Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Обоснование применения иммуномодуляторов и клопиксола при лечении острого приступа шизофрении

На правах рукописи

Г-Г Б ОД

L / hi«.i ¿и.I

ПЕТРОВ НИКОЛАЙ АНАТОЛЬЕВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ И КЛОПИКСОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ПРИСТУПА ШИЗОФРЕНИИ

Специальности: 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

14.00.18 - психиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2002

Работа выполнена на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, общей и медицинской психологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н.Бурденко

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор K.M. Резников доктор медицинских наук, профессор О.Ю. Ширяев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Филиппенко доктор медицинских наук, профессор В.Д. Менделевия

Ведущая организация:

научно - исследовательский институт фармакологии РАМН

Защита состоится 'Ь^У ¿¿^¿у^Л^ 2002 года в_часов на заседании

диссертационного совета К.208.039.01 в Курском государственном медицинском университете (305041, Курск, ул. К. Маркса д.З) С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Курского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "_"_2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Е.Н. Папшн

Рб&С /О.С/П - О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Психофармакотерапия (ПФТ) больных шизофренией, ориентированная прежде всего на клинические феномены, в настоящее время испытывает недостаток доверия у психиатров, так как не гарантирует ожидаемых результатов. Несмотря на адекватность проводимого лечения, нередко наблюдается затяжное течение, учащение приступов, формирование вторичной терапевтической резистентности, ухудшение качества ремиссий. Это явление получило название отрицательного лекарственного патоморфоза (Т.Н.Морозова, 1962; Г.Я.Авруцкий и др., 1974; 1984; О.Ю. Ширяев, 1998; Р.В, Мухтиева, 2000; С.Е.Но§аПу, 1977).

Выбор рациональной терапевтической тактики невозможен без учета сложной биологической природы шизофренического процесса, хотя до настоящего времени отсутствует достаточно полное понимание механизмов патогенеза шизофрении (Ж. Гаррабе, 2000). Прикладным аспектом исследований патогенетических механизмов шизофрении является поиск биологических маркеров, отражающих особенности клинических проявлений заболевания, вариабельность реакций организма больного на проводимое лечение, а также качество и глубину терапевтических ремиссий. Особое место в подобного рода исследованиях отводится изучению клинико-иммунологических зависимостей (Г.И.Коляскина, 1972; Л.А. Стукалова с соавт., 1992). Теоретическая оценка иммунных нарушений у больных шизофренией нашла отражение в аутоиммунной концепции патогенеза заболевания (Н.И.Кузнецова, И.Н.Сорокина, 1968; С.Ф.Семенов, Н.Н.Попова, 1969; Г.И.Коляскина, Г.Ш.Бурбаева 1979; Г.И.Коляскина, Т.П.Секирина, 1990; Л.О.Неай е1 а1., 1967; 1970; К.Б.Рапёеу й а!., 1981 и др.). Однако, вопросы практической значимости иммунологических сдвигов при шизофрении до настоящего времени остаются недостаточно разработанными.

Кроме того, остаются открытыми вопросы о влиянии ПФТ на иммунную систему, а также о прогностическом значении изменений иммунологического состояния больных шизофренией в процессе лечения. Одной из причин снижения эффективности терапии заболевания, по мнению некоторых исследователей (Н.И.Кузнецова и др., 1983; Н.Б.Гамалея и др., 1986; 1989; С.Г.Кушнер и др., 1988; Б.С.Оапшоп е1 а!., 1980; М.Масэ, 2001), является изменение иммунологической реактивности больных под влиянием психотропных средств. Ряд авторов [Ф.Е.Вартанян и др., 1988; М.АЬои(1аг, Р. Ьетоте, 1986) рассматривают изменение иммунологических показателей в процессе лечения, как отражение скорее динамики психического состояния, нежели воздействия ПФТ.

Таким образом, вопрос о влиянии иммунологических сдвигов на результат ПФТ больных шизофренией остается недостаточно изученным, научные данные носят неполный и зачастую противоречивый характер. Информативные метод 1.1 исследований иммунной системы дают возможность количественной оценки в <оде терапии, что особенно важно при управлении процессом лечения. Поэтому необходимость комплексного исследования функционального состояния иммунной системы больных шизофренией на высоте развития приступа, а также дина-

мики клинико-иммунологических корреляций в процессе ПФТ обусловливает ак туальность научной работы.

На сегодня имеются также неоднозначные результаты исследований по ис пользованию иммуномодулирующих средств (ИМС) в комплексной терапи больных шизофренией. Сведения о применении ИМС, в частности левамизол (ЛЗ)-и нуклеината натрия (НН) в остром периоде шизофренического приступа целью коррекции иммунологических сдвигов практически отсутствуют, не уст< новлены показания к их использованию и сроки коррекционной терапии. Данны литературы и практика лечения шизофрении свидетельствуют о зависимости эс) фективности терапии от иммунобиологической реактивности организма больног (А.А.Абаскулиев и др., 1987; С.Song, 2000), поэтому вопросы коррекции иммунс логических показателей на высоте приступа заболевания представляются досте точно актуальными.

Одним из важных вопросов купирования острых состояний при шнзофрс нии является подбор нейролептиков, оказывающих выраженное антипсихотиче ское действие в сочетании с седативным при минимуме побочных эффектов и т ложнений. Одним из таких препаратов является клопиксол (зуклопентиксол), о~. носящийся к нейролептикам класса тиоксантена. Механизм действия препарат основан на его способности блокировать центральные дофаминергические (D D2) рецепторы. Клопиксол (КП) обладает также холинолитическими и альфа адренолитическими свойствами (С.Н.Мосолов, 1996; Н.Б.Жаркова с соаат., 1999 Отличительной чертой КП является селективность действия по отношению к пр< явлениям агрессии, ажитации и психопатоподобного поведения. КП может оказь вать зависимый от дозы седативный эффект, обладает специфическим тормоз; щим действием, ослабляет аффективную напряженность с подавлением чувств страха (И.Я.Гурович с соавт., 1999; S.L.Pencker et al., 1980; R.Viswanathai S.Raihkovva, 1982; T.J.Mlete et al., 1986). Перечисленные свойства КП, а также pa нообразие лекарственных форм, служат обоснованием его применения для куш рования острых психотических состояний. Однако, остается недостаточно из; ченным прогноз эффективности терапии КП острых приступов шизофрении, также возможность использования иммунологических показателей для оцеп к вышеуказанного прогноза.

Учитывая изложенное, актуальная задача психиатрии и клинической фа; макологии по поиску способов и средств оптимизации лечения больных шизо( ренией решалась в настоящем исследовании путем обоснования применения больных с острым приступом шизофрении иммуномодулирующих средств (НН ЛЗ), а также нового нейролептика производного тиоксантена - КП. Работа выпо. нена в соответствии с планом Воронежской государственной медицинской акад мии им. Н.Н. Бурденко в рамках программного исследования "Иммунологичесю расстройства и их коррекция", № гос. регистрации 01.9.50005550.

Целью диссертационного исследования является оптимизация фармакот ралии больных острым приступом шизофрении с использованием нейролелти! клопиксола и иммуномодулирующих средств нуклеината натрия и левамизола.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- изучить особенности психопатологических проявлений и показатели функционального состояния иммунной системы, а также клинико-иммунологические взаимозависимости у больных с острым приступом шизофрении;

- исследовать динамику психопатологических, иммунологических показателей и их взаимозависимостей у больных с острым приступом шизофрении при назначении нуклеината натрия и левамизола;

- изучить динамику клинико-имунологических корреляций у больных острым приступом шизофрении при назначении клопиксола;

- разработать модели терапевтического прогноза острого приступа шизофрении на основании оценки клинических и иммунологических показателей;

- разработать алгоритм управления процессом лечения больных с острыми приступами шизофрении на основе логической модели принятия решения по выбору оптимальной терапевтической тактики.

Научная новизна результатов исследования. Получены ранее неизвестные динамические характеристики психопатологических и иммунологических показателей у больных с острым приступом шизофрении при назначении в комплексной терапии НН и ЛЗ, позволяющие разработать показания к их использованию и обосновать сроки коррекнионной терапии.

Впервые выявлено нормализующее влияние КП на отдельные показатели функционального состояния иммунной системы больных с острым приступом шизофрении. Дана динамическая оценка клинико-иммунологических корреляций.

Установлено, что иммуносупрессивньш эффект, наблюдаемый в процессе ПФТ больных с острым приступом шизофрении, предшествует клиническим проявлениям затяжного течения приступа и формированию вторичной терапевтической резистентности, что требует изменения тактики лечения.

На основе анализа показателей функционального состояния иммунной системы больных с острым приступом шизофрении установлены модели терапевтического прогноза приступа заболевания, что позволяет использовать дифференцированные подходы к лечению больных шизофренией.

Разработан алгоритм управления процессом лечения больных с острым приступом шизофрении на основе логической модели принятия решения по выбору оптимальной терапевтической тактики.

Практическая значимость результатов внедрения. Разработана система мониторинга действия ПФТ, КП, НН и ЛЗ, базирующаяся на оценке психопатологических и иммунологических показателей больных с острым приступом шизофрении. Использование этого метода в клинической практике позволяет своевременно отслеживать возможность изменения тактики лечения и повышает эффективность лечебных мероприятий (медицинский эффект), что сокращает сроки требывания больных в стационаре (экономический эффект). Предложенный подход к-лечению больных с острым приступом шизофрении позволяет сократить роки нахождения в стационаре на 9-10 дней. Экономический эффект от внедре-тя - 1000-1200 рублей на одного больного (в ценах 2002 года).

Реализация и внедрение результатов работы. Материалы диссертаци используются в лечебно-диагностическом процессе Воронежской областной клг нической психиатрической больницы, Воронежского областного клиническог психоневрологического диспансера. Они получили отражение в ряде статЫ опубликованных в центральной и местной печати, а также применяются в учеС ном процессе на кафедре фармакологии, кафедре психиатрии, наркологии, обще и медицинской психологии Воронежской государственной медицинской акад< мии им. Н.Н.Бурденко.

Основные научные положения, выносимые на защиту.

1 .Комплексная оценка динамики клинико-иммунологических показателе больных с острым приступом шизофрении в условиях стандартной ПФТ выявляб два варианта течения психоза: а), благоприятное и б), неблагоприятное.

2.Иммуномодуляторы (НН и ЛЗ) преимущественно потенцируют антипс! хотический эффект стандартной ПФТ у больных с острым приступом ышзофр!

НИИ.

3.При назначении КП отмечается положительная динамика психопатолог! ческих проявлений острого приступа шизофрении, коррелирующая с изменение показателей функционального состояния иммунной системы.

4.Обобщенная схема управления процессом лечения больных с острым пр! ступом шизофрении позволяет на основе использования логической модели пр! нятия решения по выбору терапевтической тактики оптимизировать результат лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждалш на следующих конференциях и семинарах: всесоюзной конференции "Актуальнь: проблемы современной психонейроиммунологии" (Воронеж, 1985); заседани Воронежского отделения Российского общества психиатров (Воронеж, 198' 2000); Второй Всероссийской конференции по психонейроиммунологии с межд; народным участием (Томск, 1997); итоговой юбилейной научной сесси "Современные методы профилактики, диагностики и лечения важнейших забол ваний" (Воронеж, 1998); областной научно - практической конференции "Де! науки: диагностика и новые технологии в здравоохранении" (Липецк, 1999); мег региональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы психиа рии и медицинской психологии" (Воронеж, 1999; 2000); 67 - ой научной сессг Курского государственного медицинского университета и отделения меди» биологических наук Центрально-черноземного научного центра РАМН (Курс 2002).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страниц; машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 26 рисунками. Работа с стоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 гл; собственных результатов исследования и их обсуждения, заключения, практич ских рекомендаций, выводов, библиографического указателя и приложения. Ук затель литературы содержит 201 источник, в том числе 140 отечественных и < зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проводились на базе обшепсихиатрических отделений Воронежской областной клинической психиатрической больницы (гл. врач - к.м.н. С.В. Ларских), Воронежского областного психоневрологического диспансера (гл. врач - В.М.Кизяковский), на кафедре фармакологии (зав. кафедрой - проф. К.М. Резников) и кафедре психиатрии, наркологии, обшей и медицинской психологии (зав. кафедрой - проф. 0.10. Ширяев) ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Общая характеристика обследованных больных. Под нашим наблюдением находилось 80 больных приступообразно-прогредиентной шизофренией. Диагноз устанавливался на основании клинических критериев, разработанных в Институте клинической психиатрии НЦ психического здоровья РАМН (МКБ-9). Условиями отбора являлись возраст 18-45 лет, остро или подостро развившиеся состояния с преобладанием в структуре синдрома аффективных, аффективно-бредовых, гал-люцинаторно-бредовых расстройств (F20.0; F25.0; F25.1; F30.2; F32.3 по МКБ-10), отсутствие сомато-неврологической и инфекционной патологии, перерыв в приеме психотропных препаратов не менее 2-х недель перед началом обследования.

Больные в зависимости от применяемой терапии были распределены на следующие группы: 1-я (п=62) - модель прогноза при остром приступе шизофрении, 2-я (п= 21) - стандартная ПФТ, 3-я (п=21) - ПФТ + НН, 4-я - (п=20) - ПФТ ЛЗ, 5-я (п=18) - КП. Контрольную группу (п=50) составили здоровые лица - доноры.

Характеристика методов исследования. В работе использован клинико-психопатологический метод исследования с подробным анализом общих анамнестических сведений, особенностей течения болезни (дебюта заболевания, количества поступлений в стационар, с изучением психопатологической структуры приступа и ремиссии, анализом проводимого лечения).

Для оценки клинических проявлений у больных шизофренией применяли количественную шкалу аффективно-бредовых и аффективно-кататонических синдромов (Авруцкий Г .Я., Зайцев С.Г., 1975), до лечения (ДО), а затем каждые 10 цней до выписки из стационара. Давалась оценка эффективности лечения в баллах по шкале нормализации поведения и редукции симптоматики (НПРС) на 20 день терапии (С.Г. Зайцев, 1984).

Иммунологические методы исследования. Совокупность Т-лимфоцитов (Т-тф) определяли по методу M.Jondall et al. (1972); совокупность В-лимфоцитов (В-тф) - по методу М. Dolen et al. (1978). Активные Т-лимфоциты (акт.Т-лф) опреде-тяли по методу L.Wybran, H.H.Fudenberg (1973); ауторозеткообразующие Т-шмфоциты (ауто Т-лф) - по J.Galaux et al. (1979); теофиллинчувствительные Т-шмфошты (Т-супр.) и теофиллинрезистентные Т-лимфоциты (Т-хелп.) - по методу S.Limatibul et al. (1978). Количественное определение иммуноглобулинов lg) проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле (G.Mancini ei al. 1964). Динамика иммунологических расстройств оценивалась по A.M. Земской} 1986; 1997).

Полученные данные обработаны с использованием дискриминантного ана-шза, корреляционного анализа, парного двухвыборочного t-тест Стьюдента с тредставлением результатов на ПЭВМ класса Pentium -2 с помощью пакета стати-

стического анализа SSPS и электронной таблицы Excel 7.0 в операционной сред Windows (А.Афифи, С.Эйзен, 1982; А.Н.Лебедев. 1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Прогностические критерии течения острого приступа шизофрении по дан ньш иммунного статуса.

Проведение клинико-иммунологического исследования больных приступе образно-прогредиентной шизофренией необходимо для выбора иммунологи1« ских показателей, которые можно было использовать в качестве маркеров пропк: за течения приступа. Характеристика иммунного статуса больных на этапе психс тического приступа и в ремиссии представлена в таблице 1.

Таблица

Иммунный статус больных приступообразно-прогредиентной шизофренией на высоте приступа (п =62) и в ремиссии (n=52) М х m

Показатели иммунного статуса Результаты исследования на высоте приступа Результаты исследования в ремиссии

% абс. % абс.

Лейкоциты 7888 ±279"* 7413=278

Лимфоциты 25.36il.36"" 1910±Ю8"" 29,65±1.44"*\ 2109±95*

Т-лф 56,69=1,17 1087=65*" 59,09=1,31 i 246=61

Акт. Т-лф 46.05±1,35 887 ±56" 44,95±1,4б 957±54

Т-хелп. 41,08±1,19* 792±53 40,79±1,45 864+47

Т- супр. 1<5,91±1,01" 326±27"" 18,344=1,1 381±28"

Луто-Т-лф 23.46=0.98 i 439+27' 1 24.2+1.1 511=35

В-лф 22.2=0.77 1 420±26* 20.48i0.87 440=30

IgA (г/л) 1 2.13±0,15 2.35±0,14

IgM (г/л) j 1,5б±0Л 1,69±0,Г

IgG (г/л) 13,86±0.65 14,17±0,62 .

Т-хелп./Т-супр. 3.25=0.32*" 2,66+0,2"

Примечание: *-р<0,05; *'-р<0,02; "*- р<0,01; **"-р<0,001 по сравнению с показателям группы здоровых доноров; * - р<0.05 - по сравнению с обследованием до лечения.

Иммунный статус больных приступообразно-прогредиентной шизофрение па этапе психотического приступа характеризовался повышением по сравнена со здоровыми донорами отношения Т-хелп./Т-супр. т.е. имелся количественны дисбаланс Т-лф. Отмеченный дисбаланс был обусловлен не только снижением кс личества Т-лф-супр., но и увеличением числа Т-лф-хелп.

Модели прогноза течения приступа шизофрении по данным иммунного статуса.

Рис. 1.

Обозначения: А - благоприятное течение приступа; В - неблагоприятное течение приступа 1. лейкоциты. 2. лф абс. 3. Т - лф %. 4. Т - лф абс. 5. акт. Т-лф %. б. акт. Т-лф абс. 7. Т-хелп. %. 8. Т- хелп. абс. 9. В - лф %. 10. В - лф абс. П в.

Кроме того на высоте приступа наблюдалось снижение абсолютных вели-ин Т-лф, акт. Т-лф., ауто Т-лф и В-лф, что по-видимому, связано со значитель-ым уменьшением общего количества лимфоцитов, сопровождающим этот пери-ц заболевания; изменение концентрации ^ А, М и в на высоте приступа было гдостоверным. Увеличение количества лейкоцитов вероятно можно рассматри-пъ как компенсаторную реакцию организма.

Анализ параметров иммунологического статуса позволил всех больных рас-ределить на 2 группы: 1. "благоприятное течение приступа" (БТП) (п=28), у ко->рых наблюдалась высокая эффективность терапии в первые 20 дней (>2 баллов о шкале НПРС), длительность нахождения в стационаре этих больных составила 7,7+3,4 дня; 2."неблагоприятное течение приступа" (НТП) (п=34), у которых наглодалась тенденция к затяжному течению и показатели редукции симптоматики енее 2 баллов, а длительность нахождения в стационаре составила 68,0+3,8 дня.

Дискриминантный анализ отдельных иммунологических тестов показал, что 1ждый показатель и их любые сочетания имели низкую степень информативно-ги, поэтому для оценки целесообразно использовать всю совокупность иммуно-■)гических признаков. Показано, что наиболее существенно изменен иммунный атус при НТП. При этом наблюдалось угнетение иммунологической реактивно-

сти, выражавшееся в существенном уменьшении как общего числа лимфоцитоЕ так и отдельных популяций Т-лф и в. Напротив, при БТП иммунологическт дисбаланс был менее выражен, а уровень отдельных иммунологических показате лей был повышен, по сравнению с таковым у здоровых. Следовательно, целесо образно рассматривать совокупности иммунологических показателей, представ ленные в графических моделях БТП и НТП (рис. 1). V

У 52 из общего числа больных были исследованы иммунологические пока затели в период терапевтической ремиссии. Как видно из таблицы 1, в период ре миссии достоверно (р<0,05) увеличилось, по сравнению с показателями до лече ния. относительное количество лимфоцитов. Динамика остальных иммунологиче ских показателей была незначительной. У больных в период ремиссии отмечаете снижение абсолютного количества Т- супр. относительного и абсолютного коли чества лимфоцитов, а также увеличение отношения Т-хелп./Т-супр. и концентра ции

Итогом изучения показателей функционального состояния иммунной сис темы больных'с острым приступом шизофрении на этапе психотического прист> па и в период ремиссии являются следующие положения:

1. На высоте приступа имеет место дисбаланс иммунной системы, проявляющий ся в изменении количественных пропорций Т- и В-лф, а также в усилении гу моральных реакций иммунитета. В ремиссии частично устраняется иммуноло гическая недостаточность, однако сохраняющийся дисбаланс иммунорегуля торных Т-лф и повышение уровня ^ А иМ свидетельствуют о стабильноеп нарушений иммунного гомеостаза и являются, по-видимому, маркерами эндо генного фона заболевания.

2. Клинические особенности течения приступа заболевания в известной мере оп ределяются исходным уровнем иммунологической реактивности, что позволя ет использовать показатели иммунного статуса для предварительного прогноз; течения приступа.

Наличие существенных изменений иммунологической реактивности боль ных шизофренией на этапе психотического приступа показало целесообразное! применения в комплексной терапии иммуномодулирующих препаратов. 2. Влияние нуклеината натрия и левамизола на проявления острого нрлсту на шизофрении.

Исследование на этом этапе работы проведены в 3-х группах больных 1.ПФТ (комбинация нейролептиков, антидепрессантов и солей лития в индивиду ально адекватных дозах); 2.ПФТ+НН; З.ПФТ+ЛЗ. Для оценки степени терапевта ческой эффективности использовали шкалу НПРС. Случаи, когда оценка по шка ле на 20 день лечения равнялась или была больше двух баллов, рассматривали ка: высокую терапевтическую эффективность (ВТЭ), менее двух баллов считали низ кой терапевтической эффективностью (НТЭ).

Больных всех 3-х групп по этим признакам также распределили на 2 под группы: ВТЭ и НТЭ. Анализ психопатологических проявлений проводился с ис пользованием балльной оценки по 5 симптомокомплексам. Средний балл по каж дому симптомокомплексу и общей балльной оценке у больных до лечения при нимался за 100%.

Анализ динамики клинико-иммунологнческих показателей у больных с острым приступом шизофрении в процессе ПФТ.

В 1 группе больных (п=21) у 10 (47,6%) на 20 день наблюдалась В'ГЭ, а у эстальных 11 (52,4%) - НТЭ. Среди больных с ВТЭ шизоаффективный тип про-гредиентности наблюдался у 80,0±13% больных и в структуре приступов преоб-тадали аффективные и аффективно-бредовые расстройства, в то время как у зольных НТЭ шизоаффективный тип прогредиентности имел место в 45,0±16% :лучаев, а психопатологические расстройства отличались большей глубиной (аффективно-бредовые, галлюцинаторно-бредовые).

Среднее количество приступов, предшествующих настоящему обследованию, оказалось практически одинаковым в обеих группах, что позволяет предпо-южить более благоприятное течение процесса у больных с ВТЭ, длительность заболевания у которых была больше, чем у больных с НТЭ. Об этом свидетельству-;т и средняя продолжительность ремиссии, которая у больных ВТЭ составила 14,7±4,2 месяца, а у больных НТЭ только 8,3±2,5 мес.

Корреляционный анализ не выявил надежной зависимости терапевтической эффективности от величины, как общей балльной оценки, так и оценки симптомокомплексов, поэтому наиболее существенным для прогноза эффективности те-запии представлялось исследование динамики симптоматики.

Изменение общей балльной оценки происходило в зависимости от эффективности терапии, причем достоверные различия (р<0,05) общих балльных оценок имели место на 20 день лечения. На 30 день лечения у больных с ВТЭ веди-шна общей балльной оценки составляла 6±1% от исходного уровня, в то время сак у больных с НТЭ - 37+6% (р<0,001).

Аналогичная динамика симптоматики наблюдалась при оценке симптомо-(омплексов: "нарушения мышления, внимания, ориентировки" и "социально-грудовая дезадаптация", Достоверные различия выраженности симптоматики в ¡ависимости от терапевтической эффективности имели место на 20 и 30 день лекция. Динамика симптомокомплексов "аффективные расстройства", 'галлюцинаторно-бредовые расстройства", "нарушения психической активности и :на" в меньшей степени зависела от терапевтической эффективности. Различия :редних балльных оценок вышеуказанных симптомокомплексов у больных с ВТЭ 1 НТЭ достигали степени достоверности только на 30 день.

Поскольку ранее было установлено, что характер приступа в какой-то мере шределялся уровнем иммунологической реактивности больных, то в последую-цем было проведено исследование иммунного статуса больных с ВТЭ и НТЭ в ¡роцессе использования ПФТ (табл.2). Из таблицы следует, что показатели функ-шонального состояния иммунной системы больных с ВТЭ до лечения имели дос-оверные различия по ряду показателей при сравнении с контролем, тогда как у ¡ольных с НТЭ практически не отличались.

В процессе ПФТ обнаруживалась зависимость степени терапевтической ффективности от особенностей изменения иммунного статуса больных. Так, у ¡ольных с ВТЭ иммунный статус до лечения характеризовался иммунологиче-кой недостаточностью и в процессе терапии выявлялся иммуностимулирующий ффект ПФТ. В противоположность этому у больных с НТЭ иммунный статус до

лечения практически не отличался от такового у здоровых доноров, а в процессе ПФТ наблюдался иммуносупрессирующий эффект в отношении Т-лф, Т-супр. и акт. Т- лф оказалось достаточно стабильным и длительным.

У больных с ВТЭ иммуностимулирующий эффект выявлялся на 10 день лечения и в последующем изменений иммунного статуса больных практически не наблюдалось, что соответствовало улучшению психического состояния к 20 дню терапии.

Тенденция к затяжному течению приступа у больных НТЭ совпадала с им-муносупрессирующим эффектом ПФТ, который обнаруживался на 10 день лечения и в последующем усугублялся по ряду иммунологических показателей. То есть "иммуностимулирующее" действие ПФТ можно рассматривать как фактор, свидетельствующий о благоприятном прогнозе в отношении лечения, а "иммуносупрессирующее" действие, как фактор, указывающий на неблагоприятный прогноз терапии.

Этот вывод подтверждается данными анализа динамики психопатологической симптоматики в процессе лечения. Следовательно, изменения иммунного статуса больных шизофренией на этапе психотического приступа могут быть использованы для прогноза эффективности проводимой терапии. Маркерами неблагоприятного прогноза ПФТ являются дефицит Т-лф и акт. Т-лф на 15-20% от исходного уровня и дефицит Т-супр., составляющий более 30% от исходного уровня, формирующиеся к 20 дню лечения.

Таблица 2

Динамика показателей иммунного статуса в подгруппах больных шизофренией с ВТЭ и НТЭ

при использовании ПФТ

Группы Сроки Лейк. абс. Лф Т-лф Акт. Т-лф Т-хелп. Т-с\ пр.

% и абс. % и абс. % и абс. % и абс. % и абс.

ВТЭ До 7061±509 27,8±3" 53,7+2,3 46,4+2,7 33,9±2 19,8+1,6

п =10 лечения 1895+200" 1021+120" 891+121 641±77" 379±53

10 6716±405 30.7х 3 58,1 ±3.6 45,5+3.5 42,3±3* 18.5x3.4

2092±272 1232+127 90б±96 837+96 390±118

20 7902+906 29,2±3 57,4+2.6 44.3±3.5 39,7+2.6 17.8-2.2

2137+195 12П±119 925±99 843+91 372+49

НТЭ До 8978+1159 28+4,7 58,7±2,5 47,4±2,2 39,1+2,6 19.6±2.7

п =11 лечения. 2293x425 1308+225 107Ы97 886+188 422±96

10 9878±1235 "6 19,2±1,7"# 56+3 42+2.3 35,8+3 20.2+2.1

1795+199 " 1038±164 768+114 " 657+105 " 386+76

20 8250±1424 27,б±3,7 • ^±3,0 "* 39+3,8 36,4+1,9 13,2±1,7

2178—407 1059+187 934+239 802+155 267±51"

Продолжение таблицы 2.

Группа Сроки Дуто- Т-лф.% и. абс. В-лф Иммуноглобулины Т-хелп.'Т-

% и. абс. А М ' О с>нр.

ВТЭ (п=10) До лечения 20,2±1 381+45 " 23,3+1,5 428+41 2,15+0,33 1,56+0,15 14,36+1,48 1,95+0,34

10 23,9+2,3 456+36 22,4+2 433+38 1.99+0,27 1,89+0,25 14,08+1,93 2.63+0,43

20 25.1 + 1,6* 528^49" 22.6+1,8 472-47 2.13+0.32 1,69+0,16 13.76+1,74 2,64^0.37

НТЭ (11=11) До лечения 22+2,1 480+87 22,9+2.8 505+87 2.17+0,4 1,34+0.21 12.76+1,79 2.54+0.54

10 21,4+2,3 398+73 18,3+2,4 157+80 2,1+0,35 1,31+0,15 14,24+1,72 1,97+0,26

20 24,4+2.6 558=145 21.6+1.4 479+106 2.32+0.27 1,62+0.36 15,07+1.83 3.21+0.61

Примечание:" - различия по сравнению с контролем; *- достоверные различия но сравнению с уровнем до лечения; Ч- достоверные различия показателей в подгруппах больных.

Динамика клинико-иммунологических показателей у больных с острым приступом шизофрении при использовании ПФТ+НН.

Больные 2 группы (п=21) помимо ПФТ получали НН в суточной дозе 1,2 г (0,4x3 раза) в течение 20 дней. Оценка эффективности терапии по шкале НПРС на 20 день лечения показала, что ВТЭ наблюдалась у 11 больных (52,4%), а НТЭ - у 10 больных (47,6%).

Выделенные по степени терапевтической эффективности подгруппы больных существенно различались по длительности заболевания (р>0,05), числу предшествующих приступов (р<0,05) и длительности пребывания в стационаре (р<0,01).

Сравнение выраженности симптоматики до лечения в подгруппах больных с различной терапевтической эффективностью не выявило значительных различий как по отдельным симптомокомплексам, так и общей балльной оценке. Достоверные различия (р<0,05) общих балльных оценок в указанных подпзуппах больных имели место на 10 и 30 дни терапии.

Динамика показателей иммунного статуса в подгруппах больных шизофренией с ВТЭ и НТЭ при использовании ПФТ+НН представлена в табл. 3.

По материалам таблицы следует, что исходный уровень иммунологической реактивности больных, получавших ПФТ+НН, характеризовался увеличением процентного содержания отдельных популяций Т-клеток при одновременном снижении абсолютного числа лимфоцитов.

В процессе применения ПФТ+НН у больных с ВГЭ наблюдался "иммуномодулирующий" эффект, выражавшийся в снижении процентного содер-

жания Т- и В-лф и увеличении абсолютного числа Т-лф и общего количества лимфоцитов. Тем самым в какой-то устранялся разрыв между процентным и абсолютным количеством лимфоцитов и Т-лф. Наиболее активно НН воздействовал на популяции Т- хелп., В-лф и акт. Т-лф. Причем, в отношении последних, имел место выраженный "иммуносупрессирующий" эффект. На 10 день терапии у больных с НТЭ наблюдалось снижение абсолютного количества всех иммунологических показателей независимо ох их исходного уровня до лечения.

При этом процентное содержание как отдельных популяций Т-лф, так и В-лф практически не изменилось. На 20 день лечения у больных НТЭ наблюдалось увеличение абсолютного количества Т-лф всех популяций и В-лф, а также общего числа лимфоцитов и лейкоцитов. Причем, в отличие от изменения иммунного статуса больных с ВТЭ, уровень акт. Т-лф и ауто Т-лф в процессе терапии практически не изменялся, а процентное отношение и абсолютное количество Т- су пр. и В-лф к 20 дню терапии увеличилось по сравнению с уровнем до лечения. Если изменение числа Т- хелп. и отношения Т-хелп./Т-супр., а также концентрации у больных с ВТЭ наблюдалось на 10 день терапии, то у больных с НТЭ аналогичные изменения показателей имели место на 20 день, то есть эффект действия НН на эти иммунологические показатели был отставлен по времени.

Таблица 3

Динамика показателей иммунного статуса в подгруппах больных шизофренией с ВТЭ и НТЭ

при использовании ПФТ+НН

Группы Сроки Лейкоциты абс. Лф % и абс. Т-лф % и абс. Акт. Т-лф % и абс. Т-хелп. % и абс. 1 -С) пр. % и абс.

ВТЭ 11=11 До лечения 7!21±322 24.9~2.5 1723±151 " 61.5+3,1 1058±91 " 51+4.1 877±100 47.5±2.6" 828±77 16.3+2.2 288=42 "

10 7923±606 26=2,7 " 203б±2б0 56±2.1 112±129 43,4±2,3 836±82 " 39+1,9* ' 799±1 Об 174.2,4 313±53 11

20 8497=747 " 27.1±3 " 2060±169 54.8+2,6 1135±116 37.4±1,8"* 785±92 " 38=2.1* 798±97 16.9=3.2 341±56 "

НТЭ п=10 До лечения 8871=1098 24.б±3,5 " 20Ш213 61,5±3,9 1228±144 50,4±3,6 999+113 46.5±3,3 " 936±132 15,1+3,7 303=75 "

10 8271±1036 21,1±4,7 " 1562±225 " 59.8+3,2 949±166" 49,5+3,9 784+138 42,9±3,8 678—130 16.7+2.6 268=58 "

20 9671+891 " 22.6=3,5 " 2042+160 57.1±3 1166±104 48± 1,7х 983±90 37,4+3.2 784+114 19,7+3,1 381±41

Продолжение табл.3.

Группы Сроки Дуто Т-лф % и абс. В-лф % и абс. Иммуноглобулины Т-хелп7Г-супр.

л М О

ВТЭ п-11 До лечения 29+2.3 " 499±56 24.4+1.1" 427+42 2.42+0,43 1.53+0,22 13,29+1,66 3.71 + 0.79

10 23.7+2.2 448+48 24,1 +2.1 474+53 2,03=0,27 1.37+0.2 11.54+0.71" 2.32^0.41

20 22,3+2,5 461+62 20,5+1,1* 420+40 2,5б±0,33 1,52+0,18 14,01 ±1,23 2,25±0,82

НТЭ п=10 До лечения 25,5=0,92" 512+57 18,8+3,5 363+60" 1,76+0.37 1,57±0.21 12.9+1.12 4,14+0.89"

10 24,7+2.1 399+81 19.3+1.5 296+42'4" 1.95+0.39 1.56+0.26 13,15-1,86 3.19*0.75

20 25,7+2,4 534±76 23,9+2,5 499+81 1,97+0,26 1,56+0,16 12,13+0,63" 2,26+0,43

Примечание: "-различия по сравнению с контролем; ^достоверные различия по сравнению с уровнем до лечения; достоверные различия показателей в подгруппах больных.

Клинико-иммунологические показатели больных с острым приступом шизофрении в динамике применения ПФТ+ЛЗ.

Больные 3 группы (п=20) помимо Г1ФТ получали ЛЗ в суточной дозе 150 мг однократно в течение 3 дней, после чего следовал перерыв в приеме препарата на 4 дня. Каждому больному было проведено три курса лечения ЛЗ.

Оценка эффективности терапии по шкале НГ1РС на 20 день показала, что ВТЭ наблюдалась у 7 больных (35%), НТЭ - у, 13 больных (65%). Под1руппы больных были практически идентичны по возрасту и полу, в то же время для больных с ВТЭ было характерно начало заболевания в более позднем возрасте и меньшая длительность болезни, чем у больных с НТЭ. У большинства больных с ВТЭ (86±14%) наблюдался шизоаффективный тип прогредиентности заболевания и в клинической картине приступа преобладали аффективные и аффективно-параноидные расстройства. Напротив, у больных с НТЭ шизоаффективный тип имел место только у 46±14% больных и у большинства пациентов (69±13%) наблюдался галлюшшаторно-параноидный приступ.

Сравнение выраженности симптоматики до лечения в подгруппах больных с различной терапевтической эффективностью не выявило существенных различий по балльной оценке и по отдельным симптомокомплексам. На 10 день терапии в подгруппах больных с ВТЭ и НТЭ наблюдались различия динамики сим-птомокомлексов и общей балльной оценки, причем для симптомокомплексов "аффективные расстройства" и "социально-трудовая дезадаптация" различия достигли степени достоверности (р<0,05).

Достоверные различия (р<0,05) общих балльных оценок в указанных подгруппах больных имели место на 20 день, а симптомокомлексов "нарушения мышления, внимания, ориентировки", "галлюцинаторно-бредовые расстройства" и "нарушения психической активности и сна" - на 30 день терапии (соответственно р<0,001, р<0,01 и р<0,001).

Как видно из табл.4 у больных с ВТЭ увеличивалось процентное содержание Т-лф, акт. Т-лф и Т- супр., уровень которых до лечения был снижен по сравнению с таковым в контрольной группе. В то же время наблюдалось снижение количества ауто Т-лф, В-лф, отношения Т-хелп./Т-супр., концентрации и лейкоцитов, исходные значения которых были повышены по сравнению с таковыми в контрольной группе.

У больных с НТЭ в процессе применения ПФТ+ЛЗ увеличивалось абсолютное количество всех субпопуляций Т-лф и В-лф, прежде всего за счет увеличения общего числа лимфоцитов периферической крови, в то время как процентное содержание Т-лф, Т- хелп. и Т- супр. практически не изменилось, а пропорция акт. Т-лф, ауто Т-лф, В-лф. и концентрация незначительно увеличилась. В подгруппах с ВТЭ и НТЭ при использовании ПФТ+ЛЗ наблюдались одинаковые тенденции изменения концентрации А и М.

Таким образом, НН потенцирует антипсихотическое действие психотропных препаратов, наиболее убедительно в первые десять дней терапии, что создае: условия для раннего начала реабилитационных мероприятий и способствует сокращению сроков пребывания больных в стационаре. Использование НН целесообразно ограничивать десятью днями, так как более длительное применение сопровождается обострениями психопатологической симптоматики и увеличением частоты побочных действий ПФТ.

Степень терапевтической эффективности при использовании НН коррелирует с улучшением иммунологического гомеостаза больных. ЛЗ оказывает сенсибилизирующее действие на организм больных в отношении ПФТ, проявляющееся разнообразными побочными эффектами и осложнениями ПФТ, а также обострениями и усложнением психопатологических проявлений, преимущественно в первые десять дней лечения.

Тем самым создаются условия и увеличивается вероятность затяжного течения приступа. Использование ЛЗ на этапе активных клинических проявлений заболеваний представляется нецелесообразным.