Автореферат и диссертация по медицине (14.00.08) на тему:Обоснование применения мягких контактных линз, насыщенных антибиотиков, в периоперационной профилактике внутриглазных инфекций (экспериментально-клиническое исследование)

На правах рукописи

003461866

РЕЙТУЗОВ Владимир Алексеевич

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ МЯГКИХ КОНТАКТНЫХ ЛИНЗ, НАСЫЩЕННЫХ АНТИБИОТИКАМИ, В ПЕРИОПЕРАЦИОННОЙ ПРОФИЛАКТИКЕ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ИНФЕКЦИЙ (экспериментально-клиническое исследование)

14.00.08 - глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003461866

Работа выполнена в ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ

Научный руководитель-

доктор медицинских наук профессор БОЙКО Эрнест Витальевич Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор АЛЕКСЕЕВ Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор ТРОЯНОВСКИЙ Роман Леонидович

Ведущая организация - Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Г. Гельмгольца

Защита состоится 24 февраля 2009 года в 14 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.09 при Воекчо-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан 23 января 2009 г.

УЧЕНЫЙ СЕКРЕТАРЬ СОВЕТА доктор медицинских наук профессор ЧЕРНЫШ Александр Владимирович

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Наше исследование посвящено возможности оптимизировать проведение периоперационной антибиотикопрофилактики, различные варианты которой широко обсуждаются в научной литературе в последние пять лет. (P. Barry , D. Seal, G. Gettinby, 2006; P. Romero, I. Méndez, 2006; P. Montan, G. Wejde, G. Koranyi, M. Rylander, 2002; R. Uusitalo, 2007). Разработка технологии эффективной профилактики внутриглазных инфекций имеет также большое военно-прикладное значение, поскольку при боевой открытой травме органа зрения эндофтадьмит развивается в 5-10% случаев.

В настоящее время существует три основных способа проведения периоперационной антибиотикопрофилактики введение антибиотика в переднюю камеру в конце операции, местное применение лекарственных веществ в виде истилляций, системное применение (пероралыю, внутривенно).

1). Имеются рекомендации европейского научного общества катарактальных хирургов (ESCRS) проводить инсталляции 5-фторхинолонов перед операцией, а после имплантации интраокулярной линзы - вводить антибиотик из группы цефалоспоринов (как правила, цефуроксим) во влагу передней камеры глаза [P.Montan,2002 Р P.Barry et al, 2006; T.Puustjarvi, 2006). Однако, применение цефалоспоринов во влагу передней камеры глаза в Российской Федерации не разрешено. Применение его небезразлично для эндотелия роговицы. Кроме того, «Политика применения антибиотиков в хирургии» принятая в Российской Федерации рекомендует создавать среднюю терапевтическую концентрацию лекарственного вещества к началу проведения операции, а при такой технологии введения препарата антибиотик вводится в конце её.

2). Частые инсталляции растворов антибиотиков, по преимуществу 5-фторхинолонов. Эти методики проводятся в США, Канаде, Турщш, некоторых странах Европы, Российской Федерации (Hanioglu-Kargi, 1998; S. F. A. Bucci et al.,2006; J. A.Colin et al., 2003; Yao, К. et al, 2003).

Как правило, эти методики подразумевают 4-6 кратные инсталляции медикамента за час до оперативного вмешательства.

Достоинством указанных методик явияется простой неинвазивный способ их применения. Однако, при проведении профилактики глазных инфекций таким способом необходимо выделять медицинского работника для проведения инсталляций капель растворов лекарственного вещества. Кроме того, во влаге передней камеры глаза обнаруживается лишь минимальная подавляющая концентрация антибиотика.

3). Системное (пероральное или внутривенное введение). Имеются предложения по проведению профилактики внутриглазной инфекции путём перорального или внутривенного введения антибиотиков. G. N. Foulks, 2003; Н. Sakamoto, 2007). Во влаге передней камеры глаза, как правило, создаётся терапевтическая концентрация лекарственного вещества. Однако, системное введение антибиотика не безразлично дм организма человека.

Авторы, исследующие мягкие контактные линзы (MKJI), насыщенные антибиотиками, указывают на такие преимущества как простоту обращения с ними, способность доставлять лекарство к роговице с наименьшими потерями (В.В. Волков с соавт. 2001; A.A. Киваев, Е.И. Шапиро, 2000; H.A. Ушаков с соавт., 2001; Ж.Л. Александрова, 2006). Все авторы отмечают, что такая методика доставки препарата к роговице не является новой лекарственной формой. При пролонгированном высвобождении лекарства из лечебных мягких контактных линз (JIMKJI) его концентрация в лечебной зоне может длительное время оставаться на необходимом уровне. JIMKJI можно легко применять за 1-2 часа до операции в целях предоперационной профилактики внутриглазных инфекций, в том числе в полевых условиях. Однако, методики периоперационной антибиотикопрофилактики с помощью лечебных мягких контактных линз не разработано.

Цель работы:

Обосновать и разработать технологию периоперационной профилактики внутриглазных инфекций с помощью гидрогелевых лечебных мягких контактных линз в сочетании с применяемыми • в офтальмологии антибиотиками.

Задачи исследования:

- изучить сорбцию и десорбциию 5-фторхинолонов и цефалоспоринов мягкими гидрогелевыми контактными линзами с в л aro со держ ai га ем 38% и 55% in vitro и in vivo;

- исследовать проникновение 5-фторхинолонов и цефалоспоринов во влагу передней камеры глаза;

- определить условия, при которых использование лечебных контактных линз создает терапевтическую концентрацию антибиотиков во влаге передней камеры глаза; •

- провести сравнительный анализ методики проведения антибиотикопрофилактики глазных инфекций с помощью лечебных гидрогелевых мягких контактных линз и инсталляционной методикой.

Научная новизна работы:

Установлены закономерности сорбции и десорбции антибиотиков ЛМКЛ, различающихся химическим составом и влагосодержанием.

Доказано, что в лечебных мягких контактных линзах происходит концентрирование антибиотика за счет его взаимодействия с полимерным материалом линзы. Скорость высвобождения антибиотика из лечебной мягкой контактной линзы обуславливается материалом контактной линзы.

Впервые показано, что с помощью JIMKJI, насыщенных 5-фторхинолонами, во влаге передней камеры глаза создается терапевтическая концентрация антибиотика, которая может сохраняться в течение нескольких часов.

Разработана оригинальная методика периоперационной

антибиотикопрофилактики внутриглазной инфекции. Дана оценка ее

эффективности. Проведен сравнительный анализ различных методов местной периоперационной профилактики. Изучены ближайшие результаты их применения

Новизна подтверждается полученными патентами на изобретение и полезную модель.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При выборе антибиотика для насыщения гидрогелевой мягкой контактной линзы необходимо учитывать возникающие между ними взаимодействия, обусловливающие величину сорбции и характер десорбции.

2. Неионные мягкие гидрогелевые контактные линзы, насыщенные 0,3% раствором офлоксацина и 0,5% раствором левофлоксацина, уже при экспозиции 60 минут позволяют создать терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры не менее чем на 2 часа.

Практическая значимость работы:

1. Проведенные исследования позволили разработать методику периоперационной антибиотикопрофилактики внутриглазной инфекции при офтальмологических операциях со вскрытием глазного яблока с помощью мягких контактных линз.

2. Разработанная технология проста в применении и может быть рекомендована для использования в глазных стационарах, в том числе и учреждениях МО РФ.

Внедрение результатов работы в практику: •

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии ВМедА.

Лечебные мягкие контактные линзы успешно используются в практике работы офтальмологических отделений клиники офтальмологии ВМедА и ФГУ «442 окружной клинический госпиталь» МО РФ.

Разработаны методические рекомендации ГВМУ МО РФ «Применение лечебных мягких контактных линз в целях антибиотикопрофилактики внутриглазных инфекций в лечебных учреждениях МО РФ» (в соавторстве с сотрудниками кафедры)

Результаты исследований по клиническому применению мягких контактных линз, опубликованы в трёх главах монографии: «Контактные линзы» под ред. В.Ф. Даниличева, С.А. Новикова. - СПб.: ООО «РА "Веко"», 2008 г.

Связь работы с темами научно-исследовательских работ учреждения:

Настоящее исследование выполнено в рамках научно-исследовательских работ (НИР), кафедры офтальмологии BMA и научно-исследовательской лаборатории «Микрохирургии глаза и контактной коррекции зрения».

НИРы «Периоперационная профилактика инфекции с помощью антибиотиков, включённых в мягкие контактные линзы, при внутриглазных операциях в лечебных учреждениях МО РФ» и «Лечебные мягкие

контактные линзы для личного состава ВС РФ», (2008 г.) выполнены по заказу Главного Военно-медицинского управления МО РФ. НИР «Разработка новых мягких контактных линз для лечения заболевания и повреждений глаз» (2006 г.), выполнялась как инициативная.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены на IV Международной научной конференции офтальмологов Причерноморья BSOS - IV (Краснодар, 2006); VII съезде офтальмологов Республики Беларусь (Минск, 2007); юбилейной научной конференции, посвященной 190-летию кафедры офтальмологии ВМедА (СПб, 2008).

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, в т.ч. одна в журнале, рекомендованном ВАК, получены патенты на изобретение и на полезную модель, и 18 удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, четырёх глав, заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложение. В списке литературы 155 источников, из них 76 отечественных и 79 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 26 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Работа носила экспериментально - клинический характер.

Этапы исследования. В соответствии с целью и задачами исследования выполняемая работа была разделена на несколько этапов:

1. Физико-химическое определение сорбции и десорбции исследуемых антибиотиков в мягких контактных линзах;

2. Исследование переднего отрезка глаза после инсталляций, а также после надевания на роговицу и снятия контактной линзы, насыщенной антибиотиком;

3. Клинико - микробиологическое изучение проникновения антибиотиков из MKJI во влагу передней камеры у больных, идущих на операцию экстракции катаракты;

4. Выполнение программы комплексного наблюдения за пациентами и их лечения;

5. Оценка результатов профилактики внутриглазной инфекции контактными линзами, насыщенными различными растворами антибиотиков;

6. Сравнение методики профилактики глазных инфекций методикой использования лечебных контактных линз и инсталляций глазных капель.

7. Завершение исследования и оценка полученных результатов с обоснованием практических рекомендаций.

Материалы и методы

Физико-химическое определение сорбции и десорбции исследуемых антибиотиков в мягких контактных линзах проводилось на 381-ой мягкой гидрогелевой неионной контактной линзы, отечественного производства,

разработанных ООО «Фирма Конкор» (Вологда), имеющие сертификат соответствия и разрешённые к применению в Российской Федерации. Эти линзы насыщались антибиотиками группы цефалослоринов (цефуроксим, цефотаксим) и 5-фторхинолонов (левофлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин), имеющих сертификат соответствия и разрешенных к применению в Российской Федерации. Более того, все исследуемые 5-фторхинолоны являются лечебной формой, применяемой для лечения офтальмологических больных в виде глазных капель. Цефалоспорины рекомендованы европейским научным обществом катарактальных хирургов для внутрикамерного введения в полость глаза.

Объём выполненных исследований с различными МКЛ приведен в табл.1.

Таблица 1

Общая характеристика экспериментальной части исследования

Группа Объем

экспериментов выполненных

Задачи исследования исследований (МКЛ)

МКЛ-38 У1КЛ-55

Первая Выявление специфической сорбции 64 70

Вторая Исследование набухания 18 18

Третья Исследование десорбции в конъюнктивальный свод 76

Четвёртая Определения содержания антибиотика в ВПК камеры МДЦМ 80

Пятая Сравнение методик введения антибиотиков с помощью МКЛ и инсталляций 51

Всего 301 88

Процессы сорбции и десорбции исследовали спектрофотометрическим методом, снимая спектры з области 230-300 нм (УФ-спектры) на спектрофотометре СФ-2000 (ОКБ «Спектр», г. Санкт-Петербург). Определение производили следующий образом: МКЛ, достигшую равновесного насыщения в растворе антибиотика, помещали в 100 мл физиологического раствора при температуре 37°С и через определенные промежутки времени отбирали пробы по 1 мл. На спектрометре измеряли оптическую плотность раствора и по калибровочным данным вычисляли концентрацию антибиотика в растворе. Эксперимент проводили до прекращения увеличения оптической плотности раствора, т.е. до полной десорбции антибиотика из линзы в раствор. Полноту десорбции антибиотика также контролировали по отсутствию в УФ-спектре материала линзы полос поглощения антибиотика.

Для более объективной оценки величины сорбции определяли не только количество антибиотика, связываемого одной линзой, но и в расчете на 1 мг сухого полимера.

Клиническая часть включала обследование 219 больных и добровольцев (структура обследуемого контингента представлена на табл.2). Из них 140 мужчин и 81 женщина в возрасте от 19 до 82 лет (средний возраст 62,84 ± 6,2 лет). Исследование концентрации антибиотиков во влаге передней камеры глаза проводилось у 183 катарактальных больных, которым проводилась факоэмульсификация.

Критерии исключения испытуемых из исследования следующие:

- психоэмоциональная неустойчивость

- хронический алкоголизм и наркомания,

- новообразования эпибульбарной и пальпебральной локализации,

- бытовая неряшливость,

- отрицательное отношение к проведению исследования,

- наличие в анамнезе аллергических реакций на антибиотики,

- эндокринные офтальмопатии (диабет, тиреотоксикоз, беременность),

- синдром «сухого глаза»,

- лагофтальм,

- глаукома,

- острые воспалительные заболевания конъюнктивы, роговицы и сосудистого тракта,

- обострение хронического блефарита,

-дегенеративно-дистрофические заболевания эпибульбарной локализации: птеригиум, псевоптеригиум, пингвекула, дермоидные кисты.

- посттравматические изменения переднего отрезка глаза.

- появление симптомов раздражения конъюнктивы и роговицы II степени как после инсталляции растворов исследуемых антибиотиков, так и надевания на роговицу мягкой контактной линзы, насыщенной раствором исследуемого препарата.

Оценку симптомов раздражения роговицы проводили по следующей методике. Перед надеванием мягкой контактной линзы, насыщенной антибиотиком больному проводили инсталляции исследуемых антибиотиков в конъюнктивальную полость глаза. Проводили обследование на щелевой лампе.

Для этого использовали 5-ти бальную шкалу, разработанную нами для проведения исследования, благодаря которой оценивали степень раздражения переднего отрезка глаза:

- 0 - отсутствие признаков раздражения конъюнктивы и роговицы;

- 1 - легкая конътонктивальная инъекция сосудов глазного яблока, реакции со стороны роговицы нет;

- 2 - лёгкая перикорнеальной инъекции сосудов, признаки фотофобии, увеличение слёзного ручья, слезотечения нет.

- 3 - выраженная перикорнеальная или смешанная инъекция сосудов глазного яблока, появление признаков блефароспазма, слезотечения, измененией роговицы нет.

- 4 - выраженная перикорнеапьная или смешанная инъекция сосудов глазного яблока, блефароспазм, слезотечение, на роговице появляются признаки прокрашивания эпителия. После инсталляций на роговицу надевалась мягкая контактная линза, насыщенная антибиотиком, которая удалялась через 15 минут.

Повторно проводилось обследование на щелевой лампе через 1 час. До инсталляций антибиотика, после закапывания капель, после надевания ЛМКЛ проводилась биомикроскопия, в том числе и с витальным красителем (1% раствор флюоресцеина). В случаях систематического появления признаков раздражения конъюнктивы и роговицы равной 2 баллам, исследование лечебной мягкой контактной линзы, насыщенной антибиотиком прекращалось. Больной исключался из исследования.

В информации о лечебных мягких контактных линзах, пропитанных антибиотиками представлены сведения об их лечебном эффекте, показаниях и противопоказаниях к применению. Информация для пациента и форма его информированного согласия не содержала специальных терминов и утверждений, которые могли быть неверно поняты или двояко истолкованы пациентом. В тексте отмечено, что участие в исследовании является добровольным и испытуемый может в любое время отказаться от участия в исследовании. В случае нанесения ущерба здоровью, пациенту гарантирована бесплатная медицинская помощь за счет учреждения, где проводится исследование. Указана предполагаемая 'длительность исследования. Гарантировано соблюдение принципа конфиденциальности.

Таким образом, проведённое исследование соответствовало следующим законам и нормативным актам:

1. Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей»;

2. «Рекомендации комитета по этике, проводящим экспертизу биомедицинских исследований» ВОЗ Москва - Женева, 2000;

3. Конвенции о защите прав и достоинств человека в связи с использованием достижений биологии и медицины: конвенция о правах человека и биомедицине;

4. Основам законодательства Российской Федерации об охране здоровья и граждан;

5. Федеральному закону «О лекарственных средствах»;

6. ГОСТ 42-511-9 «Правила проведения качественных клинических испытаний».

Использование мягких контактных линз, насыщенных антибиотиком для целей лериоперационной антибиотикопрофилактики разрешено решением этического комитета ВМедА.

У каждого больного было получено письменное информированное согласие на проведение периоперационной профилактики глазных инфекций путём использования мягкой контактной линзы, насыщенной антибиотиком.

Данные по контингенту, у которого проводилось клиническое, исследование, представлены в табл. 2.

Таблица 2

Общая характеристика клинической части исследования._

Группа экспериментов Задачи исследования Объем выполненных исследований Методики исследования

Первая и вторая Исследование десорбции в конъюнктивальный свод. 36 Биомикроскопия с витальным красителем; УФ - спектроскопия

Третья Выявление различных антибиотиков в ВПК глаза 80 Микробиологач еский диско-диффузионный метод

Четвёртая Исследование 5-фторхинолонов в ВПК глаза 103 Микробиологический метод «лунок»

Всего 219

Микробиологический диско-диффузионный метод использовался при анализе содержания антибиотиков во шаге передней камеры с концентрацией антибиотика менее 0.1 мкг/мл. Предварительно получив калибровочные зависимости, связывающие концентрацию антибиотика в пробе с зоной задержки роста (ЗЗР) микроорганизмов в питательной среде. В экспериментах применялась культура З.аигеиэ АТСС 25923. В качестве питательной использовали готовую стандартную среду агар Мюллер-Хинтона (производства научно-исследовательского центра фармакологии г. Санкт-Петербург). Получение калибровочных зависимостей получали согласно методике, описанной С.М. Навашиным и ИЛ Фоминой (1982). На рис.1 приведен пример калибровочной зависимости.

Оценку проницаемости антибиотиков во влагу передней камеры глаза больных производили по следующим показателям: количество проб с задержкой роста микрофлоры; - количество проб, где достигнута терапевтическая концентрация; - среднее значение концентраций

антибиотика во влаге передней камеры глаза (мкг/мл).

ЗЗР.ым

Рис. 1. - Зависимость концентрации цефотаксима . от величины зоны задержки роста.

В 2008 г. методика дисков была заменена «методикой лунок». При сравнении этих двух методик микробиологического метода статистически различий в результатах этих методик выявлено не было (р>0,005). Построение зависимости концентрации раствора во влаге передней камеры от зоны задержки роста осуществлялась аналогично.

Больным, перед операцией экстракции катаракты, в перевязочной или в палате надевались МКЛ, насыщенные исследуемыми антибиотиками. Через определённое время ЛМКЛ удалялась с глаза. После закапывания 1% раствора флюоресцеяна исследовался эпителий роговицы при боковом фокальном освещении. Хирургом, сразу после снятия с глаза ЛМКЛ, производился забор камерной влаги стандартным стерильным картонным диском диаметром б мм. Диск помещался в сухой стерильный флакон, закрывался резиновой пробкой и направлялся в бактериологическое отделение центральной клинической лаборатории для исследования микробиологическим методом с целью определения концентрации антибиотика во влаге передней камеры оперированного глаза. При переходе на микробиологический метод «лунок» влага передней камеры забиралась шприцем. Остальное исследование проводилось по стандартной для этого метода методике.

Результаты и обсуждение

Сорбция и десорбция антибиотиков мягкими контактными линзами Данные по сорбции исследуемых антибиотиков MKJI представлены в

табл. 3.

Таблица 3

Сорбция и десорбция антибиотиков различными MKJI, (М±т)

Антибиотик МКЛ Сорбция антибиотика tl/2, мин

Название, концентр, в воде (%) Условно е названи е Масса сухой МКЛ (мг) Wo' (Wo) К

Цефотаксим 10% МКЛ 38 20 ±2 2,5± 0,25 0,125+ 0,01 2,0± 0,2 6,3± 0,6

МКЛ 55 12± 2 2,8± 0,46 0,02+ 0,04 1.9± 0,2 1,0± 0,1

Цефуроксим 10% МКЛ 38 23±3 4,5+ 0,5 0,2+ 0,02 3.2± 0,3 5,6± 0,5

МКЛ 55 12±2 3,6+ 0,4 0,3+ 0,03 2.45± 0,2 0,3± 0,03

Ципрофлок-сацин 0.3% МКЛ 38 20 ±2 0,31± 0,03 0,015+ 0,002 8.2± 0,8 44,7± 4,5

МКЛ 55 12±2 0,3 0± 0,02 0,025+ 0,003 6,8± 0,7 3.6± 0,3

Левофлокса-цин 0,5% МКЛ 38 25.5±3 0,90+ 0,1 0,04+ 0,004 11.4± 1Д 39.8± 4

МКЛ 55 12±2 0,71+ 0,1 0,059+ 0, 006 8,65+ 0,09 3,6+ 0,4

Офлоксацин 0,3% МКЛ 38 21.0± 2 0,35+ 0,04 0,02+ 0,002 9.1± 1,0 17.4± 1,8

МКЛ 55 12.5± 2 0,18+ 0,02 0,015+ 0,002 3.9± 0,4 1.8± 0,2

Примечания:

К - коэффициент специфического связывания антибиотика гидрогелем tin. - гремя высвобождения половины количества антибиотика из MKJI

\\'о - сорбция антибиотика на 1 мг сухой массы МКЛ, определенная экспериментально.

- расчетная сорбция антибиотика на 1 мг сухой массы МКЛ.

Для анализа данных по поглощению антибиотиков различными МКЛ мы использовали понятие неспецифической сорбции, при которой антибиотик в материале линзы находится в том же состоянии, что и в растворе, из которого производится сорбция. В этом случае концентрация антибиотика А (%) в водной части гидрогелевого материала, из которого состоит МКЛ, точно такая же, как и в окружающем растворе (идеальная ситуация). В таком случае сорбция антибиотика Wo' (мг/мг) на 1 мг материала сухой массы

и

линзы связана с её влагосодержанием С„ (%) и концентрацией антибиотика в растворе А (%) следующим выражением:

у = С'Л т

0 (100-С.)100 к>

В результате исследования с неионными мягкими контактными линзами, насыщаемыми растворами цефалоспоринов и 5-фторхинолонов установлено, что количество сорбировавшегося антибиотика на 1 мг сухого веса МКЛ было значительно больше, чем выявленная расчётным методом (р < 0,05).

Физико-химические взаимодействия между антибиотиком и полимером, которые приводят к превышению величины сорбции, рассчитанной для идеального случая, называли специфической сорбцией антибиотика. Для количественной оценки такого отклонения мы предложили использовать коэффициент специфического связывания антибиотика полимером (К), представляющий собой отношение реальной величины сорбции, определенной экспериментально ^о), к величине, произведенной на основании расчётов (\Уо'):

И7

К = ^ (2)

Щ

Данные по сорбции исследуемых антибиотиков на МКЛ и коэффициенту К также представлены в таблице № 1.

Из таблицы видно, что специфическая сорбция цефалоспоринов обеспечивает 40-70% дополнительной массы антибиотика в МКЛ. Фторхинолоны показывают очень высокую специфическую сорбцию - в среднем на 90%.

Для целей разрабатываемой технологии периоперационной профилактики внутриглазных инфекций проводилось исследование скорости десорбции антибиотика из ЛМКЛ. Критерием скорости десорбции мы выбрали параметр 11/2.- время полувыведения вещества из линзы (см. табл. 3). Из приведенных данных следует, что система фторхинолон - МКЛ 55 характеризуется существенно более высокой скоростью высвобождения антибиотика по сравнению с системой, в которой используется МКЛ 38. Наименьшие величины характерны для офлоксацина, т.е. данный фторхинолон наименее прочно удерживается гидрогелем и сравнительно легко высвобождается из ЛМКЛ.

Десорбция фторхинолонов из ЛМКЛ происходит по диффузионному механизму. Параметры этого процесса представлены на рис. 2.

Рис. 2. Кинетические завчсимости десорбции фторхшолсшов из МКД 38 в физиологический раствор 1ри 37°С.

\У0 -Содержание антибиоттка в МКЛ при I = 0.

XV - количество антибиотика, вывободившееся из МКЛ 1 момент времени I ( при I = 0, \У = 0).

Процесс высвобождения дефалоспоринов из МКЛ сопров>ждается нелинейным характером кшетических зависимостей (рис.3).

Рис. 3. генетические завис.-мости десорбции дефалоспоринов из МКЛ 38 в филологический раствор прк 37°С.

В этих случаях характер десорбции из МКЛ мы можем объяснить тем, что одновременно с выходом антибиотика из линзы происходит и уменьшение параметров набухшей в растворе мягкой контактной линзы до её исходных размеров. В таком случае десорбция происходит также по диффузионному механизму. Общим для всех типов МКЛ является высокая скорость высвобождения цефалоспоринов. Для целей периоперационной антибиотикопрофилактики внутриглазной инфекции толчкообразное выделение антибиотика не является оптимальным.

Исследование десорбции в конъюнктивальную полость

Скорость десорбции антибиотиков из ЛМКЛ в конъюнктивальную полость исследовали с МКЛ, насыщенными фторхинолонами -офлоксацином и левофлоксацином, которые оказались перспективными для разработки технологии периоперационной антибиотикопрофилактики. Кинетические зависимости представлены на рис. 3.

о

о

50

' 100

200

Время, мин.

Рис.4. Кинетика высвобождения офлоксацина из МКЛ - 38 при нахождении линзы на глазу пациента

Аналогичные результаты получены при исследовании системы левофлоксацин (0,5%) - МКЛ - 55. Результаты исследования десорбции фторхинолонов приведены в табл.3.

Таблица 3

Десорбция фторхинолонов из ЛМКЛ в конъюнкгивальную полость _

Антибиотик и его концентрация в растворе, % МКЛ Х\Г1, мин.

in vitro in vivo

Ципрофлоксацин, 0,3 МКЛ 38 44,7±4,5 148,4±15,0

Ципрофлоксацин, 0,3 МКЛ 55 3,6±0,4 11,9±1,2

Офлоксацин, 0,3 МКЛ 38 17,4±1,8 51,0±5,1

Офлоксацин, 0,3 МКЛ 55 l,8i0,2 6,0±0,6

Левофлоксацин 0,5 МКЛ 38 39,8±4,0 149,3±15,0

Левофлоксацин 0,5 МКЛ 55 3,6±0,4 12,б±1,3

Данные анализа десорбции антибиотиков, приведенные в табл. 3 показывают, что в среднем скорость высвобождения фторхинолонов из ЛМКЛ, оцениваемая величиной t¡/2, в условиях in vivo примерно в три раза ниже в сравнении с экспериментами, проводимыми in vitro.

Анализ приведенных данных позволил получить следующие результаты:

1. Сорбция антибиотиков зависит от возникающих физико-химических связей в системе «полимерный гидрогель - тип антибиотика».

2. Наиболее прочно антибиотики удерживаются линзами МКЛ-38. Линзы с большим влагосодержанием высвобождают антибиотик с существенно более высокой скоростью.

3. Скорость высвобождения антибиотиков в конъюнктивальную полость происходит в среднем в три раза медленнее, чем в экспериментальных условиях.

Исследование переднего отрезка глаза

Результаты исследования переднего отрезка глаза после применения антибиотиков следующие: роговица обследуемых глаз до инсталляций антибиотиков была интактна. Во всех группах в каждый глаз закапывали по 5 капель исследуемых антибиотиков. Через 10 мин после инсталляций изменений не было выявлено.

Из побочных эффектов отмечалось ощущение жжения у 2-х обследуемых, которым закапывали раствор 0,3% ципрофлоксацина. Затем одевали ЛМКЛ, пропитанную антибиотиком. После снятия ЛМКЛ во всех группах роговица была прозрачная, за исключением группы обсл едуемых, которым надевалась ЛМКЛ с ципрофлоксацином. МКЛ 55, насыщенные антибиотиком, находившиеся в течение часа вызвали гиперемию конъюнктивы, появилось лёгкое слезоотделение. Был сделан вывод, что ципрофлоксацин даже в официнальном 0,3% растворе использовать для насыщения ЛМКЛ

нецелесообразно и в дальнейшем этот антибиотик был исключён из исследований.

Анализ проницаемости различных антибиотиков во влагу передней камеры глаза у больных, которым произведена операция экстракции

катара;кгты

Результаты проницаемости исследуемых антибиотиков представлены в таблице № 4. Всего было обследовано 84 больных, которым выполнялась операция экстракции катаракты. Стабильное проникновение антибиотика полностью в переднюю камеру глаза мы отмечали в группах офлоксацина и левофлоксацина. В группах, в которых использовались МКЛ, насыщенные растворами цефалоспоринов проницаемость антибиотиков отмечалась в ограниченном количестве случаев.

Таблица № 4

Сравнительная оценка проницаемости различных антибиотиков во влагу

передней камеры глаза при п лгменении МКЛ 38.

Антибиотики Концен- Общее Количество Среднее значение

трация коли- проб, где концентрации

антиби- чество достигнута антибиотика во

отиков в опера- терапевти- влаге передней

растворе ции ческая камеры глаза, мкг/

концен- мл

трация (М±т)

Цефатоксим 10% 24 5 3.2±0,3

Цефуроксим 10% 24 1 3,42±0,3

Левофлоксацин 0,5% 14 14 6,13±0,6

Офлоксацин 0,3% 18 18 4,9±0,5

ИТОГО 84 38

С учетом перечисленных показателей исследованные антибиотики можно по проницаемости во влагу передней камеры можно разделить на 2 группы.

1. Группа антибиотиков, стабильно проникающих во влагу передней камеры глаза больных и создающих терапевтическую концентрацию антибиотика. В эту группу вошли 5-фторхинолоны - левофлоксацин и офлоксацин.

2. Группа антибиотиков, ограниченно проникающих во влагу передней камеры глаза больных, создающих минимальную подавляющую концентрацию, а в единичных случаях - терапевтическую концентрацию антибиотиков. В эту группу вошли цефалоспорины: цефотаксим, цефуроксим.

Сравнение методик введения антибиотиков с помощью мягких контактных линз и инсталляций

Первой подгруппе пациентов (33 глаза) за 1 час до операции на роговицу одевалась МКЛ, содержащая в зависимости от массы МКЛ 0,35- 0,50 мкг офлоксацина, насыщенная по разработанной нами методике, которая перед

операцией удалялась, второй подгруппе - 18 человек (18 глаз) на роговицу надевалась МКЛ, содержащая 0,70-1,0 мкг левофлоксацииа.

В третьей и четвёртой подгруппах обследовалось 52 человека - 27 человек (27 глаз) в течение 1 часа до операции получали 5-ти кратно форсированные(5-ти кратное закапывание во время каждого) инсталляций (в третьей подгруппе 25 человек (25 глаз) получали инсталляции раствора левофлоксацииа 0,5% , а в четвёртой 120 мкг офлоксацина (а всего за 5 раз 600 мкг), по описанной методике.

Выявлено, что концентрация 5-фторхинолонов офлоксацина во влаге передней камеры при десорбции его из МКЛ 38 составила 6,94±0,98 мкг/мл, а левофлоксацииа 7,26±1,2 мкг/мл, что соответствует терапевтической концентрации антибиотика.

При инсталляциях концентрация офлоксацина во влаге передней камеры составила 1,29±0,13 мкг/мл, а левофлоксацииа 1,36±0,18 мкг/мл, которая соответствует лишь минимальной подавляющей концентрации (0,5 мкг/мл).

Значения концентраций антибиотиков в передней камере введенных с помощью МКЛ и методом инсталляций статистически достоверны (р<0,05).

Таким образом, методика доставки антибиотика к роговице с помощью МКЛ повышает степень надёжности периоперационной антибиотикопрофиликтики за счёт создания терапевтической концентрации антибиотика во влаге передней камеры глаза чего не удаётся достичь с помощью метода инсталляций.

Исследование концентрации 5-фторхинолонов во влаге передней камеры глаза , .

Эта часть исследования выполнена с участием 41 пациента. Данные исследования содержания антибиотика в ВПК представлены на рис. 5.

Вр«м1,мин

Рис 5. Содержание левофлоксацииа в ВПК в зависимости от нахождения МКЛ-3 8 на роговице.

. Аналогичная зависимость наблюдалась и при проникновении во влагу передней камеры раствора офлоксацина 0,3%.

Это исследование позволило придти к заключению: 1. Терапевтическая концентрация 5 -фторхинолонов во влаге передней камеры сохраняется более 2 часов.

Приведенный нами анализ данных позволяет сделать следующее заключение: ЛМКЛ является эффективным средством для доставки антибиотиков во внутренние структуры глаза и открывает возможности периоперационной профилактики.

Выводы:

1. Поглощение антибиотиков мягкой контактной линзой определяется неспецифической сорбцией, зависящей от её массы и влагосодержания, а также концентрации антибиотика в растворе, и специфической сорбции, обусловленной взаимодействием лекарственного препарата и материала линзы.

2. Специфическая сорбция неионными лечебными мягкими контактными линзами составляет 63-72% для цефалоспоринов и около 90% для 5-фторхинолонов.

3. Десорбция 5-фторхинолонов из мягкой контактной линзы, надетой на роговицу, осуществляется в среднем в 3 раза медленнее, чем in vitro.

4. Мягкие гидрогелевые контактные линзы с влагосодержанием 38%, насыщенные 5 - фторхинолонами, создают терапевтическую концентрацию во влаге передней камеры глаза не менее 2-х часов.

5. Методика периоперационной антибиотикопрофилактики с помощью МКЛ 38, насыщенной 5-фторхинолонами более надёжна и эффективна, чем инстилляционная.

Методика насыщения мкл, пропитанной антибиотиком для периоперационной профилактики внутриглазных инфекций.

1. МКЛ отмывают в большом объёме дистиллированной воды для удаления из неё буферных и дезинфицирующих добавок. Это производят помещением линзы в стандартный флакон со стерильной дистиллированной водой (400 мл) не менее 2 ч.

2. МКЛ переносили во флакон с левофлоксацином (офлоксацином) (2 линзы на 5 мл антибиотика) и оставляют на период не менее 2 часов. Флакон должен быть защищен от действия света.

3. В перевязочной линзу из флакона, насыщенную левофлоксацином (офлоксацином) переносят в стерильную чашку Петри и надевают на глаз больному, которому предстоит операция за 1 час до операции.

4. На глаз накладывают ватно-марлевую повязку для препятствия быстрого вымывания антибиотика из линзы во время моргания.

5. Через час повязку и линзе удаляют.

6. Начинают проведение операции.

ПЕРЕЧЕНЬ ИЗОБРЕТЕНИЙ И РАЦПРЕДЛОЖЕНИЙ, ВЫПОЛНЕННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

Изобретения:

1. Патент на полезную модель № '75935 от 10.09.2008 г. RU 11 7593513 U1.

Лечебная мягкая контактная линза. Даниличев В.Ф., Рейтузов В.А.,

Павлюченко В.Н., Ушаков H.A., Долгих В.М., Сосновский A.A., Бакиев М.Н.

2. Патент на изобретение № 233 6851 от 27.10.2008 г. RU 11 233685113 С1.

Мягкая контактная линза. Э.В. Бойко, В.А. Рейтузов, Д.Ю. Якушев, В.Ф.

Даниличев, Д.В. Ковалёва, H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, Э.В. Муравьёва,

B.C. Прошина, В.М. Долгих, С.В. Мурашов.

Рацпредложения:

1. Рацпредложение № 10630/5 от 23.10. 2007 г. «Способ определения анестетика для исследования антибиотиков в слёзной жидкости».

2. Рацпредложение № 10631/5 от 23.10. 2007 г. «Способ определения антибиотиков в слёзной жидкости».

3. Рацпредложение № 10633/5 от 23.10. 2007 г. «Способ проведения периоперационной антибиотикопрофшшстики глазных инфекций».

4. Рацпредложение ■ № 10634/5 от 23.10. 2007 г. «Способ выбора оптимального сочетания материала контактной линзы и насыщающего её антибиотика».

5. Рацпредложение № 10635/5 от 23.10. 2007 г. «Устройство для моделирования десорбции антибиотика из линзы в ткани глаза in vitro».

6. Рацпредложение № 10636/5 от 23.10. 2,007 г. «Способ комплексной оценки переносимости растворов антибиотиков роговицы».

7. Рацпредложение № 10637/5 от 23.10. 2007 г. «Способ определения концентрации антибиотика в передней камере глаза».

8. Рацпредложение № 11112/5 от 14.08. 2008 г. «Способ профилактики инфекционных осложнений на этапах медицинской эвакуации».

9. Рацпредложение № 11123/5 от 1.09. 2008 г. «Способ расчёта водосодержания лечебной мягкой контактной линзы».

10. Рацпредложение № 11124/5 от 1.09. 2008 г. «Способ расчёта степени набухания лечебной мягкой контактной линзы».

11. Рацпредложение № 11122/5 от 25.08. 2008 г. «Способ определения концентрации антибиотика в лечебной мягкой контактной линзе при исследовании зоны задержки роста микрофлоры».

12. Рацпредложение № 11126/5 от 1.09. 2008 г. «Способ хронометрии фаз изменения параметров лечебных мягких контактных линз при насыщении их раствором антибиотика».

13. Рацпредложение № 11127/5 от 1.09. 2008 г. «Способ компьютерного сравнения размеров мягких контактных линз при нахождении их в растворе антибиотика».

14. Рацпредложение № 11130/5 от 1.09. 2008 г. «Способ исследования размера мягкой контактной линзы, насыщаемой антибиотиком».

15. Рацпредложение № 11131/5 от 1.09. 2008 г. «Способ определения зоны задержки роста микрофлоры при исследовании мягкой лечебной линзы, насыщенной раствором антибиотика».

16. Рацпредложение № 11132/5 от 1.09. 2008 г. «Устройство для фоторегистрации изменения параметров лечебной мягкой контактной линзы».

17. Рацпредложение № 11133/5 от 1.09. 2008 г. «Способ улучшения визуализации изменений мягкой контактной линзы в растворе антибиотика».

18. Рацпредложение № 11134/5 от 1.09. 2008 г. «Способ создания освещения при фотосъёмке изменений MKJI при её набухании».

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Бойко, Э.В. Схема использования на этапах медицинской эвакуации при ранениях глаз мягких лечебных контактных линз / Э.В. Бойко, В.Ф. Даншшчев, Э.В. Муравьева, В.Н. Павлюченко, С.А. Коскин, C.B. Чурашов, А.Н. Куликов, В.М. Долгих, C.B. Сосновский, В.А Рейтузов // Мат. науч.-практ. конф. МНИИ ГБ им. Гельмгольца «Лечение посттравматической патологии заднего отдела глаза у пострадавших в экстремальных ситуациях». - М., 2004. - С.25-26.

2. Бойко, Э.В. Сравнительная оценка полимерных материалов при лечении мягкими контактными линзами / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.А Рейтузов, С.А. Новиков // МатЛ-ой международ, науч.-практ. конф. «Современные полимерные материалы в медицине и медицинской технике». - СПб, 2005. - С. 121-123.

3. Бойко, Э.В. Применение мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками, в периоперационной антибиотикопрофилактике внутриглазных инфекций / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.А Рейтузов, В.Н. Павшоченко, H.A. Ушаков, Э.В. Муравьева, В.М. Долгих, B.C. Прошина // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2006. - ,№1. - С. 36- 42.

4. Бойко, Э.В. Применение мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками, в присперационной профилактике внутриглазных инфекций / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.А. Рейтузов, В.Н. Павлюченко, H.A. Ушаков, Э.В. Муравьева, В.М. Долгих, B.C. Прошина // Отчет по теме 4.03.305. п.12 «Линза» НИР-3. - СПб, ВМедА, 2006 .-36 с.

5. Бойко, Э.В. О научно-исследовательской работе периоперационная профилактика инфекции с помощью антибиотиков, включенных в мягкие контактные линзы, при внутриглазных операциях в лечебных учреждениях МО РФ / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, В.М. Долгих, Э.В. Муравьева, B.C. Прошина, Г.В. Горелова, М.С. Поляк, E.H. Егорова // Отчёт о НИР (заключительный) по теме № VMA 02.12.21.08С8/0191 «Протекция» - СПб, ВМедА, 2008 . -42с.

6. Бойко, Э.В. О научно-исследовательской работе периоперационная профилактика инфекции с помощью антибиотиков, включенных в мягкие контактные линзы, при внутриглазных операциях в лечебных учреждениях МО РФ / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.Н. Павлюченко, .В.А. Рейтузов, В.М. Долгих, Э.В. Муравьева, B.C. Прошина, Г.В. Горелова, М.С. Поляк, E.H. Егорова // Отчёт о НИР (заключительный) по теме № VMA 02.12.21.0808/0191 «Заповедник» - СПб, ВМедА, 2008 . -195 с.

7. Бойко Э.В. Обоснование применения, мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками, в периоперационной профилактике внутриглазных инфекций / Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев, В.А. Рейтузов,

B.Н. Павлюченко, H.A. Ушаков, Э.В. Муравьева, В.М. Долгих, B.C. Прошина// Офтальмология, ведомости.-2008. -Т.1, №1.- С. 18-23.

8. Бойко, Э.В. Возможности применения лечебных мягких контактных линз в экстремальных условиях / Э.В. Бойко, В.А. Рейтузов, C.B. Сосновский,

C.B. Чурашов, В.М. Долгих, Т.Г. Сажин// Контактные линзы под ред. В.Ф. Данличева, С.А. Новикова. - СПб.: ООО «РА "Веко"», 2008. - Гл.11. - С. 242-249.

9. Даниличев, В.Ф. Новые технологии получения лечебных мягких контактных линз на основе современных гидрогелей/ В.Ф. Даниличев, С.С. Иванчев, H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, A.C. Бобашова // Офтальмология стран Причерноморья: сб. науч. тр. -Краснодар: Совет. Кубань, 2006. - С.352-355

Ю.Даниличев, В.Ф. Лечебные мягкие контактные линзы/ В.Ф. Даниличев, С.С. Иванчев, H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, A.C. Бобашова., Э.В. Муравьева // Глаз - 2006. - № 5. - С. 20-25.

11.Даниличев, В.Ф. Разработка технологии проведения периоперационной профилактики внутриглазных инфекций с помощью мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками / В.Ф. Даниличев, H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, Э.В. Муравьева, В.М. Долгих, B.C. Прошина, Г.В.Горелова // VII Съезд офтальмологов Белоруссии. - Минск, 2007. - С. 151-153.

12.Даниличев, В.Ф. О введении антибиотиков в ткани глаза при помощи мягких контактных линз / В.Ф. Даниличев, С.С. Иванчев, С.А. Новиков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, СЛ. Хайкин II Современ. оптометрия . -2007.-№9.-С. 11-15.

13.Даниличев, В.Ф. О введении антибиотиков в ткани глаза при помощи мягких контактных линз / В.Ф. Даниличев, С.С. Иванчев, С.А. Новиков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, С.Я. Хайкин // Современ. оптометрия . -2007. - № 10 . - С. 36-44.

14. Даниличев, В.Ф. О возможностях проведения периоперационной профилактики внутриглазных инфекций с помощью мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками / В.Ф. Даниличев, H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, Э.В. Муравьева, В.М. Долгах, B.C. Прошина, Г.В. Горелова // Инновационная деятельность ЛенВО: сб.статей. - СПб, 2007. - С.36 - 36.

15.Даниличев, В.Ф. Внутриглазное проникновение фторхинолопов из лечебных контактных линз / В.Ф. Даниличев, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, Э.В. Муравьёва, B.C. Прошина, H.A. Ушаков // Мат. международ, науч. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. H.A. Пучковской. - Одесса, 2008. - С. 355-356.

16.Долгих, В.М. Способ выявления оптимальных сочетаний материала мягкая контактная линза-антибиотик / В.М. Долгих, H.A. Ушаков Н.А, Э.В. Муравьева, В.А. Рейтузов // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений / Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 2007. -Вып.38. -С. 44-44.

П.Ковалёва Д.В. Возможности применения мягких контактных линз в офтальмохирурги/ Ковалёва Д.В., Образцов С.Н., Рейтузов В.А. // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. - С.86-87

38.Ковалёва, Д.В. Возможности применения мягких контактных линз в офтальмохирурги/ Ковалёва Д.В., Образцов С.Н., Рейтузов В.А. // Актуальные проблемы офтальмологии: III Всерос. науч. конф. молодых учёных: Сб. науч. работ / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2008. - С. 230- 232

19.Ковалёва, Д.В. Способ комплексной оценки переносимости растворов антибиотиков роговицы/ Д.В. Ковалева, В.А. Рейтузов, Д.Ю. Якушев, В.М. Цанько // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном Процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений/Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 2007. - Вып.38 - С. 54-54.

20.Лечебные мягкие контактные линзы для личного состава ВС РФ: отчёт о НИР - 2 (шифр «Протекция») VMA.02.12.21.0708/0227 / науч. рук. Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев; отв. исп. H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко; исп. В.А. Рейтузов, В.М. Долгах, Э.В. Муравьёва, B.C. Прошина, Г.В. Горелова, М.С. Поляк, E.H. Егорова; Минобороны РФ, Воен.- мед. акад. -СПб.: [б.и.].- 2008. -195 с.

21 .Муравьева, Э.В.Способ определения антибиотиков в слезной жидкости/ Э.В. Муравьева, В.А. Рейтузов, C.B. Чурашов, В.Н. Павлюченко // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений / Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 2007. -Вып.38-С. 85-85

22.Некраш, H.A. Оптимизация неинвазивного метода лериоперационной антибиотикопрофилактики с помощью лечебной мягкой контактной линзы/ H.A. Некраш, В.А. Рейтузов, В.М. Долгих, Н.А Ушаков, Г.В.Горелова; B.C. Прошина // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. - С.126-126.

23.Новиков, С.А. Новый подход к классификации мягких контактных линз для военнослужащих / С.А. Новиков, В.А. Рейтузов, В.Н. Павлюченко, Г.Г. Родионов // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины: сб. науч. тр. /НИИЦ (МБЗ) Гос. НИИИ военной медицины. -СПб.,2004,-Т. 5-С. 147-154.

24.Новиков, С.А. Мягкие контактные линзы / С.А. Новиков, A.A. Кольцов,

B.А. Рейтузов // Контактные линзы под ред. В.Ф. Данличева, С.А. Новикова. - СПб.: ООО «РА "Веко"», 2008. - Гл.З. - С. 44-64.

25.Павлюченко, В.Н. Полимерные гидрогели на основе 2-гидроксиэтилметакрилата: модификация, сорбция и десорбция аминогликозидов/ В.Н. Павлюченко, H.A. Ушаков, С.А. Новиков, В.Ф. Даниличев, В.А. Рейтузов, С.С. Иванчев // Журнал прикладной, химии. -2006. - Т.79, вып. 4. - С. 593-598.

26.Павлюченко, В.Н. Лечебные мягкие контактные линзы: сорбция и десорбция антибиотиков/ В.Н. Павлюченко, В.Ф. Даниличев, H.A. Ушаков, В.А. Рейтузов, В.М. Цанько, Э.В. Муравьева, B.C. Прошина, Э.В. Бойко // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. -

C. 139-140.

27.Павшоченко, В.Н. Сорбция и десорбция антибиотиков лечебными мягкими контактными линзами / В.Н. Павлюченко, С.Я. Хайкин, С.А. Новиков, В.Ф. Даниличев, В.А. Рейтузов, С.С. Иванчев// Контактные линзы под ред. В.Ф. Данличева, С.А. Новикова. - СПб.: ООО «РА "Веко"», 2008.-Гл.9.-С. 192-229.

28.Периоперационная профилактика инфекции с помощью антибиотиков включённых в мягкие контактные линзы, при внутриглазных операциях в лечебных учреждениях МО РФ: отчёт о НИР - 2 (шифр «Заповедник») VMA.02.12.21.0808/0191 / науч. рук. Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев; отв. исп. H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко; исп. В.А. Рейтузов, В.М. Долгих, Э.В. Муравьёва, B.C. Прошина, Г.В. Горелова, М.С. Поляк, E.H. Егорова; Минобороны РФ, Воен.- мед. акад. - СПб.: [б.и.]. - 2008. - 36 с.

29.Разработка новых мягких контастных линз для лечения заболевания и повреждений глаз: отчёт о НИР - 3 (шифр «Линза») VMA.03.12.22.0306/0213 / науч. рук. Э.В. Бойко, В.Ф. Даниличев; отв. исп. H.A. Ушаков, В.А. Рейтузов ; Минобороны РФ, Воен.- мед. акад. - СПб.: [б.и.].-2006.-44 с.

30.Рейтузов, В.А. Сравнительное исследование метода «Дисков» и метода «Лунок», используемых для определения чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам/ В.А. Рейтузов, В.М. Долгих, H.A. Некраш, A.A. Сосновский, H.A. Ушаков, Г.В. Горелова, B.C. Прошина // Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. - С. 146-146.

31. Сосновский, A.A. Исследование набухания мягких контактных линз в водных растворах антибиотиков/ A.A. Сосновский, М.Н. Бакиев, В.А. Рейтузов, В.Н. Павлюченко // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч.

конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. -СПб., 2008. - С.158-158.

32.Сосновский, A.A. Исследование набухания мягких контактных линз в водных растворах антибиотиков/ A.A. Сосновский, М.Н. Бакиев, В.А. Рейтузов, В.Н. Павлюченко // Актуальные проблемы офтальмологии: III Всерос. науч. конф. молодых учёных: Сб. науч. Работ/ Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2008. - С. 240-242.

33.Ушаков, H.A. Периоперацнонная профилактика внутриглазных инфекций с помощью лечебных мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками / H.A. Ушаков, В.Ф. Даниличев, В.Н. Павлюченко, Э.В. Муравьёва, В.А.- Рейтузов, В.М. Долгих, B.C. Прошина, Г.В. Горелова// Контактные линзы под ред. В.Ф. Дандичевэ., С.А. Новикова.. — СГ16.1 ООО «РА "Веко"», 2008. - Гл.10. - С. 230-241.

34.Ушаков, H.A. Разработка технологии проведения периоперацнонной профилактики внутриглазных инфекций с помощью мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками/ H.A. Ушаков, В.Н. Павлюченко, В.А. Рейтузов, Э.В. Муравьёва, В.М. Долгих, B.C. Прошина, Г.В. Горелова// MI съезд офтальмологов республики Беларусь - Минск, 2007.-С.150-154

35.Ушаков, Н.А Способ проведения периоперацнонной профилактики глазных инфекций с помощью мягкой контактной линзы / H.A. Ушаков, Э.В.Муравьева, В.А. Рейтузов, Д.В. Ковалева // Усовершенствование способов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: сб. изобрет. и рац. предложений / Воен.-мед. акад. - СПб.: ВМедА, 2007. - Вып.38. - С. 119120

36.Фокина, Д.В. Возможности применения мягких контактных линз, насыщенных 5-фторхинолонами для периоперацнонной антибиотикопрофилактики/ Д.В. Фокина, В.А. Рейтузов, H.A. Ушаков,

B.Н. Павлюченко, В.М. Долгих, Э.Е!. Муравьева, B.C. Прошина, Г.В. Горелова // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основашм каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. -

C.169- 170.

37.Цанько, В.М. Возможности применения мягких контактных линз, насыщенных 5-фторхинолонами для профилактики внутриглазной инфекции/ В.М. Цанько, В.А. Рейтузов, Д.В. Фокина // Поражения органа зрения / Мат. юбил. науч. конф., поев. 190-летнему юбилею основания каф. офтальмол. ВМедА. - СПб., 2008. -С.171-172.

Подписано в печать 21;01.0Ч Формат 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж юо экз. Заказ №118

Типография BMA им. С.М. Кирова 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность

Разработка простой и надёжной технологии периоперационной антибиотикопрофилактики (ПАБГГ) при операциях со вскрытием глазного яблока является важной задачей, вставшей перед офтальмологами в начале XXI в. В 2003 г. термин «периоперационная антибиотикопрофилактика» принят и подробно обоснован в методических рекомендациях, составленных и одобренных Международным обществом по химиотерапии, Европейским обществом по хирургической инфекции и Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции [52].

В настоящее время считается необходимым проводить ПАБП во всех хирургических клиниках, что в частности определено приказом начальника Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова 2006 г. № 305. Разработка технологии эффективной профилактики внутриглазных инфекций имеет также большое военно-прикладное значение, поскольку при боевой открытой травме органа зрения эндофтальмит развивается в 5—10% случаев [8, 15, 16, 30, 37, 39, 53,63,65,88,127].

В настоящее время в офтальмологии существует три основных способа проведения ПАБП: введение антибиотика в переднюю камеру глаза в конце операции, применение лекарственных веществ в виде инсталляций, системное введение лекарственных веществ (перорально, внутримышечно и внутривенно).

Европейское научное общество катарактальных хирургов рекомендует перед операцией проводить инсталляции 5-фторхинолонов, а после имплантации интраокулярной линзы — вводить антибиотик из группы цефалоспоринов (как правило, цефуроксим) во влагу передней камеры глаза [82, 97, 123, 131, 144]. Такая профилактика проводится в странах Центральной и Северной Европы. Однако применение цефалоспоринов во влагу передней камеры глаза в Российской Федерации не разрешено [4]. Применение их небезразлично для эндотелия роговицы. Кроме того, «Политика применения антибиотиков в хирургии» рекомендует создавать терапевтическую концентрацию лекарственного вещества к началу проведения операции [52], а при такой технологии введения препарата антибиотик вводится в конце неё.

Инстилляции растворов антибиотиков, по преимуществу 5-фторхинолонов. Эти методики применяются в США, Канаде, Турции, некоторых странах Европы, Российской Федерации. Как правило, они подразумевают 4-6 кратные инстилляции медикамента за один час до оперативного вмешательства. Достоинством указанных методик является простой неинвазивный способ их применения. Однако, для проведения инстилляций противовоспалительных капель, необходимо выделять медицинского работника. Кроме того, во влаге передней камеры глаза обнаруживается лишь минимальная подавляющая концентрация (МПК) антибиотика [4, 20, 86, 87, 91, 92, 105, 119, 130, 153, 154].

Системное (пероральное или внутривенное введение). Имеются предложения по проведению профилактики внутриглазной инфекции путём перорального или внутривенного введения антибиотиков. Во влаге передней камеры глаза, как правило, создаётся терапевтическая концентрация лекарственного вещества [98, 104, 132]. Однако, системное введение антибиотика не безразлично для организма человека.

Нами было предложено исследовать возможность использования лечебных мягких контактных линз (ЛМКЛ), насыщенных антибиотиками, с целью проведения ПАБП внутриглазных инфекций.

ЛМКЛ уже более 40 лет применяются в качестве депо лекарственных средств [18, 24, 26, 27, 43, 67, 70, 93]. Е.Г. Рыбакова (1999), В.В. Волков с соавт. (2001), А.А. Киваев, Е.И. Шапиро (2000), Ж.Л. Александрова (2006) отмечают, что методика доставки антибиотиков к роговице с помощью мягких контактных линз, не являющейся новой лекарственной формой, позволяет доставлять лекарство к роговице с меньшими потерями в сравнении с другими методами, отдавать его с определенной скоростью [1, 14, 27, 41, 43, 44, 56, 101]. При пролонгированном высвобождении лекарства из ЛМКЛ его концентрация в лечебной зоне может длительное время оставаться на необходимом уровне. ЛМКЛ можно легко применять за 1—2 часа до операции в целях профилактики внутриглазных инфекций, в том числе в полевых условиях [27, 65, 67, 68, 106]. Однако, методик проведения ПАБП с помощью ЛМКЛ не разработано.

Цель работы: обосновать и разработать технологию периоперационной профилактики внутриглазных инфекций, с помощью гидрогелевых лечебных мягких контактных линз, в сочетании с применяемыми в офтальмологии антибиотиками.

Задачи исследования:

- изучить сорбцию и десорбцию 5-фторхинолонов и цефалоспоринов мягкими гидрогелевыми контактными линзами с влагосодержанием 38% и 55% in vitro и in vivo;

- исследовать проникновение 5-фторхинолонов и цефалоспоринов во влагу передней камеры глаза;

- определить условия, при которых использование лечебных контактных линз создает терапевтическую концентрацию антибиотиков во влаге передней камеры глаза;

- провести сравнительный анализ методики проведения антибиотикопрофилактики глазных инфекций, с помощью лечебных гидрогелевых мягких контактных линз и инсталляционной методикой.

Научная новизна работы:

Установлены закономерности сорбции и десорбции антибиотиков ЛМКЛ, различающихся химическим составом и влагосодержанием.

Доказано, что в лечебных мягких контактных линзах происходит концентрирование антибиотика, за счет его взаимодействия с полимерным материалом линзы. Скорость высвобождения антибиотика из JTMKJI обусловливается материалом контактной линзы.

Впервые показано, что с помощью JIMKJI, насыщенных 5-фторхинолонами, во влаге передней камеры глаза создается лечебная концентрация антибиотика, которая может сохраняться в течение нескольких часов.

Разработана оригинальная методика ПАБП внутриглазной инфекции. Дана оценка ее эффективности. Проведен сравнительный анализ различных методов местной ПАБП. Изучены ближайшие результаты их применения.

Новизна подтверждается полученными патентами на изобретение и полезную модель.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При выборе антибиотика для насыщения гидрогелевой мягкой контактной линзы необходимо учитывать возникающие между ними взаимодействия, обусловливающие величину сорбции и характер десорбции.

2. Неионные мягкие гидрогелевые контактные линзы, насыщенные 0,3% раствором офлоксацина и 0,5% раствором левофлоксацина, уже при экспозиции 60 минут позволяют создать терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры не менее чем на 3 часа.

Практическая значимость работы:

1. Проведенные исследования позволили разработать методику периоперационной антибиотикопрофилактики внутриглазной инфекции при офтальмологических операциях со вскрытием глазного яблока с помощью мягких контактных линз.

2. Разработанная технология проста в применении и может быть рекомендована для использования в глазных стационарах, в том числе и учреждениях МО РФ.

Внедрение результатов работы в практику:

Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре офтальмологии ВМедА.

JIMKJI успешно используются в практике офтальмологических отделений клиники офтальмологии ВМедА и ФГУ «442 окружной клинический госпиталь» МО РФ.

Разработаны методические рекомендации ГВМУ МО РФ «Применение лечебных мягких контактных линз в целях антибиотикопрофилактики внутриглазных инфекций в лечебных учреждениях МО РФ» (в соавторстве с сотрудниками кафедры).

Результаты исследований по клиническому применению мягких контактных линз опубликованы в пяти главах монографии: «Контактные линзы» под редакцией В.Ф. Даниличева и С.А. Новикова. — СПб.: ООО «РА "Веко"», 2008 г.

Связь работы с темами научно-исследовательских работ учреждения:

Настоящее исследование выполнено в рамках научно-исследовательских работ (НИР), кафедры офтальмологии ВМА и научно-исследовательской лаборатории «Микрохирургии глаза и контактной коррекции зрения».

НИРы «Периоперационная профилактика инфекции с помощью антибиотиков, включённых в мягкие контактные линзы, при внутриглазных операциях в лечебных учреждениях МО РФ» и «Лечебные мягкие контактные линзы для личного состава ВС РФ», (2008 г.) выполнены по заказу Главного

Военно-медицинского управления МО РФ. НИР «Разработка новых мягких контактных линз для лечения заболеваний и повреждений глаз» (2006 г.), выполнялась как инициативная.

Апробация работы:

Основные положения диссертационной работы доложены на IV Международной научной конференции офтальмологов Причерноморья BSOS — IV (Краснодар, 2006); VII съезде офтальмологов Республики Беларусь (Минск, 2007); юбилейной научной конференции, посвящённой 190-летию кафедры офтальмологии ВМедА (СПб, 2008).

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, в т.ч. одна в журнале, рекомендованном ВАК; получены патенты на изобретение и на полезную модель, и 18 удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. В списке литературы 155 источников, из них 76 отечественных и 79 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 29 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. Поглощение антибиотиков мягкой контактной линзой определяется неспецифической сорбцией, зависящей от её массы и влагосодержания, а также концентрации антибиотика в растворе, и специфической сорбцией, обусловленной взаимодействием лекарственного препарата и материала линзы.

2. Специфическая сорбция неионными лечебными мягкими контактными линзами составляет 63-72% для цефалоспоринов и около 90% для 5-фторхинолонов.

3. Десорбция 5-фторхинолонов из мягкой контактной линзы, надетой на роговицу, осуществляется в среднем в 3 раза медленнее, чем in vitro.

4. Мягкие гидрогелевые контактные линзы с влагосодержанием 38%, насыщенные растворами левофлоксацина и офлоксацина, создают терапевтическую концентрацию антибиотика во влаге передней камеры глаза не менее 3-х часов.

5. Методика периоперационной антибиотикопрофилактики с помощью МКЛ-38, насыщенной 5-фторхинолонами более надёжна и эффективна, чем инстилляционная.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Выполнение методики периоперационной антибиотикопрофилактики с помощью мягких контактных линз, насыщенных антибиотиками может осуществляться офтальмохирургами в лечебных учреждениях, в том числе Министерства обороны Российской Федерации.

Подготовленные к изданию методические рекомендации ГВМУ МО РФ «Применение лечебных мягких контактных линз в целях антибиотикопрофилактики внутриглазных инфекций в лечебных учреждениях МО РФ» могут быть использованы для широкого применения в практике офтальмохирургов.