Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Обоснование применения пентотоксионалина при хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности

rl i i ч

РОССНЯСШ Ш'ШО-НСШДОВЙТЕЛЬСШ ЦЕНТР ПЕРИНЙТОЛОГНИ. ЙК91ЕРСТВЛ H ГИНЕКОЛОГИИ Ü3 РСФСР

На правая рукописи

СУПР2ГЯ Олег Михайлович

Обоснование привенения пентокснопллакй пря хроническое плацентарной недостаточности в третьей триисстре воременноств

14.00.О! - акуверство п гаискологня 14.00.25 - фариакодогяя

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата аедицннских наук

Москва. 1992

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском центре перинатологии, акушерства и гинекологии и Научно-исследовательском институте фармакологии АМН

Научные руководители: член-корреспондент Академии медицинских наук, профессор Е.М.Вихляева

доктор медицинских наук, профессор В.П.Мердев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.М.Сидельникова доктор медицинских наук Р.С.Мирзоян

Ведщее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекология

Зацита диссертации состоится 17 марта 1992 г. • 14 часов на заседании Специализированного совета К.0740601 по зацитв кандидатских диссертаций при Российском научно-исследовательском центре перинатологии. акушерства и гинекологии (117815, Москва. ул. ахадеиика Опарина. 4).

С диссертацией иоано ознакомиться в библиотеке РНИЦ ПйиГ.

Автореферат разослан 15 феврале 1992 г.

Ученый секретарь специализированного Совета доктор медицинских наук

Е.й.Кириллова

..snrsî АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМ. Хроническая плацентарная нсдоста-^т!ци(ПЧН0СТЬ отягощает течение беременности при многих аку-—Прских осложнениях и акстрагениталышх заболеваниях в 30-1002 [Е.М.Вихляева, 198?; Г.М.Савельева и соапт., 13311. Высокий риск перинатальных потерь - от 50 до 200%. и развитии оснащений: гипоплазии легких, синдрома дыхательных расстройств, пов-рекдения ЦНС и последумего отставания в физическом и интелек-туальнои развитии обусловили широкий поиск нових методов п средств лечебного воздействия при хронической плацентарной недостаточности IBreat, 1908; Schausei 1 et al.,19891. Проблеме лечения и контроля за его эффективность«! уделяется больное вникание. Однако, до сих пор нет универсального способа добиться успеаных результатов у всех беременных в различные сроки гестации IM.В.Федорова и соавт., 1989: Salvadorl. 1989). В повседневной клинической практике при дистрессе плода, обусловленном ПН. обычно начинает с интенсивного лечения с использованием значительного числа лекарственных средств 1Г.К.Савельева, М.В.Федорова, 1985,* ft.Т.Бунин. М.В.Федорова. 1988]. Нередко наблвдается определенная тенденция к полипрагыазии. Ведучее значение придается препаратам, обладавшим вазоактивны-мн, реологическими свойствами, или непосредственно влнявцим на гемостаз, в том числе, метилксантинам [П.А.Кирвденков. 1989; Schröck. 19871. Вместе с тем. известно, что многие из их числа, например такие как пентоксифиллин (Треитал) обладаят широким спектром фармакологического действия (Hard. Cllssold. 1987: Schonhartini! et al.. 19881. Однако, остается до конца не . выясненной терапевтическая мирота этого препарата при гипотрофии и гипоксии плода, его побочные проявления. Гестационный процесс окачивает существенное влияние на фарыакокинетику, колет изменять чувствительность организма к лекарствам, что, за-частув, требует пересмотра дозовых реаимов их применения [Х.П.Кьпмсрле, К.Брендел, 19871. Использование Трентала в аку-верской клинике проводится без достаточного фармакокинетичес-кого и Фармакодинаыического обоснования используемых доз. Остаются неизученными и некоторые другие вопросы лекарственного лечения при ПН, а именно: клиническая эффективность интенсивной терапии в третьем триместре; влияние количества назначаемых препаратов на эффективность лечения; допустимость проведения так называемой монотерапии антиагрегантниыи средствами, в частности, пентоксифиллином (П). Недостаточно изучены терапевтические возможности, спектр и частота его побочных эффектов у беременных хенцин, не определены рациональные дозовые резимц

его применении в третьем триместре, проницаемость плаценты для этого препарата и его влияние на плод.

Исходя из этого, мы поставили перед собой ЦЕЛЬ: представить клинико-фармакологические обоснование использовании пен-токсифиллина у Беременных с хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре.

При этом мы поставили перед собой следившие ЗЛДЙЧИ;

1. Оценить на основании ретроспективного анализа клиническую эффективность интенсивной терапии хронической плацентарной недостаточности и третьем триместре.

1. Изучить фармакокинетику и флрмакодинамику пентоксифил-лина и его активного метаболита в третьем триместре беременности пцтеы пронедения хроматографических исследований и изучения агрегации тромбоцитов. Определить проницаемость плацентарного барьера дла этого препарата.

3. Уточнить терапевтические эффекты приема пентоксифилли-на при плацентарной недостаточности на основании изучения динамики показателей плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза. экскреции эстриола, ыаточно-плацентарного кровотока, кардиотокографии и темпов роста плода.

4. Оценить частоту и спектр побочных эффектов приема пен-токсифиллина в третьем триместре при хронической плацентарной недостаточности.

5. На основании изучения клинической эффективности пен-токсиоиллина. результатов фармакокинетических и сармакодинамн-ческих исследований, уточнить показания к его применении и определить оптимальные дозовые режимы его использования при хронической плацентарной недостаточности.

Результаты проведенного исследования дали возможность вынести на зациту следувцие ПОЛОЖЕНИЯ:

1. Пентоксифиллин оказывает разностороннее положительное действие на течение беременности при хронической плацентарной недостаточности, которое проявляется стабилизирувцими изменениями в плазменном к тромбоцнтарном звеньях системы гемостаза иатери, улучвением маточно-плацентаркого кровотока, кардиото-кографических параметров, и темпов внутриутробного роста плода. Препарат проходит через плаценту, благоприятно влияя на феталышй гемостаз.

2. При хронической плацентарной недостаточности, по срав-

ненив с неословненным течение* беременности в третьей тримест-рв, существенно снивен фармакодинамический потенциал пеитокси-филлина, при отсутствии значимых изаенений в его кинетике. При самостоятельной применении этого препарата, оптимальный резки его назначения - суточная доза не менее 400 кг при чегырехра-зовой кратности приема и интервале ме«ду разовых« дозами не более вести часов.

3. Эффективность лечения беременных с хронической плацентарной недостаточностьв определяется преимущественно исходной тяхестьв дистресса плода, а не спектром и количеством назначаемых лекарственных препаратов. Лечебные мероприятия, проводимые в третьем триместре, оказывает ограниченное воздействие на динамику маточно-плацентарного кровотока, темпы роста и параметры кардиотокографнц плода.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА работы замечается в сравнительном изучении терапевтической эффективности различной по объему лекарственной терапии, влияния исходной тяхестх состояния плода при лечении хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре беременности; выяснении"спектра действия на систему мать - плацента - плод препарата группы кетилксантинов - пен-токсифиллина (Трентала). Показана целесообразность его назначения при данном синдроие даже в качестве монотерапии. Исследована его клиническая фармакокинетнка и фармакодинаыика у беременных в третьем трихестре. Остановлены спектр и частота побочных эффектов приема препарата при различных схемах его использования: определены оптимальные дозовые режимы его назначения у беременных в третьем триместре. Доказано, что неизмененный пентоксифиллин и его активный метаболит проходят через плаценту и оказывает положительное влияние на гемостаз плода. Дальнейший прогресс фармакотерапии хронической плацентарной недостаточности связан с превентивный лечением пациенток групп высокого риска в более ранние сроки гестации (с начала-середины второго триместра).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Полученные данные позволяет отказаться от назначения больного количества лекарственных препаратов у одной пациентки с хронической плацентарной недостаточностьв в третьем триместре. Применение пентоксифиляина. как препарата комплексного действия, в предлагаемых нами рациональных дозах, в сочетании с диетотерапией, реаимом отдыха, мохет быть «ироко использовано при ведении беременных с этим

симптомокоучлексои. при условии регдлярного контроля за -состоянием плода. Это позволит снизить расход лекарственных средств и частоту побочных эффектов Фармакотерапии. Рекомендуемый до-зовый режим приема пентокскфиллина иожет бить использован при лечении пациенток с другими осложнениями во время беременности. при которых показана антиагрегантная терапия. Предложена лабораторные критерии контроля за лечением пентоксифнллином

АПРОБАЦИЯ РОБОТЫ : Рекомендации по использование пентокси-филлина у Стременных с хронической плацентарной недостаточность«! внедрены в ведужих окужерско-гинекологических учрежденная грех республик Ш (¡'иссии. Киргизстана и Узбекистана). Фрагменты исследования были представлены на 6-и Международной симпозиуме по Фарыакокинетике и биофармации (ЧСФР, Братислава. 1330). на 3-й ВсссовзноА конференции с иевдукароднки участие« по клинической фармакологии (Волгоград. 1900). Всесовзнои семинаре с международные участник по фарманокннетнке и биофарма-нии (Москва, I3S0). 1-м съезде акуесров-гянекологов Киргизии (Фрунзе. 1990). 13-м Всемирной конгрессе акуверов-пшекологов (Сингапур. 1331), 2-й Всесоюзной як<че-сеиинаре по исследований функции тромбоцитов (Таакент, 1931). 3-й Всесовзной конференции ио оарыакокннстнке (Иосква, 1991). Результаты работы опубликованы в союзной периодической печати /1/. в сборниках в тезисах работ конференций н съездов в СССР /3/. в за рубежои /2/. Обсуждение диссертации состоялось на межлабораторной конференции в НИИ Фармакологии, вежклинической конференции в РННЦ ПйиГ. апробационной комиссии Центра.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИЙ. Диссертация состоит из введения: обзора литературы; главы, посвяженной клинической характеристике беременных » методам исследования; главы собственных клинических и фармакологических исследований; обсуждения полученных результатов; выводов и практических рекомендаций. Она изложена на 188 страницах иажинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 1? рисунками. Список литературы содержит из 109 наименований работ отечественных и 131 - иностранна авторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА я ВЕТОДН ИССЛЕДОВАНИЯ. С помочив ретро- и проспективного исследований изучены особенности течеиия беременности, родов, раннего послеродового периода, а^ также перинатальные исходи у 227 пациенток к six аетей, иахо-

диваихса под наблюдение« акциерских к нсонатадогнческих отделений РНИЦ ПЛиГ за период с 1985 - 1990 гг.. по поводи ПН. Критериями отбора беременных служили:

1. Беременность одним плодом, сопроиождашаяса хронической плацентарной недостаточностью с клиническими проявлениями в виде ЗВРП по данным ультразвуковой биометрии; и/или гипоксией плода, верифицированной антенатальной кардиотокографией; и/или наруяениями маточно-плацентарного кровотока по данным динамической сцинткграфии плацента.

2. Отсутствие к началу лечения у беременных тяжелых соматических заболеваний, требовавжих дополнительного специфического лечения, тяжелых форм позднего токсикоза беременных и резус-конфликта.

Продолжительность лечения по поводу ПН составила не менее двух недель.

Данные 180 беременных и новорожденных изучены нами ретроспективно по материалам историй родов, хранящихся в архиве Центра. Проспективные исследования 47 пациенток проведены нами лично на специализированном лриеке в научно-поликлиническом отделении РНИЦ ПЛиГ и в стационаре. В зависимости от особенностей проведенного лечения беременные были сгруппированы еле дующим образом:

1. Группу сравнения составили 129 пациенток, которые подвергались комплексному интенсивному лечению по поводу ПН с использованием препаратов антиагрегантного действия, исключая пентоксифиллин (1-я группа).

2. В основную группу вояли 98 беременных женщин. в лечении которых использовали пентоксифиллин по поводу ПН (2-я группа). Из их числа у 51 - пентоксифиллин являлся одним из компоненентов интенсивной терапии, а у 47 - лечение ПН проводилось первоначально в виде монотерапии этим препаратом, продолжительностью не менее двух недель.

Средний возраст пациенток составил 29.2 + 5,3 лет. Перво-беременных было 31,72. Ранее медицинские аборты были у 38,12. самопроизвольные - у 56,82 повторноберемеиных. Первородящие составили 54.22. Перинатальные потери в анамнезе отмечены у 65,42 повторнородящих, причем более чем у 2/3 они были обусловлены плацентарной недостаточностью.

Ведущими клинико-патогенетическими вариантами развития ПН были: длительная угроза прерывания беременности - у 58 (25,62), вегето -сосудистые дистояии - у 40 (17,62). неоднократно перенесенные за беременность (3 и более раз) острые ви-

- б -

русные респираторные.инфекционные заболевание - у 36 (15.92), сочетание причин (анемия и ОРВИ, весенний авитаминоз и т.д.) -у 28 (12.Л2). неблагоприятные экологические и профессиональные Факторы, бытовые интоксикации - у 17 (7.5Z). патология плацен-- тч (первичная niaijfiH тарная недостаточность) - у 14 (6.2Z), причины не уточнены - у 34 (152).

Для комплексной оценки состояния фетоплацентарной системы проводились инструментальные исследования: эхографическая биометрия плода, плаценты, и качественная оценка объема оклоплод-них вод: антенатальная кардиотокография с расчетом показателя состояния плода по В.К.Демидову и соавт; динамическая сциктиг-рафия плаценты с математической обработкой пяацентограым по А.Г.Асланову и соавт, Гормональнув характеристику фето-плацен-тариого комплекса давали на основании определения экскреции эстриола с суточной мочой по Braun.

В результате проведенного до начала лечения обследования весь контингент беременных мог быть разделен в зависимости от тяхести iij^yttiU'.a в ©с то-плацентарной системе следувдим образом:

1.' Пациентки с исходной (до лечения) ЗВРП - 154 (72.3Z), в том числе с наруаенным маточно-плацентарник кровотоком - 38. и с гипоксией плода - 39. Необходимо отметить, что при ЗВРП 3 ст. при проведении сответствувдих исследований, были выявлены отклонения во всех звеньях фето-плацентарной системы.

2. Беременные с исходными нормальными размерами плода -63 <2?.?Х), в том числе с нарувенным маточно-плацентарным кровотоком - 60. и с гипоксией плода •• 48 (табл.1).

Табл 1. Частота исходил гаотсиий в «ето-шаиипаяюм ксивдексе

Двпюстический tamvivu KaiaftecTBO Все шиипгпчи берэювых (X от < 1-я груша йспеяовгпвьи) 2-я груша

. ЗШ1 1 степень 2 СТРГК'НЬ 3 стсиень 1 ш Ю 227 1 11 КЗ 129 1 || ю 90

гнюоы плзм лешшая I !Я Ю 190 1 m из 96 ä IS га 94

-чвирт* в кглпмс сосудах в нехада»!чатои ирострфстве оо осеку bacaSmtr 98 <90, ОХ) (О 109 гь (Е3.9Х) ?? \ш 4в (92.3*1 из 52 13 (25. ОХ) 50 (87, ТХ) КЗ 57 13 (22,8X1 ;

Состояние свертывавшей и антисвертывавщей системы оценивали до и после лечения путем определения концентрации фибриногена по Рутберг, ОЧТВ, ЙВР. протромбинового времени по Quick, РКМФ по Hlevlarouskl. Gurevlch. ПДФ по Xersky и .с по-моцьо латекс-теста ÖoehrInder Mannheim. Активность ЛТ—III и протеина-С определялась с помодьв стандартных наборов Boehrlnger Hannhela с использованием хроммогенных субстратов. Концентрации (IT-III н пяозминогена исследовались методом радиальной иммунодиффузии с помокьв стандартных пластин Bcrlu«u<:rke. (Wpei ациа началась «етодо» Born.

Фармакокинетика трентала изучена на основании количественного определения пентоксифиллина (П) и его активного метаболита (И) методой высоко-эффективной жидкостной хроматографии при условиях, описанных в литературе (Laibert et al.. 1989] с использованием стандартов этих веществ. лвбезми предоставленных на» фирмой Hoechst. Эти исследования выполнены соовместно с с.н.с. лаборатории фармакокинетики НИИ Фармакологии к.х.н. С.С.бойко. Фармакодинамика П исследована путем одновременного изучения агрегации тромбоцитов при воздействии семи различных стимуляторов этого процесса (стандартные растворы АДФ. коллагена, адреналина, ристомицина и арахидоновой кислоты), моделирующих in vitro фундаментальнув реакции тромбоцитов. После однократного приема разовой дозы препарата - 200 кг внутрь, исследования .выполнены в третьем триместре у 7 здоровых беременных и у 12 пациенток с хронической плацентарной недостаточ-ностьо. Минимальные равновесные концентрации прк курсовом приеме различных доз трентала изучены у 28 беременных с хронической плацентарной недостаточностью, у больвинства неоднократно. Максимальные и средние стационарные концентрации изучены дополнительно в течение суток приема у пяти беременных хенщин из указанных 28. Побочные аффекты приема . трентала регистрировались у 47 пациенток проспективной группы, получаввих этот препарат в качестве минотерапни.

Расчет основных фармакокинетическнх параметров, статисти-ческув обработки качественных и количественных показателей проводили на персональном компьвтере РС-АТ с помочью пакетов прикладных программ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБШДЕНИЕ. Результаты исследования показали. что нитенсивнай терапия ПН в третье» триместре беременности не всегда достаточно аффективна, даже при применении больаого количества лекарственнмх средств. По навим

данник, получении« в группе сравнения, элективное родоразреше-ние выполнено у 2/3 пациенток, оно было досрочный в каждом четвертей наблюдении. Перинатальные потери после интенсивного лечения составили для доношенных 10.32. . а для недоношенных 1252. . Средняя касса тела при рождении составила 2355+666 г.; нише 10 центили родилось 67,02 доношенных и 78,12 недоношенных. ¿1 ниже 3-й центили - соответственно. 28,12 и 43,32 . Не-осложненное течение оаннсго неонатального периода отыечено менее чел у половины доношенных (43.52) и только у 13,32 недоно-«енных. 39,62 доношенных и 33,52 недоношенных новорожденных били переведены на второй этап выхаживания.

При анализе назначаемого спектра и количества лекарственных средств прежде всего обращает на себя внимание определенна!) наклонность к полипрагмазии - в среднем используется 12.5

- 15.5 препаратов на курс лечения. В то же время эффективность его зависит главным образом от тяжести исходных нарушений в фетп-плацентарном комплексе: тяжести гипоксии, степени ЗВРП,. характера нарушений маточно-плацентарного кровотока. Так. положительная динамика роста плода при ЗВРП на Фоне интенсивного комплексного лечения отмечена при 1 ст. гипотрофии у 66.82. при 2 ст. - у 40.62, и ни в одном случае при 3 ст. Не достаточная эффективность (рост оставался замедленным) была у 28,62

- при 1 ст. ЗВРП. у 53,12 - при 2 ст.. ив 15,82 - при 3 ст. Зато полная остановка рис 1а найлсдалась только в 2,42 при 1 ст. гииоторифки плода, в 6,32 - при 2-й ст. и в 84.22 - при ЗВРП 3 ст. Необходимо отметить, что выраженная гипотрофия плода всегда спровождались калсводием, нарушением кровотока по всему маточно-плацентарному бассену. и/или гипоксией по данным

ктг.

Улучшение параметров КТГ при начальной гипоксии плода отмечены после лечения у 47,02 пациенток, динамика отсутствовала

- у 41.22. а ухудшение наблюдалось только у 11.82. При умеренной гипоксии результаты были существенно хуже: улучшение было только у 15,82 (т.е почти в три раза реже, чем при начальной гипоксии), 'изменения отсутствовали у 52,62, а ухудшение - у 31.82 (т.е. в 2 раза чаще, чем при начальных признаках страдания плода).

При изучении клинической, эффективности пентоксифиллина. отмечено, что он обладает заметными преимуществами перед назначением других антиагрегантов при хронической гипоксии плода и иарувении'"кровотока в йежворсинчатом пространстве. Так, при начальной гипоксии плода после его использования улучшение по-

казатслсй КТГ было у 81% Ср<0,05. т.е более, чем в полтора раза чаде, при сравнении с результатами комплексной интенсивной треапии без его назначения), динамика отсутствовала только у 15.42 Ср<0.05. что более, чей в 2 раза реже, чем в 1-й группе). а ухудвение - лиаь у 3.8% пациенток (в 3 раза pese). Аналогичная тенденция при сопоставлении были и при умеренной гипоксии плода. Положительная динамика после лечения пентокси-филлинпи отмечена у 38,92 пациенток этой группы, что в дза с полов,: ¡ой раза чаде, чем при использовании других антиагреган-тов (р<0,05), изменений не было у 28,6%, а ухудвение показателей КТГ отмечено у 33,32 (р>0,05) - все эти случаи были при ЗВРП 2-3 ст. и сопутствувдем маловодт.. Одинаковая частота выавляеиого в процессе наблвдения прогрессировали! патологического процесса объясняется, по видимому, необратиыостьв про-иснеданх изменений в фото-плацентарном комплексе, а такге возможной резистентностыз к лекарственному воздействии.

При наруиении кровотока в межворсинчатои пространстве положительная динамика его линейных и объемных показателей под влиянием терапии исптоксифиллиноы ожечена у 10 из 13 (70,92), в то время, как при назначении комплексной терапии без этого препарата лнвь у 4 из 11 (36,42). т.е. в два раза pese (р<0,05). Динамика отсутствовала, соответственно в 2 из 13 (15.42) и в 5 из 11 (45.52) случаев, т.е в той раза чаче (р<0,05). Ухудшение наблюдалось у одной и двух пациенток, со- ответственно. Преимущества пентоксиоиллина перед другими анти-агрегантами при коррекции наруяений в нехворсинчатои пространстве могут быть объяснены его больвии реологическим и антит-роиботическим потенциалом [Бауман. 197?; Schonharting. 1388], позволявший нормализовать текучие свойства крови и предупредить прогрессирование внутрисосудистого свертывания, в той числе и в ыикроциркуляторноы русле плаценты. Каких либо преимуществ от назначения трентала перед теониколои, курантилои, никозпаном при ЗВРП, нарузении кровотока по крупным сосудаы матки и всему наточно-плацентарноиу баг^ейну, в результатах лечения обнарузить не удалось.

Учитывая пирокий спектр и больяое количество лекарственных препаратов, назначаемых на курс лечения одной пациентке с плацентарной недостаточностью, мы попытались снизить лекарст-веннуп нагрузку на берененнув и плод. Для этого проведена серия исследований по фарыакокинетическому обоснованию использования пентоксифиллина у беременных хенцин, с последувции определенней оптимальных дозовых реагинов его использования. Пара-

лельно была изучена фармакодинамика этого препарата, его ге-мостазиологический потенциал, проницаемость через плаценту и влияние на фетальныА гемостаз, а также частота и спектр побочных проявлений. Обнаружено, что кинетика неизмененного П не иыеет достоверных различий при неосложненной беременности и при хронической плацентарной недостаточности в третьем триместре. Различив в кинетике М обнаруживается только в первый час после приема препарата (табл.2), а в дальнейшем, из-за вмеокой вариабельности его концентраций достоверных различий не выявлено.

Табл. г. Фармакокинетичсские варанетгы п^нггоксиФиппина и его оежмют 4астикологически актииюго метаъолита в третьей ■ uwiecrpe берем юсти. Н ♦ SD

Параметры Фашако кингжки Неослошенш п ттоггал ш ^еренен-ть метаболит Планетарная п трепал нав^стах-ть нетабапит

imq Ауймгхч/л WfT шг ЖЖМЗз |РГ ш ipr ipr шашг

« - параметры засчитаны с 1-го часа от начала исследования.^ при расчете этак параметров с З^го часа достоверных различий нехцу группами нет

В спектр побочных проявлений пентоксифиллина вожди: ор-тостатиче'ские проявления с снижением АД, головокружением, на-руаения засыпания, бессоница, тахикардия, ощущения "сердцебиения*. В наших наблюдениях отмечалась высокая частота диспепти-ческих нарушений гиперсекретрорного и гипермоторного характера: изжога, тошнота, рвота, особенно при приеме 500 мг в сутки. Поэтому мы считаем, что следует с осторожностью назначать пентоксифиллин пациенткам, имеющим в анамнезе гастриты, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кивни. Наблюдаемая частота его побочных проявлений у беременных женщин (от 25 до 472), значительно превышала приведенные в литературе цифры дли здоровых добровольцев (2Z) и больных с сосудистыми заболеваниями (10Z), принимавших аналогичные дозы препарата [Hard, Clissold., 1987]. Эти различия могут бить обяснены фармакокн-нетическими особенностями у беременной женщины: более медленной элиминацией неизменного U и его фармакологически активного М. Не исклвчена повышенная чувствительность организма к метил-ксантинам во время гестации [Кьшмерле, Брендел, 19871.

Общая частота побочных проявлений при приеме 600 мг пен-

- И -

токсифмллина в сутки в 2 раза превышала таковув при назначении 300 мг. причем она не зависела от кратности введения. Лромешу-точное полоаение занимал прием 400 мг препарата. Таким 'образом, '¡ллъча побочных эффектом была дозозаиисима. Отсутствие изменений в осадочных пробах, цифрах фибриногена, протробино-вого индекса. Алйт, ПсАт, свидетельствовало о том. что указанные побочные аффекты не были связаны с нарушением функции печени. В токе время мнимальные стационарные концентрации П при приеме трентала 100 аг б раз в сутки почти в 2 раза превышали таковые при его назначении в других дозооых ревимах. Неяду тем. этот показатель для И при приеме 800-400 мг в сутки был в 1.5 раза внае. чем при назначении 300 мг. Таким образом, дозо-зависиное яовыаёние частоты и спектра побочных эффектов приема пентоисифиллина определялось концентрацией самого лекарственного вещества и его активного метаболита в плазме крови, а -не угнетением антитоксической функции печени.

На не обнарувили сиигения концентрации Фибриногена, изменения концентрации и активности плазыиногена при назначении пентоисифиллина беременный с ПН, что расходиться с литературными данными 1Регг1 е1 а1.. 19841, полученными у соматических больных. Обнаруаено развитие некоторой резистентности к анти-агрегантной терапии у этого контингента пациенток. Это подт-верядеио нами исследованием агрегации тромбоцитов п^ле однократного приеыа трентала. Отмечено, что у беременных с ПН эффект пентоксифиллина более кратковременеи, чем при неослоянен-ноа течением гсстации: его антиагрегантное действие к больнин-ству стимуляторов агрегации продолаалось в течение 3 часов при ПН. и до 5 часов - при нейслоаненной беременности. Отмечено преимущественное действие этого препарата на интенсивность и время достиаениа 902 от максимальной агрегации при воздействии кгилагеноа-и слабая стиауляторои - АДФ 1x10-7 Н. а такве значительное удлинение латентного периода коллаген-агрегации. Указанные параметры но возвращались, к исходным значениям даге по истечении 7.5 часов от начала исследования. Такая избирательность предполагает высокув эффективность пентоисифиллина по предотвращении ннкрососуднстого троыбоза прн деструкции эндотелия различной этиологии еде на начальной этапе прилипания тромбоцита к повреаденной поверхности и первичной (обратимой) агрегации. Поврездение эндотелия аоделирует добавление коллагена, являвшегося составнаа субстратом иеауточной ткани субэн-дотелиального слоя сосудов и незворсинчатого пространства.

Изучение агрегации трнбощло» при курсовом приеме трен-

тала подтвердило закономерное возрастания аитиагрегационного • эффекта при повннении суточной дозы препарата и кратности его назначения. Однако линейной зависимости "суточная доза - анти-агрегациошшй эффект" не существовало. Так, максимальнее снижение параметров агрегации было при приеме 100 мг 6 раз в сутки, причем без снижения трободинамических возыохностей тромбоцита. В тсхо премя, эти показатели были удовлетворительными и практически одинаковыми, как при назначении 20и мг 3 раза, гак и и 100 мг 4 раза в сутки. Наименьяий. причем неудовлетворительный эооект был при приеме 100 мг 3 раза в сутки.

Необходимо отметить, . что индивидуальный корреляционный анализ между концентрациями пентоксифиллина, его активного метаболита в плазме крови и параметрами агрегации не выявил сильных зависимостей к больминству стимуляторов при однократ-. ной приеме. Так. козфициент корреляции для соотножений "кон-центрацкя-зффект" не превнвал 0.46. В тохе время на стационарном уровне он достигал - 0,76. Наиболее сильные зависимости били ыихду концентрациями неизмененного П и амплитудой (интенсивностью) максимальной агрегации при воздействии коллагеном и ЙДФ 1x10-7 Н. а также латентным периодом коллаген агрегации. ■ Это еде раз подтверждает известное мнение, что трентал действует на тромбоцит опосредовано, через освобохдение эндотелием простациклииа. Более высокие корреляционные соотномения между активными веществами в крови и антиагрегантным эффектом на стационарном уровне могут быть обусловленны установившимися равновесными концентрациями простагландина I. Мы подтвердили ранее опубликованное сообщение [йвЬгиБ е1 а1., 18841 об избирательной угнетении пентоксифиллинон коллаген- и ЙДФ- стимули-' рованной агрегации тромбоцитов, хотя и не получили описанного атиии авторами увеличения апинеорин (адреналин)- стимулированной агрегации.

При выборе рекомендуемого дозового рехима режалась дилемма: с одной стороны наилучвий антиагрегантный эффект достигается назначением 600 мг трентала в режиме 100 мг 6 раз в сутки: с другой - прием таких доз вызывает массу побочных эффектов практически у половины беременных. Назначение 300 мг не вызывает серьезных побочных проявлений, однако клинически не эффективно. 400 мг препарата в рехиме 100 ыг 4 раза в сутки -наиболее приемлемый дозовый режим, как с точки зрения частоты и спектра осложнений (рвота наблвдается только у 6,6%), так и удовлетворительного антиагрегантного эффекта. Проведенные ретроспективные исследования также подтверждает нерациональность

начиаирииа .400 мг трентала в качестве единственного антиагре-гаитного средства. Дополнительные фармакокииетические исследования препарата в течении суток приема (100мг 4 раза) на стационарной уровне у 5 больных подтвердили обоснованность, предлагаемом дозового режима. Значения равновесных концентраций неизмененного П и его М показывают, что при этом содержится достаточное, для удовлетворительного антиагрегантного эффекта, количество этих веществ в плазме крови, а максимальная стационарная концентрация К достигает значений, описанных в литературе при внутривенном введении 1Веегжап et al,, 19851.

При лэбых режимах приема пентоксифиллина, не было пи одного случая снижения интенсивности агрегации тромбоцитов при воздействии сильными стимуляторами, исключая коллаген, до их гипофункции (Таа<30%). При отмене препарата все параметры агрегации в течение 3 дней возвратились к исходи,«*. Такой "нягкий", обратимый характер действия пентоксифиллина безусловно является его ценным качеством для акужерской клиники, где риск кровотечений всегда высок. Это подтверждено сравнени-ен величины обцей кровопотери в родах^ которая при назначении трентала не превывала Физиологическуи. Иы выяснили, что пен-токсифилдин и его активный иетаболит хорово проникавт через плацентарный барьер, где оказываат прямое воздействие на плод. Оно проявляется протективныи, в отновении развития синдрома ДВС, влияниеа препарата на фетальный гемостаз.

При сопоставлении результатов динаиикн показателей фе-то-плацентарного комплекса при их исходном нарувении не было обнаружено преимуществ назначения комплексной полифарнакотера-пии (среднее число препаратов на курс -16,5) перед использованием пентоксифиллина в рациональных, фармакологически обоснованных дозах в качестве ионотерапии или основного вазоактивно-го препарата (среднее число препаратов -3,8). Однако, несмотря на лучяув дииаыику показателей фето-плацентарного комплекса при назначыии трентала в третьем триместре беременный с ПН, как это окечеио визе, оно не привело к изменении структуры ро-дораэреэення, к снижении частоты преждевременных родов, улуч-аениа показателя перинатальных потерь (для дононенинх - 14%., для недоноэенннх - 1602.) и частоты ..еонатальной заболеваемости (02.52 - для доновенных и 100Z - для недоноиенннх. Одинаковые перинатальные результаты после интенсивного лечения с использованием больного числа препаратов а после так называемой ионотерапии цогут быть объяснен« вог.-оаной резистентностью ор-ганизна береаеной к лекарственному воздествнв, а также необра-

тимосты) происшедших изменений в фето-плацентарном комплексе на Фикальном этапе гестационного процесса. Это настоятельно требует развития новых методических подходов по превентивному использовании различных препаратов, в том числе и антиг-реган-тов, в более ранние сроки беременности.

ВЫВОДИ: 1. Пентоксифиллин оказывает разностороннее действие на организм беременной и плода при лечении хронической плацентарной недостаточности. Клинический эффект проявляется стабилизирувщик влиянием на плазменное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза, улучшением маточно - плацентарного кровотока, карйиотокографических параметров, и темпов внутриутробного роста плода. Пентоксифиллин проникает через плацентарный барьер, оказывая протективиое, в отношение развития ЛВС. влияние , на Фетальный гемостаз.

2. При хронической внутриутробной гипоксии плода и нарушении матвчно-плацентарного кровотока в межворсинчатом пространстве пентоксифиллин обладает определенными преимуществами в сравнении с другими антиагрегантами (теониколом, курантилом, никовпаном). Однако; вид выбранного антиагреганта не имеет значения при ЗВРП, нарушении кровотока в крупных сосудах матки или по всему паточно-плацентарному бассейну.

3. Основные параметры фармакокинетики пентоксифиллина при неослошненной беременности и при хронической плацентарной недостаточности» третьем триместре не имевт существенных различий. Период полувыведения при неосложенной беременности равен 3,67+0,07 ч, а среднее время удержания - 4,88 ч. При хронической плацентарной недостаточности они достигает 3,61+0,06 ч и 4,83 ч, соответственно. Отличия в кинетике метаболита между группами наблвдений проявляется только в течение первого часа после приема препарата. Период полувыведения при неосложненой беременности равен 3,66+0,57 ч, среднее время удержания - 5,14 ч; при хронической плацентарной недостаточности - 2,74+0,30 ч и 5,25 ч, соответственно.

4. При хронической*плацентарной недостаточности в третьем триместре существенно снижен фармакодннамический потенциал пентоксифиллина, что проявляется повывенной резистентностьв тромбоцитов к проводимому лечебному воздействие, укорочением времени антиагрегантного эффекта препарата. Адекватный лечебный эффект пентоксифиллина при этой синдроые может быть достигнут при назначении его не менее 400 мг/сутки, при четы-рех-разовой кратности приема и интервале кежду разовыми доза-

ни не более б ч.

5. Частота побочных проявлений пентоксифиллина у беременных и тритьиы триместре находится в пределах от 25 до 47,8%. Она, как и антиагрегантный аффект имеет дозозависимый характер и определяется концентрациями пентоксифиллина и его активного метаболита в плазме крови. Согласно полученным данным для контроля терапии треиталом могут быть использованы такие лабораторные тесты, как определение интенсивности и латентного периода коллаген-агрегации, интенсивности АДФ 1x10-7 U - агрегации.

6. Удовлетворительные результаты лечения начальной гипоксии плода, ЗВРП 1 ст., нарувения ыаточно плацентарного кровотока в крупных сосудах матки или ыеаворсинчаток пространстве достигаотся в третьем триместре беременности монотерапией пен-токсифиллиноы или его использованием в качестве основного .ва-эоактивного препарата в фармакологически обоснованных дозах при минимальной лекарственной нагрузке на мать и плод. Назначение бользого количества лекарственных препаратов в этой периоде гестации для коррекции хронической гипоксии. ЗВРП, и/или наруаения маточно-плацентарного кровотока нецелесообразно. Оно существенно не влияет на результаты лечения.

7. Степень тяяеети исходных наруяений в фето-пяацентарном комплексе является основным -фактором, определявщи" эффективность лечебных ыероприятий в третьем триместре беременности при хронической плацентарной недостаточности. Прогрессирование этих расстройств существенно ограничивает возмоаности терапии. Лечение практически бесперспективно при ЗВРП 3 ст.. сопровождавшейся внрааенным ыаловодием и нарушении кровотока по всему ааточно-плацентарному бассейну.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. При хронической плацентарной недостататочности в третьем триместре, беременным аенщинам показано назначение пентоксифиллина. Его применение при хронической внутриутробной гипоксии плода и нс^уиениии маточно-пла-центарного кровотока в области мехворсинчатого пространства нмее1 преимущество перед назначением других антиагрегантов.

2. При хронической плацентарной недостаточности, сопро-воадавщейся умеренный или легким страданием плода пентоксифил-лии аоает быть использован в качестве ионотерапии или единственный антиагрегантнам или вазоактивнни лекарственным препаратом. При этом его суточная доза должна быть не иеиьяе 400 ыг, а кратность не pese, чем 4 раза в день при интервале мевду

приемами не менее 6 часов.

3. Пентоксифиллин принимается внутрь только после едн, рекомендован отдых в положении лежа на протяжении 1,5-2 часов от его приема. Побочные проявления в виде тожноты и рвоты могут быть купированы приемом химически жадячей пици и альмаге-ля; при головокружении подменой положения тела; назначением седативных средств при сюссонице, и/или пропуском одного приема препарата. При нспизможности купировать побочные проявления приема пгнтоксифиллина, следует снизить его дозу или отменить назначение. При этом необходимо добавить другой антиагрзгант,

4. Прием пентоксифиллина может быть продолжен до момента родов. Контроль терапии желательно проводить путем исследования агрегации тромбоцитов, определяя при этом латентный период и интенсивность коллаген-агрегации, интенсивность агрегации при .воздействии слабыми (АДФ 1x10-7 К) и средними по силе (адреналин) стимуляторами.

5. Предлагаемое лечение может бить рекомендовано в широкой амбулаторно поликлинической практике при наличии легких форм страдания плода в сочетании с диетотерапией и факторами физического воздействия (отдыхом, прогулками) при цсловии контроля за состоянием плода. При умеренных формах страдания плода, невозможности обеспечить наблодение за состоянием плода необходима госпитализация в акужерский стационар. При отсутствии эффекта от предлагаемого лечения, переход на интенсивную полифармакотерапив должен сочетаться с подготовкой беременной к родоразреженив.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ:

1. Роль определения биофизического профиля плода в снижении перинатальной заболеваемости и смертности // NPI. раздел X. - 1390. - N.4 - С.11-16.

2. Фармакокинетические и фарыакодинаыические аспекты применения препарата трентал в 3 триместре беременности // Вопросы охраны материнства и младенчества. Материалы I Республиканского съезда акужеров-гинекологов. - Фрунзе.. 1930. - С.251 -253. (в соавт. с С.С.бойко и В.ПЛердевым)

3. Pentoxifylline clinical pharMacokinetics in prep"v // 0th Syeposium on biopha^aceutics and pharaacokinetic international participation. - Bratislava, Czechoslovak 1990. - p.140. (в соавт. с В.П.8ердевыи. С.С.Бойко, Е.М.Вихля-евой).

4. Особенности клинической Фармакокинетики трентала при

беременности // Актуальные вопроси клинической фармакологии, -Тезисы докладов XU конференции по клинической фармакологии с неалунлродннм участиям. - Волгоград., 1990. - С.20-21. (в со-авт. с С.С.бойко, В.ЛДордевым, Е.М.Вихляевой).

5. Clinical еГПсасу and pharaacoklnetlcs of pentoxifylline In placental insufficiency // НогId Congress of Gynaecology 4 Obstetrics (FIM). Congress Handbook. -Singapore., 1991. - P. 334. (в соавт. с Е.Н.Вихляевой)

6. Фаркакокинетика и клинические эффект» трентала у бере-меннмх с хронической плацентарной недостаточностьв // Современное состояние и перспективы развития *армакокинетики. - Тезисы III Всесовзной конференции по фариакокинетике. - И..1991. - С.103. (в соавт. с С.С.Бойко. В.П.1ердевым, Е.Н.Вихляевой).