Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки

Максимов, Сергей Анатольевич

Диссертации по медицине → Лучевая диагностика, лучевая терапия

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.19) на тему:Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Максимов, Сергей Анатольевич Обнинск 2004 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.19

Автореферат диссертации по медицине на тему Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки

На правах рукописи

РГБ ОД 2 9ЯНВ20М

МАКСИМОВ Сергей Анатольевич

МЕГАВОЛЬТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА РОТОГЛОТКИ

14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая терапия

Авторефер ат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Обнинск-2003 г

Работа выполнена в Государственном учреждении Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук и на кафедре лучевой терапии и лучевой диагностики Красноярской государственной медицинской академии.

Научный консультант:

член-корр.РАМН, профессор Юрий Станиславович Мардынский

Официальные оппоненты:

д.м.н. проф. Сергей Иванович.Ткачев - зав.отделом радиационной онкологии Государственного учреждения Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН ;

д.м.н. Оразахмет Керимбаевич Курпешев - зав.отделением локальной и общей гипертермии Государственного учреждения Медицинского радиологического научного центра РАМН;

д.м.н. проф. Григорий Григорьевич Матякин - главный врач радиологического корпуса центральной клинической больницы

Медицинского центра управления делами Президента.

Ведущая организация:

ГУ Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России ( ГУ РНЦРР).

Защита состоится «24» февраля 2004 г. в 11 ч. на заседании диссертационного совета Д 001.011.01 при ГУ Медицинский радиологический научный центр Российской академии медицинских наук (249036, Калужская обл., г.Обнинск, ул.Королева,4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Медицинский радиологический научный центр РАМН.

Автореферат разослан « » 2003 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Куликов В. А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В общей структуре онкозаболеваемости опухоли головы и шеи составляют 20% (Пачес А.И., 1988). В свою очередь, рак ротоглотки составляет 0,48% от этой патологии (Трапезников H.H., Аксель Е.М, 2000). Несмотря на доступность данной патологии для визуального и инструментального исследования, большинство больных обращаются в специализированные клиники с заболеваниями III - IV стадий (Пачес А.И. с соавт., 2001). У многих пациентов, страдающих данными заболеваниями, лучевая терапия является ведущим, а порой и единственным методом лечения (Бальсевич С.Я.,1972; Козлова A.B.,1976; Гарбузов М.И., 1982; Дарьялова C.JI. и соавт.,1993; Поляков П.Ю. и соавт., 1994; Гладилина H.A., 2000; Alert J. et al.,1981; Barconcelli G.,1981 и др.). Только незначительная часть больных с данной патологией подлежит оперативному или комбинированному лечению. Как правило, проблемы терапии рака ротоглотки обсуждаются в контексте лечения опухолей головы и шеи.

Вместе с тем вопросы лечения рака ротоглотки имеют свои особенности. Анатомическое строение данной области достаточно сложно и неоднородно. Ткани, составляющие её, отличаются различной радиочувствительностью и по-разному реагируют на облучение (Астрахан Д.Б., 1962). В последние годы повышение эффективности лучевой терапии связывают с использованием различных средств радиомодификации (Киселева Е.С. с соавт., 1996). Поиск новых и совершенствование существующих методов лечения больных раком ротоглотки, особенно с III -IV стадией распространения, продолжает оставаться актуальной научно-практической задачей онкорадиологии (Важенин А.В.,1994; Карасева В.В., 1997; Уваров A.A., 1997; Гладилина H.A., 2000; Василевская И.В., 2002). Актуальность проблемы аргументируется также необходимостью развития

органосохраняющих методов лечения, поскольку оперативные вмешателВства приводят к глубокой инвалидизации и не гарантируют удовлетворительных отдаленных результатов (Дарьялова С.Л. с соавт., 1994).

К наиболее перспективным направлениям совершенствования лучевой терапии относятся её сочетания с другими воздействиями (химиотерапия, гипергликемия, гипертермия и др.). Как и при всех остальных локализациях рака в отношении опухолей ротоглотки продолжается дискуссия о предпочтительных способах фракционирования, величине суммарной поглощенной дозы в облучаемом объеме и др. (Мардынский Ю.С., 1991; Джарадет И., 1991; Воробьев Ю.И. с соавт., 1991).

До сих пор не стали предметом серьезного обсуждения вопросы использования у больных раком ротоглотки сочетанного радиационного воздействия. Особенно это относится к использованию нейтронного и фотонного облучения, при которых определение оптимальных суммарных эквивалентных доз, мощности дозы и некоторые другие параметры имеют наибольшую значимость. Недостаточно внимания уделено проблеме лечения рецидивов рака ротоглотки.

В связи с изложенным мы сочли возможным поставить и решить ряд задач, направленных на поиск путей повышения эффективности консервативного лечения рака этой локализации.

Цели и задачи исследования

Основной целью исследования является поиск путей повышения эффективности лучевого, сочетанного и комплексного лечения больных раком ротоглотки посредством изменения пространственно-временного распределения дозы облучения, использования сочетанного гамма-нейтронного облучения, а также применения физических и химических радиомодификаторов и химиотерапии. Достижение поставленной цели осуществлялось путем решения следующих задач:

1. Проведение многоаспектного анализа опыта конвенциональной лучевой терапии больных раком ротоглотки, накопленного в клинике МРНЦ РАМН и Красноярском краевом онкологическом диспансере за последние 20 лет.

2. Оценка возможностей и результатов использования различных радиомодифицирующих средств при лечении местнораспространенного рака ротоглотки.

3. Исследование возможностей, результатов, а также показаний к сочетанной фотонно-нейтронной терапии рака ротоглотки.

4. Разработка, использование и оценка результатов мультифракционной лучевой терапии местнораспространенного рака ротоглотки на фоне химиотерапии.

5. Проведение. сравнительного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании указанных методик лечения, а также реакций и осложнений при их реализации.

Научная новизна

Впервые на большом количестве клинических наблюдений (344) осуществлен сравнительный анализ традиционных методов лучевой терапии, сочетанного гамма-нейтронного воздействия как первичных опухолей, так и рецидивных новообразований ротоглотки, а также методик комплексного лечения с использованием различных радиомодифицирующих средств, в том числе и химиотерапии. Оценена эффективность лучевой терапии для разных анатомических областей указанной патологии. На основе этого анализа выявлены показания для дифференцированного использования лучевой терапии рака ротоглотки и перспективы развития метода.

Работа выполнена на базе отделений дистанционной лучевой терапии, отделения радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами клиники МРНЦ РАМН, где использованы современные новые методы

сочетанной и комплексной лучевой терапии рака ротоглотки, а также радиологического отделения №2 Красноярского краевого онкодиспансера.

Практическая значимость

Заключается в определении границ возможностей традиционной лучевой терапии при лечении местнораспространенного рака ротоглотки применительно к различным локализациям опухолей этого отдела головы и шеи, ч демонстрации возможности существенного улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании сочетанной гамма-нейтронной терапии и, особенно, легко реализуемой в любом практическом учреждении методики мультифракционной лучевой терапии, одновременно с химиотерапевтическим воздействием.

Положения, выносимые на защиту

1. Целесообразность дифференцированной оценки эффективности различных методик консервативной (лучевой) терапии больных раком ротоглотки в зависимости от локализации процесса, стадии заболевания и суммарной очаговой дозы, выделяя их из контекста общей оценки результатов лечения опухолей полости рта и головы и шеи.

2. Сочетанная гамма-нейтронная терапия положительно влияет на улучшение отдаленных результатов лечения местнораспространенного рака ротоглотки, особенно на безрецидивную выживаемость.

3. Существенное улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения возможно при одновременном использовании щадящей разнофракционной методики дробления дозы лучевой терапии и химиотерапии.

4. Улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения без существенного увеличения риска тяжелых осложнений, возможных в результате использования сочетанной гамма-нейтронной терапии и

химиолучевой терапии с использованием методики неравномерного дробления дневной дозы.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на:

• Пленуме правления Всероссийского научно-медицинского общества онкологов «Высокие технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» ( г. Ростов-на-Дону, 1999);

• научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской помощи населению» ( г. Красноярск, 2000);

• 3-м научном форуме «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века» (г.Москва, 2002);

• Пленуме Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практической конференцией «Перспективы развития интервенционной радиологии» ( г.Челябинск, 2002);

• 5-й международной конференции, посвященной проблемам производства и использования радиоизотопов С^252 ( г.Болонья, Италия, 2002);

• клинической конференции МРНЦ РАМН ( г.Обнинск, 2002);

• 4-м Всероссийском научном форуме «Радиология 2003» ( г.Москва,

2003)

и других российских и региональных научно-практических конференциях и симпозиумах.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 19 работ, 4 из них напечатаны в журналах: «Российский онкологический журнал», «Медицинская физика», «Сибирское медицинское обозрение». Основные положения работы нашли также свое отражение в монографии «Лучевая терапия рака ротоглотки».

Реализация работы

Результаты работы внедрены и используются в клинике МРНЦ РАМН, Красноярском краевом онкологическом диспансере, а также в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии КрасГМА.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов. Она изложена на 162 страницах машинописного текста, включает 66 таблиц и 4 иллюстрации.

Библиографический указатель содержит 111 отечественных, 123 зарубежных работ.

Работа выполнена на базе клиники МРНЦ (отделение дистанционной лучевой терапии, отделение радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами), а также радиологического отделения №2 Красноярского краевого онкодиспансера и является фрагментом тем: «Создание и усовершенствование новых технологий лучевой терапии злокачественных новообразований» (№ государственной регистрации 01.200.1-08765); «Радиохирургическое лечение злокачественных опухолей» (№ государственной регистрации 01.9.60-000654); «Лечение злокачественных опухолей слизистой полости рта и ротоглотки с использованием нейтронной брахитерапии в комбинации с полихимиотерапией и дистанционной лучевой терапией» (№ государственной регистрации 01.20.00-03051).

Содержание работы

Основу собственных исследований составил сравнительный анализ результатов самостоятельной мегавольтной лучевой терапии, сочетанной гамма-нейтронной мегавольтной лучевой терапии, а также лучевой терапии на фоне различных физических и химических модификаторов радиочувствительности опухолей 344 больных первичным и рецидивным

раком ротоглотки, наблюдавшихся в клинике МРНЦ РАМН и Красноярском краевом онкодиспансере за последние 20 лет.

Возраст пациентов варьировал от 20 до 70 и более лет, но в основном (84%) это были лица от 40 до 69 лет. Соотношение мужчин и женщин составило 9:1.

Длительность периода от появления первых симптомов была различной. Но как установлено в исследовании большинству больных (76,3%) терапию начинали в сроки до 6 месяцев от появления начальных признаков болезни.

Согласно полученным данным, подавляющее количество пациентов (99,4%) предъявляли жалобы на боли, затруднение при глотании, увеличение лимфатических узлов.

Распределение больных по локализации процесса показало, что наиболее часто опухоль поражав стенки ротоглотки - 83 (24,1%), корень языка-80 (23,2%), миндалины-73 (21,2%).Эти данные отражены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных по локализации опухоли

Локализация опухоли Число больных %

Мягкое небо 48 14,0

Миндалина 73 21,2

Небная дужка 37 10,8

Корень языка 80 23,2

Стенка ротоглотки 83 24,1

Рецидивная опухоль ротоглотки 23 6,7

Всего 344 100

При визуальном обследовании экзофитный характер роста новообразований определен у 248 пациентов (72%), эндофитный и смешанный - у 96 (28%). Диагноз во всех случаях был подтвержден

морфологическим исследованием. Преобладал плоскоклеточный рак с ороговением - 64,3%, без ороговения - 25,9%, другие его разновидности -1,7%.

При определении стадии заболевания были широко использованы визуальные, пальпаторные методы исследования, биопсия (в том числе и пункционная), рентгенография, УЗИ и другие специальные методы диагностики. За основу определения распространенности опухолевого процесса была принята классификация новообразований Международного противоракового союза (перевод под редакцией Блинова H.H., 1998). I (TINOMO) и II (T2NOMO) стадии рака ротоглотки определены у 3,8 и 20,9%% больных, III (T1-3N1M0) - 34,9%, IV ABC (T4N0M0; T1-3N2- МО; T1-4N1-ЗМ1) - у 33,7%, рецидивы - у 6,7%. Таким образом, у подавляющего большинства наблюдавшихся нами больных (236-70%) диагностированы опухоли Ш - IV стадий, что является прогностически неблагоприятным фактором и согласуется с мнением ряда авторов о достаточно быстром росте новообразований ротоглотки и поздней обращаемостью лиц за медицинской помощью.

Всем больным проведена лучевая терапия в самостоятельном варианте или в комплексе с различными радиомодифицирующими агентами (гипертермия, гипергликемия, метронидазол, постоянное магнитное поле), а также химиопрепаратами.

Топометрическая подготовка больных к дистанционному облучению не отличалась от общепринятой и заключалась в определении локализации, размеров опухоли, изготовлении анатомо-топометрических карт в условном поперечном сечении на уровне середины новообразования. Конвенциональная дистанционная гамма-терапия проводилось по стандартной методике на аппаратах АГАТ-Р или РОКУС.

У 47 больных, которым в плане сочетанной терапии проводилась внутритканевая нейтронная терапия с использованием источников из Cf-252, топометрическая подготовка была более индивидуализирована. После

воспроизведения зоны локализации опухоли в виде гипсового муляжа изготавливали индивидуальные приспособления, фиксирующие интрастаты. Облучение осуществлялось по методике «simple afterloading». Мощность дозы нейтронов Cf-252 варьировала от 0,04 до 0,27 Гр/час. Облучение проводилось непрерывно в течение 24 - 120 часов. Внедрение радиоактивных источников в ткани осуществлялось согласно правилам Парижской системы. При этом препараты Cf-252 располагались в параллельных плоскостях на одинаковом расстоянии друг от друга, которое варьировало от 0,8 до 1,5 см в зависимости от выбранной геометрии размещения (квадрат, эллипс и др.). Гибкие источники сборок из Cf-252 имели одинаковую Линейную активность. В облучаемый объем включали субклиническую зону прилежащих тканей в размере 0,5 - 1,5 см от определяемых границ опухоли. Такой подход гарантировал создание относительно гомогенного дозного поля во' всей мишени. Мощность очаговой дозы на границе облучаемого объема составляла от 60 до 85% от опорной. Дозиметрическое планирование проводилось, как правило, с использованием ЭВМ. Для дистанционного компонента сочетанной терапии изготавливались стандартные анатомо-топометрические карты. Дистанционное нейтронное облучение со средней энергией 0,8 МэВ проводилось на реакторе БР-10.

Лучевая терапия с применением различных радиомодификаторов проведена с использованием разнофракционного облучения таким образом, что в дни использования радиомодифицирующих средств были реализованы укрупненные фракции. Для сравнительной оценки эффективности лечения в зависимости от методики лечения все больные (344) были разделены на 4 группы.

Согласно представленным данным в I группу включены 203 (59%) больных первичным раком ротоглотки, получавших традиционную дистанционную гамма-терапию (2 Гр х 5 раз в неделю). В группе I - II стадия определена у 58 человек (28,6%), III - IV - у 145 (71,4%). Суммарная

очаговая доза облучения в зависимости от стадии заоолевания варьировала в широких пределах от 30 до 70 Гр. У большинства больных (149 или 73,4%) она составила 51-70 Гр. Облучение регионарных метастазов проводилось в дозе 40-45 Гр.

Следующую, II группу, составили 47 пациентов с первичными и рецидивными новообразованиями ротоглотки, которым была применена сочетанная гамма-нейтронная терапия. В этой группе 1-П стадия зафиксирована в 13 (27,7%) случаях, III - IV - в 26 (55,3%). Рецидивные опухоли - у 8 (17%). В зависимости от распространенности и локализации процесса больным этой группы лечение проведено в 2 вариантах. Внутритканевая нейтронная терапия источниками из С{-252 до СОД 3 - 5 Гр проводилась 37 больным. Фотонная терапия в традиционном режиме в этих случаях была продолжена до эквивалентной дозы 50-60 Гр. Дистанционное гамма-нейтронное воздействие применено 10 пациентам. Облучение нейтронами проводили на 1 этапе по 1 Гр через день до СОД 3-4 Гр, лечение завершилось стандартным курсом гамма-терапии до дозы эквивалентной 5660 Гр.

Третью группу составили 58 больных с первичными и рецидивными новообразованиями ротоглотки, которым гамма-терапия проведена на фоне применения гипертермии, гипергликемии, метронидазола, магнитотерапии, химиотерапии и их различных сочетаний. Мы сочли целесообразным отдельно рассмотреть различные варианты лечения в этой группе в зависимости от примененных радиомодифицирующих средств (Таблица 2).

Согласно данным, представленным в таблице, в первой подгруппе 21 пациенту была проведена термохимиолучевая' терапия (ТХЛТ), 12 -термохимиолучевая терапия на фоне регионарной гипергликемии (ГГ). Из 33 больных этой группы только у 2 больных (6%) была диагностирована II стадия опухолевого процесса, у остальных 31 (94%) - III и IV стадии и рецидивы, что свидетельствует о прогностически неблагоприятном составе этой группы.

При термохимиолучевой терапии сеанс гипертермии предшествовал облучению укрупненными фракциями по 5 Гр. Интервал между сеансами термолучевой терапии составлял 3-4 дня, до СОД 20 Гр. В последующем продолжалось традиционное облучение по 2 Гр до СОД 52 Гр. В качестве химиопрепарата использовали блеоцин, внутримышечно по 15 мг.

При термохимиолучевой терапии (ТХЛТ) на фоне гипергликемии (ГГ) облучение в РОД 4 Гр проводили после внутриартериапьной инфузии 10% раствора глюкозы (450 мл) и гипертермии.

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от методики лечения и стадии заболевания

Методика лечения N % Стадия

1-П ПНУ рецидивная

Термохимиолучевая терапия 21 36,8 о 16 3

Термохимиотерапия + гипергликемия 12 21,1 - 12 -

Лучевая терапия + метронидазол 13 22,8 2 11 -

Лучевая терапия + магнитотерапия 6 10,5 1 5 -

Лучевая терапия на фоне гипергликемии и химиотерапии 5 _ 8,8 1 4 -

Всего 57* 100%

*не включена 1 больная, которой проведена нормобарическая птоксирадиотерапия

Таких сеансов было 3 с интервалом через 2-3 дня. Затем проводили еще 2 фракции дистанционного облучения по 4 Гр с таким же интервалом до СОД 20 Гр. Лечение заканчивали в традиционном режиме на СОД 52 Гр. Перед введением глюкозы внутриартериально капельно вводили блеоцин по 5 мг. После окончания курса гипергликемии химиопрепрат применялся

внутримышечно по 5-7,5 мг до суммарной дозы 30 мг. У всех больных локальная гипертермия проводилась на прототипах УВЧ-гипертермического комплекса СУПЕРТЕРМ ЭП 40 М.Температура в области опухоли у разных пациентов варьировала от 40 до 42 °С. В объем нагрева новообразования попадали, как правило, подчелюстные метастазы. Облучение этих структур проводилось в дозе 40-45 Гр.

В следующую III подгруппу включены 13 больных, получивших лучевую терапию на фоне введения препаратов метронидазола (флагила, трихопола). У 11 из них распространенность опухолевого процесса соответствовала III - IV стадии (84,6%). Лечение начинали с укрупненных фракций по 4-5 Гр через день до суммарной дозы 16-20 Гр. В дни использования укрупненных фракций за 2,5-3 часа перед облучением больные получали взвесь метронидазола на сахарном сиропе из расчета 100150 мг на килограмм веса, или 5-8 г на м2 поверхности тела пациента. Всего проводилось 4 таких облучения. Последующее лечение осуществлялось в стандартном режиме до СОД 52-60 Гр.

Традиционная лучевая терапия в условиях предварительного омагничивания опухоли прибором «Магнетрон» с постоянным магнитным полем 80-100 мТл проведена 6 больным. У 5 из них (83,3%) была диагностирована III и IV стадии заболевания.

Лучевую терапию на фоне гипергликемии и химиотерапии получили 5 пациентов. У 4 пациентов диагностирована IV стадия заболевания (80%). Методика лучевой терапии у них соответствовала таковой как в группе термолучевой терапии, исключая гипертермию.

Наконец, IV группу составили 27 больных, которым проведена химиолучевая терапия с использованием методики неравномерного дробления дневной дозы облучения.

У пациентов, вошедших в эту группу, II стадия заболевания определена у 3 (11,1%); Ш -у 6 (22,2%); IV - у 16 (59,3%) человек. Два больных (7,4%) поступили с рецидивом заболевания.

Всем пациентам проведена дистанционная гамма-терапия в режиме дневного дробления дозы на 2 фракции (1 + 1,5 Гр) с интервалом между ними 4-5 часов и 2-х циклов химиотерапии, включающих внутривенное введение цисплатина 150-200 мг в 1 день на фоне гипергидратации и 5-фторурацила 3000 мг внутривенно непрерывно с 1-го по 3-й день.

Обобщенные данные о распределении больных в зависимости от основных методик лечения и стадии заболевания представлены в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных в зависимости от методики лечения и стадии

заболевания

Методика лечения п Стадии заболевания

1-П III - IV Рецидивные опухоли Отношение I + П ст % Ш + IV ст. + рец.оп.

1 .Конвенциональная лучевая терапия 203* 58(28,6%) 145(71,4%) 0 28,6/71,4

2.Сочетанная гамма-нейтронная терапия 47 13(27,7%) 25(53,2%) 9(19,1%) 27,7 / 72,3

3. Лучев ая терапия на фоне радио-модифицирующих факторов 58 5 (8,7%) 47(81,0%) 6(10,3%) 8,7/91,3

4.Химиолучевая терапия с нестандартным дроблением дневной дозы 27 •3 (11,1%) 22(81,5%) 2(7,4%) 11,1/88,9

- не включены пациенты с рецидивными опухолями.

Согласно представленным в таблице данным наименее благоприятными с прогностической точки зрения были 3 и 4 группа, в

составе которых почти на 20% было больше больных с Ш и IV стадией заболевания.

Среди наблюдавшихся 23 пациентов, поступивших на лечение с диагнозом рецидив рака ротоглотки, после проведенного ранее лучевого или хирургического воздействия, лучевая терапия осуществлена по различным уже описанным методикам.

Эффективность проведенной терапии оценивали по критериям непосредственных, ближайших и отдаленных результатов согласно рекомендациям ВОЗ. Для оценки лучевых реакций слизистых оболочек и окружающих тканей использована классификация эффектов, предложенная Pavy J.-J. et al. (1995).

При сравнительном анализе непосредственных и отдаленных результатов лечения применен моментный метод Каплана-Мейера (Kaplan-Meier,1958) с 95% доверительными интервалами, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена (Spearmen).

Минимальный период наблюдения за больными составил от 1 до 10 лет. Сведения о состоянии пациентов были получены во время контрольных обследований в клинике, либо по данным онкодиспансеров, паспортных столов, ЗАГСов, статотделов.

Результаты и обсуждение

Из 203 больных I группы радикальный курс лечения, где СОД превышала 50 Гр, проведен у 87% пациентов. Практически всегда терапия сопровождалась лучевыми реакциями на слизистых. При этом островковый и пленчатый эпителиит на дозе 30 - 40 Гр определен у 150 больных (73,9%). Полная и выраженная (более 50%) регрессия новообразований отмечены у 74 (36,4%) и у 94 (46,3%) соответственно.

При оценке отдаленных результатов было выявлено, что общая пятилетняя выживаемость во всей группе составила 44,3±10%, а безрецидивная - 31,4±9,8%.

Отдаленные результаты значительно варьировали в зависимости от стадии процесса. Общая пятилетняя выживаемость при 1-П; III -IV стадиях заболевания составила соответственно 55,6±20% и 40,4±12%, безрецидивная - 50,3±19,4% и 25,2±11,9%. Существенные различия в результатах были получены в зависимости от степени ответа опухоли на лучевую терапию. Так среди больных с полной регрессией опухоли после лучевой терапии, выраженной и с регрессией менее чем на 50% пятилетняя общая выживаемость составила соответственно - 56,3%; 38,1% и 36,1%, безрецидивная - 50,7%; 25% и 26,4%. Существенных различий в результатах лечения по общей пятилетней выживаемости больных в зависимости от типа плоскоклеточного рака (с ороговением или без такового) получено не было. Важно отметить, что при конвенциональной гамма-терапии увеличение суммарной очаговой дозы более 60 Гр не привело к улучшению отдаленных результатов. Так, при СОД 45-60 Гр 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 35,8%, а при СОД 61-80Гр - 29,4%.

Весьма существенно отметить и различие отдаленных результатов в зависимости от локализации опухолей. Так общая пятилетняя выживаемость с Ш-1У стадией заболевания, получивших радикальный курс лучевой терапии в диапазоне СОД 51-80 Гр в зависимости от локализации процесса (мягкое небо, миндалина, корень языка, стенка ротоглотки , небная дужка), составила соответственно 62,9%; 45%; 48,5%; 30,8%; 17,7% , а безрецидивная - 40%; 37,9%; 21%; 17,6%; 17,7%.

При анализе результатов повторной гамма-терапии и сочетанной гамма-нейтронной терапии, проведенной по поводу рецидивного рака ротоглотки, было выявлено, что через 5 лет были живы и наблюдались около 33% больных.

локализации, и дополняет их тем, что показывает необходимость отдельного от опухолей головы и шеи анализа результатов лечения при раке ротоглотки.

Сочетанная гамма-нейтронная терапия была проведена 47 больным, у 39 (83%) из них развились выраженные лучевые реакции слизистой в виде островкового и преимущественно (33 или 70%) сливного пленчатого эпителиита.

Больные удовлетворительно перенесли курс сочетанной лучевой терапии. Оценить ближайшие и непосредственные результаты лечения удалось у 41 больного. По завершении курса лечения полная регрессия опухоли была отмечена у 31 (66%) из 47 больных, выраженная - у 6 (12,8%). Эти данные свидетельствуют, прежде всего, о возрастании числа пациентов с полной регрессией опухоли по сравнению с конвенциональной терапией. Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость во всей группе составила 53,2%.

В группе больных, которым была проведена сочетанная гамма-нейтронная терапия (252Cf), показатели пятилетней общей и безрецидивной выживаемости были примерно аналогичными - 62,2% и 54,1%.

Общая и безрецидивная пятилетняя выживаемость в группе с III и IV стадией заболевания (25 больных) составила 51,9% и 42,6%.

Таким образом, непосредственные и отдаленные результаты лечения свидетельствуют о достаточно высоком эффекте такой методики лечения, если принять во внимание, что более 70% больных этой группы представлены III- IV стадией заболевания и рецидивными новообразованиями.

В третью группу вошли 58 больных, получивших лучевую терапию на фоне одного или нескольких радиомодифицирующих средств физической и химической природы.

группы была II стадия (Т2ШМ0) заболевания. В процессе лечения в дни гипертермического воздействия лучевая терапия реализовывалась укрупненными фракциями (порядка 4-5 Гр).

В группе было зафиксировано увеличение числа выраженных реакций в виде островкового пленчатого эпителиита до 90% при термолучевой и химиотерапии и до 100% при использовании гипергликемии. Соответственно полная и выраженная регрессия опухоли по завершении лучевой терапии в указанных группах составила 8 (40%) и 7 (35%); 9 (75%) и 3 (25%), то есть была выявлена прямая зависимость непосредственного ответа опухоли и выраженность лучевой реакции в этой группе больных. .Однако такой зависимости не отмечено при анализе отдаленных результатов лечения. Скорее наоборот, отдаленные (5-летние) результаты лечения в обеих группах были значительно хуже, чем при традиционной терапии. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость для термохимиолучевой терапии и для ее сочетания с гипергликемией составила 14,3% и 8,3% и 4,8% и 8,3% соответственно, а для группы с Ш и IV стадией заболевания (28 человек) общая 5-летняя выживаемость составила 10,7%.

Среди 13 больных, у которых лучевая терапия была проведена методом условно-динамического фракционирования дозы на фоне приема электронакцепторного соединения (метронидазол), выраженные лучевые реакции в виде островкового и сливного пленчатого эпителиита были отмечены у 8 (61,5%) больных.

По завершении лечения полная регрессия опухоли отмечена у 4 (30,3%), а выраженная - у 9 (69,2%) больных. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость в этой группе составила 23,1%. Следует учесть, однако, что у 8 (61,5%) больных этой группы до лечения не было обнаружено метастазов в регионарные лимфоузлы.

Среди 6 больных, получивших магнитолучевую терапию, у 5 (83,3%) в процессе лечения развился пленчатый эпителиит. Половина из этой группы больных (50%) были живы и наблюдались более 3-х лет.

Из 5 больных, получавших лучевую терапию на фоне химиотерапии и гипергликемии, были живы и наблюдались более 5 лет 3 пациента.

В целом для всей группы из 58 человек общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость составила 27% ± 16,7 и 14,6% ± 16,8.

К сожалению, несмотря на значительные физические и материальные затраты, связанные с реализацией данных методик не привели к ожидаемому улучшению отдаленных результатов лечения, хотя непосредственный эффект комплексного воздействия был более выраженным, чем при традиционной лучевой терапии.

В четвертую группу вошли 27 больных, у которых была обоснована и использована новая методика неравномерного дробления дозы 1+1,5 Гр с интервалом между фракциями 4-5 часов с одновременным химиотерапевтическим воздействием препаратами цисплатины и 5-фторурацила. Большинство 24 (88,9%) больных этой группы имели III и IV стадию процесса или рецидивную опухоль. Таким образом в группе, как и в предыдущей, преобладали прогностически неблагоприятные формы новообразований. Больные этой группы, за исключением одного, вполне удовлетворительно перенесли радикальный курс лучевой терапии, в процессе которой у 6 (22,2%) возникла реакция слизистой в виде островкового, а у 19 (70,4%) - сливного пленчатого эпителиита. Только у 2-х (7,4%) больных реакция ограничилась катаральным эпителиитом. Таким образом, выраженная реакция слизистой была отмечена у 25 (92,6%) больных.

При оценке непосредственных результатов была выявлена полная регрессия опухоли у 15 (55,5%) больных и выраженная - в 11 (40,7%) случаях, причем у двух из них в течение трех месяцев наблюдения также отмечена полная регрессия опухоли. Следовательно, в 17 (63%) из 27 случаев был получен полный непосредственный эффект при данной методике химиолучевой терапии.

Поскольку больные этой группы могли быть прослежены в сроки до

4-х лет, то пятилетняя выживаемость в этой группе представлена как прогнозируемая.

При оценке отдаленных результатов в данной группе больных было выявлено, что пятилетняя прогнозируемая общая и безрецидивная выживаемость составила 75,2%; 60,1%. В группе больных с III и IV стадией этот показатель составил 68,7% и 48% соответственно.

Таким образом, полученные результаты лечения с учетом стадии заболевания можно считать вполне обнадеживающими.

В лечении 23 случаев рецидивного рака ротоглотки были использованы различные из перечисленных методик лучевой терапии. Следует отметить, что из 21 больного, которые могли быть прослежены до 5 и более лет, были живы и наблюдались 7 (33%) пациентов, что свидетельствует, прежде всего, в пользу возможности повторного конвенционального и модифицированного курса лучевой терапии.

Сводные данные об общей и безрецидивной погодовой выживаемости больных в зависимости от методики лечения представлены в таблице 4.

Согласно представленным данным наиболее эффективными оказались методики сочетанной лучевой терапии и мультифракционной лучевой терапии с неравномерным дроблением дневной дозы на фоне химиотерапии, при которых безрецидивная 5-летняя выживаемость составила соответственно 53,3% и 60% по сравнению с 31% после традиционного метода лечения. При использовании радиомодифицирующих средств в процессе лучевой терапии безрецидивная выживаемость была самой низкой (14,6%). Однако следует отметить, что в группе больных, получавших этот метод лечения, прогностически неблагоприятные факторы (1П и IV стадия заболевания, рецидивные опухоли) были зафиксированы у наибольшего числа больных. Кроме того, в данной группе больных была использована методика условно-динамического фракционирования дозы, которая, по-видимому, для данной локализации не является оптимальной.

Таблица 4.

Отдаленные результаты лечения в зависимости от методики.

№ Методика лечения Погодовая выживамость в %%

пп. N Общая (годы) Безрецидивная (годы)

1 2 3 4 5 >5 1 2 3 4 5 >5

1. Конвенциональная лучевая терапия 203 63,0 53,9 48,9 45,6 44,3 41,7 53,5 43,1 37,1 32,8 31,4 28,4

2. Сочетанная У + Т1 терапия 47 78,7 66,0 61,7 57,4 53,2 51,1 70,2 61,7 55,3 53,3 53,3 46,4

3. Лучевая терапия с использованием радио-модифицирующих средств: 58 67,2 39,7 32,4 28,8 27,0 27,0 60,3 31,0 21,9 18,3 14,6 14,6

4. Химиолучевая терапия 27 81,5 81,5 75,2 75,2 75,2 75,2 77,8 73,5 60,1 60,1. 60,1 60,1

На графике 1 и 2 представлены сравнительные данные, отражающие динамику продолжительности жизни больных в зависимости от методик лечения при III и IV стадии заболевания.

График 1

Отдаленные результаты лечения при III и IV стадии, заболевания в зависимости от методики (Общая выживаемость)

♦ 1 гр конвенц. (п=145) —Si—2 гр. гамма-нейтр (п=25) —3 гр. радиомодиф. (п=49)

—D—4 гр. Химиолучевая (л=27)

ГОДЫ

График 2

При оценке пятилетней общей выживаемости в 1 и 4 группе различия носят достоверный характер (Р<0,05). Между 1-й и 2-й группами отличия имеют выраженную тенденцию к улучшению отдаленных результатов в пользу сочетанной лучевой терапии.

При безрецидивной выживаемости во 2-й и 4-й группе показатели безрецидивной выживаемости были достоверно выше по сравнению с 1-й группой.

Таким образом, согласно представленным данным наиболее эффективной по показателю общей и безрецидивной выживаемости при распространенных стадиях заболевания оказалась методика сочетанной гамма-нейтронной и модифицированной комбинированной химиолучевой терапии.

Следует отметить, что в целом большинство больных вполне удовлетворительно перенесли лучевую терапию. Несмотря на то, что в процессе и по завершении ее, выраженные лучевые реакции имели место у 65-100%" пациентов, различного рода серьезные осложнения в период наблюдения в виде лучевой язвы и остеомиелита в сроки от 0,5 до 6 лет были отмечены у 15 больных. Среди них у 9 больных в анамнезе была дистанционная гамма-терапия, у 5 - сочетанная гамма-нейтронная терапия с использованием 2'J2Cf и у 3-х - лучевая терапия на фоне радио-модифицирующих средств. Причем на процесс формирования указанных осложнений могли, на наш взгляд, повлиять не только фактор дозы облучения (только у одного больного этой группы СОД составила 75 Гр, тогда как у всех других - не более 60-65 Гр), но и различного родз вынужденные оперативные вмешательства в процессе наблюдения за больными, а также нарушения лечебного режима самими пациентами.

Всем пациентам этой группы проводилась и была рекомендована оперативная или консервативная терапия, результаты которой были в целом удовлетворительные, поскольку большинство из них были живы и наблюдались затем в сроки от 3-5 лет и более.

Представленный в работе структурный многофакторный анализ результатов традиционной лучевой терапии рака ротоглотки, с одной стороны, в основном подтвердил известные данные различных отечественных авторов об определенных пределах возможности этой методики, с другой стороны, позволил выявить необходимость отдельного от всей группы опухолей головы и шеи анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения при опухолях ротоглотки. Последнее обстоятельство дополнительно подтверждается и фактом существенного различия отдаленных результатов в зависимости от локализации опухоли в самой ротоглотке.

В результате сравнительного анализа эффективности различных методик лучевой терапии было выявлено, что к наиболее перспективным для

дальнейшего совершенствования можно отнести методики сочетанной (гамма-нейтронной) терапии и мультифракционную лучевую терапию на фоне химиотерапии. При реализации этих методик было отмечено наименьшее число рецидивов заболевания.

Таким образом, многофакторный анализ непосредственных и отдалённых результатов лечения преимущественно местно-распространенных форм рака ротоглотки, проведенного с использованием различных методик консервативного лечения, позволяет считать методом выбора при указанных формах новообразований сочетанную гамма-нейтронную терапию и лучевую терапию по методике дневного дробления дозы на неравные фракции с одновременным химиотерапевтическим воздействием.

выводы

1. При проведении мегавольтной конвенциональной лучевой терапии полная и выраженная регрессия опухоли по завершению лучевой терапии была отмечена у 34% и 44,3% больных. Трех- и пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных составила соответственно 48,9%,44,3% и 37,1%,31,4%. Соответственно для I-II стадии эти показатели составили 63%, 55,6% и 57,7%, 50,3%, а для III и IV стадии - 43,4%, 40,4% и 29,8%, 25,2% (Р<0,1). Существенных различий результатов в зависимости от морфологической разновидности плоскоклеточного рака не выявлено.

2. При проведении конвенциональной терапии реакция опухоли на лучевую терапию носит в определенной степени прогностический характер. Так трех- и пятилетняя общая выживаемость в группах с полной, выраженной и частичной регрессией опухоли составила соответственно 65,0%, 43,8%, 36,8% и 56,3%, 38,1%, 36,8%, безрецидивная - 59,4%, 31,1%, 26,4% и 50,7%, 25,0%, 26,4%.Выживаемость у больных с ответом опухоли в виде полной регрессии была достоверно выше (Р<0,05), чем при выраженной и частичной регрессии.

3. При сравнительной оценке наиболее выраженные по числу и степени проявления местные лучевые реакции в виде островкового и сливного эпителиита наблюдались в группе больных, получивших сочетанную лучевую TCffännio (85%), комплексную терапию с использованием радиомодифицирующих средств (90-100%), химиолучевую терапию (92%). В группе больных, получивших конвенциональную терапию, такие реакции отмечены в 64,5% случаев.

4. При конвенциональной лучевой терапии рака ротоглотки повышение суммарной очаговой дозы выше 60 Гр не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения, увеличивая число и выраженность острых лучевых реакций.

5. Отдаленные результаты мегавольтной лучевой терапии широко варьируют в зависимости от локализации опухоли в различных отделах

ротоглотки. Так при преимущественной локализации опухоли в области мягкого неба, миндалины, корня языка, стенки ротоглотки, небной дужки пятилетняя общая выживаемость больных с III-IV стадией заболевания составила соответственно 62,9%, 45%, 48,5%, 30,8%, 17,7%, безрецидивная -40,0%, 37,9%, 21,0%, 17,6%, 17,7%. Выявилась выраженная тенденция (Р<0,1) по снижению показателя общей 5-летней выживаемости при опухолях, локализованных в стенке ротоглотки и небной дужки.

6. Разработанный и использованный метод сочетанной гамма-нейтронной терапии является перспективным при лечении злокачественных новообразований ротоглотки. Трех и пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших этот метод лечения, составила соответственно 61,7%, 53,2% и 55,3%, 53,3%. Показатели эти значительно лучше (Р<0,1), чем при традиционной лучевой терапии.

7. Исследование возможностей использования различных радиомоди-фицирующих средств химического и физического характера при раке ротоглотки не показало однозначных результатов. При весьма выраженном (особенно при использовании терморадиотерапии, терморадиотерапии на фоне гипергликемии и химиотерапии) ответе опухоли в виде полной и выраженной регрессии опухоли (75% и 100%) 3 и 5 лет среди больных этой группы были живы 25% и 15% и соответственно 8,3% и 8,3%. А общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость во всей группе больных составила 27% и 14,6%.

8. Использование модифицированной методики мегавольтной терапии в виде дробления дневной дозы на 2 неравные фракции 1+1,5 Гр с интервалом между ними 4-5 часов в СОД 60-65 Гр на фоне химиотерапии (цисплатина и 5-фторурацил) способствовало существенному улучшению по сравнению с традиционной терапией (Р<0,05) результатов лечения. Трехлетняя и прогнозируемая пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость во всей группе составила 75,2% 75,2% и 60,1%, 60,1%. Трехлетняя общая и безрецидивная выживаемость при III-IV стадии

составила 68,7% и 48%, что прогностически вполне согласуется с непосредственным ответом опухоли на облучение в виде полной и выраженной регрессии у 26 из 27 больных.

9. При лечении больных местнораспространенным раком ротоглотки методом выбора можно считать сочетанную гамма-нейтронную терапию и химиолучевую терапию с использованием методики неравномерного дневного дробления дозы (1 + 1,5 Гр) на фоне химиотерапии (цисплатина, 5-фторурацил).

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Vtyurin В.М., Medvedev V.S., Plichko V.l., Ivanov V.N., Ivanova L.F., Maximov S.A.. Brachytheray with Cf-252 for head and neck tumors //Californium-252 isotope for 21st Century Radiotherapy. - Kluwer Academic Publishers, 1997. - p.145-158.

2. Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Втюрин Б.М., Сысоев A.C., Медведев B.C., Максимов С.А. Использование быстрых нейтронов реактора- в сочетании гамма-нейтронной терапии больных раком полости рта и ротоглотки. Пленум правления Всесроссийского научного медицинского общества онкологов «Высокие технологии в лучевой терпии злокачественных опухолей».-Ростов-на-Дону.-1999.-с. 102-104.

3. Втюрин Б.М., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Пличко В.И., Семин Д.Ю., Исаев P.A., Максимов С.А. Внутритканевая нейтронная терапия источниками 252Cf злокачественных новообразований головы и шеи.-Тезисы докл. пленума Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практ. конф. «Перспективы развития интервенционной радиологии. -Челябинск.-2000.-с.5.

4. Казанцева Т.В., Максимов С.А.. Распространенность злокачественных новообразований челюстно-лицевой области. - Сб. научн. трудов КрасГМА "Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки". - Красноярск, 2000. - с.64-65.

5. Мардынский Ю.С., Лопатин В.Ф., Втюрин Б.М., Максимов С.А. Терморадиотерапия больных раком полости рта и ротоглотки.- Сб. научн. трудов "Радиология 2000".- М.- 2000.- с.382- 383.

6. Максимов С.А., Пахмутов Д.И., Козин В.А. Анализ результатов лучевой терапии при раке ротоглотки,- Сб. научн. трудов "Актуальные вопросы охраны здоровья населения". - Красноярск.- 2000.- с. 107-109.

7. Максимов С.А., Казанцева Т.В.. Анатомические особенности опухолей ротоглотки по данным ККОЦ. -Сб. научн. тр. КрасГМА "Акт. вопросы здравоохранения и мед. науки". - Красноярск,- 2000. - с.29-30

8. Гулидов И.А., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М., Сысоев A.C., Медведев B.C., Максимов С.А. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки. -«Российский онкологический журнал» - 6.2000., изд-во "Медицина", -Москва - с.4-7.

9. Лопатин В.Ф., Максимов С.А. Термолучевая терапия рака полости рта и ротоглотки и зависимость результатов лечения от сопротивляемости организма. - ж. «Мед. физика». -2001.-.№ II.- с.62.

Ю.Лопатин В.Ф., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М., Максимов С.А. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная гипергликемия в лучевой терапии рака полости рта и ротоглотки. - «Российский онкологический журнал». - 2001.- № 4,- с.30-36.

П.Медведев B.C., Гулидов И.А., Максимов С.А., Иванова И.Н. Лучевая терапия рака корня языка. - Материалы 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века".-М.- 2002. -с.99-100.

12. Максимов С.А., Медведев B.C., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М.. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки. - Материалы 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века". -М.- 2002. - с.104-105.

13. Максимов С.А. Результаты лучевой терапии рака ротоглотки. Журн. «Сибирское медицинское обозрение». - 2002. - №3(23). - с.43-44.

14. Максимов С. А., Мардынский Ю. С., Медведев В. С., Гулидов И. А., Семин Д. Ю. Мегавольтная дистанционная и сочетанная лучевая терапия рака ротоглотки. - Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология 2003».-Москва, 2003.- с.186 - 187.

15. Семин Д.Ю., Медведев B.C., Втюрин Б.М., Пличко B.R, Исаев П.А., Румянцев П.О., Гулидов И.А., Раджапова 'М.У., Максимов С.А. -Сочетанная лучевая терапия рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием одновременной полихимиотерапии. -Материалы Российской конференции «Достижения и современные возможности лучевой терапии в плане комбинированного и комплексного лечения больных со злокачественными новообразованиями».- Екатеринбург.- 2003.- с.130-132.

16. Medvedev V.S., Vtyurin В.М., Mardinsky Yu.S., Plichko V.l., Siomin D.Yu., Isaev P.A., Maximov S.A.. Interstitial Neutron Cf-252 therapy of oral cavity and oropharynx cancers //IRRMA-V S-th International Topical Meeting on industrial Radiation and Radioisotope Measurement Applications (Bologna, Italy, 9-14 June 2002). - p.170.

17. Максимов С. А., Мардынский Ю. С., Гулидов И. А., Медведев В. С. Лучевая терапия рака ротоглотки / Монография.- РАТРО.- Красноярск, 2003,- 106 е.,ил.

18. С.А. Максимов, Ю.С.Мардынский, В.С.Медведев, И.А,Гулидов, Д.Ю.Семин. Мегавольтная дистанционная и сочетанная лучевая терапия рака ротоглотки. - Материалы 4-го Российского научного форума «Радиология 2003».- Москва.-ЦДХ.- 15-18 апреля 2003 г. - с.186-188.

19. С.А.Максимов, Мардынский Ю.С., Гулидов И.А., Медведев B.C. Сочетанная гамма-нейтронная терапия при раке ротоглотки. - Материалы Российской научно-практической конф. НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии 11-12 сентября 2003 г.- с. 145

Оглавление диссертации Максимов, Сергей Анатольевич :: 2004 :: Обнинск

ВВЕДЕНИЕ.3

Глава 1. Современное состояние проблемы лучевой терапии рака ротоглотки.10

1.1 .Результаты и недостатки традиционных методов лечения.

1.2. Использование нетрадиционных методов лучевой терапии

1.3. Использование радиомодифицирующих средств при лучевой терапии рака ротоглотки.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования. 41

Глава 3. Результаты дистанционной мегавольтной терапии рака ротоглотки.

3.1. Результаты лучевой терапии первичного рака ротоглотки.

3.2. Результаты лучевой терапии рецидивного рака ротоглотки . 59

Глава 4. Результаты сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком в ротоглотки.86

Глава 5. Результаты использование радиомодифицирующих средств в лучевой терапии рака ротоглотки. 101

5.1. Термолучевая терапия рака ротоглотки.

5.2. Применение электронакцепторных соединений (метронидазол и других модификаторов при лучевой терапи рака ротоглотки.

Глава 6. Результаты мультифракционной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией.118

Введение диссертации по теме "Лучевая диагностика, лучевая терапия", Максимов, Сергей Анатольевич, автореферат

Актуальность проблемы. В общей структуре онкозаболевамости опухоли головы и шеи составляют 20% (Пачес А.И., 1988). В свою очередь, рак ротоглотки составляет 0,48% в этой структуре (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2000). Несмотря на доступность данной патологии для визуального и инструментального исследования, большинство больных обращаются в специализированные клиники с заболеваниями III и IV стадий (Пачес А.И. с соавт., 2001). У большинства пациентов, страдающих данными заболеваниями, лучевая терапия является ведущим, а порой и единственным методом лечения (Бальсевич С.Я., 1972; Козлова А.В., 1976; Мардынский Ю.С. и соавт., 1980; Гарбузов М.И., 1982; Дарьялова С.Л. с соавт., 1993; Поляков П.Ю. и соавт., 1994; Гладилина Н.А., 2000; Alert J. et al., 1981; Barconcelli G.,1981 и др.). Лишь незначительная часть больных при данной патологии подлежит оперативному или комбинированному лечению. Поэтому к особенности терапии этой группы пациентов относится необходимость применения различных видов противоопухолевых воздействий - лучевого, химиотерапевтического, хирургического. Как правило, проблемы терапии рака ротоглотки обсуждаются в контексте лечения опухолей головы и шеи.

Вместе с тем, проблема лечения рака ротоглотки представляет одну из наиболее сложных задач в современной онкологии. Анатомическое строение данной области достаточно сложно и неоднородно. Ткани, составляющие ее, отличаются различной радиочувствительностью и по-разному реагируют на облучение (Д.Б.Астрахан, 1962). В последние годы эффективность лучевой терапии связывают с использованием различных средств радиомодификации, в результате чего она стала повышаться с 35% до 69,7% (Киселева Е.С. с соавт.,1996). До сих пор значительное количество больных раком ротоглотки поздно обращаются за лечебной помощью и погибают от основного заболевания, рецидивов и метастазов. Продолжение поиска новых и совершенствование существующих методов лечения этой категории пациентов, особенно с III -IV стадией заболевания в связи с изложенным, продолжает оставаться важной задачей онкологии (Важенин А.В., 1994; Карасева В.В., 1997; Уваров А.А., 1997; Гладилина Н.А., 2000; Василевская И.В., 2002 и др.)- К сожалению, исследования в этом направлении носят единичный характер. Актуальность проблемы аргументируется также необходимостью проведения органосохраняющих методов лечения, поскольку оперативные вмешательства при местнораспространенных формах заболевания приводят к глубокой инвалидизации и не гарантируют удовлетворительных отдаленных результатов (Дарьялова С.Л. с соавт., 1994).

К наиболее перспективным направлениям лучевой терапии относятся ее сочетания с другими воздействиями (химиотерапия, гипергликемия, гипертермия и др.). Как и при всех остальных локализациях рака, в отношении опухолей ротоглотки продолжается дискуссия о предпочтительных способах фракционирования, величине суммарной поглощенной дозы в облучаемом объеме и др. (Мардынский Ю.С, 1991; ДжарадетИ, 1991;.Воробьев Ю.И. с соавт., 1991).

До сих пор предметом серьезного обсуждения не стали вопросы использования у больных раком ротоглотки сочетанного радиационного воздействия. Особенно это относится к использованию нейтронного и фотонного облучения, при которых определение оптимальных суммарных эквивалентных доз, мощности дозы и некоторых других параметров приобретают все большую значимость. Недостаточно внимания уделено проблеме лечения рецидивов рака ротоглотки.

В связи с изложенным, мы сочли возможным поставить и решить ряд задач, направленных на поиск путей повышения эффективности консервативного лечения рака этой локализации.

Цели и задачи исследования. Основной целью исследования является поиск путей повышения эффективности лучевого, сочетанного и комплексного лечения больных раком ротоглотки путем изменения пространственно-временного распределения дозы облучения, сочетанного гамма-нейтронного облучения, а также использования физических и химических радиомодификаторов и химиотерапии. Достижение поставленной цели осуществлялось на основании решения следующих задач:

1. Проведение многоаспектного анализа опыта конвенциональной лучевой терапии больных раком ротоглотки, накопленного в клинике МРНЦ РАМН И Красноярском краевом онкологическом диспансере за последние 20 лет.

2. Оценка возможности и результатов использования различных радиомодифицирующих средств при лечении местнораспространенного рака ротоглотки.

3. Исследование возможности, результатов, а также показаний к сочетанной фотонно-нейтронной терапии рака ротоглотки.

5. Проведение сравнительного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании указанных методик лечения, а также реакций и осложнений при их реализации.

Научная новизна. Впервые на большом числе клинических наблюдений (344) осуществлен сравнительный анализ традиционных методов лучевой терапии сочетанного гамма-нейтронного воздействия, как первичных опухолей, так и рецидивных образований ротоглотки, а также методик комплексного лечения с использованием различных радиомодифиирующих средств, в том числе и химиотерапии. Оценена эффективность лучевой терапии для разных анатомических областей указанной патологии. На основе этого анализа выявлены показания для дифференцированного использования лучевой терапии рака ротоглотки и перспективы развития метода.

Работа выполнена на базе отделений дистанционной лучевой терапии, радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами клиники МРНЦ РАМН, где использованы современные новые методы сочетанной и комплексной лучевой терапии рака ротоглотки, а также радиологического отделения №2 Красноярского краевого онкодиспансера. Проведен статистический многоаспектный сравнительный анализ результатов лучевой терапии рака различных отделов ротоглотки с использованием разных вариантов облучения в сочетании с радиомодифицирующими агентами и без таковых у 344 больных, а также сочетанной гамма-нейтронной терапии.

Положения, выносимые на защиту.

2. Влияние сочетанной гамма-нейтронной терапии на улучшение отдаленных результатов лечения местнораспространенного рака ротоглотки."

3. Возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения путем одновременного использования щадящей разнофракционной методики лучевой терапии и химиотерапии.

4. Возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения без существенного увеличения риска тяжелых осложнений в результате использования предлагаемых методик лучевой терапии.

Практическая значимость работы заключатся в расширении представления и границ возможностей традиционной лучевой терапии при лечении местнораспространенного рака ротоглотки применительно к различным локализациям опухоли этого отдела головы и шеи, демонстрации возможности существенного улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения при использовании сочеатнной гамма-нейтронной терапии и, особенно, легко реализуемой в любом практическом учреждении методики мультифракционной лучевой терапии, одновременно с химиотерапевтическим воздействием.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные положения работы доложены:

• На пленуме правления Всероссийского научно-медицинского общества онкологов «Высокие технологии в лучевой терапии злокачественных опухолей» (г.Ростов-на-Дону, 1999).

• Научно-практической конференции «Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской помощи» (Красноярск, 2000).

• Третьем научном форуме «Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века (г.Москва, 2002)

• Пленуме Российской ассоциации радиологов совместно с научно-практической конференцией «Перспективы развития интервенционной радиологии» (г.Челябинск, 2002)

• 5-й международной конференции, посвященной проблемам производства и лсл использования радиоизотопов Cf (г. Болонья, Италия, 2002).

• Клинической конференции МРНЦ РАМН (Обнинск, 2002).

• 4-м Всероссийском научном форуме «Радиология 2003» (г. Москва, 2003) и других российских и региональных научно-практических конференциях и симпозиумах.

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 19 работ, 4 из них напечатаны в журналах: «Российский онкологический журнал»; «Медициснкая физика»;

Сибирское медицинское обозрение»Основные положения работы нашли также отражение в монографии «Лучевая терапия рака ротоглотки».

Реализация работы.

Результаты работы внедрены и используются в клинике МРНЦ РАМН, Красноярском краевом онкологическим диспансере, а также в учебном процессе кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии КрасГМА.

Объем и структура работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки"

ВЫВОДЫ

1. При проведении мегавольтной конвенциональной лучевой терапии полная и выраженная регрессия опухоли по завершению лучевой терапии была отмечена у 34% и 44,3% больных. При этом трех- и пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных составила соответственно 48,9%,44,3% и 37,1%,31,4%. Соответственно для I-II стадии эти показатели составили 63%, 55,6% и 57,7%, 50,3%, а для III и IV стадии - 43,4%, 40,4% и 29,8%, 25,2% (Р<0,1). Существенных различий результатов в зависимости от морфологической разновидности плоскоклеточного рака не выявлено.

2. При проведении конвенциональной терапии реакция опухоли на лучевую терапию носит в определенной степени прогностический характер. Так, трех- и пятилетняя общая выживаемость в группах с полной, выраженной и частичной регрессией опухоли составила соответственно 65,0%, 43,8%, 36,8%, 56,3%, 38,1%, 36,8%, безрецидивная - 59,4%, 31,1%, 26,4% и 50,7%, 25,0%, 26,4%.Выживаемость у больных с ответом опухоли в виде полной регресии была достоверно выше (Р<0,05), чем при выраженной и частичной регрессии.

3. При сравнительной оценке наиболее выраженные по числу и степени проявления местные лучевые реакции в виде островкового и сливного эпигелиита наблюдались в группе больных, получивших сочетанную лучевую терапию (85%), комплексную терапию с использованием радиомодифицирющих средств (90100%), химиолучевую терапию (92%). В группе больных, получивших конвенциональную терапию, такие реакции отмечены в 64,5% случаев.

5. Отдаленные результаты мегаволътной лучевой терапии широко варьируют в зависимости от локализации опухоли в различных отделах ротоглотки. Так, при преимущественной локализации опухоли в области мягкого неба, миндалины, корня языка, стенки ротоглотки, небной дужки пятилетняя общая выживаемость больных с III-IV стадией заболевания составила соответственно 62,9%, 45%, 48,5%, 30,8%, 17,7%, безрецидивная - 40,0%, 37,9%, 21,0%, 17,6%, 17,7%). Выявилась выраженная тенденция (Р<0,1) по снижению показателю общй 5-летней выживаемости при опухолях, локализованных в стенке ротоглотки и небной дужки.

6. Разработанная сочетанная гамма-нейтронная терапия является перспективным методом лечения злокачественных новообразований ротоглотки. Трех и пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость в группе больных, получавших этот метод составила соответственно 61,7%, 53,2% и 55,3%, 53,3%. Показатели эти значительно лучше (Р<0,1), чем при традиционной лучевой терапии.

7. Исследование возможностей использования различных радиомоди-фицирующих средств химического и физического характера при раке ротоглотки не показало однозначных результатов. При весьма выраженном (особенно при использовании терморадиотерапии, терморадиотерапии на фоне гипергликемии и химиотерапии) ответе опухоли в виде полной и выраженной регрессии опухоли (75%о и 100%>) 3 и 5 лет среди больных этой группы были живы 25% и 15%) и соответственно 8,3% и 8,3%). А общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость во всей группе больных составила 27% и 14,6%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак ротоглотки в общей структуре онкозаболеваемости составляет 0,48% (Трапезников Н.Н, Алексеев А.И, 1998). Несмотря на доступность этой локализации для визуального и инструментального исследования, большинство пациентов обращаются за врачебной помощью в запущенных стадиях - III и IV (Пачес А.И, 1988). Это обусловлено целым рядом причин психосоциального характера, организационных вопросов здравоохранения, подготовленности медицинского персонала и других. Основными методами лечения этой онкопатологии продолжают оставаться — лучевой, хирургический, химиотерапевтический.

Следует подчеркнуть, что в последние годы все большее предпочтение отдается комбинированным и комплексным методикам лечения при местнораспространенном раке ротоглотки. При этом все большее число исследователей ориентируются на разработку и внедрение консервативных органосохранных методов лечения, которые давая сопоставимые с хирургическими методами результаты, позволяют избежать инвалидизирующих последствий лечения, как путем уменьшения объема оперативного вмешательства, так и отказа от него.

Ротоглотка представляет собой сложную анатомическую структуру, включающую 5 отдельных анатомических структур. Отграничение их между собой и с соседними органами достаточно сложно, из-за чего порой возникают трудности в проведении адекватного лечения и оценки его результатов.

Зачастую в процессе комбинированной и комплексной терапии в зону радиационного воздействия попадают как пораженные опухолью, так и здоровые ткани, которые невозможно защитить обычными приспособлениями и приемами. Поэтому выбор оптимальных параметров распределения дозы излучения, не превышающих толерантность пограничных с опухолью тканей, является важным условием успеха лечения.

Несмотря на значительные достижения в развитии лучевой терапии, ее возможности в лечении рака ротоглотки достаточно ограничены. В настоящее время не удалось добиться абсолютно удовлетворительных результатов лечения первичной опухоли, рецидивов и метастазов методами традиционной лучевой терапии. На результаты лечения оказывает влияние целый ряд факторов: гистологическое строение опухоли и тканей ротоглотки, характер роста новообразования и его локализации, возраст и состояние больных, наличие регионарных и отдаленных метастазов, стадия заболевания и др. Естественно, что в этих условиях определенные надежды на улучшение результатов лечения связаны с совершенствованием методик лучевой терапии путем оптимизации пространственно-временных параметров лучевой терапии, сочетания различных видов ионизирующего излучения, а также использования различных факторов физической и химической природы, способных изменить чувствительность опухоли к облучению, увеличив тем самым радиотерапевтический интервал. Такие модернизации лучевой терапии направлены как на существенное улучшение результатов лечения, так и на повышение качества жизни излеченных пациентов.

Об эффективности такого направления свидетельствует увеличивающееся число сообщений ряда авторов на эту тему. Вместе с тем, представленные данные носят достаточно разноречивый характер, зачастую включают в себя лишь небольшое количество наблюдений и чаще всего представлены в контексте общей оценки результатов лечения опухолей головы и шеи, тогда как развитие патологии при раке ротоглотки и результаты его лечения имеют свои особенности.

Поиск новых и совершенствование существующих методов лечения больных раком ротоглотки, особенно при местнораспространеном раке (III-IV стадии) продолжает оставаться важной задачей радиационной онкологии (Воробьев Ю.И., 1991; Дарьялова С.Л. и др., 1994; Карасева В.В., 1997; Уваров А.А., 199?; Гладилина Н.А., 2000; Василевская И.В., 2002; J.J.Mazeron, E.Van Limbergen, 2002; Jane Dobbs, Ann Barrett and Don Ash, 1999 и др.).

В связи с изложенным основной целью настоящего клинического исследования явился поиск путей повышения эффективности лучевого, сочетанного и комплексного лечения больных местнораспространенным раком ротоглотки путем определения рациональных дозно-временныхх параметров дистанционной и сочетанной фотонно-нейтронной терапии, а также применения различных радиомодифицирующих средств физической и химической природы (гипертермия, электроиакцепторные соединения, химиотерапия и др.). Достижение этой цели осуществлялось на основании решения ряда задач, в число которых вошли:

1. Проведение многоаспектнго анализа опыта конвенциональной лучевой терапии больных раком ротоглотки, накопленного в клинике МРНЦ РАМН и Красноярском краевом онкологическом диспансере за последние 20 лет.

Основу настоящего исследования составил многоаспектный анализ опыга общепринятой методики гамма-терапии, разработанной и использованной в клинике МРНЦ РАМН, сочетанной гамма-нейтронной терапии, а также дистанционной фотонной терапии на фоне использования различных радиомодифицирующих средств физической и химической природы у 344 больных раком ротоглотки. Среди них 90% больных были лица мужского пола. Преимущественная локализация первичного опухолевого процесса была в области мягкого неба у 48 (14,0%), миндалины - 73 (21,2%), небной дужки - 37 (10,8%), корня языка - 80 (23,3%). С рецидивом опухоли ротоглотки обратились 23 (6,1%) больных. При обследовании были использованы визуальные, пальпаторные, УЗИ, компьютерная и обычная рентгенография, биопсия и другие специальные методы диагностики и контрольного обследования. Большинство больных (84%) были в возрасте от 40 до 69 лет. Причем, пациенты трудоспособного возраста составили более половины всего наблюдавшегося контингента, что полностью соответствует статистическим данным для этой патологии. В сроки от 2-х до 10 месяцев от начала клинических симптомов был установлен диагноз и начато лечение у 292 (85%) больных. При определении стадии заболевания за основу была принята классификация Международного противоракового союза (перевод под редакцией Н.Н.Блинова, 1998).

Согласно данной классификации I-II стадия заболевания (T1-2N0M0) была установлена у 83 (24,7%) пациентов, III (T1-3N1-0M0) - у 120 и IV (ABC) (T4N0M0; T1-3N2-3M0; T1-4N1-3M1) у 116 (33%,) больных.

Таким образом, несмотря на относительно короткий срок с момента первых симптомов установления диагноза III-IV стадия заболевания диагностирована у более чем 70% больных, что свидетельствует об относительно быстром росте новообразований этой локализации и согласуется с данными многих авторов от относительно поздней обращаемости больных за квалифицированной специализированной помощью. При анализе данных биопсии у 22 (64,2%) больных был подтвержден плоскоклеточный рак с тенденцией к ороговению и у 89 (25,9%) - без ороговения, другие разновидности плоско клеточного рака и опухоли другого генеза диагностированы у 34 (9,8%) больных. Таким образом, более чем в 90%) случаев речь шла о плоскоклеточном раке различной степени дифференцировки, что также хорошо согласуется с многочисленными данными отечественных и зарубежных авторов по этой патологии.

Практически у всех обследованных пациентов основным методом лечения была лучевая терапия. Распределение больных в зависимости от методик лучевой терапии и стадии процесса отражено в таблице № 7.1.

Распределение больных в зависимости от методики лечения и стадии заболевания.

Методика лечения п Стадия заболевания

I-II III-IV Рецидивные опухоли Отношение 1 + Ист % Ш + IV ст. + рец.оп.

Конвенциональная лучевая терапия 203* 58 (28,6%) 145 (71,4%) 0 28.6 71,4

Сочетанная у + п терапия 47 13 (27,7%) 25 (53,2%) 9 (19,1%) 21J 72,3

Лучевая терапия на фоне радиомодифицирующих факторов 58 5 (8,7%) 47 (81,0%) 6 (10,3%) 8J 91,3

Химиолучевая терапия 27 3 (11,1%) 22 (81,5%) 2 (7,4%) 11,1 88,9 не включены больные с рецидивным раком ротоглотки.

Согласно представленным в таблице данным, различий в распределении больных в зависимости от стадии процесса в группах больных, получавших конвенциональную и сочетанную гамма-нейтронную терапию не было отмечено, тогда как в группах больных, которым проведена комплексная лучевая терапия и химиолучевая терапия, число больных с неблагоприятным прогнозом было значительно больше, чем в двух вышеуказанных.

Поскольку методические аспекты лечебной тактики в сравниваемых группах больных были подробно рассмотрены в соответствующих главах, в обсуждении больше внимания уделено сравнительным аспектам результатов лечения, которые оценивались по выраженности и продолжительности лучевых реакций, степени регрессии опухоли, общей и безрецидивной погодовой выживаемости больных.

При сравнительной оценке результатов лечения был использован статистический метод Каплана Мейера с 95% доверительным интервалом, а также коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сроки наблюдения за больными составили от 1 года до 10 и более лет.

По возрастному признаку, локализации процесса и другим параметрам, характеризующим течение заболевания, в анализируемых группах существенных различий не наблюдалось.

В первую группу вошли 203 больных злокачественными новообразованиями ротоглотки, которым мегавольтная терапия проведена в основном по методике конвенциональной гамма-терапии.

У подавляющего числа пациентов этой группы (87%) суммарная очаговая доза за курс (СОД) соответствовала радикальному курсу лучевой терапии, т.е. превышала 50 Гр. Практически у всех этих больных лечение сопровождалось лучевыми реакциями, причем островковый и пленчатый эпителиит, несмотря на профилактические мероприятия, был отмечен после дозы 30-40 Гр, у 150 {13,9%) больных, в связи с чем у 117 больных был реализован перерыв в лечении на срок до 2-х недель и у 10 - до 3-х недель. При обследовании в процессе и после проведения лучевой терапии полная регрессия опухоли была отмечена у 69 (34,0%) случаях, выраженная - в 90 (44,3%). Регрессия менее 50% общего объема опухоли и прогрессирование процесса отмечено у 42 (20,7%) больного. Таким образом, примерно у 80% больных ответ опухоли на лучевую терапию был выраженным.

При оценке отдаленных результатов было выявлено, что общая пятилетняя выживаемость во всей группе составила 44,3±10%, а безрецидивная - 31,4%±9,8%.

Отдаленные результаты значительно варьировали в зависимости от стадии процесса. Так, общая пятилетняя выживаемость при I-II; III-IV стадиях заболевания составила соответственно 55,6 ± 20% и 40,4 ± 12%, безрецидивная - 50,3 ± 19,4% и 25,2 ± 11,9%. Существенные различия в результатах были получены в зависимости от степени выраженности ответа опухоли на лучевую терапию, Так, среди больных с полной регрессией опухоли после лучевой терапии, выраженной и с регрессией менее чем на 50%- пятилетняя общая выживаемость составила соответственно 56,3%; 38,1% и 36,1%, безрецидивная - 50,7%; 25% и 26,4%. Существенных различий в результатах лечения по общей пятилетней выживаемости больных в зависимости от типа плоскоклеточного рака (с ороговением и без ороговения) получено не было. Важно отметить, что при конвенциональной гамма-терапии увеличение суммарной очаговой дозы более 60 Гр не привело к улучшению отдаленных результатов. Так, при СОД с 45 до 60 Гр 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 35,8%, а при СОД - 61-80 Гр -29,4%.

Весьма существенно отметить и различие отдаленных результатов в зависимости от локализации опухоли. Так, общая пятилетняя выживаемость с III-IV стадией заболевания, получивших радикальный курс лучевой терапии в диапазоне СОД 51-80 Гр в зависимости от локализации процесса (мягкое небо, миндалина, корень языка, стенка ротоглотки, небная дужка) составила соответственно 62,9%; 45%; 48,5%; 30,8%; 17,7%, а безрецидивная - 40,0%; 37,9%; 21,0%; 17,6% и 17,7%.

При анализе результатов повторной гамма-терапии и сочетанной гамма-нейтронной терапии, проведенной по поводу рецидивного рака ротоглотки было выявлено, что через 5 лет были живы и наблюдались около 33% больных.

Таким образом, представленный анализ результатов конвенциональной терапии в целом подтверждает многочисленные данные отечественных и зарубежных авторов, рассматривавших различные аспекты опухолей этой локализации, и дополняет их тем, что показывает необходимость отдельного от опухолей головы и шеи анализа результатов лечения при раке ротоглотки.

Сочетанная гамма-нейтронная терапия была проведена 47 больным, у 39 (83%) из них развились выраженные лучевые реакции слизистой в виде островкового и преимущественно у 33 (78%) сливного пленчатого эпителиита.

Больные удовлетворительно перенесли курс сочетанной лучевой терапии. Оценить ближайшие и непосредственные результаты лечения удалось у 41 больного. По завершении курса лечения полная регрессия опухоли была отмечена у 31 (66%) из 47 больных, выраженная - у 6 (12,8%). Эти данные свидетельствуют, прежде всего, о возрастании числа пациентов с полной регрессией опухоли по сравнению с конвенциональной терапией. Общая и безрецидивная трех и пятилетняя выживаемость во всей группе составила 61,7% и 55,3%; 53,5% и 53,2%.

В группе больных, которым была проведена сочетанная гамма-нейтронная терапия (252Cf) показатели трехлетней и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости были примерно аналогичными - 67,6% и 54,1%, 62,2% и 54,1%.

Общая и безрецидивная трех и пятилетняя выживаемость в группе (25 больных) с III и IV стадией заболевания составила 56,6 и 51,9%; 47,4% и 42,6%.

Таким образом, полученные в данной группе непосредственные и отдаленные результаты лечения свидетельствуют о достаточно высоком эффекте такой методики лечения, если принять во внимание, что более 70% этой группы представлены III- IV стадией заболевания и рецидивными новообразованиями.

Лучевая терапия в комбинации с гипертермией и химиотерапией была реализована у 21 больного, аналогичная терапия на фоне гипергликемии была реализована еще у 12 больных. Только у 2-х из 33 пациентов этой группы была II стадия (T2NOMO) заболевания. В процессе лечения в дни гипертермического воздействия лучевая терапия реализовывалась укрупненными фракциями (порядка 4-5 Гр).

В группе было зафиксировано увеличение числа выраженных реакций в виде островкового пленчатого эпителиита до 90% при термолучевой и химиотерапии и до 100%) при использовании гипергликемии. Соответственно полная и выраженная регрессия опухоли по завершении лучевой терапии в указанных группах составила 40% и 35%; 75% и 25%. То есть была выявлена прямая зависимость непосредственного ответа опухоли и выраженность лучевой реакции в этой группе больных. Однако такой зависимости не отмечено при анализе отдаленных результатов лечения. Скорее наоборот, отдаленные (5-летние) результаты лечения в обеих группах были значительно хуже, чем при традиционной терапии. Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость составила 14,3% и 8,3%, для термохимиолучевой терапии и ее сочетания с гипергликемией соответственно

44,8% и 8,3%). Для этой подгруппы у больных с III и IV стадией заболевания (28 человек) общая 3 и 5-летняя выживаемость составила 14,3% и 10,7%.

Среди 13 больных, у которых лучевая терапия была проведена методом условно-динамического фракционирования дозы на фоне приема электронакцепторного соединения (метронидазол) выраженные лучевые реакции в виде островкового и сливного пленчатого эпителиита были отмечены у 8 (61,5%) больных.

По завершении лечения полная регрессия опухоли отмечена у 4 (30,8%), а выраженная - у 9 (69,2%) больных. Трех и пятилетняя безрецидивная выживаемость в этой группе составила 38,5% и 23,1%. Следует учесть, однако, что у 8 (61,5%) больных этой группы до лечения не было обнаружено метастазов в регионарные лимфоузлы.

Среди 6 больных, получивших магнитолучевую терапию, у 5 (83,3%) в процессе лечения развился пленчатый эпителиит. Половина из этой группы больных были живы и наблюдались более 3-х лет.

В целом для всей группы из 58 человек общая и безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость составила 32,4% ± 16,9 и 27% ± 16,7; 21,9% ± 16,5 и 14,6% ± 16,8.

Такие результаты, к сожалению, несмотря на значительные физические и материальные затраты, связанные с реализацией данных методик не привела к ожидаемому улучшению отдаленных результатов лечения, хотя непосредственный эффект комплексного воздействия очевидно был более выраженным, чем при традиционной лучевой терапии.

В четвертую группу вошли 27 больных, у которых была обоснована и использована новая методика неравномерного дробления дозы 1+1,5 Гр с интервалом между фракциями 4-5 часов с одновременным химиотерапевтическим воздействием препаратами цисплатины и 5-фторурацила. Большинство 24 (88,9%) больных этой группы имели III и IV стадию процесса или рецидивную опухоль. Таким образом, в группе преобладали прогностически неблагоприятные формы новообразований. Больные этой группы, за исключением одного, вполне удовлетворительно перенесли радикальный курс лучевой терапии, в процессе которой у 6 (22,2%) возникла реакция слизистой в виде островкового, а у 19 (70,4%) - сливного пленчатого эпителиита. Только у 2(7,4%) больных реакция ограничилась катаральным эпителиитом. Таким образом, выраженная реакция слизистой была отмечена у 25 (92,6%) больных.

Поскольку больные этой группы могли быть прослежены в сроки до 4-х лет, то пятилетняя выживаемость в этой группе представлена как прогнозируемая.

При оценке отдаленных результатов в данной группе больных было выявлено, что трех и пятилетняя прогнозируемая общая и безрецидивная выживаемость составила 75,2% и 15,2%; 60,1%» и 60,1%. В группе больных с III и IV стадией этот показатель составил 68,7% и 68,7%; 48% и 48% соответственно.

Безусловно, представляет значительный интерес сравнительная оценка отдаленных результатов лечения в зависимости от используемых методик лучевой терапии и других факторов, особенно для случаев местнораспространенного и распространенного рака ротоглотки.

Для объективизации оценки результатов мы провели сравнительную оценку структурного состава групп в зависимости от таких важных, как было выявлено в 3 главе работы, прогностических факторов как стадия, локализация процесса. В таблицах №№ (7.2; 7.3 ) представлены такие данные.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Максимов, Сергей Анатольевич

1. Ажигалиев Е.Н. Опухоли корня языка (клиника, диагностика и лечение). //Автореферат дисс.канд.мед.наук. Алма-Ата.- 1993. - 19с.

2. Алякнавичюс Э.Э. Гиперфракционированная лучевая терапия местнораспространенного рака ротоглотки. // Автореферат дисс.канд.мед.наук. -М.- 1989.- 24с.

3. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С. Результаты применения метронидазола при лучевом и комбинированном лечении больных ракомгортани. //Мед. радиология.- № 4,- 1985.- с. 20-24.

4. Андреев В.Г., Мардынский Ю.С. Лучевое и комбинированное лечение рака гортани. //Москва.- 1998. — 116с.

5. Андреев В.Г.и соавт. Лечение рака гортани с использованием локальной гипертермии. //Вопросы онкологии. 1990.- № 2.- с.210-215.

6. Андреев В.Г. и соавт. Магнитолучевая терапия больных при местнораспро-cr-раненном раке гортани (T4N0-3M0) // Российский онкологический журнал.-2001.-№3,- с.12-15.

7. Асахин С.М. Нетрадиционные режимы фракционирования дозы в лучевой терапии больных немелкоклеточным раком легкого.// Автореф.канд.дис.-Обнинск,-1999.

8. Астрахан Д.Б. Лучевое лечение злокачественных опухолей полости рта и ротового отдела глотки. //М. «Медицина»,- 1962.

9. Бабаев К.А. Длительная в/в инфузионная химиотерапия в сочетании с суперфракционированным облучением рака ротоглотки.

10. Бальсевич С.Я. Тактика лучевого лечения рака слизистой оболочки полости рта. // Мед.радиология,- 1972.- Т.17.- № 7.- с.10-15.

11. Борисов В.И. Применение внутриартериальной инфузионной химиотерапии, терморадиотерапии при неоперабельном раке полости рта и ротоглотки. //Нижегородский мед.журнал.- 1995.- № 2.-3.-С.34-36.

12. Бердов Б.А., Курпешев O.K., Мардынский Ю.С. Влияние гипертермии и гипергликемии на эффективность лучевой терапии онкологических больных. //Российский онкол.журнал.- 1996. №1.-с.12-16.

13. Бойко А.В., Дарьялова C.JL, Черниченко А.В Нетрадиционное фракционирование как способ повышения эффективности лучевой терапии. // Матер. 4-го Российского научного форума.-Радиология.-2003.-с.34-35.

14. Важенин А.В. Методические аспекты лучевого лечения рака орофарингеальной зоны и губы. // Автореферат дисс.докт.мед.наук. М.-1993.-41с.

15. Василевская И.В. Интенсивная лучевая и комбинированная терапия больных местнораспространенным раком ротоглотки. // Автореф.канд.дис.- Санкт-Петербург.- 2002 г.

16. Воробьев Ю.И., Ретинская И.И. Лучевая терапия метастазов рака в регионарные лимфоузлы на шее при не выявленной первичной локализации.

17. Мед.радиология и радиационная безопасность. 1997.- № 5.-с.39.

18. Воробьев Ю.И., Попов Н.В. Лучевая терапия поздних стадий рака ротоглотки // Мед.радиология и радиационная безопасность. 1999.- №5.-с.56-60.

19. Воробьев Ю.М., Джарадет И. Радиомодификаторы при лучевой терапии рака органов полости рта и ротоглотки // Мед. радиология,- 1992. №.11-12.- С.4-5.

20. Втюрин Б.М. Клиническое применение нейтронных источников из 252Cf для терапии опухолей// Мед.радиология. 1982.- №.9. - С.89-92.

21. Втюрин Б.М. и соавт. Факторы дозы, времени и объема при внутритканевой терапии опухолей языка Cf// Мед. Радиология, -г 1982.- №.2.-С.3-8.

22. Втюрин Б.М. и соавт. Перспективы использования источников излучения и технических средств для внутритканевой лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями. М., 1986. - 79с.

23. Втюрин Б.М.и соавт. (Vtyurin В., Tsyb A., Berdov В. et al.) Tumor brachytherapy with californium-252, Inter. Journal Endocurictherapy/ Hyperthermia.Oncoloqy.-1992.- № 8.-p.71-91.

24. Гарбузов М.И. Лучевая терапия первичных злокачественных опухолей слизистой оболочки полости рта. // Дисс.докт.мед.наук.- М., 1982.

25. Гершанович М. Л. И соавт. Современные возможности и перспективы лекарственной терапии в онкологии // Вопр. Онкологии. -1995. -№2. -с. 116-123.

26. Гладилина И. А. Лучевое и химиолучевое лечение местнораспространенных форм рака ротоглотки.// Сб. «Ежегодная Российская онкологическая конференция».-М.-2000.-с 167-169

27. Голдобенко Г.В., Костылев В.А. Проблемы радиационной онкологии. -Москва, 2002. 126с.

28. Гордеев Я.Н. и соавт. Изготовление нейтронных источников из калифорния-252. Препринт. НИИАР-10 (418).- Димитровград.- 1980.

29. Гулидов И.А.и соавт. Быстрые нейтроны реактора в сочетанной гамма-нейтронной терапии больных раком органов полости рта и ротоглотки. //Российский онкологический журнал. 2000. - №.6. - С.4-7.

30. Гулидов И.А.и соавт. Нейтроны ядерных реакторов в лечении злокачественных новообразований. Обнинск. - 2001.- 132с.

31. Дарьялова С.Л. с соавт. Использование радиомодифицирующих свойств ГБО при предоперационной лучевой терапии рака гортани III стадии. //Диагностика и лечение злокачественных опухолей головы и шеи. М., 1987.-С.70-72.

32. Дарьялова С.Л. и соавт. Метронидазол при лучевом лечении злокачественных новообразований. // Мед.радиология.- № 7.- 1986.- с. 6-13.

33. Дарьялова С.Л. Гипербарическая оксигенация в комбинированном и лучевом лечении больных злокачественными опухолями. // Докт. дисс. Москва.-1977.

34. Дарьялова С.Л., Чиссов В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей // М.-1993.-С.37-38.

35. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Борисов В.И. и др. Непосредственный эффект оригинального варианта химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком орофарингеальной зоны. // Мед.радиология. и рад.безопасность.-1994.-№ 2.-С.9-13.

36. Двойрин В.В. Статистическая оценка эффективности лечения онкологических больных методом построения таблиц дожития при клинических испытаниях. // Метод.рекомендации.- Москва.- 1985.

37. Деденков А.Н. и соавт. Экспериментальное обоснование и клинические результаты применения кратковременной гипергликемии при полифакторной терапии злокачественных опухолей. //Мед.радиология.- № 9.- 1987- Москва "Медицина".- с. 77-81.

38. Деденков А.Н., Обатуров Г.М., Мардынский Ю.С. Особенности биологического действия нейтронов (итоги и перспективы исследований). //В сб.: Фундаментальные и прикладные аспекты нейтронной радиобиологии. Обнинск.-1985.-с.З -10.

39. Дмитренко Ю.О. Прострнственно-временная оптимизация лучевой терапии местно-распространенного рка гортани с применением локальной УВЧ-гипертермии. //Дисс.канд.мед.наук.-Обнинск.- 1994.-112с.

40. Добровольская Н.Ю. Комплексное лечение рака орофарингиальной области III-IV стадии. //Авторефрат дис. канд.мед.наук. Москва, 1993.

41. Дрампян К.А. Опухоли мягкого неба (распознавание и лечение).// Автореферат дисс.канд.мед.наук-М,-1995. 19 с.

42. Елисютин Г.П., Комар В.Я. Дозиметрия при контактной терапии излучением 252Cf// Мед. Радиология. 1977. - № 10. - С.54-59.

43. Жаврид Э.А. Лечение злокачественных опухолей с применением искусственной управляемой гипертермии и гипергликемии.// Авгореф. Дисс.докг.мед.наук.- Киев,- 1987.

44. Жербин Е.А. и соавт. Биологические эффекты нейтронов разных энергий. М. - 1984.- 144с.

45. Замятин О.А. Лучевая терапия больных раком слизистой полостиирта и губы. // Дисс.докт.мед.наук.-М., -1989

46. Зырянов Б.Н. и соавт. Дистанционная нейтронная терапия.- Томск.- 1991.300с.

47. Иванов В.Н. и соавт. Дозиметрия и радиационный контроль при контактной терапии с источниками Cf. // Мед. Радиология. 1977. - № 10. -С.59-64.

48. Иванов В.Н, Канджария Ю.Р, Иванова Л.Ф. Дозиметрическое обеспечение внутритканевой лучевой терапии излучением источников из 252Cf и б0Со.//В сб.: Радиация и организм.- Обнинск.- 1982.- с.32-37.

49. Иванов В.К. Математическое моделирование и оптимизация лучевой терапии опухолей. М.- Энергоатомиздат,- 1986.

50. Казанцева Т.В, Максимов С.А. Распространенность злокачественных новообразований челюстно-лицевой области // Сб.научных трудов КрасГМА «Актуальные вопросы здравоохранения и медицинской науки»- Красноярск.-2000.- С.64-65.

51. Карасев В.В. с соавт. Предоперационная химиотерапия в комплексном лечении плоскоклеточного рака органов полости рта и ротоглотки// Российский онкологический журнал. 1997,- № 4,- С.40-42.

52. Киселева Е.С, Голдобенко Г.В, Канаев С.В. и др. Лучевая терапия злокачественных опухолей. // М.:Медицина.-1996.-464 с.

53. Киселева Е.С. и соавт. Применение радиомодификаторов при лучевой терапии больных со злокачественными новообразованиями. // Мед.радиология.-1986.-№2.-с.17-21.

54. Кисличко А.Г, Борисов В.И, Ольшанский В.О. Лечение при рецидиве рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки с использованием внутриаргериальной инфузионной химиотерапии с локальной гипертермией.

55. Российский онкологический журнал,- 1996,- № 3.- С.27-29.

56. Коваль Г.А. Клиническая дозиметрия при контактной нейтронной терапии онкологических больных источниками калифорния-252. // Автореф.канд.дис.-Киев.-1978

57. Козлова А.В. Лучевая терапия рака органов полости рта. // В кн.-Лучевая терапия злокачественных опухолей.-М.- 1976.- с.73-84.

58. Коноплянников А.Г, Коноплянникова О.А. Фундаментальные и прикладные аспекты нейтронной радиобиологии. Обнинск.- 1985. - с.91-103.

59. Крайтор С.Н. соавт. Дозиметрические характеристики калифорниевого источника нейтронов//Мед.рад.-1983.- №11.- с.68-71.

60. Краснова В.Г. Злокачественные опухоли языка.// Актуальные вопросы клинической медицины. Чебоксары.- 1998. -с.91-92.

61. Кудрявцев Д.В. Пространственно-временная оптимизация дистанционной лучевой терапии при немелкоклеточным раком легкого. // Автореф.канд.дис.-0бнинск.-2001.

62. Курпешев O.K. Действие излучения калифорния-252 на нормальные и опухолевые ткани.//Дисс.канд.мед.наук. Обнинск, 1977.

63. Курпешев O.K., Коноплянников А.Г. Проявление эффекта «ложа опухоли»1. ЛГЛ /-лпри воздействии гамма-нейтронного излучения Cf и гамма-лучей Со. //Мед.радиология. 1977. - Т.22, № 10. - С.83-84.

64. Курпешев O.K., Коноплянников А.Г. Общие принципы использования локальной гипертермии при лучевой терапии опухолей. // Применение гипертермии в онкологии: Тез.докл.I Всесоюзн. симпоз. -М.- 1986.-е. 112-113

65. Курпешев O.K. Закономерности радиосенсибилизирующещего и повреждающего эффектов гипертермии на нормальные и опухолевые ткани. // Дисс.докт.мед.наук.- Обнинск.- 1989.- 372 с.

66. Курпешев O.K., Коноплянников А.Г. Радиосенсибилизирующее действие гипертермии на нормальные и опухолевые ткани. // Мед.радиология. 1987.-№7.-с.57-62.

67. Курпешев O.K., Бердов Б.А. Результаты локальной гипертермии в онкологии. //Российский онкол.журнал.-1999.-№2.-с.48-52.

68. Лавлес А. Генетические эффекты алкилирующих соединений // Москва. -1970. -с. 8-43.

69. Лесков В.П. Дробление дневной дозы при дистанционной гамма-терапии неоперабельных опухолей. // Дисс.канд.мед.наук.- 1982.- 185с.

70. Летов В.Н. Контактная нейтронная терапия источниками 252Cf экспериментальных опухолей. //Мед. радиология. 1975.- № 1.-С.72-75.

71. Лившиц Л.И. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная внутриаретриальная гипергликемия в комплексном лечении местнораспространенного рака слизистой оболочки рта и ротоглотки. //Дисс.канд.мед.наук.- Обнинск.-1990.

72. Лопатин В.Ф. Электродное устройство (изобретение) Заявка № 2894371 от 18.03.80. Авт.свид. № 889010 от 14.08.81. публ. 15.12.81. №46, пат.-01.07.91

73. Лопатин В.Ф., Деденков А.Н., Ключ В.Е. Способ и устройство для гипертермического лечения опухолей (изобретение). Заявка № 3416527 от 31.12.81.Авт.свид. №1132389, 01.09.84лат.-01.07.91.

74. Лопатин В.Ф. и соавт. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная гипергликемия в лучевой терапии рака органов полости рта и ротоглотки.

75. Российский онкологический журнал.- 2001.- № 4.- С.30-35.

76. Лопатин В.Ф., Максимов С.А. Термолучевая терапия рака полости рта и ротоглотки и зависимость результатов лечения от сопротивляемости организма. //Мед. физика. -2001.-.№ II.- С.62.

77. Лычев В.А., Южаков В.В., Савина Н.П. Некоторые радиологические аспекты терапии опухолей излучением 252Cf.// Мед.рад.-1979.- № 9.- с.3-9.

78. Масленникова А.В., Кирилин В.И., Терентьев Н.Г. Отдаленные результаты терморадиотерапии больных раком ротоглотки и гортани III-IV стадии. // Российский онкологический журнал.-№2.-2003.-с.37-40.

79. Мардынский Ю.С и соавт. Быстрые нейтроны реактора в лечении злокачественных новообразований // Вопросы онкологии.-1997.-t.43.- №5.- с.515-518.

80. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Расщепление суточной дозы при лучевой терапии злокачественных новообразований. // Мед.радиология.- 1980. № 2.-с.79-83.

81. Мардынский Ю.С., Лесков В.П. Оценка эффективности дистанционной гамма-терапии по методике дробления дневной дозы неоперабельных форм злокачественных опухолей. "Радиобиол.Радиотерапия".- 23 (1982).- Н. 1.- с. 20-24.

82. Мардынский Ю.С., Курпешев O.K., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор. // В мат. V ежегодной Российской онкологической конференций.- М.- 2001.-е. 123-125.

83. Матякин Г.Г. Радиохирургическое лечение рака языка и дна полости рта. // Дисс.докт.мед.наук.- М.- 1989.- с.259.

84. Медведев B.C., Гулидов И.А., Максимов С.А., Иванова И.Н. Лучевая терапия рака корня языка //Радиология 2002 (Мат. 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века").-М.- 2002. -С.99-100.

85. Медведев B.C. и соавт. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки. // Радиология 2002 (Мат. 3-го Российского научного форума "Лучевая диагностика и лучевая терапия в клинике XXI века").-М.- 2002. С.104-105.

86. Международный противораковый союз. TNM/Классификация злокачественных опухолей (5-е издание). Перевод и редакция Блинова И.Н.-Санкт-Петербург.- 1998. -190с.

87. Напалков Н.П. с соавт. Злокачественные новообразования в СССР. //Вопросы онкологии. 1988.- № 3.- с.277-313.

88. Ндемени Ш.Н. Локальная СВЧ-гипертермия в комплексном лечении больных местнораспространенными формами рака слизистой полоста рта и ротоглотки.// Автореферат дисс.канд.мед.наук. Киев.- 1990. - 24 с.

89. Обатуров Г.М. с соавт. // Мед. радиология. 1992.- № 55.- с.48-55.

90. Овчинников В.А. с соавт. Газовая гипоксия при лучевой терапии некоторых злокачественых опухолей, непосредственные результаты. // В сб.: Роль и место современных методик и технологий в лучевой диагностике и лучевой терапии. Минск.- 1995. — с.54-56.

91. Павлов А.С. и соавт. Внутритканевая лучевая терапия рака языка и слизистой оболочик дна полости рта. // Тез.докл. XI Всесоюзного съезда рентген, и радиол.- Таллинн- 1984.- с.595-596.

92. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. // Москва. Медицина.- 2001. - с.379421.

93. Пачес А.И и соавт. Злокачественные опухоли полости рта, глотки и гортани.// Москва.- Медицина.- 1988.-c.304.

94. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи. // М. Медицина.- 1997. - 480с.

95. Переводчикова И. И. Противоопухолевая терапия. //Москва. -1986. -с. 620.

96. Попович В.И. Профилактика местных лучевых реакций при сочетанной нейтронно-фотонной терапии опухолей головы и шеи с использованием излучения лазера.//Дисс. канд.мед.наук.-Томск.- 1991.-c.22.

97. Попович В.И.и соавт. Интраоперационная электронная терапия опухолей головы и шеи.- Томск, 1999. 144с.

98. Поляков П.Ю. Рак органов полости рта и ротоглотки. // В кн. «Лучевая терапия злокачественных опухолей».- Москва.-«Медицина».- 1996.- с.96-115.

99. Поляков П.Ю. и соавт. Химиолучевое лечение больных с местнораспространенными формами рака орофарингеальной зоны. // Мед.радиология и рад.безопасность.-1994.-№1.-с.14-17.

100. Рябухин Ю.С. Относительная биологическая эффективность нейтронов 252Cf. // Мед. Радиология. 1985. - С.53-59.

101. Светицкий П.В. Комплексные методы лечения больных злокачественными опухолями головы и шеи с использованием локальной гипертермии. // Автореф.дис.докт.- М.- 1984.

102. Севанькаев А.В., Козлов В.М., Дубровина В.М. и др. Хромосомные аберрации, вызываемые излучением Cf в различных стадиях митотического цикла культуры лимфоцитов человека.// Мед.радиология.- 1970.- № 4.- с.53-59.

103. Севанькаев А.В и соавт. Хромосомные аберрации в культуре лимфоцитов периферической кровиичеловека при облучении Cf 252, Со60. //Мед.радиология, 1976 .-№8 .-с. 10-14.

104. Сметанин И.Г. Новообразования небных миндалин.//Автореферат дисс.канд.мед.наук М., 1993,- 24 с.

105. Стиоп Л. Д., Замятин О. А., Добровольская М. Ю. Возможности радикального лучевого лечения распространенного плоскоклеточного рака органов головы и шеи после лекарственной терапии. // Мед. радиология и рад. безопасность. -1992. -№3-4. -с. 13.

106. Ткачев С.И. Сочетанное применение лучевой терапии и локальной гипертермии в лечении местнораспространенных новобразований. // Дис.докт.мед.наук. М.- 1995.- 225 с.

107. Трапезников Н.Н, Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. // М,2000.-С.110-175.

108. Тюфяков и др. Исследование спектральных характеристик нейтронных источников на основе 238Р, 244Ct, 252Cf.// В кн. «Радиационная техника».- Труды Всесоюзного научно-исследовательского института радиационной техники. М,-Атомиздат.- вып.5.-1970.-с.90-98.

109. Уваров А.А, Матякин Г.Г. Место органосохраняющих операций в лечении местнораспространенного рака органов полости рта и ротоглотки. //Сб.: Восстановительная хирургия челюстно-лицевой области. -М.- 1995.-С.134-137.

110. Харченко В.П. и соавт. Варианты комплексного лечения местнораспространенного рака полости рта и глотки. // Вопросы онкологии. 1999.- т.45, №2. - с.172-175.

111. Чижевская С.Ю, Кицманюк З.Д, Мусабаева Л.И. Применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ при лечении злокачественных новообразований в области головы и шеи. // В кн.: «Быстрые нейтроны в онкологии» под ред. проф. Л.И.Мусабаевой. -Томск. 2000. - с.29-82.

112. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. // М: Медицина. 1989.-С.132-150.

113. Чоудхури Ф.А. Лучевая терапия рака ротоглотки. // Автореферат дисс.канд.мед.наук - М.- 1987. -23 с.

114. Archangeli G, Morelli D., Nervi С. Multiple Daily Fractionation bin Radiotherahe: Biological Rationale and Preliminary Clinical Experiencis. // Europ.J. Cfncer, 1979, v.37, № 6, p. 1077-1084/

115. Alert J., Beldattein L., Rodriquez J. et al. Results of radiation treatment in carcinoma of oral cavity. // Acta Radiol.Oncol.Radiat.Therapy Phys. And Biol.- 1981.-v.20.-№ 5.- p.295-298.252

116. Anderson L.L. Characteristics of Cf neutron sources used for radiotherapy.// Europ.J.cancer.-1974.- № 10.-p.203-205.

117. Anderson L.L. 252Cf physics and dosimetry.// Nucl. SCI. App. 1986.- № 2. - p.273-281.

118. Ang K.K., Peters U., Weber R.S. et al. Concomitant boost radiotherapy schedules in the treatment of carcinoma of the oropharynx.// Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 1990. -V.19.- p.1339.

119. Ang K.K. et al. Concomitant boost radiotherapy in the treatment of the head and neck cancer.// Semin. Radiat. Oncol. 1992. - № 2. - P.31.

120. Atkins H., Fairchild R., Robertson J. Comparison of irradiation by californium-252 and radium on the skin of swine.// Radiology.-1970,-v.- № l.-p.l61-165.

121. Atkins H., Fairchild R., Robertson J. Dose-rate effects on RBE of californium and radium reactions of pig skin. // Radiology.-1972,-v. 103.- № 2.-p.439-442

122. Barconceli G., Feroldi P., Frata P. Radiotherapy of oral tongue cancer. // Tumori.- 1981.- v.67.- № 3.- p.349-354.

123. Beck-Bornholdt H.-P., Dubben H.-H., Liertz-Petersen C., Willers H. Hyperfractionation: where do we stand. // Radiother.Oncol. 1997. - V.43, № 1.- P.1-21.

124. Berger C., Chapter S., Enhanced acute toxicity in oropharynx carcinoma treated with radiotherapy and concomitant cisplatin, 5-fluorouracili and mitomycini С // Eur. J. Cancer. -1996. -V. 32A -1 10. -p.1707-11.

125. Bernier J., Bataini J.P. Regional outcome in oropharyngeal cancer treated with high dose per fraction radiotherapy. Analysis of neck disease response in 1646 cases. // Radiother.Oncol.-1986.-v.6.- № l.-p.87-103.

126. Berger D.S., Fletcher G.H. Distant metastases in patients with squamous cell carcinoma of the nasopharynx, tonsilla fossa and base of tongue free of disease at the primary site and in the neck. // Radiology.-1997.- № 128.-p.141.

127. Blumberg A.L., M.D., Fu K.K. Results of treatment of carcinoma of the base of the tongue, the UCSF experience 1957-1976. // Int.J.Radiat.Oncol Biol. Phys. -1991.-v.5. № 5. -p.1971-76.

128. Bonett D., Parnell C. Effect of variation in the energy spectrum of a cyclotron-produced fast neutron beam in a phantom relevant to its application in radiotherapy.// Br .J.Radiol. 1982. - v.55. - p.48-55.

129. Brotherton T. W., Ritch P., Ervin T. Phase II multicenter trial of paclitaxel weekly one hour infusion in previously treated advanced head/neck cancer. // Proc. of ASCO, San-Francisco, 12-15 May 2001. -V. 20. part 1. - p. 231a.

130. Calaris G. A., Bardet M. E. Randomized trial of radiation therapy versus concomitant chemotherapy and radiation therapy for advanced stage oropharynx carcinoma. // J. Natl. Cancer Inst. -1999 -V. 15 -p. 2081-6.

131. Calais G., Reynaud-Bougnoux A., Garand G et al. Oropharynx carcinoma: irradiation alone versus induction chemotherapy plus irradiation 5-year results.// Br.J.Radiology. - 1990. - v.63. - p.340-345.

132. Carpenter J., Murphy В., Cmelak A. Symptoms associated with chemoradiation therapy for locally advanced head and neck cancer. // Proc. of ASCO. -San-Francisco. -12-15 May. -2001. -V. 20. part 1. - p. 234a.

133. Chongule P. В., Ready N., Akhtar M. Concurrent chemoradiotherapy for advanced inoperable head and neck cancer: a three year follow-up. // Proc. of ASCO. -San-Francisco. -12-15 May. -2001. -V. 20. part 1. - p. 232a

134. Cooke A. et al.// Can.J.Surg. 1995. - v.38, № 4,- p.384

135. Crispino., Tancini G. 1991

136. Crook J, Mazeron JJ, Marinello et al. Combined external and interstitial implantation for T3 and T2 epidermoid carcinoma of base of tongue: the Creteil experience. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.- 15: 105-14.

137. Deleyiannis F. W. Quality of life of disease-free survivors of advanced (stage III or IY) oropharyngeal cancer. // Head Neck. -1997. -V. 19. -1 6. -p. 466-73

138. Dische S., Saunders M.I. Continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy. // Br.J.Cancer. 1989.- v.59.-p.325.

139. Dische S., Saunders M.I., Barret A. et al. A randomized multicentre trial of CHART versus conventional radiotherapy S. Bentzen. CHART in head and neck cancer.// Radiotherapy and oncology. 1997. - v.44.- p.123-136.

140. Dische S., Saunders M.I., Bentzen S. CHART: implications for the treatment of head and neck cancer.// Radiotherapy and oncology.- 2000.- v.56, S.I.- Abstr.6.

141. Dixit S., Babbo HA, Rakesh V., Bhavsar. Interstitial high dose rate brachytherapy in head and neck cancers: preliminary results. //J.Brachyther Int 1997; 13: 363-10.

142. Dobbs J., Barrett A., Ash D. Practical radiotherapy plannins. // Third Ed.-London-1999.-394 p.

143. Esche BA, Haie C. Gerbaulet AP et al. Interstitial and external beam radiotherapy in carcinoma of the soft palate and uvula. // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1988,- 15,- 619-25.

144. Fabert G., Ficar J., Signes. Diagnostic of traitement des cancers de la langue. // Rev. Med. Tououse.- 1979.- v.15.- №7.- h.807-808, 814-817.

145. Fein D., Lee W.R., Amos W.R. Hinerman R.W., Parsons J.T. et al. Oropharyngeal carcinoma treated with radiotherapy: a 30-year experience. // Int.J.Radiat. Oncol Biol. Phys.-1996.-v.34.- № 2.-p.289-96.

146. Fletcher G.H. Textbook of radiotherapy. Philadelphia. 1980. - p.286-329.

147. Foote RL, Parsons Jt, Mendenhall WM et al. Is interstitial implantation essential for successful treatment of base of tongue carcinoma. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-1990.- 18: 1293-8.

148. Fowler I.F., Lindstrom M.I. -Loss of the local control with prolongation in radiotherapy.// Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.-1992.-v.23.- № 2.-p.457-467.

149. Fu K.K., Ray J.L.W., Chan E.K. et al. External and interstitial radiation therapy of carcinoma of the oral tongue. //AmerJ.Roentgenol.- 1976.-v.l26.-№l.-p.l07-115.

150. Geoffray B. et al. Combined treatment of cancer of the posterior oral cavity and oropharynx. // Clinical Otolaryngology.-1987. v. 12. - p.429-39.

151. Hadded S., Shenawy M., Ghoneimy B. et al. // The Eur. Cancer conference. -Hamburg. 1997.-v.33, S.8.-P.192.

152. Hall E. The promise of low dose rate has bum realized.// Int.J.Radiol.Oncol.,-198.-v.4-- № 7-8.-p.749-750.

153. Hall E. Time-dose relationship in brachytherapy. // Proc. Int.Symp.Rad.Therapy.-New York.-1975

154. Harrison L. Concomitant chemotherapy-radiotherapy followed by advanced unresectable head and neck cancer. // Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. -1991. -V. 21. -1 3. -p. 703-8

155. Harrison LB, Zelefsky MJ, Armstrong JG et al. Performance status after treatment for squamous cell cancer of base of tongue — A comparison of primary radiation therapy versus primary surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: 953-7.

156. Harari P. M., Claary S. F., Hartig G. K. Evolving patterns of practice regarding the use of chemoradiation for advanced head and neck cancer patients. // Proc. of ASCO. -San-Francisco. -12-15 May. -2001. -V. 20: part 1. - p. 226a.

157. Hill B. The role of adjuvant chemotherapy in the treatment of advanced head and neck cancer. // Acta Oncol. -1990. -V. 26. -p. 695-703.

158. Hoffstetter S, Malissard L, Pernot M et al. Retrospective study of a series of 136 carcinomas of the base of tongue treated in Centre Alexis Vautrin. //Bull Cancer Radiother.- 1996.- 83: 9-06.

159. Horiot J.C., Le Fur R., Nguyen T.D. et al. Hyperfractionated compared with conventional radiotherapy in oropharyngeal carcinoma: an, EORTC randomized trial. // Eur.J.Cancer.- 1991.- v.26.- p.779-780.

160. Horiot J.C. Hyperfractionation is better under well-specified circumstances. // Radiother.Oncol. 1993. - v.29. - p.355.

161. Horwitz em, Frazier AJ, Martinez AA et al. Excellent functional outcome in patients with squamous cell carcinoma of base of tongue treated with external irradiation and interstiled iodine 125 boost. // Cancer.- 1996.- 78: 948-57.

162. Huang E.Y., Lenng S.W., Wang Ch.J. et al. Oral glutamine to alleviate radiation-induced oral mucositis: pilot randomized trial. // Int.J. Radiat.Oncol. Biol.Phys.- 2000. -v.46, № 3. p.535-539.

163. Jaremtchuk A. V, Keropian M. A, Zarba J. J. Treatment of locally advanced head and neck cancer with concurrent radiotherapy and carboplatin. A phase II study. // Eighth international congress on anti cancer treatment. -1998. -Paris. -France, -p. 94.

164. Jones T.D, Auxier J.A. Absorbed dose and linear energy transfer distributions from therapeutic sources of Cf-252. //Phys.Med.Biol.-1972.-v.l7.-№ 2.-p.206-217.

165. Kaanders HAM, Bussink J, Pop LAM, van der Kogel A.S. Accelerated radiotherapy with carbogene and nicotinamide (ARCON): from mouse to man.// Int.J. Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2000. - v.4, № 3. - ICTR 2000. - Abst.45.

166. Kal H.B. Review of RBE and OER values for Cf-neutrons.// Nucl. Sci. Appl. -1986. v.2. -p.303-306.

167. Kal H.B. Californium-252 in radiotherapy: RBE-dose rate relationships. // Brit. J.Radiol.-1976.-v.49.-p.l 047-1049.

168. Kurpeshev O.K., Konoplannikov A.G. Hyperthermia for tumor therapy.-XVth.// Int.Symp. on Clinical Hyperthermia.-Lyon, France, 1992.- p.91.

169. Kurpeshev O.K., Konoplannikov A.G. 10-year experiece in termoradiation cancer therapy. //Hyperthermic Oncology.- Tucson, USA.- 1992.- p.A38.

170. Lanqlois D, Hoffsteitter S, Malissard L et al. Salvage irradiation of oropharynx and mobile tongue about iridium brachytherapy in Centre Alexis Vautrin. //Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.- 14: 849-53.

171. Littbrand B, Edsmyr F, Revesz L. A low dose fractionation scheme for the radiotherapy of carcinoma of the bladder.// Bull.Cancer.- 1975.-v.62.- № 3. p.241-248.

172. Littbrand B, Edsmyr F. Preliminary results of bladder carcinoma irradiated with low individual doses and a high total dose. // Int.I.Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1976.-v.l.- №11,- p.1059-1062.

173. Lindberg R.D., Fletcher G.H. The role of irradiation in the management of hedd and neck cfncer: analysis of results and causes of failure. // Tumori. -1978.-v.64.- № 3.- p.313-325.

174. Lusinchi A, Elkandari Json Y,Gerbaulet A. et al. External irradiation plus curietherapy boost in 108 base of tongue carcinomas.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1989.-17: 1191-7.

175. Мак A.C. et al. Base of tongue carcinoma: Treatment results using concomitant boost radiotherapy // Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1995. - v.33. -p.289.

176. Marcial V.A. Ninth annual del regato lecture: optimal multidisciplinary management of head and neck cancer. // Int. J. Radiat.Oncol.Biol. Phys.-1987. V.13, № 3. -p.393-401

177. Maruyama Y. Cf-252 neutron brachytherapy: an advance for bulky localized cancer therapy.//Nucl. Sci. Appl.-1984.-v.l.-p.677-748.

178. Maruyama Y. Clinical radiobiology of Cf-252 for bulky tumor therapy. // Nucl.Sci.Appl.-1991 .-v.4.-p.29-44.

179. Maruyama Y., Vtyurin В., Kaneta K., Wierzbicki J. Californium-252 neutron brachytherapy. // Detroit. 1996. - 93 p.

180. Mazeron JJ, Lanqlois D, Glaubiger D et al. Salvage irradiation of oropharynqeal cancers usinq iridium 192 wire implants: 5-Jear results of 70 cases.// Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1987.- 13:957-62.

181. Mazeron JJ., Beicacemi Y. Simon JM et al. Place of faucial arch implantation in definitive irradiation of faucila arch squamous cell carcinomas.// Int J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993.- 27:251-7.

182. Mazeron JJ.,E Van Limbergen Oropharynx. //The GEC ESTRO Yandbook of Brachytherapy. -2002.- S.275-287.

183. Nathy R. M., Mendenhall W. M. Induction chemotherapy and radiation therapy for T4 oropharyngeal carcinoma. // Radiat. Oncol. Investig. -1999. -V. 7 1 2. -p. 98-105.

184. Oliver G., Quan W., Wild V. Empirial dose quality distributions of californium-252. // Healt.Phys. 1972.-v.22. -№ 4. - p.341-349.

185. Parsons G.N., Million R.R. Treatment of tumors of the oropharynx. //In: "Comprehensive Managment of Head and Neck Tumors" (Eds. S.E.Thaley, W.R.Panje). 1987.-v.l.-p.684-699.

186. Pavy J-J., Denekamp J., Letschert J. et al. Late effects toxicity scoring: the SOMA scale.//Radiotherapy and Oncology. 1995. - v.35, № 1. - p.l 1-15.

187. Peters L.J., Weber R.S. Neck surgery in patients with primary oropharyngeal cancer treated by radiotherapy.// Head Neck. 1996. - v. 18.- № 6.-p.552-9.

188. Peters L. J., Withers H. R. Applying radiobiological principles to combined modality treatment of head and neck cancer the time factor. // Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. -1997. -V. 39. 4. -p. 831-36.

189. Peckham et al. Oxford textbook of Oncology. // Oxford. 1995. -p.670-1024.

190. Peiffert D. Pernot M., Malissard et al Salvage irradiation by brachytherapy of velotonsillar sguamous cell carcinoma in a previously irradiated: results in 73 cases. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 29: 681-6.

191. Pinto L.H., Canary P.C., Araujo C.M. et al // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991.- v.21.- p.557-562.

192. Puthawala AA, Syed AMN, Eads DL, Gillin L., Gates TC. Limited external beam interstitial 192Iridium irradiation in the treatment of carcinoma of the base of tongue: a ten year experience. // Int J Radiat Oncol Biol Phys.- 1988.- 14:839-48.

193. Regueio CA, Milan I de la Torre A. et al. Influence of boost technique (external beam radiotherapy or brachytherapy) on the outcome of patients with carcinoma of the base of the tongue. // Acta Oncol.- 1995.- 34: 225-33.

194. Robert G., Pakktr et al. // Manual of Clinical Oncology Head and Neck Cancers. 1995. -p.l 13-132.

195. Robertson J., Fairchild R., Atkins H. Dosimetry of californium-252. // Radiology. 1972. -v. 104. -№ 2. - p.393-398.

196. Saunders M.I., Dische S., Grosch E.J. et al: Experience with CHART.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1991. - v.21.-p.871.

197. Senan S., Levendag PC Brachytherapy for recurrent head and neck cancer. // Hematol Oncol Clin Amer.- 1999: 13: 531-42.

198. Schlea C., Stoddard D. Californium isotopes proposed for interstitial and itracavitary radiation therapy with neutrons. //Nature.- 1965.-v.206.-p. 1058-1059

199. Schmitt Th., Alzieug C., Pech-Gourd F. Et al. Intraoperative radiotherapy for Head and Neck tumor in France. // The 6 Intern. Congr. For IORTS Francisco. 1996.

200. Skolyszewski I., Korzeniowski S., Huczkowski J. Results of fast neutron therapy in advanced head and neck cancer. // Br.I.Radiol.- 1988.- v.61.- № 729. p.301-304.

201. Stoddard D. Historical review of californium 252: discovery and development.// Nucl.Sci.Appl. 1986.- v.2.- p. 188-189.

202. Vtyurin B.M., Medvedev V.S., Plichko V.I., Ivanov V.N., Ivanova L.F., Maximov S.A. Brachytherapy with Cf-252 for head and neck tumors. //Californium-252 isotope for 21st Century Radiotherapy. Kluwer Academic Publishers.- 1997. - p.145-158.

203. Wang C.C., Blitzer P.H., Suit H.D. Twice-a-day radiation therapy for cancer of the head and neck.// Cancer. -1985. v.55.- p 210.

204. Wang С.С. Accelerated fractionation. // In: Innovations to Radiation Oncology (Eds.: Withers HR, Peters L.). Heidelberg, Germany. - 1988. - p.239-243.

205. Wang H.M., Wang C.H., Chen J.S. et al. Cisplatin and 5-fuorouracil as neoadjuvant chemotherapy: Predicting response in head and neck squamous cell cancer. // Journal of the Formosan Medical Association. 1995. - v.94, № 3. - p.87-94.

206. Wang C.C., Montgomery W., Efird J. Local control of oropharyngeal carcinoma by irradiation alone. // Laryngoscope. 1995. - v.105, № 5.- p.529-533.

207. Werle H. Cf-252 fission neutron spectrum and use of Cf-252 sources to examine neutron cross section by neutron spectrum measurement. //In: Some Physical Dosimetry and Biomedical Aspects of Californium-252. Vienna: IAEA.- 1976- p.3-20.

208. Wright С et al. Implantable californium-252 neutron sources for radiotherapy. //Radiology.-1987.-v.89.-p.337-339.

209. Yu L. Vikram B, Chadha M, et al. High dose rate brachytherapy in patients with cancer of the head and neck. // Endocur hyperthermia Oncology .- 1996: 12:1-6.