА.

Научная новизна.

Научно обоснованы клинико-функциональные критерии, позволяющие осуществить выбор оптимальных алгоритмов ингаляционной терапии у больных с обострением БА. Определена клиническая эффективность ингаляций М-хл и ГКС через небулайзер в дополнение к стандартной терапии (рг-ам, системные ГКС и кислородотерапия) при тяжелых обострениях Б А: более быстрое разрешение бронхиальной обструкции и ускорение купирования обострения БА. Определены клинико-функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии путем замены системного на ингаляционный способ введения ГКС при обострениях БА.

Представлен детальный анализ различных клинических аспектов БА и подробная характеристика поддерживающей терапии у больных, госпитализированных с обострением заболевания, определяющих эффективность терапевтических мероприятий в стационаре. Установлена высокая частота встречаемости неправильной ингаляционной техники и низкий уровень применения иГКС у больных БА, обусловленный плохой информированностью и низким комплайнсом пациентов. Научно определена значимость этих факторов в отношении тяжести обострений заболевания, потребовавших госпитализации.

Изучена динамика ряда показателей сердечно-сосудистой системы (нарушения сердечного ритма и параметры внутрисердечной гемодинамики) у больных БА в фазе обострения под влиянием ингаляционной терапии высокими дозами бронхолитиков. Установлено, что по мере купирования обструк-тивного синдрома и устранения гипоксемии, наряду с уменьшением ЧСС и аритмий, улучшается диастолическая функция желудочков сердца.

В плацебо-контролируемых исследованиях установлено положительное влияние ингаляций сухого аэрозоля хлорида натрия по методу ГИТ и отрицательных аэроионов по методу БАЙТ на клинические проявления БА, показатели бронхиальной проходимости, активность воспалительного процесса, реологические и микробиологические свойства мокроты и вегетативный баланс у больных БА, получающих базисное медикаментозное лечение в соответствии с рекомендациями международных нормативных документов. Установлены клинические предикторы, определяющие эффективность ГИТ и БАЙТ у больных БА. Это позволяет осуществить научно обоснованный выбор оптимального метода ингаляционной терапии и индивидуализировать лечение больных БА.

Установлен относительный вклад базисной медикаментозной терапии (27-47%) и ингаляций галоаэрозоля и отрицательных аэроионов (6-11%) в формирование лечебных эффектов у больных БА.

Практическая значимость.

На основании предложенных клинико-функциональных критериев эффективности терапевтических мероприятий I линии научно определены оптимальные алгоритмы ингаляционной терапии при обострениях БА. Доказана клиническая эффективность ингаляций комбинации М-хл с р2-ам и ГКС через небулайзер у больных с тяжелым обострением БА и недостаточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии. Использование в клинической практике предложенных путей оптимизации ингаляционной терапии позволяет преодолеть резистентность к р2-ам, ускорить разрешение бронхиальной обструкции и купирование обострения заболевания. Определены клинические и функциональные критерии, позволяющие оптимизировать режим стероидной терапии (ингаляции ГКС через небулайзер альтернативно системным ГКС) у больных БА с высоким риском нежелательных эффектов системных ГКС.

В реальной клинической практике у больных, госпитализированных с обострением БА, выявлена высокая частота встречаемости недостаточного базисного лечения (87%) и неправильной ингаляционной техники (68%). Выявлена ведущая роль таких причин, как низкий комплайнс и плохая информированность пациентов. Обоснована необходимость оптимизации обучающих программ (преодоление проблем низкого комплайнса и стероидофобии, обучение и контроль правильности применения ингаляторов) у госпитализированных больных Б А уже на этапе стационарного лечения.

В работе доказана эффективность применения сухого аэрозоля хлорида натрия и отрицательно заряженных аэроионов в комплексном лечении больных БА после купирования обострения заболевания, что позволяет рекомендовать включение этих методов лечения в схему базисной терапии БА. Выявленные клинические предикторы эффективности ГИТ и БАЙТ позволяют индивидуализировать лечение больных БА путем их дифференцированного назначения в зависимости от клинико-патогенетических особенностей заболевания. Использование ГИТ и БАЙТ на фоне базисной медикаментозной терапии у больных БА позволяет улучшить контроль заболевания.

Полученные результаты могут быть использованы в работе пульмонологических и общесоматических отделений стационаров и поликлиник. Применение в клинической практике рекомендуемых подходов позволит повысить эффективность лечения больных БА в разные периоды течения заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Критериями недостаточного ответа на терапию I линии у больных с обострением БА являются минимальная динамика респираторных симптомов, постбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ] менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации 8р02. Оптимизация бронхолитической терапии путем применения комбинации М-хл с р2-ам, а стероидной терапии путем ингаляций ГКС через небулайзер в дополнение к системным ГКС позволяет преодолеть резистентность к |32-ам, ускорить редукцию симптомов обострения БА и разрешение бронхиальной обструкции.

2. Факторами, определяющими резистентность к бронхолитической терапии |32-ам при тяжелых обострениях БА, являются длительность обострения, дебют БА в позднем возрасте, наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, недостаточное базисное лечение до обострения, неправильная техника использования ДАИ, применение высоких доз (32-ам и недостаточное противовоспалительное лечение в период обострения на догоспитальном этапе.

3. У больных, госпитализированных с обострением БА, выявлена высокая частота неправильного использования ДАИ (68%) и недостаточного базисного лечения на догоспитальном этапе (87%») и связь этих факторов с неконтролируемым течением БА и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС являются плохая информированность пациентов и низкий комплайнс. Рациональным путем оптимизации поддерживающего лечения является подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и обучение больных уже на этапе стационарного лечения.

4. Клиническими предикторами эффективности ГИТ у больных БА являются наличие и выраженность признаков гипер- и дискринии, а БАЙТ — лабильный» характер течения заболевания. Лечебные эффекты галоаэрозоля связаны с воздействием на дискринический, а аэроионов — спастический компоненты бронхиальной обструкции и достигаются лишь на фоне базисной медикаментозной терапии. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ и БАЙТ позволяет повысить ее эффективность и улучшить контроль заболевания у соответствующих категорий больных БА.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором лично выполнен весь объем клинических и инструментальных исследований, организовано оказание неотложной помощи больным БА в фазе обострения и проведение процедур ГИТ и БАЙТ после его купирования. Автором разработана формализованная история болезни, выполнено формирование базы данных, анализ медицинской документации и статистическая обработка полученных данных.

Реализация и внедрение результатов исследования.

Результаты исследования используются в научной, учебной и лечебно-диагностической работе кафедр и клиник общей терапии № 1, военно-морской и общей терапии, курортологии и физиотерапии с курсом медицинской реабилитации ВМедА и внедрены в лечебный процесс пульмонологического отделения городской больницы № 32 г. Санкт-Петербурга, Центрального военного клинического санатория «Сочи», военного санатория «Адлер» и санатория «Белые ночи».

Апробация и публикация материалов исследования.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 8, 9, 12 и 13 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1998, 1999, 2002; Санкт-Петербург, 2003), Всероссийских научно-практических конференциях «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 1999, 2003), Международных научных конгрессах «Здравница» (Москва, 2002; Кисловодск, 2003; Санкт-Петербург, 2004), научно-практической конференции «Проблемы пульмонологии» (Санкт-Петербург, 1998), 1 Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской экологии» (Орел, 1998), Юбилейной конференции молодых ученых и специалистов, посвященной 200-летию ВМедА (Санкт-Петербург, 1998), 2 Национальном конгрессе физиотерапевтов и курортологов Украины «Курортные природные ресурсы и физические факторы в медицинской реабилитации» (Славянск, 2002), Международной научной конференции «Актуальные проблемы развития курортов Северо-Запада» (Санкт-Петербург, 2003), 6 Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 2004), Научно-практической конференции СевероЗападного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2004), 2 Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее «Врач-Провизор-Пациент-2004» (Санкт-Петербург, 2004). Материалы работы были представлены в виде стендовых докладов на 100th International Conference of the American Thoracic Society (Орландо, США, 2004) и 14th ERS Annual Congress (Глазго, Шотландия, 2004).

Материалы диссертации вошли в монографии «Ингаляционная терапия» (СПб.: СЛП, 1998) и «Ингаляционная терапия хронических обструктивных болезней легких» (СПб.: ВМедА, 2004), учебные пособия «Диагностика и лечение бронхиальной астмы» (СПб.: ВМедА, 2004) и «Частная физиотерапия» (М.: Медицина, 2005).

По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, в том числе 10 статей.

ВЫВОДЫ

1. Прогностическим критерием эффективности лечения обострений БА является ответ клинико-функциональных показателей на терапию I линии. Критериями недостаточного ответа, определяющего необходимость оптимизации ингаляционной терапии, являются минимальная динамика респираторных симптомов после ингаляции (32-ам через небулайзер, постбронходилата-ционные значения ПСВ/ОФВ! менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации Sp02. Недостаточная эффективность начальной бронхолитиче-ской терапии ассоциируется с такими факторами, как длительность обострения, дебют БА в позднем возрасте, наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, недостаточное базисное лечение до обострения, неправильное использование ДАИ, применение высоких доз |32-ам и недостаточное противовоспалительное лечение в период обострения на догоспитальном этапе.

2. Преимущества ингаляций М-хл в сочетании с (32-ам перед монотерапией (32-ам выявлены только при тяжелых обострениях БА в случае недостаточного ответа на терапию I линии. Комбинированная бронхолитическая терапия у таких пациентов обеспечивает более быструю редукцию симптомов тяжелого обострения БА и улучшение функциональных показателей на протяжении первых трех суток лечения. Дополнительными предикторами эффективности фиксированных комбинаций р2-ам и М-хл являются наличие необратимого ограничения воздушного потока у больных БА, доминирование экссуда-тивного компонента в генезе бронхообструктивного синдрома, возраст пациентов и передозировка |32-ам на догоспитальном этапе.

3. Раннее назначение ингаляций ГКС через небулайзер в дополнение к системным ГКС при тяжелом обострении БА у больных с недостаточным ответом на терапию I линии и необратимым ограничением воздушного потока повышает эффективность комплексной терапии и обеспечивает более быстрое разрешение бронхиальной обструкции, уменьшение гиперреактивности дыхательных путей и редукцию симптомов БА. Потенцирование противовоспалительного эффекта стероидной терапии ускоряет сроки купирования обострения БА, что в последующем позволяет сократить продолжительность курса системными ГКС.

4. Критериями, определяющими возможность применения ингаляций ГКС через небулайзер альтернативно системным ГКС при обострении БА, являются значимый прирост и постбронходилатационные значения ПСВ/ОФВ] более 50% от должных величин в сочетании с редукцией клинических симптомов дыхательной недостаточности (исчезновение одышки в покое и свистящего дыхания, нормализация БрОг) после терапевтических мероприятий I линии. При этом обеспечивается сравнимая клиническая эффективность ингаляционного и системного путей введения ГКС.

5. Ингаляции высоких доз бронхолитиков на фоне кислородотерапии у больных с обострением БА сопровождаются увеличением ЧСС, но не приводят к возникновению опасных нарушений сердечного ритма. У больных БА в фазе обострения выявляются преимущественно наджелудочковые аритмии, прогностически не значимые, а также изменение диастолического наполнения ЛЖ, зависящее от степени обструкции бронхов, гипоксемии, структуры и функции ПЖ и выраженности концентрического ремоделирования ЛЖ. Купирование бронхообструктивного синдрома и устранение гипоксемии приводят к уменьшению ЧСС, аритмий и улучшению диастолического наполнения желудочков сердца.

6. У больных БА на догоспитальном этапе выявлена высокая частота (68%) неправильного использования ДАИ и низкий уровень применения иГКС: только 13% всех госпитализированных пациентов получали базисную терапию, адекватную тяжести заболевания. Недостаточное лечение ГКС и неправильная ингаляционная техника ассоциируются с неконтролируемым течением БА, бесконтрольным приемом р2-ам короткого действия и тяжестью обострений. Ведущими причинами недостаточного лечения иГКС были низкий комплайнс (46%) и плохая информированность (22%) пациентов. В этой связи подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и обучение больных уже на этапе стационарного лечения - рациональный путь повышения эффективности поддерживающей медикаментозной терапии.

7. Клиническими предикторами эффективности ГИТ у больных БА является наличие и степень выраженности нарушений дренажной функции бронхов. Лечебные эффекты галоаэрозоля связаны с воздействием на дискриниче-ский компонент обструктивного синдрома, что сопровождается улучшением реологических свойств мокроты, дренажной функции бронхов и элиминацией микрофлоры дыхательных путей. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение ГИТ повышает эффективность базисной медикаментозной терапии и приводит к редукции клинических симптомов БА и признаков аллергического воспаления дыхательных путей, уменьшению обструкции бронхов и их гиперреактивности.

8. Клиническими предикторами эффективности БАЙТ у больных Б А является «лабильный» характер течения заболевания: персистирующее течение с высокой вариабельностью респираторных симптомов и ПСВ и их «утренними провалами» на фоне базисной медикаментозной терапии, а также значительная обратимость бронхообструкции по результатам бронхолитической пробы. Лечебные эффекты отрицательных аэроионов у этих больных БА связаны с вегетокорригирующим воздействием, уменьшением бронхоспазма и гиперреактивности дыхательных путей. Обоснованное, с учетом клинических предикторов, применение БАЙТ повышает эффективность базисной медикаментозной терапии и улучшает контроль заболевания.

9. Базисная противоастматическая терапия вносит решающий (27-47%) вклад в формирование лечебных эффектов у больных БА, а лечебное действие галоаэрозоля и отрицательно заряженных аэроионов реализуется в полной мере только на ее фоне. Самостоятельный вклад ГИТ и БАЙТ в результаты комплексного лечения больных БА составляет 6-11%, а потенцирование лечебных эффектов базисной медикаментозной терапии — 8-10%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выбор оптимальных режимов ингаляционной терапии у больных с обострением БА следует проводить после оценки эффективности терапевтических мероприятий I линии (ингаляции сальбутамола по 2,5 мг с интервалом 20 мин в течение 1-2 ч, кислородотерапия и введение системных ГКС). У больных БА с недостаточным ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии (минимальная динамика респираторных симптомов, по-стбронходилатационные значения ПСВ и ОФВ] менее 40% от должных и отсутствие стойкой нормализации 8р02) рациональна следующая тактика ингаляционной терапии: а) ингаляции раствора беродуала через небулайзер по 1,5-2 мл в режиме «по требованию» вместо р2-ам; б) ингаляции суспензии пульмикорта через небулайзер по 2 мг дважды в сут через 15-20 мин после ингаляции бронхолитика в дополнение к системным ГКС.

2. В числе дополнительных факторов, определяющих низкую эффективность терапевтических мероприятий I линии и необходимость преодоления резистентности к р2-ам, следует учитывать длительность обострения (более 3 сут), дебют БА в позднем возрасте (старше 40 лет), наличие анамнестических данных о необратимом ограничении воздушного потока, передозировка р2-ам и недостаточное противовоспалительное лечение на догоспитальном этапе.

3. У больных БА с хорошим ответом клинико-функциональных показателей на терапию I линии (значимый прирост и постбронходилатационные значения ПСВ и ОФВ] более 50% от должных величин в сочетании с редукцией клинических симптомов дыхательной недостаточности - исчезновение одышки в покое и свистящего дыхания, нормализация 8р02) и высоким риском нежелательных эффектов системной стероидной терапии (сопутствующая язвенная болезнь, остеопороз, сахарный диабет, артериальная гипертен-зия, у беременных) рационально применение суспензии пульмикорта через небулайзер (4 мг/сут) альтернативно системным ГКС.

4. У больных, госпитализированных с обострением БА, необходимо анализировать характер поддерживающей терапии, причины недостаточного базисного лечения и правильность применения ДАИ. Уже на этапе стационарного лечения непосредственно после купирования обострения заболевания необходимо проводить подбор базисной терапии, адекватных средств доставки лекарственных веществ и контролировать правильность их применения. Важнейшим компонентом обучающих программ является преодоление проблем низкого комплайнса и стероидофобии.

5. Необходимыми условиями эффективного применения галоаэрозоля и отрицательных аэроионов у больных БА являются: подбор пациентам оптимальной базисной медикаментозной терапии в соответствии с тяжестью БА и дифференцированное назначение с учетом особенностей течения заболевания (клинических предикторов эффективности): а) применение ГИТ показано больным БА с клиническими признаками гипер- и дискринии (постоянное затруднение отхождения вязкой мокроты, усиливающееся в периоды ухудшения клинического состояния, недостаточная клиническая эффективность бронхолитиков и улучшение отхождения мокроты после их введения, выслушивание генерализованных сухих низкотональных хрипов, изменяющих свою локализацию и интенсивность после покашливания и введения бронхолитиков) по схеме: 12-14 процедур по 15 мин ежедневно; первую процедуру необходимо проводить с использованием 1-го режима продолжительностью 5-10 мин, а в дальнейшем, при хорошей переносимости, использовать 2-й режим и увеличивать длительность процедур до 15 мин; в случае возникновения у больных кашля и бронхоспазма при проведении галоингаляций следует профилактически ингалировать р2-ам; б) применение БАЙТ показано больным БА с «лабильным» характером течения заболевания (персистирующее течение с высокой вариабельностью респираторных симптомов и ПСВ и их «утренними провалами» на фоне базисной медикаментозной терапии, значительная обратимость бронхообструкции после ингаляции р2-ам) по схеме: 8-10 ежедневных процедур до достижения поглощенной дозы 1012 аэроионов.