Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении

На правах

ВИЛЬЯНОВ Владимир Борисович

КЛИНИКО-ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ПАТОМОРФОЗ ПАРАНОИДНОЙ ШИЗОФРЕНИИ

14.00.18 - психиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Саратов 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант: Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

доктор медицинских наук, профессор Б Д Цыганков

доктор медицинских наук, профессор Б.Е.Микертумов

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Петрова

доктор медицинских наук, профессор А.П.Коцюбинский

Военно-медицинская академия им С.М.Кирова

Защита состоится « » _2005 г. в_часов на

заседании диссертационного совета Д 208.093 01 при Государственном учреждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В М. Бехтерева» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного учреждения «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Автореферат разослан « »_2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ю.Я.Тупицын

1ШТГ

з Лз-^з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Оценка современных особенностей феноменологии и течения шизофрении, связанная с развитием явлений положительного и отрицательного патоморфоза, сложна и противоречива (Еникеев Д.Т.1977; Авруцкий ГЯ, Недува A.A., 1981; Мосолов C H., 1996).

Наряду со снижением частоты проявления грубых дефицитар-ных состояний и других психопатологических расстройств, ранее считавшихся некурабельными (Wyatt R.J., 1991), отмечен неуклонный рост числа терапевтически резистентных больных с непрерывным течением процесса (Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996; Fenton W S., 1997; McGIashan Т.Н., 1996 и др.), у которых ранее эффективная терапия оказывается безрезультатной, что требует назначения новых препаратов, полипрагмазии и специальных противорезистентных мероприятий (Цыганков БД , 1980, 1981; Малин Д И., Рывкин П.В., 2002). Наиболее актуальные на сегодняшний день проблемы психофармакотерапии шизофрении связаны с тенденцией к хронифи-кации процесса, возрастанием стоимости лечения при неудовлетворительном его качестве (Доклады ВОЗ, 1993).

Современные клинические и эпидемиологические исследования больных шизофренией выявили неоднозначность динамики показателей болезненности и заболеваемости, характера течения данного заболевания в различных регионах мира, социальных и этнических группах (Гурович И.Я. и др , 1995; Procopio M., Marriott Р.К., 1998; Suvisaari J M. et al., 1999; Berger С et al., 2000). Изучение участия эндогенных (Москаленко В.Д., 1980, Шапиро Ю.А., 1980; Риц-нер М.С и др., 1990; Голимбет В.Е., 2003; Vaswani M., Kapur S., 2001) и экзогенных детерминант в проявлениях и распространенности шизофрении, в том числе географических, социальных, этнических, тендерных различий, миграционных процессов (Аграновский М.Л., 1984; Друзь В Ф., 1984; Suvisaari J.M. et al., 1999; Lynge I. et al 1999; Riecher Rossler A. et al. 2000; Berger C. et al., 2000; Miller P.R et al, 2004), показало, что все перечисленные факторы оказывают свое влияние опосредованно и во взаимосвязи друг с другом, формируя региональную уникальность проявления данного заболевания как в каждый рассматриваемый временной период, так и в динамике развития, определяющей его изменчивость (патомор-фоз).

Таким образом, при решении проблемы оптимизации психофармакотерапии шизофрении необходимо учитывать влияние двух факторов' с одной стороны, это изменчивость самого заболевания, с другой - изменения, привносимые лекарственным воздействием.

Психофармакотерапия является доступным, широко применяемым и относительно безопасньж ^ методом лече-

БНБЛИОТЕКА >

09 ЗМРшщЬЬ.> !

ния больных шизофренией (Авруцкий Г.Я., 1981; Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., 1999, Stephen M. Stahl, 2002) Несмотря на доказанную целесообразность использования при данном заболевании различных классов психотропных средств, нейролептики (антипси-хотики) занимают среди них ведущее место От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит в конечном счете общая эффективность терапии.

Научные стратегии, рекомендуемые учеными для лечения больных шизофренией базируются на необходимости учета многофакторности процессов, лежащих в основе терапевтической эффективности современных психотропных средств, одновременности воздействия их и на патогенетические механизмы заболевания, и на сохранность компенсаторных возможностей личности больного (Морозова M А., 2002).

По мнению W.S Fenton, J M Kane (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным, и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендаций.

Появление новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов в большинстве стран актуализирует проблему относительной ограниченности финансовых средств, выделяемых на здравоохранение (Галин А.С , 1999) Кризисные явления в здравоохранении, обусловленные недостатком финансирования, характерны для многих стран мира, что определяет настоятельную потребность в разработке обоснованных и дифференцированных показаний к тому или иному варианту терапии с привлечением методов эпидемиологического, фармакоэпидемиологического, фарма-коэкономического анализа и доказательной медицины.

В этой связи представляются актуальными подведение итогов почти полувекового периода применения нейролептиков при лечении больных шизофренией, определение современных особенностей патоморфоза данного заболевания в условиях широкого использования психофармакотерапии в стационарных и во внеболь-ничных условиях и разработка клинических и параклинических предикторов для дифференцированного применения различных групп современных антипсихотиков.

Цель исследования

Цель настоящей работы состоит в построении концепции современного патоморфоза параноидной шизофрении и разработке на ее основе принципов оптимизации психофармакотерапии данной категории больных путем дифференцированного применения различных групп антипсихотиков.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ эпидемиологических показателей (заболеваемости и болезненности) шизофрении среди населения г. Саратова за последние 35 лет.

2 Провести интегративную оценку динамики психопатологических проявлений, результативности терапии, уровня социального и профессионального функционирования больных и выделение на основании полученных данных вариантов развития параноидной шизофрении.

3 Изучить динамику соотношения выделенных вариантов развития параноидной шизофрении и наиболее характерных клинических параметров, отражающих особенности изменчивости данного заболевания у нескольких поколений больных

4. Исследовать результативность применения некоторых традиционных нейролептиков у больных параноидной шизофренией, впервые или повторно получавших лечение в 1968-1970 и 19982000 гг Определить рейтинг влияния некоторых наиболее значимых клинических параметров на эффективность данного лечения в указанные временные периоды.

5 Провести сравнительное изучение результативности лечения некоторыми традиционными (галоперидол, тиопроперазин, трифлуоперазин), традиционными, обладающими отдельными свойствами атипичных (перфеназин, зуклопентиксол, флупентиксол) и атипичными (кветиапин и респиридон) антипсихотиками больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими проявлениями в структуре обострений патологического процесса.

6. Исследовать динамику когнитивных нарушений при лечении некоторыми современными антипсихотиками, у больных параноидной шизофренией с различными вариантами течения заболевания, длительностью и характером психопатологических проявлений шизофренического процесса, с учетом влияния тендерных различий.

7. Дать характеристику современному этапу клинико-терапев-тического патоморфоза параноидной шизофрении и определить прогноз его дальнейшего развития.

8. Разработать концепцию дифференцированного применения антипсихотиков, предусматривающую не только оптимизацию психофармакотерапии больных параноидной шизофренией в настоящее время, но и предупреждающую возможность усиления негативных тенденций патоморфоза данного заболевания

Научная новизна работы

Впервые на большом клиническом материале, включающем результаты длительного амбулаторного наблюдения, итоги стационарного лечения больных параноидной шизофренией в различные временные периоды, с помощью клинико-эпидемиологического,

клинико-психопатологического и клинико-психофармакотерапев-тического методов проведен анализ многолетней динамики проявлений данного заболевания в крупном промышленном центре

Впервые на основе полученных результатов определены современные особенности клинического патоморфоза параноидной шизофрении, выделены наиболее существенные его признаки.

Впервые проведен анализ сравнительной результативности двух периодов применения (1968-1970 и 1996-2003 гг) традиционных нейролептиков в практике лечения больных параноидной шизофрении. При этом дана оценка:

1) сравнительной эффективности традиционных нейролептиков в указанные временные периоды при первичном и повторном их применении;

2) динамике средних показателей интенсивности назначения данных антипсихотиков (суммарная курсовая доза), выраженной в хлорпромазиновом эквиваленте;

3) влиянию тендерных различий на показатели эффективности и интенсивности применения рассматриваемых нейролептиков при первичном и повторном лечении указанных больных

Впервые изучена связь интенсивности когнитивных нарушений с тендерным фактором и типом течения у больных параноидной шизофренией, с различными психопатологическими синдромами в структуре данного заболевания Определена динамика когнитивных расстройств в процессе психофармакотерапии указанных больных традиционными и атипичными нейролептиками.

Теоретически новым является рассмотрение выявленных характеристик патоморфоза параноидной шизофрении с позиций эволюционной теории пола, что позволило на основе общебиологических закономерностей дать более полную характеристику его современному этапу и прогнозировать дальнейшее развитие

Впервые, исходя из современных реалий патоморфоза параноидной шизофрении, разработаны принципы дифференцированной терапии больных с данной патологией- а) традиционными нейролептиками; б) нейролептиками, обладающих свойствами как традиционных, так и атипичных; в) атипичными антипсихотиками

Практическая значимость и реализация результатов исследования

На основании полученных данных можно проследить на протяжении нескольких десятилетий динамику и направленность патоморфоза параноидной шизофрении в г Саратове - крупном промышленном центре, в одном из типичных регионов России

Проведенное исследование позволит прогнозировать дальнейший характер изменения проявлений параноидной шизофрении, соотношение различных вариантов течения данного заболевания,

что имеет важное значения для планирования работы учреждений здравоохранения как в Саратовской области, так и в других регионах, имеющих сходные показатели развития промышленной и социальной инфраструктуры.

В результате проведенного исследования были получены количественные характеристики, отражающие динамику интенсивности применения нейролептиков при лечении больных параноидной шизофренией в различные временные периоды Эти результаты могут служить ориентирами для оценки адекватности длительности и интенсивности применения антипсихотической терапии у данной категории больных.

Определение дифференцированных показаний для назначения различных групп антипсихотиков позволит оптимизировать психофармакотерапию больных параноидной шизофренией, в том числе за счет более целенаправленного использования современных дорогостоящих препаратов.

Изучение современных тенденций патоморфоза параноидной шизофрении и прогноза результативности антипсихотиков у данной категории больных имеет значение и для определения приоритетных направлений в создании новых лекарственных средств, способных нивелировать выявленные негативные тенденции.

Полученные данные могут служить материалом для дальнейших исследований патоморфоза параноидной шизофрении проводимых с учетом влияния других биологических, демографических и социальных факторов.

Результаты диссертационного исследования используются в лечебной работе кафедры психиатрии Саратовского государственного медицинского университета, кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета, психиатрических отделений 2-й городской клинической больницы г.Саратова и Саратовского лечебно-консультативного центра.

Материалы диссертации включены в содержание лекций и практических занятий для студентов на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета, а также курсов семинаров для практических врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1 Параноидная шизофрения является динамичным патологическим процессом, претерпевающим в различные временные периоды существенные изменения в характере течения, клинических проявлений и возможностей лечения.

2 Патоморфоз параноидной шизофрении сопровождается выраженными неблагоприятными тенденциями, наиболее характерными из которых являются: существенное снижение возраста

дебюта заболевания наряду с усилением его прогредиентности, снижение терапевтической эффективности традиционных нейролептиков при возрастании необходимости использования высоких доз препаратов, усиление влияния тендерных различий на исследуемые параметры.

3 С учетом современных реалий патоморфоза параноидной шизофрении определены принципы оптимизации дифференцированного применения различных групп нейролептиков, основанные на обобщенной оценке следующих параметров: пол больного, характер психопатологических проявлений, тип течения шизофренического процесса, общее количество антипсихотических препаратов, полученное больным при курсовом лечении данного обострения, выраженность когнитивных нарушений.

4 Определено новое направление в оптимизации лечения больных параноидной шизофрении - регулярная коррекция терапевтических подходов, включающая выбор и интенсивность применения антипсихотика, осуществляемая с учетом современных особенностей патоморфоза данного заболевания.

5 Разработанный подход к оптимизации терапии данной категории больных позволяет в условиях лечебно-профилактического учреждения повысить качество их лечения при более рациональном распределении затрат на его проведение

Апробация работы. По результатам исследования опубликованы 42 работы, из них 1 монография. Результаты исследования были представлены на VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999), XIII Всероссийском съезде психиатров (Москва, 2000), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), региональной конференции «Клиника, адаптация и реабилитация больных шизофренией» (Томск, 2004).

Структура и объем работы. Материалы диссертации изложены на 296 страницах и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, четыре главы собственных исследований, обсуждение, выводы и научно-практические рекомендации, список литературы, включающий 168 отечественных и 274 зарубежных источника Работа иллюстрирована 54 таблицами и 19 рисунками.

Общая характеристика материала, задачи и методы исследования

В соответствии с целями и задачами данного исследования был проведен сравнительный анализ эпидемиологических показателей (заболеваемость и болезненность) шизофрении, амбулаторных карт пациентов, состоявших на учете в городском психоневрологическом диспансере, архивных историй болезни, результатов непосредствен-

нога наблюдения за лечением больных, нейропсихологического обследования для определения динамики нарушений когнитивных функций.

Независимо от характера исходных данных были использованы диагностические критерии для определения параноидной шизофрении, типа течения данного заболевания в соответствии с диагностическими критериями МКБ-10. Психопатологическое состояние больных было квалифицированно в соответствии со стандартизированной синдромальной оценкой (Жариков Н.М., Либерман Ю.И., 1970; Корнетов H.A., Шмелев А.А, 1996) и включало:

1) паранойяльный синдром;

2) острый бред;

3) галлюцинаторно-параноидный синдром (в рамках указанного синдрома были квалифицированы и состояния, включающие проявления синдрома Кандинского-Клерамбо),

4) парафренные состояния (в том числе синдромы галлюциан-торной, конфабуляторной и систематизированной парафрений).

Показатели динамики болезненности и заболеваемости шизофренией (из расчета на 10 тыс. взрослого населения) в г. Саратове были получены при анализе ежегодных отчетов о работе Саратовского городского психоневрологического диспансера с 1969 по 2003 г. Для сравнения соотношения количества больных с различными особенностями развития заболевания за последние 50 лет в марте 2002 года в 6 участках внебольничного психиатрического наблюдения (городской психоневрологический диспансер) в г. Саратове была произведена выемка всех амбулаторных карт больных параноидной шизофренией, чьи фамилии начинались на буквы «А», «Б», «В», «К», «Л», «М», «С», взятых под наблюдение с момента организации централизованной амбулаторной психиатрической службы в Саратове (начало 50-х годов) до настоящего времени. В исследование были включены пациенты, проявления болезни у которых соответствовали диагностическим критериям МКБ-10 Изучены амбулаторные карты 526 больных (277 мужчин и 249 женщин), содержащие данные о возрасте начала заболевания, динамике психопатологических проявлений за период внебольничного наблюдения и лечения, данные о частоте госпитализаций и результатах терапии в стационаре (по выпискам из историй болезни), продолжительности ремиссий и периода трудоспособности (до момента выхода на инвалидность)

Обработка материала включала рассмотрение клинических, терапевтических и социальных аспектов развития болезни

Клиническая оценка состояния больных включала определение типа течения шизофрении - приступообразный или непрерывный, особенности динамики доминирующей психопатологической симптоматики в периоды обострения заболевания и ремиссии.

Рассмотрение терапевтических аспектов предусматривало определение характера психофармакотерапии (регулярность, интенсивность, результативность) а также комплайентность лечения

Уровень социальной адаптации оценивался с учетом семейного статуса больных, взаимоотношения с членами их семей, степени занятости, способности к продуктивной деятельности, наличию или отсутствию асоциальных тенденций поведения.

Анализ динамики состояния больных с учетом указанных параметров позволил выделить три группы пациентов с различными вариантами развития болезни, которые были названы «респондеры», «патреспондеры» и «нонреспондеры» Под понятием «развитие болезни» рассматривался показатель, интегрирующий влияние клинического, терапевтического и социального факторов на течение и исход заболевания

1 Респондеры В эту группу были включены пациенты с присту-пообразно-прогредиентным и непрерывным вариантами течения параноидной шизофрении. У больных с приступообразно-прогредиент-ным течением клиническая картина обострений заболевания была представлена острым бредом с характерными для этого состояния психотическими проявлениями. Хронические бредовые переживания (преимущественно паранойяльного типа) не претерпевали существенного развития и на всем протяжении заболевания сохраняли черты инкапсулированности и стереотипности. Поведение больных на протяжении длительного времени оставалось упорядоченным. Личностные изменения проявлялись в виде повышенной сензитивности, раздражительности, некотором эмоциональном обеднении, утраты прежней привязанности к близким. Больные длительно сохраняли трудоспособность, снижение профессионального уровня (переход на менее квалифицированную работу) происходил, как правило, в структуре основной профессии больного.

2. Патреспондеры Течение заболевания характеризовалось прогредиентностью и утяжелением психотических проявлений. Клинические проявления были представлены галлюцинаторно-бредовыми переживаниями, преимущественно персекуторного характера, в структуре синдрома Кандинского-Клерамбо Бредовые высказывания носили все более динамичный, изменчивый характер, с последующей их стабилизацией на парафренном уровне С течением времени у всех больных данной группы происходило постепенное снижение уровня социального функционирования, появление черт асоциального поведения в виде злоупотребления алкоголем, склонность к правонарушениям и т.п.

3 Нонреспондеры Клиническая характеристика таких пациентов складывалась из массивной гаплюцинаторно-бредовой продукции, как в рамках синдрома психического автоматизма, так и в структуре различных вариантов парафрении, и выраженных дефицитарных про-

явлений, приводящих к глубокой социальной дезадаптации. С самого начала болезни наблюдалось значительное снижение уровня социального функционирования (нетрудоспособность, потребность в уходе и контроле за их поведением), проводимая психофармакотерапия как в стационарных, так и в амбулаторных условиях, приводила лишь к частичной редукции и дезактуализации психотических переживаний и упорядочиванию поведения больных Пациенты нуждались в постоянном уходе и контроле за их поведением.

Для определения сравнительной эффективности традиционных нейролептиков при лечении больных параноидной шизофренией в 1968-1970 и 1998-2000 гг проведено изучение архивных историй болезни пациентов, получавших лечение на базе кафедры психиатрии Саратовского государственного медицинского университета в указанные временные периоды Изучены истории болезней 423 больных.

Пациентов, получавших лечение в 1968 - 1970 гг. (контрольная группа), было 219 человек (78 женщин и 141 мужчины).

Больных, госпитализированных в 1998 - 2000 гг. (основная группа), было 204 человека (72 женщины и 132 мужчины).

На момент госпитализации и в процессе лечения состояние больных оценивалось по разработанной нами 5-балльной шкале.

Был произведен подсчет суммарной дозы нейролептиков, полученных каждым из исследованных больных на момент улучшения или полной редукции психотических проявлений Суммарная доза препаратов, в дальнейшем называемая нами «суммарная нейролептическая нагрузка» (СНН), для получения показателей, сравнимых при лечении различными нейролептиками, была переведена на хлорпро-мазиновый эквивалент (ХПЭ) в соответствии с существующими для каждого препарата коэффициентами (Nemeroff С В , ЗсИаЬЬегд А Е , 1995).

В зависимости от характера динамики продуктивных проявлений под действием проводимой терапии больные были разделены на группы с высокой, средней и низкой эффективностью лечения.

В группу больных с высокой эффективностью терапии (ВЭТ) были включены пациенты, у которых происходило быстрое формирование ремиссии с полной критикой к болезненным переживаниям. По используемой нами шкале, оценка психического состояния больных на момент полного выхода из психоза была не более 1 балла.

У пациентов со средней эффективностью терапии (СЭТ) выход из психоза был частичным, с наличием резидуальных проявлений. Оценка по шкале выраженности психических нарушений в этих случаях не должна превышать 2 балла.

В группу с низкой эффективностью терапии (НЭТ) были включены больные с незначительным или полным отсутствием положительного лечебного эффекта. Оценка на момент прекращения лечения в стационаре была не менее 3 баллов.

Объем непосредственных наблюдений за больными определялся задачами сравнительного исследования эффективности традиционных нейролептиков, традиционных нейролептиков с минимальными побочными эффектами и атипичных антипсихотиков. Были изучены результаты лечения в следующих группах больных:

1) получавшие галоперидол, тиопроперазин и трифлуоперазин в 1968-1970 гг. 173 пациента (50 женщин и 123 мужчины).

2) получавшие галоперидол, тиопроперазин, трифлуоперазин в 1996 - 2000 гг. 145 пациентов (37 женщин и 108 мужчин).

3) получавшие перфеназин, зуклопентиксол, флупентиксол в течение 1999-2003 гг 161 пациентов (77 женщин и 84 мужчины).

4) получавшие атипичные нейролептики кветиапин и рисперидон в 1999 - 2003 гг 95 пациентов (45 женщин и 50 мужчин).

Всего были изучены результаты печения 574 больных, 209 (36,4%) женщин и 365 (63,6%) мужчин, в возрасте от 17 до 60 лет (средний возраст - 36,7±3,8 лет). Продолжительность заболевания варьировала в пределах от 2 до 33 лет (средняя продолжительность болезни - 9,7±1,1 лет). Непрерывное течение заболевания было констатировано у 402 (70,0%) пациентов, приступообразное - у 172 (30,0%). Из общего числа исследованных больных 401 получали лечение в 1996 - 2003 гг (результаты собственных наблюдений). Варианты терапии и количество больных представлены в табл. 1

Таблица 1

Количество непосредственных наблюдений

и варианты терапии (1996 - 2003 гг).___

Варианты терапии Количество наблюдений

Женщины Мужчины Всего больных

Трифлуоперази н 10 28 38

Тиопроперазин 12 37 49

Галоперидол 15 43 58

Перфеназин 26 25 51

Зуклопентиксол 31 38 69

Флупентиксол 20 21 41

Рисперидон 25 28 53

Кветиапин 20 22 42

Всего больных 159 242 401

Лечение указанными препаратами проводилось в соответствии с существующими рекомендациями (Авруцкий Г.Я., Недува A.A., 1981, Мосолов С.Н , 1996).

Результативность лечения оценивалась исходя из особенностей и объема редукции психопатологических проявлений. Здесь также были выделены группы больных с высокой, средней и низкой эффективностью лечения.

Для получения сопоставимых показателей интенсивности ней-ролепсии средние курсовые дозы препаратов были переведены в

хлорпромазиновый эквивалент (ХПЭ) в соответствии с общепринятыми коэффициентами пересчета.

Для исследования когнитивных нарушений и их динамики у больных в процессе психофармакотерапии нами был использован сокращенный вариант теста Рейвена, состоящий из 30 матриц. Всего обследовано 236 больных.

Зуклопентиксол (перорально и в форме зуклопентиксола-ацетата) получали 43 пациента (19 женщин и 24 мужчины), флупен-тиксол - 35 больных (17 женщин и 18 мужчин), рисперидон - 39 пациентов (19 женщин и 20 мужчин), кветиапин - 25 больных (13 женщин и 12 мужчин). Эти больные составили основную группу (142 человека).

В контрольную группу были включены больные, поучавшие лечение традиционными нейролептиками - 94 пациента (38 женщин и 56 мужчин).

Отдельно была набрана группа из психически здоровых лиц - 73 человека (36 женщин и 37 мужчин) в возрасте от 18 до 57 лет (средний возраст - 35,1± 3,7 лет).

Характер психопатологических проявлений квалифицировался на основе синдромальной оценки, а их интенсивность - по шкале РАЫБЭ (Кеу Б.Р. е1 а1., 1987). Оценка выраженности психопатологических проявлений по шкале РАМБЭ производилась в тот же день, что и исследование когнитивных способностей.

Обследование больных производилось дважды: в начале госпитализации, как только позволяло их психическое состояние, и перед выпиской из стационара.

Статистическая обработка материала производилась по стандартному Т-критерию Стьюдента при нормальном распределении количественных признаков. Использованы расчет трехфакторной дисперсии для качественных признаков и полихорического показателя

связи на основе коэффициента контингенции фг Карла Пирсона

Таким образом, в настоящем исследовании использован комплекс преемственных методов, что позволяло провести всестороннее рассмотрение изучаемого вопроса

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика показателей болезненности и заболеваемости шизофренией в г. Саратове с 1969 по 2003 г.

С 1969 по 1981 г. показатель болезненности вырос с 34,2 до 52,3 случаев на 10 тыс. населения. В период с 1989 по 1998 г. было отмечено его снижение, при этом самый низкий уровень (48,2 на 10 тыс населения) был зафиксирован в 1993 году. С 1999 года наблюдается увеличение числа пациентов, состоящих на учете в городском психоневрологическом диспансере. В 2003 году этот показатель достиг максимального уровня за весь период существования централизо-

ванной внебольничной психиатрической помощи (55,4 на 10 тыс населения) Графически динамика болезненности представлена на рис.1.

(5

л 60

ь

о т- 50 -

Ш

X 40 -

о ф 5 30 -

(О X

г о

>. ц § 70 -

о о

о ш а X 10

¡3 а> т

X

§

-45,2

51,7 51,8

Ш

ш <*л

48,9

49,9

19691973

19741978

19791983

19841988

19891993

19941998

54,1

19992003

Рис 1 Динамика средних показателей болезненности шизофренией в г Саратове с 1969 по 2003 г

Динамика показателей заболеваемости (количество впервые выявленных случаев на 10 тыс. населения) также отражает улучшение выявляемое™ больных в связи с совершенствованием системы внебольничной помощи на протяжении 70-х гг. (рис. 2).

К концу 70-х и середине 80-х гг. заболеваемость несколько снизилась, но затем следует новый небольшой подъем. В последующие годы, вплоть до 1999, число пациентов, впервые обращавшихся в амбулаторную психиатрическую службу, было стабильным. Начиная с 1999 года вновь отмечается небольшой рост по сравнению с 1996 -1998 гг. Последние 2 года (2002 и 2003) показатели заболеваемости наивысшие (2,7 на 10 тыс взрослого населения) за весь период существования внебольничной психиатрической помощи в г Саратове.

к х £

2,5

5 6

О Ё

0> о 2

о. I

® ю

§ Я

О Т

а] >%

с 5 £

1,5

0,5

2,32

2.1 1.9

1.7 1,5 1,6

- <

Г//'/ * / «

у" •

19691973

19741978

19791983

19841988

19891993

19941998

19992003

Рис 2 Динамика средних показателей заболеваемости шизофренией в г Саратове с 1969 по 2003 г

Подводя итоги данному этапу исследования, можно констатировать стабильность показателей болезненности на протяжении от конца 70-х до конца 90-х гг. Динамика заболеваемости, начиная с середины 80-х гг., имеет «волнообразный» характер с тенденцией к увеличению числа пациентов как впервые выявленных, так и находящихся на учете.

Клиническая характеристика и исследование динамики

соотношения различных вариантов развития болезни

На основе анализа 526 амбулаторных карт больных параноидной шизофренией (277 мужчин и 249 женщин), состоявших на учете в Саратовском городском психоневрологическом диспансере, были выделены, с учетом указанных критериев, три группы больных с различными вариантами развития болезни.

Общая картина соотношения выявленных вариантов развития параноидной шизофрении дана на рис. 3.

о ч

л

X

л §

ю о ш

0 ш

У X

1

О -] нонреспондеры патреспондеры респондеры

□ Мужчины 42,5 31,7 25,8

■ Женщины 29,1 29,5 41,3

Рис 3 Соотношение выявленных вариантов развития параноидной шизофрении среди больных мужчин и женщин

В суммарной оценке среди больных мужчин преобладают нон-респондеры и патреспондеры, среди женщин - респондеры и пат-респондеры. Таким образом, характер соотношения в нашей выборке относительно благоприятных и неблагоприятных вариантов развития заболевания не противоречит существующему представлению о более тяжелом прогнозе шизофрении у мужчин.

В зависимости от года рождения все пациенты были распределены по 6 группам: родились до 1920 года, 1930, 1940, 1950, 1960 и 1970 включительно На рис 4 представлено соотношения количества пациентов в каждой группе. Здесь можно отметить тот факт, что в нашей выборке соотношение мужчин и женщин среди лиц, которые родились до 1930, 1940, 1950 и 1960 гг., примерно равное, а среди тех, кто родился до 1970 г., преобладают мужчины. Это обстоятельство отчасти может быть связано с элементом случайно-

сти при выборке больных, а также и с тем, что у мужчин шизофрения дебютирует, как правило, в более молодом возрасте, чем у женщин, и в данную возрастную когорту не вошли женщины, которые еще заболеют в возрасте после 40 лет.

140

х 2 х

л

§

ю о

СИ

и1 до 1920 до 1930 до 1940 до 1950 до 1960 до 1970

□ Мужчины 25 46 52 59 50 45

■ Женщины 35 38 48 57 45 26

■ Всего больных 60 84 100 116 95 71

Рис 4 Соотношение больных с выделенными вариантами развития параноидной шизофренией в зависимости от года рождения

Следующим этапом нашего исследования было определение динамики соотношения различных вариантов развития заболевания среди мужчин и женщин в зависимости от года рождения. Его результаты приведены на рис 5 и 6.

ш

X

л

X

л

Ц

о ю о ш

с о ьс

до 1920 до 1930 до 1940 28,6 45 49,5

до 1970

I Нонреспондеры 28,6

48,7

63,6

67,4

□ Патреспондеры 37

44,8

38,2

34,2

18,2

22,5

IРеспондеры

34,7

10,9

12,87

17,1

18,2

10,1

Рис 5 Динамика соотношения количества больных параноидной шизофренией мужчин с различными вариантами развития заболевания в зависимости от

года рождения

Среди мужчин отмечен неуклонный рост количества нонрес-пондеров, которые, начиная с популяции больных 1951 года рождения и младше, начинают преобладать над суммарным количеством остальных вариантов развития заболевания.

У женщин (см. рис.6), несмотря на некоторую тенденцию к увеличению числа больных нонреспондеров, в суммарной оценке соотношения указанных вариантов развития болезни преобладают респондеры и патреспондеры на всем протяжении исследуемого периода. В общей оценке сравниваемых вариантов нонрес-пондеры стабильно составляют не более одной трети.

О X

3 х

л §

ю о о

с о

и до 1920 до 1930 до 1940 до 1950 до 1960 до 1970

■ Нонреспондеры 15,9 30,7 31,2 34,8 30,7 37,2

□ Патреспондеры 37,7 26,6 21,8 33,9 22,7 39,2

И Респондеры 46,3 42,7 46,8 31,2 46,6 23,5

Рис 6 Динамика соотношения количества больных параноидной шизофренией женщин с выделенных вариантов развития заболевания в зависимости

от года рождения

Полученные данные указывают на неблагоприятные тенденции в динамике развития болезни у мужчин. Наиболее интенсивно проявление этой особенности отмечено среди больных, рожденных после 1950 года. В популяции больных женщин тенденция к преобладанию количества нонреспондеров отсутствует.

Исследование динамики возраста дебюта заболевания

На рис. 7 приведены общие показатели распределения больных в зависимости от возраста дебюта заболевания.

Как следует из приведенных данных, в нашей выборке количество мужчин, заболевших в возрасте до 19 лет, достоверно превышает число женщин, заболевших в этом возрасте. В свою очередь, женщин, заболевших в возрасте 35 - 44 лет, достоверно больше,

лет лет лет лет лет лет лет лет лет лет

Рис 7 Распределение исследуемых больных в зависимости от возраста начала параноидной шизофрении. А-мужчин, ■ -женщин

чем мужчин с дебютом шизофрении в этот же возрастной период До 24 лет болезнь дебютировала у 59,5±2,1% мужчин и у 33,8±2,1% женщин (Р < 0,05). До 44 лет в нашей выборке заболели 97,7% мужчин и 96,7% женщин, что дает основание полагать, что нами в данном случае учтены все больные, которые родились до 1960 года, и основная часть из тех, которые родились до 1970 года.

Динамика изменения возраста дебюта заболевания в зависимости от года рождений больных приведена в табл. 2 и на рис 8.

Таблица 2

Динамика изменения среднего возраста дебюта шизофрении ___в зависимости от года рождения больных__

Группы больных Средние показатели возраста дебюта заболевания в зависимости от года рождения больных Р

до 1920 до 1930 до 1940 до 1950 до 1960 ДО 1970

Мужчины 29,5±0,9* 26,5±0,8* 25,6±0,7 24,8±1,0* 22,6±0,8* 19,9±0,4* *<0,05 *<0,05

Женщины 29,9± 0,9* 32,9±0,6* 31,3±0,8 29,9+0,9 27,4+0,8* 22,6±0,7*

Рис 8 Динамика средних показателей возраста дебюта заболевания А-мужчин, ■ -женщин

У мужчин на всем протяжении исследуемого периода отмечено снижение возраста дебюта заболевания. Особенно отчетливо это снижение начинало проявляться у пациентов, которые родились после 1950 года. Средний возраст дебюта заболевания у женщин также имеет тенденцию к снижению, хотя и остается более высоким, чем у мужчин. Наиболее значительное снижение возраста начала заболевания отмечено у больных женщин, которые родились после 1960 г. - почти на 5 лет Согласно имеющимся данным (Hafner Н., der Heiden W., 1997, Konnecke R., Hafner H , 2000), у женщин наследственная отягощенность психическими заболеваниями коррелирует с более ранним началом шизофрении. Исходя из этого допустимо предположить, что отмеченное нами снижение возраста дебюта параноидной шизофрении связано с постепенным накоплением в популяции числа лиц с наследственной отягощенностью.

Все вышеизложенное дает основание говорить об усилении влияния фактора полового диморфизма на динамику течения параноидной шизофрении и формирование неблагоприятных тенденций развития данного заболевания.

Сравнительное исследование эффективности традиционных антипсихотиков при лечении больных параноидной шизофренией в 1968-1970 и 1998-2000 гг.

Общая результативность лечения сравниваемых групп больных дана в табл.3.

Таблица 3

Сравнение общей оценки эффективности психофармакотерапии в 1968 - 1970 гг. и в 1998 - 2000 гг.

Эффективность терапии Количество наблюдений Р

1968-1970 гг. (п = 259) 1998 - 2000 гг. (п = 264)

абс. % абс. %

Высокая 69 26,6±2,7 37 14,0+2,1 <0,05

Средняя 153 59,1+3,0 152 57,6+3,4

Низкая 37 14,3±2,2 75 28,4+2,7 <0,05

Среди пациентов, получавших психофармакотерапию в 1998 - 2000 гг, по сравнению с больными, получавшими лечение в 1968-1970 гг., можно отметить статистически значимое увеличение числа низкой результативностью лечения и снижение - с высокой.

В табл. 4 представлены результаты изучения некоторых кпи-нико-терапевтических показателей в основной и контрольной группах.

Таблица 4

Сравнение средних показателей возраста начала заболевания, возраста на момент последней госпитализации, средней суммарной нейролептической нагрузки (СНН), длительности заболевания и эффективности лечения

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных (п = 523) Р

контрольная (п = 259) основная (п = 264)

Возраст начала заболевания 27,1 + 1,0 24,0 ± 1,1 <0,05

Возраст на момент лечения 32,1 ± 1,1 31,7 ± 1,5 -

Длительность заболевания, годы 4,7 ± 0,5 5,9 ± 0,8 -

СНН в ХПЭ, г 21,1 ± 2,6 58,0 + 12,1 <0,05

Эффективность лечения, баллы 1,9 ± 0,1 2,1 ± 0,2 -

Группы больных, поступавших на лечение в 1968 - 1970 и 1998 - 2000 гг, существенно не различались по средним показателям возраста на момент лечения, длительности заболевания и эффективности лечения. У больных основной группы заболевание в среднем начиналось раньше Суммарная нейролептическая нафузка, полученная больными на момент выхода из психотического состояния или на момент его улучшения, среди пациентов, получавших лечение в 1998 - 2000 гг., существенно превосходит указанные показатели, полученные при анализе результатов лечения контрольной группы.

Следующий этап исследования заключался в сопоставлении данных параметров у больных мужчин и женщин, впервые получавших психофармакотерапию. В табл 5 приведены результаты изучения больных женщин, впервые получавших лечение в сравниваемые временные периоды.

Таблица 5

Сравнение характеристик больных женщин, впервые получавших

психофармакотерапию в 1968 - 1970 и 1998 - 2000 гг.

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных (женщины) Р

1968-1970 гг (п = 39) 1998- 2000 гг (п = 41)

Возраст начала заболевания 28,0 ±2,15 24,4 ± 1,47 -

Возраст на момент лечения 28,7 + 1,22 25,4 + 1,8 -

Длительность болезни, годы 1,0 + 0,26 1,8 ь 0,32 -

СНН в ХПЭ, г 16,5 + 2,3 г 17,6 ±5,2 -

Эффективность лечения, баллы 1,8 + 0,27 1,5 + 0,2 -

При сравнении аналогичных показателей у больных мужчин (табл 6) обращает на себя внимание значительное увеличение суммарной нейролептической нагрузки при снижении обшей эффектив-

ности терапии в основной группе. Это дает основание предположить, что у мужчин, впервые получавших психофармакотерапию в 1998 - 2000 гг., наблюдалось увеличение числа терапевтически резистентных состояний, несмотря на повышение интенсивности применения традиционных нейролептиков.

Таблица 6

Сравнение характеристик групп больных мужчин, впервые получавших _психофармакотерапию в 1968 - 1970 и 1998 - 2000 гг. _

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных (мужчины) Р

1968-1970 гг. (п = 79) 1998-2000 гг. Сп = 72)

Возраст начала заболевания 26,1 ±1,9 23,3 ± 1,5 -

Возраст на момент лечения 28,6 ± 1,6 26,0 + 1,5 -

Длительность заболевания, годы 1,1 ±0,5 2,3 ±0,3 -

СНН в ХПЭ, г 18,5 ±2,9 74,1 + 10,7 <0,05

Эффективность лечения, баллы 1,8 ±0,2 2,4 ±0,2 <0,05

Обобщая результаты исследования больных, впервые получавших психофармакотерапию в сравниваемые временные периоды, можно отметить, что эффективность лечения мужчин в 1998 -2000 гг., по сравнению с 1968 - 1970 гг., снизилась, а у женщин значимо не изменилась. Было отмечено изменение частоты проявления тех или иных психопатологических проявлений при первой госпитализации. Как среди больных мужчин, так и среди женщин, сократилось количество более простых и соответственно более прогностически и терапевтически благоприятных синдромов - острого бредового состояния и паранойяльного бреда. Увеличилось число ► больных с полиморфной разноплановой галлюцинаторно-бредовой

продукцией. Среди больных мужчин число лиц с парафренным синдромом возросло с 8,8% (контрольная группа) до 18,0% (основ-ь ная группа). Среди женщин эти показатели составили 0-в кон-

трольной группе и 9,7% - в основной. Результативность терапии отдельных психопатологических синдромов существенно не изменилась, острое бредовое состояние, как в 1968-1970 гг., так и в 19982000 гг., является в терапевтическом отношении благоприятным образованием Достаточно высокой остается и результативность лечения паранойяльного бреда. Эффективность лечения галлюци-наторно-бредовых расстройств у больных женщин даже несколько повысилась. Среди мужчин, наоборот, - стала ниже. Таким образом, увеличение числа более сложных и неблагоприятных в отношении прогноза течения психопатологических состояний негативно отразилось на результатах лечения мужчин и не повлияло на итогах проведения терапии у женщин.

Следующий этап исследования состоял в изучении результатов лечения больных, повторно получавших психофармакотерапию.

Рассмотрены итоги терапии 292 пациентов, из них 141 (контрольная группа) был госпитализирован в 1968-1970 гг, а 151 (основная группа) - в 1998 - 2000 гг. (табл. 7).

Таблица 7

Сравнение групп больных, повторно получавших психофармакотерапию __в 1968 -1970 и 1998 - 2000 гг.

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных Р

1968 - 1970 гг (п = 141) 1998-2000 гг. (п = 151)

Возраст начала заболевания 27,1 ±1,45 24,4 ± 1,3 -

Возраст на момент лечения 34,3 + 1,4 32,9 ± 2,2 -

Длительность заболевания, годы 8,1 ±1,3 7,3 ± 1,2 -

СНН в ХПЭ, г 24,9 ± 5,7 64,5 ± 9,0 <0,05

Эффективность лечения, балл 2,3 ±0,2 2,410,2 -

По соотношению средних показателей пациенты, повторно получавшие лечение в 1998 - 2000 гг., отличались тенденцией к более раннему началу заболевания и к более чем двукратному преобладанию суммарной нейролептической нагрузки В табл 8 и 9 даны результаты повторного лечения больных мужчин и женщин Сравниваемые группы женщин существенно не различаются по большинству указанных характеристик Средний показатель суммарной нейролептической нагрузки среди пациенток основной группы почти в 2 раза выше, чем в контрольной, хотя различие и не достигает уровня статистически значимого При этом средняя оценка эффективности терапии не изменилась и составляла 1,7 балла в основной и контрольной группах

Среди мужчин основной группы, по сравнению с контрольной, отмечены достоверное снижение возраста начала заболевания и увеличение в 2,5 раза показателя суммарной нейролептической нагрузки при некотором снижении среднего показателя эффективности лечения

Таблица 8

Сравнение групп больных женщин, повторно получавших психофармакотерапию в 1968 - 1970 и 1998 - 2000 гг.

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных (женщины) Р

1968- 1970 гг (п = 50) 1998-2000 гг, (п = 53)

Возраст начала заболевания 29,1+2,3 28,2±2,1 -

Возраст на момент лечения 35,4±2,4 35,3±2,8 -

Длительность заболевания, годы 9,3+1,2 8,7±2,0 -

СНН в ХПЭ, г 16,4±4,2 38,2±15,5 -

Эффективность лечения, баллы 1,7+0,2 1,7+0,2 -

Таблица 9

Сравнение групп мужчин, повторно получавших психофармакотерапию в 1968 -1979 и 1999 - 2001 гг.

Клинические характеристики Сравниваемые группы больных (мужчины) Р

1968-1970 гг (п = 91) 1998-2000 гг. (п = 98) -

Возраст начала заболевания 29,1 ± 1,8 23,6 ± 1,4 <0,05

Возраст на момент лечения 33,5+ 1,6 31,9+ 2,5 -

Длительность заболевания, годы 8,5+ 0,78 8,9 ± 1,3 -

СНН в ХПЭ, г 30,7 ± 5,0 78,5+10,1 <0,05

Эффективность лечения, баллы 2,5+ 0,2 2,7 ± 0,2 -

Наиболее характерной чертой синдромальной характеристики сравниваемых контингентов больных является существенное повышение числа пациентов с парафренным бредом в основной груп-пе(14,2% - в контрольной и 30,5% - в основной) как среди больных мужчин, так и женщин По сравнению с периодом 1968-1970 гг, в 1998-2000 гг. число таких наблюдений возросло более чем в 2 раза (у мужчин - 16,5 и 33,7%, у женщин - 10,0 и 24,5% соответственно).

Изучение динамики показателей длительности внебольничного пребывания пациентов показало, что в 1998-2000 гг, по сравнению с периодом 1968-1970 гг, среди больных мужчин отмечено значительное снижение числа лиц, находившихся во внебольничных условиях более 3 лет (27,7 и 63,9% соответственно), при этом резко возросло количество повторных госпитализаций в течение года после первой госпитализации (55,7 против 11,1%) Сопоставление результатов исследования данного показателя среди больных женщин не выявило столь однозначных изменений, хотя и здесь отмечен рост числа госпитализаций в течение года после первой госпитализации У мужчин столь существенное снижение длительности вне-больничного пребывания коррелировало с возрастанием числа пациентов с парафренной симптоматикой.

Для получения количественных характеристик взаимодействия отдельных клинических проявлений и эффективности терапии нами был произведен расчет трехфакторной дисперсии для количественных признаков (Плохинский Н.А, 1970), где учитывались следующие параметры фактор А - пол больных; фактор В - син-дромальная оценка психопатологических расстройств; фактор С -интенсивность психотических проявлений на момент начала лечения (в баллах) Результативный показатель - оценка эффективности лечения (в баллах). АВ - совместное влияние тендерного фактора и характера психопатологических проявлений, АС - пола и интенсивности психотических расстройств, ВС - синдромальной характеристики и интенсивности психотических проявлений, ABC -

всех рассматриваемых параметров. Результаты расчетов представлены в табл. 10 и 11.

Таблица 10

Влияние пола больных, характера психопатологических проявлений и тяжести психического состояния на эффективность лечения больных

параноидной шизофренией в 1968-1970 гг.

А В С АВ АС ВС АВС X г У

Т1Х 0,04 0,51 0,056 0,016 0,02 0,017 0,03 0,7 0,3 1,0

V 1 з 2 3 2 6 6 23 95 118

ст2 4,53 17,0 ! 2,81 1,1 1,13 0,29 1,43 2,45 0,73

? 6,2 23,3 3,8 1,02 2,28 0,39 1,95 3,36 - -

Таблица 11

Влияние пола больных, характера психопатологических проявлений и тяжести психического состояния больных параноидной шизофренией на эффективность лечения традиционными нейролептикам и в 1998-2000 гг.

А В С АВ I АС ВС АВС X г У

лХ 0,14 0,3 0,02 0,13 0,01 I 0,02 0,03 0,65 0,35 1,0

V 1 3 2 Н 3 2 6 6 23 70 93

ст2 22,06 18,1 2,97 6,6 1,3 1,43 3,18 3,83 0,81 1,23

е 27,23 22,3 3,66 '8,14 1,6 1,76 3,92 4,7 - -

Проведенное исследование показало, что влияние фактора пола (фактор А) на эффективность лечения существенно возросло: с 0,04% в контрольной группе, до 0,14% - в основной (см. табл. 11). Влияние характера психопатологических проявлений (фактор В) в основной группе снизилось по сравнению с контрольной с 0,51 % до 0,3%. Значение интенсивности психопатологических проявлений (фактор С) невелико в основной сравниваемых группе, а в контрольной достигает уровня статистически значимого.

Характерным отличием основной группы является «сцеплен-ность» влияния факторов пола и синдрома (АВ). Это может быть отражением тенденции взаимного усиления, как в позитивном, так и в негативном отношении, значения той или иной психопатологической симптоматики для прогноза эффективности терапии в зависимости от пола больных.

Суммарное влияние организованных признаков (X) в контрольной группе составляет 70, в основной - 65%. Возрастание роли неучтенных факторов в популяции больных, получавших лечение в 1998 - 2000 гг., указывает на снижение значения для прогноза результатов лечения таких клинических параметров, как пол больных, ведущий синдром и общая оценка тяжести психопатологических расстройств. По-видимому, возможно усиление влияния каких-то иных, специфических для данной категории пациентов патологических воздействий.

Современная эффективность некоторых традиционных нейролептиков

Были сопоставлены итоги лечения 145 пациентов, получавших лечение галоперидолом, тиопроперазином и трифлуоперазином в 1998-2003 гг. (основная группа), и 173 больных, принимавших эти же препараты в 1968-1970 гг. (контрольная группа). В основной группе впервые получали лечение 87 пациентов (60,0%), в контрольной - 99 (57,2%) Для получения сопоставимых и доступных статистической обработке данных результаты лечения больных, впервые и повторно получавших терапию, были обобщены

Количество больных в основной и контрольной группах, получавших различные варианты лечения, представлено в табл. 12.

Таблица 12

Количество больных, получавших сравниваемые ____варианты терапии_________

Сравни- Группы больных

ваемые основная (п = 145) контрольная (п = 173)

препараты Мужчины | Женщины Всего Мужчины Женщины Всего

1п=108^ |(п=37) больных (п=123) (п=50) больных

Трифтазин 28 [10 38 19 11 30

(25,9%) 1 (27,0%) (26,2%) (15,4%) (22,0%) (17,3%)

Мажептил 37 . 12 49 41 22 63

(34,3%) ! (32,4%) (33,8%) (33,3%) (44,0%) (36,4%)

Галоперидол 43 I 15 58 63 17 80

(39,8%) I (40,5%) (40,0%) (51,2%) (34,0%) (46,2%)

Как показало проведенное исследование, результативность применения указанных антипсихотиков в последние годы, по сравнению с периодом 1968-1979 гг., снизилась Наиболее выраженным и достоверным оказалось ухудшение итогов использования галопе-ридола Количество больных с ВЭТ в основной группе по отношению к контрольной сократилось в три раза (8,6 и 26,3%; р < 0,05)

Различия в количестве пациентов с СЭТ при использовании сравниваемых препаратов были незначительны

Общее количество больных с НЭТ среди лиц, получавших трифтазин, возросло вдвое в основной группе, по сравнению с контрольной (26,3 и 13,3%). Также вдвое увеличилось число нонрес-пондеров среди больных, получавших мажептил (28,6 и 14,3%) или галоперидол (31,0 и 15,0%; р < 0,05).

Рассмотрение полученных результатов с учетом тендерного фактора показывает, что наиболее отчетливое изменение результативности наблюдается у мужчин Так, вдвое уменьшилось в основной группе количество больных с ВЭТ в результате применения трифтазина (10,7 против 21,0% в контрольной группе), более чем в 4 раза - по итогам лечения мажептилом (2,7% в основной и 14,6% - в

контрольной), еще более значительно - при использовании галопе-ридола (0 в основной и 19,0% в контрольной)

Сравнительный анализ результатов лечения женщин показывает, что эффективность применения трифтазина и мажептила существенно не изменилась, даже несколько возросла Среди пациенток, получавших трифтазин, количество больных с ВЭТ составляло в основной группе 40,0%, а в контрольной - 36,4%. При использовании мажептила также несколько увеличилось количество лиц с ВЭТ (66,7% в основной группе против 50,0% - в контрольной). Результативность применения галоперидола у женщин снизилась - число » больных с ВЭТ сократилось с 52,9% в контрольной группе до 33,3% в основной.

При лечении трифтазином больные с НЭТ среди женщин отсутствовали как в основной, так и в контрольной группах Неудовле- * творительные итоги терапии мажептилом в основной группе несколько возросли (8,3% - в основной и 0 - в контрольной) и еще более отчетливо увеличились при использовании галоперидола (26,7% - в основной, О-в контрольной).

Таким образом, получены неоднозначные данные о сравнительной результативности применения наиболее распространенных антипсихотиков. Общая тенденция к снижению эффективности указанных нейролептиков, наблюдаемая в настоящее время, сопровождается усилением влияния тендерного фактора на рассматриваемый показатель По сравнению с больными мужчинами, у которых все рассматриваемые традиционные нейролептики демонстрируют снижение эффективности, при лечении женщин обнаруживается определенная избирательность в изменении результативности 1 данных препаратов. Здесь использование производных фенотиази-на оказалось более успешным, чем производного бутирофенона -галоперидола. (

Сравнительная эффективность традиционных и атипичных антипсихотиков при лечении больных параноидной шизофренией

Следующим этапом исследования было изучение сравнительной эффективности традиционных и атипичных антипсихотиков в настоящее время. Были рассмотрены и сопоставлены итоги лечения трех групп больных за период 1998 - 2003 гг.

Первая из них, состоявшая из лиц, получавших трифтазин, га-лоперидол и мажептил, будет рассмотрена в качестве контрольной. Вторая группа (первая основная) включала больных, лечение которых осуществлялось этаперазином (51 пациент - 26 женщин и 25 мужчин), зуклопентиксолом (69 больных 28 женщин и 41 мужчина) и флупентиксолом (41 человек - 20 женщин и 21 мужчина).

Третью группу (вторую основную) составили пациенты, получавшие лечение атипичными нейролептиками - рисперидоном (53 пациента - 25 женщин и 28 мужчин) и кветиапином (42 человека - 20 женщин и 22 мужчины).

Общая эффективность терапии показана в табл. 13.

Таблица 13

Общие показатели результативности терапии __

Результатив- Исследуемые группы больных

ность терапии первая основная вторая основная Контрольная р

абс % абс % абс %

Высокая 45 27,9±3,5 * 23 24,2+4,4 21 14,5±2,9* * ♦-"<0,05

Средняя 87 54,0±3,9 60 453,2+4,9 82 56,6±4,1 -

Низкая 29 18,0±3,0 * 12 12,6±3,4# 42 28,9+3,8^ * #-** < 0,05

Всего больных 161 100,0 95 100,0 145 100,0 -

По сравнению с контрольной, в основных группах результативность терапии существенно выше, при этом эффективность лечения в первой и второй основных группах существенно не различалась. Малокурабельными в первой основной группе оказались 18,0% пациентов, во второй основной - 12,6%. По сравнению с контрольной группой эти показатели достигают уровня достоверности статистических различий (р < 0,05).

Изучение сравнительной эффективности лечения в данных группах больных в зависимости от характера психопатологических проявлений (рис 9) показало, что антипсихотики, применяемые в первой и второй основных группах, более результативны в отношении купирования галлюцинаторно-бредовых переживаний, включая и состояния парафрении. Количество больных с высокой эффективностью лечения галлюцинаторно-бредовых расстройств в первой и второй основных группах составило 11,8 и 11,6%, а в контрольной - только 4,1% Значительная редукция парафренной симптоматики (пациенты со средней результативностью терапии) отмечена в 18,0% в первой основной группе и в 24,2% - во второй основной группе В контрольной группе у больных с указанной симптоматикой аналогичные результаты были отмечены только в 5,5% наблюдений.

Выраженность побочных нейролептических эффектов при использовании сравниваемых нейролептиков

Оценка выраженности побочных эффектов сравниваемых вариантов терапии производилась на основе сопоставления показателей интенсивности сопутствующего корригирующего лечения Пациенты, лечение которых осуществлялось с помощью атипичных антипсихо-

тиков, в большинстве своем постоянно корректоры не получало. Лишь 34,7% больных, принимавших рисперидон, нуждались в постоянном приеме корректоров, остальные принимали их эпизодически

Рис 9 Сравнительная эффективность лечения в первой основной группе, второй основной и контрольной группах при различных психопатологических проявлениях

Кветиапин все больные принимали без корректоров. Во второй основной группе специальное лечение нейролептических осложнений, которое, как правило, требовало временной отмены основного лечения, было проведено лишь у 1,4% больных Сравнивая интенсивность корригирующей терапии в первой основной и контрольной группах можно отметить, что значимо они различаются только по одному параметру - частоте применения специального лечения осложнений. Если в контрольной группе почти каждый третий пациент (28,9%) в среднем получает специальный курс лечения побочных эффектов, то в первой основной - лишь каждый десятый (10,5%).

Интенсивность применения сравниваемых нейролептиков

Интенсивность сравниваемых вариантов нейролепсии, которая определялась на основании подсчета общего количества нейролептиков (суммарной нейролептической нагрузки), полученных больным

до момента купирования психоза (при высокой результативности лечения), основных его проявлений при средней результативности или до выхода из стационара (при низкой эффективности лечения), представлена на рис. 10.

50-^' 43-

СНН в граммах ХГ1Э

1 2 3 4 5 Контр ОЛЬ

□ Высокая 5,9 5,4 7,7 10,1 8,8 9,9

В Средняя 24,2 12,9 27,1 22,8 22,6 34,1

Я Низкая 29,8 16,9 3 3,1 33,75 30,3 45,6

Рис 10 Сравнение средних показателей суммарной нейролептической нагрузки в группах больных, получавших респеридон (1), зукпопентиксол (2), флупентиксол (3), кветиапин (4), перфеназин (5)

Для получения сопоставимых данных курсовые дозы сравниваемых препаратов были переведены в хлопромазиновый эквивалент.

Средние показатели суммарной нейролептической нагрузки у больных с ВЭТ существенно не зависели от вида терапии и колебались в интервале от 5,4 г ХПЭ в случаях применения кпопик-сола до 10,1 г ХПЭ при использовании кветиапина. Большинство больных с аналогичной результативностью терапии - это лица с острыми психотическими состояниями, квалифицируемыми либо в структуре острого бреда, либо в структуре острых галлюцина-торно-бредовых проявлений

Таким образом, при купировании психопатологической симптоматики, определяемой преимущественно преобладанием продуктивных расстройств, различие в интенсивности применения традиционных или атипичных нейролептиков несущественно.

В группе больных с СЭТ показатели суммарной нейролептической нагрузки были наименьшими при лечении кпопиксолом (12,9 г), а при использовании других препаратов - значимо не различались.

Аналогичное распределение данных наблюдалось и в группе пациентов с НЭТ В контрольной группе средние показатели

интенсивности лечения были существенно выше (34,1 и 45,6 г. со-отвественно).

Полученные данные позволяют сделать предположение, что интенсивность применения атипичных (рисполепт и сероквель) и близких к ним по клиническим эффектам традиционных антипсихо-тиков (флупентиксол, перфеназин, зуклопентиксол) была примерно равной. Наряду с этим можно отметить, что традиционные препараты, которые использовались для лечения пациентов в контрольной группе, применялись более интенсивно и длительно, о чем свидетельствует более высокий показатель СНН в этой группе. Это может быть обусловлено, с одной стороны, большей известностью и предсказуемостью эффектов данных нейролептиков, учитывая их многолетнюю историю применения в психиатрической практике. С другой стороны, определенные ограничения на длительность применения атипичных нейролептиков может оказывать их стоимость. По-видимому, вопрос о пределах терапевтических возможностей того или иного варианта антипсихотической терапии требует более детального рассмотрения. В большинстве случаев клиницисты ориентируются в этом вопросе исходя из конкретной ситуации, связанной с лечением больного: длительность пребывания больного в стационаре, субъективная и объективная (со стороны близких пациента) удовлетворенность результатами терапии, ранее достигнутые результаты и т п. Определить здесь какие-то четкие ориентиры довольно сложно. Достоверным и общим здесь является только один параметр - все пациенты в результате лечения находились в таком состоянии, которое позволяло им длительное время пребывать за пределами психиатрического стационара, несмотря на наличие той или иной степени выраженности психопатологической продукции. Если этот параметр рассматривать как основной ориентир для завершения стационарного этапа лечения малокурабельных больных, то есть основания полагать, что использование препаратов, применяемых в основных группах, позволяет снизить интенсивность нейролепсии и у лиц с резистентной психопатологической симптоматикой.

Статистический анализ связи тендерных различий с результативностью применения рассматриваемых антипсихотиков

Для получения сопоставимых показателей связи тендерных различий с эффективностью каждого из рассматриваемых антипсихотиков был произведен расчет полихорического показателя связи (Плохинский Н А , 1970) двух категорий признаков результативность терапии и пол больных Исходя их показателей численности больных каждого пола в группе респондеров, патреспондеров и нонрес-

пондеров, были подсчитаны показатели связи между этими двумя признаками.

В табл 14 даны результаты расчета указанного параметра для каждого из исследованных препаратов.

По сравнению с 1968-1970 гг., влияние тендерного фактора на результативность применения галоперидола, мажептила и трифта-зина усилилось Особенно выражено усиление связи фактора пола больных и итогов терапии при назначении мажептила. При этом следует отметить тот факт, что эффективность применения триф-тазина в 1968-1970 гг. с тендерным фактором была связана незначительно В 1998-2000 гг. показатель сопряженности эффективности применения и тендерных различий (полихорический показатель связи), хотя и минимально, но все-таки превышает порог статистической достоверности (р < 0,05).

Таблица 14

Сравнение показателей силы влияния тендерного фактора

на эффективность применения исследуемых нейролептиков

Сравниваемые группы больных, получавших антипсихотики Показатели силы влияния тендерного фактора

коэффициент контингенции Ф2 полихорический показатель связи К коэффициент контингенции х2к (хи-квадрат) Р

Галоперидол (1968-1970гг) 0,178 0,35 14,2 <0,05

Мажептил 10,27 (1968-1970гг) I 0,43 17,01 <0,01

Трифтазин (1968-1970гг.) 0,1 0,26 2,91 -

Галоперидол (1998-2000гг) 0,27 0,43 15,66 <0,01

Мажептил (1998-2000 гг) 0,5 0,59 24,5 <0,01

Трифтазин (1998-2000ГГ.) 0,18 0,36 6,84 < 0,05

Этаперазин 0,1 0,27 5,1 -

Кпопиксол 0,13 0,3 8,97 <0,05 ,

Флуанксол 0,1 0,27 4,1 -

Рисполепт 0,05 0,19 2,65 -

Кветиапин 0,17 0,36 6,84 <0,05

Результаты применения этаперазина, флуанксола и рисполеп-та оказались мало зависимыми от тендерных различий На итоги лечения клопиксолом и кветиапином тендерный фактор оказывал хотя и слабое, но статистически значимое воздействие.

Обобщенное рассмотрение связи тендерного фактора с результативностью терапии позволяет отметить, что наименьшую степень сопряженности обнаруживают препараты, обладающие минимальной токсичностью. Трифтазин менее токсичен, чем галопери-

дол или мажептил (имеется в виду способность вызывать экстрапирамидные осложнения). Этаперазин менее токсичен, чем трифта-зин Следовательно, допустимо предположение, что усиление связи тендерного фактора с эффективностью лечения обусловлено снижением толерантности традиционных антипсихотиков, в большей степени выраженное у мужчин

Рисполепт обладает довольно высокой способностью вызывать экстрапирамидные нарушения, но результативность его применения от тендерного фактора зависит слабо. Возможно, здесь решающее значение для результативности лечения имеет уникаль- -

ный спектр нейрохимического аффинитета, обеспечивающий этому препарату высокую эффективность в отношении психопатологических расстройств, причем при назначении относительно небольших доз. Клопиксол обладает меньшей токсичностью, чем галоперидол *

или мажептил, но большей, чем флуанксол или этаперазин. Здесь также можно связать фактор токсичности с усилением роли тендерных различий для результативности лечения. Исключение составляет кветиапин - препарат, имеющий минимальную, по сравнению со всеми перечисленными нейролептиками, способность вызывать экстрапирамидные расстройства, так что с позиций связи с токсичностью объяснить сопряженность результативности данного анти-психотика с тендерным фактором нельзя. Возможно, кветиапин имеет особый, индивидуальный характер антипсихотической активности, для определения которого необходимо дополнительное изучение.

Динамика когнитивных нарушений в процессе

лечения больных параноидной шизофренией

Изучены результаты обследования 241 больного при помощи сокращенного набора прогрессивных матриц Рейвена. Из их числа 147 пациентов (62 женщины и 85 мужчин) - основная группа - получали терапию новыми и атипичными препаратами (зуклопентиксо-лом, флупентиксолом, рисперидоном и кветиапином), а 94 (контрольная группа) - нейролептиками традиционного ряда (галопери-долом, тиопроперазином, трифлуоперазином, хлорпромазином).

Сопоставление средних показателей результативности выполнения теста Рейвена в группе больных параноидной шизофренией и здоровых лиц (табл. 15) показало, что результаты выполнения больными заданий теста Рейвена были достоверно ниже, чем в контрольной группе, но между данными, полученными в начале лечения и перед выпиской из стационара, существенных различий не отмечено (р>0,05). Результаты исследования больных с приступообразным и непрерывным вариантами течения заболевания (табл. 16) свидетельствуют о том, что показатели когнитивных способностей больных с приступообразным течением были значи-

Таблица 15

Сравнение результатов исследования по тесту Рейвена в основной ______и контрольной группах______

Сравниваемые характеристики Результаты исследования по тесту Рейвена (оценка в баллах) Р |

Больные (п=241) Контрольная группа (п=75)

Исходный уровень 76,4±2,3 105,7±4,5 <0,01 ; <0,01 |

После лечения 82,9±2,1

Таблица 16

Общая результативность выполнения теста Рейвена больными _с различными вариантами течения заболевания _

Время проведения исследования Результаты исследования по тесту Рейвена (оценка в баллах) Р

группа больных с непрерывным течением (п=170) группа больных с приступообразным течением (п=71)

На начальном этапе лечения Перед выпиской из стационара 60,2 ± 3,6 62,8 ± 3,4 93,2 ± 5,6 103,3 ±3,5 <0,01 <0,01

Таблица 17

Сравнение результатов исследования по тесту Рейвена больных _с различными психопатологическими синдромами_

Психопатологические Результаты исследования по тесту Р

синдромы Рейвена (оценка в баллах)

На начальном На завершаю-

этапе лечения щем этапе

У больных с приступообраз-

ным течением'

при остром бредовом со-

стоянии (п = 37) 74,7 ± 3,1 112,1 ±2,2 <0,05

У больных с непрерывным

течением

с паранойяльным бредом 61,8 ± 2,6 93,9 ± 2,7 <0,05

с галлюцинаторно-

параноидным синдромом

(п=129) 51,2 ± 2,7 86,6 ± 2,1 <0,05

с галлюцинаторной

парафренией (п=41) 33,5 ± 3,6 33,7 + 3,7 -

тельно выше, чем у больных с непрерывным, как на начальном, так и на завершающем этапах лечения.

Как показало исследование результативности выполнения теста Рейвена больными с различными психопатологическими синдромами (табл. 17), этот показатель зависел от характера психопатологических расстройств Значимые различия между начальным и завершающим этапами лечения были получены у пациентов с приступообразным те-

|РОС НАЦИОНАЛЬНА» БИБЛИОТЕКА ■

с«етср«у»г < о, ж

чением шизофрении и картиной острого бреда, паранойяльным и гал-люцинаторно-бредовым синдромами Пациенты с парафренной симптоматикой демонстрировали одинаково низкие показатели как в начале терапии, так и в конце лечения Эти больные порой плохо понимали инструкцию к выполнению тестового задания Даже в тех случаях, когда пациенты оставались доступными для разумного контакта и были способны к анализу предлагаемого стимульного материала, они испытывали затруднения в решении заданий, особенно тех, которые требуют участия сукцессивных операций мышления (серии С, Э и Е те ста Рейвена)

Для получение более точных количественных характеристик взаимосвязи тяжести психотических проявлений и результативности выполнения теста было произведено исследование корреляций между результатами тестирования и показателями интенсивности выраженности психопатологических состояний, полученных на основе их оценки по шкале РАИББ (табл. 18).

Таблица 18

Сравнение показателей корреляции между результатами выполнения заданий по тесту Рейвена и интенсивностью _продуктивных расстройств по шкале РДЫвв_

Коэффициенты корреляции между результатами выполнения теста Рейвена и показателями выраженности психопатологических расстройств (оценка по шкале РАЫБЗ)

В группе с приступообразным течением заболевания (п = 71) В группе с непрерывным течением (п = 165)

1 2 3 4 1 2 3 4

0,14 -0,53 * -0,17 -0,28 -0,54* -0,6* -0,33 -0,58 *

Примечание 1 - показатель корреляции между результатами выполнения теста Рейвена и выраженностью продуктивных расстройств, 2 - негативных, 3 - общепси- »

хотических, 4 - с суммарной оценкой по шкале РАЫБЗ, * - корреляция статистически достоверна (р < 0,05)

В группе больных с приступообразным течения заболевания ,

только выраженность негативных расстройств достоверно влияет на результативность выполнения теста Рейвена, а среди пациентов с непрерывным течением отмечается сильная корреляция этого показателя с выраженностью продуктивных, негативных расстройств и суммарной оценкой по шкале РА^Б.

Результаты исследования корреляции между длительностью заболевания и показателями выполнения теста Рейвена представлены в табл 19 Для получения дополнительных данных о характере снижения когнитивных способностей у больных с приступообразным и непрерывным вариантами течения шизофрении из числа пациентов с тем или иным типами течения были отобраны больные с длительностью заболевания не более 4 лет. Такие пациенты с непрерывным течением были распределены по двум группам В первую

Таблица 19

Показатели корреляции между длительностью заболевания _и результативностью выполнения теста Рейвена_

Показатели корреляции между результативностью выполнения теста Рейвена и длительностью заболевания

При приступообразном течении (п = 71) При непрерывном течении (п = 170) Во всей исследуемой группе больных (п = 241)

-0,11 - 0,48 * - 0,42 *

Примечание *- результаты статистически значимы

вошли лица с относительно благоприятным течением, у которых были получены терапевтические ремиссии удовлетворительного качества со значительной редукцией психопатологических расстройств, появлением частичной или формальной критики к болезни. Вторую группу составили больные с особо злокачественным течением шизофрении, выраженной резистентностью к терапии Сопоставление показателей корреляции длительности заболевания с динамикой снижения когнитивных способностей представлено в табл.20.

Таблица 20

Сравнение показателей корреляции когнитивных нарушений с длительностью заболевания в группах больных с различной продолжительностью шизофренического процесса

Группы больных Коэффициент корреляции

С приступообразным течением при длительности заболевания не более 4 лет (п = 29) -0,06

Остальные больные с приступообразным течением (п = 42) -0,12

Со злокачественным течением при длительности заболевания не более 4 лет (г> = 23) - 0,80*

С непрерывным течением, но относительно благоприятным течением при длительности болезни не более 4 лет (п = 59) - 0,22*

Остальные больные с непрерывным течением ' - 0,50 * (п = 88) |

Примечание. * - показатель статистически значим

Среди больных с приступообразным течением шизофрении отчетливая корреляция выраженности когнитивных нарушений с длительностью заболевания начинает проявляться на более поздних этапах течения шизофренического процесса. При непрерывном и злокачественном течении эти нарушения проявляются в первые годы болезни, причем наиболее отчетливо. Коэффициент корреляции г показателя когнитивных способностей и длительности заболевания в этой группе, при средней продолжительности болезни 2,7± 0,9 лет, составил г = - 0,8 (р < 0,01) В группе больных с относительно благоприятным течением болезни, при средней продолжительности 2,2±1,2 лет, коэффициент корреляции л между сравниваемыми параметрами составил г = - 0,22 Среди остальных больных с непрерывным течением

и средней продолжительностью болезни 17,1 ±1,4 лет коэффициент корреляции был равен -0,5.

Таким образом, допустимо предположение, что корреляция между когнитивными способностями и длительностью заболевания у пациентов с приступообразным течением имеет иную структуру, чем в группе больных с непрерывным, где наблюдалась четкая тенденция в снижении способности выполнения теста Рейвена при увеличении продолжительности и усилении прогредиентности заболевания При злокачественном течении, по-видимому, снижение уровня когнитивных способностей у больных происходит в первые 3-5 лет заболева- • ния, о чем свидетельствует более сильная корреляция между результатами тестирования и длительностью болезни.

Эти результаты дают основание считать, что тип течения шизофрении, прогредиентностъ шизофренического процесса определя- * ют характер и темп когнитивных расстройств.

Влияние тендерного фактора на динамику когнитивных нарушений больных параноидной шизофренией

Следующий этап исследования заключался в определении влияния тендерного фактора на показатели когнитивных способностей больных с приступообразным и непрерывным вариантами течения шизофрении. Эти данные представлены в табл 21

Таблица 21

Влияние тендерного фактора на результативность выполнения теста Рейвена у больных с приступообразным и непрерывным __________вариантами течения шизофрении_

Время проведения исследования Средняя результативность выполнения теста Рейвена (оценка в баллах) Р

мужчины (п = 141) женщины (п=100)

Приступообразное течение (п = 26) Непрерывное течение (л = 115) Приступообразное течение (л = 43) Непрерывное течение (п = 57)

Исходный уровень 69,3±5,4* 54,5+3,5* 61,6+3,9 69,8+4,7 "< 0,05 "<0 05 лл<0,05

После лечения 97,2+6,1* 60,1+3,2* 102,1+4,8Л 78,4±5,3Л

Р < 0,05 ! - <0,05 - -

Результативность выполнения тестового задания больных с приступообразным течением как на этапе первичного обследования, так и по завершении терапии, существенно не зависела от пола больных Среди мужчин здесь были зарегистрированы более высокие результаты перед началом лечения, среди женщин - после лечения. Эти различия не достигали уровня статистически значимого. Средние показатели когнитивных способностей в группе больных непрерывной шизофренией у мужчин ниже, чем у женщин с данным вариантов течения как на начальном, так и на завершающем этапах терапии. Различие статистически значимо (р < 0,05).

Для получения количественных характеристик, отражающих влияние тендерных различий на взаимосвязь длительности заболевания и когнитивных нарушений, для группы мужчин и женщин был рассчитан полихорический показатель связи (Плохинский НА, 1970). Результаты расчета представлены в табл. 22.

Таблица 22

Показатели связи длительности заболевания и выраженности когнитивных нарушений среди больных шизофренией мужчин и женщин

Группы больных

Муимины (п=141)

Женщины (п=100)

Показатели связи

0,38

0,59

I2

44,2

75^0

<001 <0,01

Когнитивные нарушения зависят от длительности заболевания, но у женщин эта зависимость выражена сильнее. Исходя из того факта, что течение шизофрении у мужчин сопровождается более выраженными когнитивными расстройствами, а их связь с длительностью заболевания слабее, допустимо предположение, что морфологические изменения головного мозга и связанные с ними нарушения высших психических функций у мужчин формируются в течение первых нескольких лет заболевания или даже до манифестации явных психотических проявлений шизофрении. У женщин на момент начала заболевания когнитивные функции более сохранны, их снижение происходит постепенно и в течение всего периода болезни.

Динамика когнитивных нарушений при лечении зуклопентиксолом, флупентиксолом, рисперидоном и кветиапином

На этом этапе исследования были сопоставлены данные о динамике результативности выполнения теста Рейвена при лечении указанными нейролептиками (основная группа) по сравнению с традиционными антипсихотиками (контрольная группа).

Результаты, полученные при сопоставлении общих показателей в основной и контрольной группах, представлены в табл. 23.

В исследуемой популяции мужчин выраженное и статистически значимое повышение результативности выполнения теста Рейвена отмечено только среди лиц основной группы с приступообразным течением В контрольной группе у больных с приступообразным течением результаты тестирования тоже повысились, но не превысили порог достоверности У мужчин с непрерывным течением заболевания проведенная терапия существенно не повлияла на результаты обследования' если в основной группе средний показатель набранных баллов несколько повысился, то в контрольной произошло даже его снижение Среди больных женщин рост показателей результативности выполнения теста был отмечен почти по всех подгруппах.

Таблица 23

Сравнение результативности выполнения теста Рейвена при лечении новыми и атипичными нейролептиками и антипсихотиками

традиционного ряда у больных с приступообразным _ ^_и непрерывным течением шизофрении___

Сравниваемые группы Мужчины Женщины Р

Приступообразное течение Непрерывное течение Приступообразное течение Непрерывное течение

Основная группа (п=147) а)68,8±5,9* б)97,6±6,2* а)54,8±4,4 б)66,1 ±4,8 а) 62,9±4,2* б)104,1+5,8* а)68,3±5,5# б)88,4±5,9#

Контрольная группа (п=94) а)73,1±6,7 б)82,2±7,3 а)53,1±5,1 б)52,2±6,9 а) 60,5±5,3Л б)100,7+6,7Л а)70,7±6,4 б)72,6±7,2

Р *-* < 0,05 - *-* < 0,05 л-л < 0,05 < 0,05 -

Примечание а) - исходный уровень, б) - после лечения

Среди пациенток с приступообразным течением шизофрении результаты тестирования до и после лечения не зависели от варианта терапии, и в основной, и в контрольной группах они были равными. У пациенток с непрерывным течением заболевания рост показателей когнитивных способностей был более существенным, и различия достигали порога достоверности только в основной группе.

Полученные данные указывают на то, что применение риспери-дона, кветиапина, зуклопентиксола и флупентиксола уменьшает влияние типа течения заболевания и тендерных различий на динамику когнитивных способностей у больных параноидной шизофренией.

Усиление роли тендерных различий, выявленное при анализе всех рассматриваемых параметров клиники, течения и терапии параноидной шизофрении, дает основание использовать для разработки современной концепции патоморфоза данного заболевания принципы, заложенные в эволюционной теории пола, постулирующей, что изменчивость признака в популяции определяется характером его полового диморфизма, при этом направление изменчивости диктуется параметрами данного признака у особей мужского пола.

ВЫВОДЫ

1 Характерной чертой клинического патоморфоза параноидной шизофренией в течение периода с 1941 по 1970 г. является значительное увеличение числа больных с полиморфными галлю-цинаторно-бредовыми расстройствами как в структуре дебюта, так и в последующих проявлениях заболевания Наиболее отчетливо эта особенность выражена у мужчин.

2. Одним из наиболее выраженных проявлений динамики клинического патоморфоза параноидной шизофрении является снижение возраста дебюта данного заболевания. У больных мужчин за период с 1941 по 1970 г. средний возраст дебюта параноидной шизофрении снизился на 4,9 года. Среди больных женщин за тот же период - на 7,3 года. При этом средний возраст дебюта параноидной шизофрении у мужчин остается ниже, чем у женщин.

3. Эффективность применения традиционных антипсихотиков при лечении обострений параноидной шизофрении у мужчин, по

* сравнению с периодом 1968-1970 гг., в 1998-2000 гг. значительно снизилась, несмотря на использование максимальных доз указанных препаратов. Этот факт указывает на то, что возможности повыше, ния результативности применения препаратов путем увеличения

курсовых и суточных доз у данной категории больных исчерпаны

4. Эффективность традиционных антипсихотиков при лечении параноидной шизофрении у женщин в сравниваемые периоды не изменилась, необходимость применения более высоких доз отмечена только при повторном назначении данных препаратов, спустя несколько лет после начала заболевания.

5. Среди мужчин снижение результативности применения традиционных нейролептиков коррелирует с увеличением числа случаев заболевания с полиморфными галлюцинаторно-бредовыми и парафренными расстройствами в дебюте и последующих проявлениях патологического процесса

6 Среди больных параноидной шизофренией женщин увеличение количества лиц с указанной психопатологической симптома' тикой не сопровождается выраженной тенденцией к снижению эффективности лечения традиционными антипсихотиками.

7. Динамика соотношения выделенных вариантов развития

* параноидной шизофрении свидетельствует об усилении неблагоприятных тенденциях патоморфоза среди больных мужчин. За период с 1930 по 1970 г число больных с особенно неблагоприятным вариантом развития параноидной шизофрении возросло на 22,4%, а с относительно благоприятным вариантом снизилось на 22,3% Среди больных женщин отчетливые проявления неблагоприятной динамики развития параноидной шизофрении за аналогичный временной период отсутствовали.

8. Темп прогредиентности параноидной шизофрении коррелирует с динамикой снижения когнитивных способностей у больных При грубопрогредиентном течении заболевания наиболее выраженные снижения когнитивных функций происходят в течение первых 4 лет У больных с относительно благоприятными вариантами течения параноидной шизофрении нарастание проявлений нейрокогнитивно-го дефицита носит постепенный и более плавный характер

9 Независимо от типа течения параноидной шизофрении женщины демонстрируют более высокие показатели сохранности когнитивных функций в период обострения заболевания и на этапе завершения его лечения.

10 Атипичные (рисперидон и кветиапин), а также традиционные нейролептики, имеющие отдельные свойства атипичных (пер-феназин, зуклопентиксол и флупентиксол), превосходят традиционные антипсихотики (галоперидол, тиопроперазин и трифпуопера-зин) по результативности купирования полиморфных галлюцинатор-но-бредовых расстройств и позитивному влиянию на динамику когнитивных нарушений, сопровождающих указанную симптоматику.

11. Разработанная на основе проведенного исследования концепция патоморфоза параноидной шизофрении предполагает, что на современном его этапе у больных параноидной шизофренией мужчин патоморфоз определяется преимущественно терапевтическим фактором, связанным с низкой эффективностью широко применяемых традиционных нейролептиков. Дальнейшая динамика клинических изменений (снижение возраста дебюта заболевания, увеличение числа полиморфных психопатологических состояний) будет иметь тенденцию к стабилизации.

12.Учитывая значимость терапевтического фактора в современном патоморфозе заболевания у мужчин в целях преодоления его негативных последствий для лечения данной категории больных необходимо широкое применение атипичных и традиционных, обладающих отдельными свойствами атипичных, антипсихотиков

13.У женщин, предположительно, современный патоморфоз параноидной шизофрении определяется, главным образом, генетическими факторами (например, увеличение числа лиц с наследственной отягощенностью психическими заболеваниями). Прогноз дальнейших проявлений патоморфоза данного заболевания может быть связан с продолжением тенденции к снижению возраста дебюта заболевания и усилением прогредиентности течения параноидной шизофрении

14.Характер изменений, определяемых патоморфозом параноидной шизофрении среди больных женщин, свидетельствует о слабом участии терапевтического фактора в этом процессе. Учитывая это обстоятельство, широкое применение традиционных нейролептиков у данной категории больных оправданно, а использование атипичных антипсихотиков целесообразно для преодоления терапевтической резистентности в тех случаях, когда возможности кон-венциальных препаратов исчерпаны.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Динамика когнитивных нарушений в процессе психофармакотерапии больных параноидной шизофренией // Человек и лекарство. Тез. докл VI Рос. нац. конгр. М, 1999. С 102 (соавторы: А.Л.Гамбург, В А.Раснюк, С.О.Кабанов).

2. Некоторые особенности когнитивных нарушений у больных параноидной шизофренией // Актуальные вопросы практической нейрохирургии. Саратов, 1999. С. 188.

3. Некоторые особенности динамики когнитивных нарушений в процессе психофармакотерапии больных шизофренией II Психиатрия на рубеже тысячелетия Материалы конф 1999. Ростов н/Д, С. 51 -53.

4. Экономические аспекты преодоления терапевтической резистентности больных параноидной шизофренией // Медицина в условиях дефицита. Саратов, 1999. С. 35.

5. Флупентиксол в лечении терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией с выраженными негативными проявлениями // Социальная и клиническая психиатрия. 2000. №1. С. 49 - 55 (соавторы. С.О.Кабанов, А.Л.Гамбург).

6. Сравнительная эффективность лечения малокурабельных больных параноидной шизофренией деканоатом галоперидола и пальмитатом пипотиазина // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2000. № 3 С. 97 - 102 (соавторы. В.А.Раснюк, А.Л.Гамбург).

7. Сравнительная эффективность применения и влияния на когнитивные функции рисперидона и флупентиксола у больных параноидной шизофренией // Психиатрия и психофармакотерапия. 2000. №5. С. 148 - 152 (соавторы: А.Л.Гамбург, ВАРаснюк).

8. Флупентиксол, зуклопентиксол и респиридон в комплексном лечении терапевтически резистентных больных параноидной шизофренией // Человек и лекарство: Тез докл. VII Рос нац. конгресса. 2000. М , С 112 (соавторы. А Л.Гамбург, С.О.Кабанов, С Н.Мосолов)

9. Сравнительная эффективность флупентиксола и респири-дона у больных параноидной шизофренией с различной латерали-зацией межполушарной дисфункции // Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний: Тез. докл. конф. СПб., 2000. С. 79 (соавторы. А.Л. Гамбург, В.А. Раснюк).

Ю.Современные тенденции в эволюции технологий психофармакотерапии шизофрении // Материалы XIII съезда психиатров России М , 2000. С. 175 (соавторы. А.Л.Гамбург, В.А.Раснюк).

11 Сравнительная эффективность рисперидона и флупентиксола у больных параноидной шизофренией с различной функциональной межполушарной асимметрией // Материалы XIII съезда психиатров России М, 2000. С. 176 (соавторы А.Л.Гамбург, В.А Раснюк).

12. Влияние психофармакотерапии на когнитивные нарушения больных шизофренией с право- или левосторонней латерализацией межполушарной дисфункции // Проблема доказательности в медицине: Материалы конф. Саратов, 2000. С 15-16.

13. Зуклопентиксол- эффективность новой терапевтической технологии в лечении малокурабельных больных параноидной шизофренией с различной модальностью аффективных расстройств // Социальная и клиническая психиатрия. 2001. № 3. С 66 - 71 (соавторы- А Л.Гамбург, В.А Раснюк, Т.П.Резникова, А.Ю Куликов).

14. К вопросу об эффективности традиционных антипсихотиков у больных параноидной шизофренией // Человек и лекарство' Тез. докл VIII Рос. нац конгр. М., 2001. С. 95 (соавторы: Б.М.Омороков, А.Л.Гамбург, В.А.Раснюк).

15 Сравнительная эффективность монотерапии традиционными нейролептиками и их сочетанного применения у больных шизофренией // Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии. Пенза, 2001.С 20 - 21.

16 Новая технология нейролепсии больных параноидной шизофренией // Новые технологии в медицине Саратов, 2001, С 69 (соавторы: А Л.Гамбург, В.А.Раснюк, Б.М.Омороков).

17 Исследование латерализации полушарной дисфункции у больных параноидной шизофренией // Новые технологии в медицине Саратов, 2001 С 60-61 (соавторы: Ю С.Прудская, Е Е.Семенова).

18 Сравнительная эффективность традиционных нейролептиков у больных параноидной шизофренией, впервые получавших психофармакотерапию в 1968-1970 и 1998-2000 гг // Клинические исследования лекарственных средств: Материалы Первой между-нар. конф М , 2001. С. 114.

19 К вопросу о половом диморфизме шизофрении // Клинические исследования лекарственных средств- Материалы Первой ме-ждунар конф. М., 2001. С. 115.

20 Зуклопентиксол и флупентиксол в комплексной терапии больных злокачественной шизофренией // Человек и лекарство: Тез. докл. IX Рос. нац конгр. М., 2002. С. 97 (соавторы А Л Гамбург, В А.Раснюк, Н В.Филиппова).

21 Сравнительная эффективность клопиксола, флуанксола и респиридона при лечении обострений параноидной шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2002. № 3. С. 61 - 64 (соавторы: А.Л.Гамбург, Т.П.Резникова).

22 Клинико-терапевтические аспекты современного патомор-фоза шизофрении // Этнопсихиатрия и этнонаркология на рубеже веков- Материалы науч.-практ конф Томск, 2002 С 27-28

23 Сравнительная эффективность традиционных нейролептиков у больных, впервые получавших лечение в 1968-1970 и 1998-

2000 гг. // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2002. № 3. С. 87 -89.

24. Динамика проявлений терапевтической резистентности у больных шизофренией // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Материалы Всерос. конф. Томск, 2003. С. 33 - 35.

25 Контроль тестом Рейвена эффективности терапии шизофрении (когнитивных расстройств) традиционными нейролептиками II Рос. психиатр, журн. 2003. №1. С. 20-24.

26. Клинико-эпидемиологическое исследование прогноза течения шизофрении в г. Саратове//Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2003. №2. С. 20 - 25.

27. Показания к применению сероквеля в лечении рефрактерных больных шизофренией // Материалы обл. науч -практ. конф. психиатров, наркологов и психотерапевтов. Саратов, 2004. С. 49-41.

28. Некоторые современные особенности патоморфоза шизофрении и эффективность конвенциальных нейролептиков // Материалы областной науч.-практ. конф. психиатров, наркологов и психотерапевтов. Саратов, 2004. С. 52 - 53.

29. Тендерный фактор и эффективность современных анти-психотиков при лечении больных шизофренией И Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2004. №2 С. 42-45.

30. Современные тенденции патоморфоза шизофрении: Тендерный фактор и эффективность психофармакотерапии // Сиб. вестн. психиатрии и наркологии. 2004. № 4(34). С. 115-117.

31. Тендерный фактор и особенности когнитивных нарушений у больных приступообразной и непрерывной шизофренией // Сарат. науч -мед. вестн. 2004. №2(5). С. 38 - 42.

32. Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении. Саратов, 2005. 228 с. (соавтор: Б.Д.Цыганков).

Вильянов Владимир Борисович

Клинико-терапевтический патоморфоз параноидной шизофрении

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Подписано в печать 06 09 2005 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Объем 2,75 Тираж 100 экз Заказ 159

Типография Издательства Сарашвского университета 410012, Саратов, Астраханская, 83

№16623

РНБ Русский фонд

2006-4

12911

4

I

Психофармакотерапия является доступным, широко применяемым и относительно безопасным современным методом лечения больных шизофренией (Г.Я.Авруцкий, 1981, Nemeroff C.B., Schatzberg A.F., 1999; Stephen M. Stahl, 2002). Несмотря на доказанную целесообразность использования при данном заболевании различных классов психотропных средств, нейролептики (антипсихотики) занимают среди них ведущее место. От адекватности выбора и способа применения этих препаратов зависит, в конечном счете, общая эффективность терапии.

Стратегии, рекомендуемые в научной литературе для лечения больных шизофренией, исходят из оценки результативности того или иного варианта психофармакотерапии не только в отношении конкретного этапа болезни, доминирующей в данный момент психопатологической симптоматики, но и заболевания в целом, с учетом его патокинеза, патопластики, а также особенности взаимовлияния позитивных и негативных сторон лечения на сохранение и приобретение больными социальных навыков. Эти предложения базируются на необходимости учитывать многофакторность процессов, лежащих в основе терапевтической эффективности современных психотропных средств, одновременность воздействия их и на патогенетические механизмы заболевания, и на сохранность компенсаторных возможностей личности больного.

Наиболее актуальные на сегодняшний день проблемы психофармакотерапии шизофрении в первую очередь связаны с тенденцией к хро-нификации процесса, увеличением числа терапевтически резистентных больных (Петраков Б.Д., Цыганков Б.Д., 1996), возрастанием стоимости лечения при неудовлетворительном его качестве (Доклады ВОЗ, 1993).

Оценка современных особенностей феноменологии и течения шизофрении, связанная с развитием явлений положительного и отрицательного патоморфоза, сложна и противоречива (Г.Я.Авруцкий, И.Я.Гурович с соавт., 1974; А.Б.Смулевич с соавт., 1971;Д.Т.Епишев,1977). Наряду со снижением частоты проявления грубых дефицитарных состояний и других психопатологических расстройств, ранее считавшихся некурабельными, (KlosterkotterG., 1985; Wyatt R.J., 1991; Waddington J.L. et al.f 1997 и др.), отмечен неуклонный рост числа терапевтически резистентных больных с непрерывным течением процесса (Fenton W.S., 1993; McGlashan Т.Н., 1998 и др.), у которых повторное проведение ранее эффективной терапии оказывается безрезультатным, что требует назначения новых препаратов, полипрагмазии и специальных противорезистентных мероприятий (Б.Д.Цыганков, 1980; 1981).

По мнению Fenton W.S., Kane J.M. (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендаций.

Появление нового типа антипсихотиков - т. н. «атипичных», обладающих особым спектром нейромедиаторного аффинитета, с меньшей токсичностью и депрессогенностью, способностью редуцировать негативную симптоматику, определило новые возможности психофармакотерапии шизофрении (Andersson С., Chakos М., et al., 1998; Loebel A.D., Botts S.R., et al., 1998), с которыми многие клиницисты связывают надежды на повышение эффективности лечения данных больных. Расширение терапевтических возможностей, в свою очередь, требует разработки обоснованной тактики, позволяющей осуществлять целенаправленное и динамичное использование данных препаратов с учетом клинических, реабилитационных и гуманитарных аспектов проблемы (Lehman A.F. ,1996; Fenton W.E., Kane J.M. 1997).

Оценка современных особенностей феноменологии и течения шизофрении, связанная с развитием явлений положительного и отрицательного патоморфоза, сложна и противоречива (Г.Я.Авруцкий, И.Я.Гурович с соавт., 1974; А.Б.Смулевич с соавт., 1971 ;Д.Т.Епишев,1977). Наряду со снижением частоты проявления грубых дефицитарных состояний и других психопатологических расстройств, ранее считавшихся некурабельными, (KlosterkotterG., 1985; Wyatt R.J., 1991; Waddington J.L. et al., 1997 и др.), отмечен неуклонный рост числа терапевтически резистентных больных с непрерывным течением процесса (Fenton W.S., 1993; McGlashan Т.Н., 1998 и др.), у которых повторное проведение ранее эффективной терапии оказывается безрезультатным, что требует назначения новых препаратов, полипрагмазии и специальных противорезистентных мероприятий (Б.Д.Цыганков, 1980; 1981).

По мнению Fenton W.S., Kane J.M. (1997), в настоящее время лечение шизофрении стало более сложным и клиницисту приходится принимать решение о выборе адекватного метода в условиях отсутствия однозначных рекомендаций.

Появление нового типа антипсихотиков - т. н. «атипичных», обладающих особым спектром нейромедиаторного аффинитета, с меньшей токсичностью и депрессогенностью, способностью редуцировать негативную симптоматику, определило новые возможности психофармакотерапии шизофрении (Andersson С., Chakos М., et al., 1998; Loebel A.D., Botts S.R., et al., 1998), с которыми многие клиницисты связывают надежды на повышение эффективности лечения данных больных. Расширение терапевтических возможностей, в свою очередь, требует разработки обоснованной тактики, позволяющей осуществлять целенаправленное и динамичное использование данных препаратов с учетом клинических, реабилитационных и гуманитарных аспектов проблемы (Lehman A.F. ,1996; Fenton W.E., Kane J.M. 1997).

В условиях появления новых дорогостоящих медицинских технологий и лекарственных препаратов в большинстве стран встает проблема относительной ограниченности средств, выделяемых на здравоохранение (Галин A.C., 1999). Кризисные явления в здравоохранении, обусловленные недостатком финансирования, характерны для многих стран мира, что определяет настоятельную потребность в разработке обоснованных и дифференцированных показаний к тому или иному варианту терапии с привлечением методов эпидемиологического, фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического анализа и доказательной медицины.

Проблема оптимизации психофармакотерапии шизофрении остается одной из приоритетных в современной психиатрии. В течение последних 15 лет, в связи с созданием новых психотропных препаратов, в том числе и т.н. атипичных нейролептиков, особенно актуальным стал поиск пути, сочетающего возможность наиболее эффективного лечения данной категории больных за счет адекватного применения современных вариантов психофармакотерапии в условиях ограниченных финансовых возможностей учреждений здравоохранения. Психофармакотерапия не обладает возможностями каузального лечения шизофрении. Поэтому, оценивая ее позитивное влияние на динамику течения заболевания в каждом конкретном случае, речь может идти не только о биологической компенсации патогенетических механизмов в центральной нервной системе, являющихся непосредственными причинами психического расстройства, но и о «приспособлении личности к дефицитарным расстройствам» (Д.Е.Мелехов, 1963), опосредованной адаптации к продолжающемуся патологическому процессу. Недостаточность знания о всех аспектах нейрохимических, морфологических, функциональных взаимодействий, лежащих в основе шизофренического процесса и терапевтического вмешательства в его течение, исключают, в настоящее время, возможность построения исчерпывающей концепции психофармакотерапии данного заболевания.

В этой связи представляется актуальным подведение итогов почти полувекового периода применения нейролептиков при лечении больных шизофренией, определение современных особенностей течения данного заболевания, пределов эффективности традиционных препаратов и разработка ориентиров для дифференцированного применения как традиционных, так и атипичных антипсихотиков. Реализация этих направлений составляют цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Цель настоящей работы состоит в построении концепции современного патоморфоза параноидной шизофрении и разработке, на ее основе, принципов оптимизации психофармакотерапии данной категории больных, путем дифференцированного применения различных групп антипсихотиков.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительный анализ эпидемиологических показателей (заболеваемости и болезненности) шизофрении среди населения г. Саратова за последние 35 лет.

2. Провести интегративную оценку динамики психопатологических проявлений, результативности терапии, уровня социального и профессионального функционирования больных и выделение на основании полученных данных вариантов развития параноидной шизофрении

3. Изучить динамику соотношения выделенных вариантов развития параноидной шизофрении и наиболее характерных клинических параметров, отражающих особенности изменчивости данного заболевания, у нескольких поколений больных.

4. Исследовать результативность применения некоторых традиционных нейролептиков у больных параноидной шизофренией, впервые или повторно получавших лечение в 1968-1970 и 1998-2000 гг. Определить рейтинг влияния некоторых наиболее значимых клинических параметров на эффективность данного лечения в указанные временные периоды.

5. Провести сравнительное изучение результативности лечения некоторыми традиционными (галоперидолом, тиопроперазином, трифлуоперазином), традиционными, обладающими отдельными свойствами атипичных (перфеназином, зуклопентиксолом, флупентик-солом) и атипичными (кветиапином и рисперидоном) антипсихотиками больных параноидной шизофренией с различными психопатологическими проявлениями в структуре обострений патологического процесса.

6. Исследовать динамику когнитивных нарушений, при лечении некоторыми современными антипсихотиками, у больных параноидной шизофренией с различными вариантами течения заболевания, длительностью и характером психопатологических проявлений шизофренического процесса, с учетом влияния тендерных различий.

7. Дать характеристику современному этапу клинико-терапевтического патоморфоза параноидной шизофрении и определить прогноз его дальнейшего развития.

8. Разработать концепцию дифференцированного применения ан-типсихотиков, предусматривающую не только оптимизацию психофармакотерапии больных параноидной шизофренией в настоящее время, но и предупреждающую возможность усиления негативных тенденций патоморфоза данного заболевания.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале, включающем результаты длительного амбулаторного наблюдения, итоги стационарного лечения больных параноидной шизофренией в различные временные периоды, с помощью клинико-эпидемиологического, клинико-психопатологического и клинико-психофармакотерапевтического методов, проведен анализ многолетней динамики проявлений данного заболевания в крупном промышленном центре.

Впервые, на основе полученных результатов, определены современные особенности клинического патоморфоза параноидной шизофрении, выделены наиболее существенные его признаки. Впервые проведен анализ сравнительной результативности двух периодов применения (1968-1970гг. и 1996 - 2003 гг.) традиционных нейролептиков в практике лечения больных параноидной шизофрении. При этом дана оценка:

1. Сравнительной эффективности традиционных нейролептиков, в указанные временные периоды, при первичном и повторном их применении.

2. Динамике средних показателей интенсивности назначения данных антипсихотиков (суммарная курсовая доза), выраженной в хлорпромазиновом эквиваленте.

3. Влиянию тендерных различий на показатели эффективности и интенсивности применения рассматриваемых нейролептиков при первичном и повторном лечении указанных больных.

Впервые изучена связь интенсивности когнитивных нарушений с тендерным фактором и типом течения у больных параноидной шизофренией, с различными психопатологическими синдромами в структуре данного заболевания. Определена динамика когнитивных расстройств в процессе психофармакотерапии указанных больных традиционными и атипичными нейролептиками.

Теоретически новым является рассмотрение выявленных характеристик патоморфоза параноидной шизофрении с позиций эволюционной теории пола, что позволило, на основе указанных общебиологических закономерностей, дать более полную характеристику его современному этапу и прогнозировать дальнейшее развитие. Впервые, исходя из современных реалий патоморфоза параноидной шизофрении, разработаны принципы дифференцированной терапии больных с данной патологией: а) традиционными нейролептиками; б) нейролептиками, обладающих свойствами как традиционных, так и атипичных; в) атипичными антипсихотиками.

Практическая значимость и реализация результатов исследования.

На основании полученных данных можно проследить, на протяжении нескольких десятилетий, динамику и направленность патоморфоза параноидной шизофрении в г. Саратове, крупном промышленном центре, как в одном из типичных регионов России.

Проведенное исследование позволит прогнозировать дальнейший характер изменения проявлений параноидной шизофрении, соотношение различных вариантов течения данного заболевания, что имеет важное значения для планирования работы учреждений здравоохранения как Саратовской области, так и других регионов, имеющих сходные показатели развития промышленной и социальной инфраструктуры.

В результате проведенного исследования были получены количественные характеристики, отражающие динамику интенсивности применения нейролептиков при лечении больных параноидной шизофренией в различные временные периоды. Эти результаты могут служить ориентирами для оценки адекватности длительности и интенсивности применения антипсихотической терапии у данной категории больных. Определение дифференцированных показаний для назначения различных групп антипсихотиков позволит оптимизировать психофармакотерапию больных параноидной шизофренией, в том числе, за счет более целенаправленного использования современных дорогостоящих препаратов.

Данные о характере современных тенденций патоморфоза параноидной шизофрении и прогнозе результативности антипсихотиков у данной категории больных имеют значение и для определения приоритетных направлений в создании новых лекарственных средств, способных нивелировать выявленные негативные тенденции. Полученные данные могут служить материалом для дальнейших исследований патоморфоза параноидной шизофрении, проводимых с учетом влияния других биологических, демографических и социальных факторов.

Результаты диссертационного исследования используются в лечебной работе кафедры психиатрии Саратовского государственного медицинского университета, кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета, психиатрических отделений 2 городской клинической больницы г. Саратова и Саратовского лечебно-консультативного центра.

Материалы диссертации включены в содержание лекций и практических занятий для студентов на кафедре психиатрии Саратовского государственного медицинского университета а также курсов семинаров для практических врачей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Параноидная шизофрения является динамичным патологическим процессом, претерпевающим, в различные временные периоды, существенные изменения в характере течения, клинических проявлений и возможностей лечения.

2. Патоморфоз параноидной шизофрении сопровождается выраженными неблагоприятными тенденциями, наиболее характерными из которых являются: существенное снижение возраста дебюта заболевания наряду с усилением его прогредиентности, снижение терапевтической эффективности традиционных нейролептиков при возрастании необходимости использования высоких доз препаратов, усиление влияния тендерных различий на исследуемые параметры.

3. С учетом современных реалий патоморфоза параноидной шизофрении, определены принципы оптимизации дифференцированного применения различных групп нейролептиков, основанные на обобщенной оценке следующих параметров: пол больного, характер психопатологических проявлений, тип течения шизофренического процесса, общее количество антипсихотических препаратов, полученное больным при курсовом лечении данного обострения, выраженность когнитивных нарушений.

4. Определено новое направление в оптимизации лечения больных параноидной шизофрении - регулярная коррекция терапевтических подходов, включающая выбор и интенсивность применения антипси-хотика, осуществляемая с учетом современных особенностей патоморфоза данного заболевания.

5. Разработанный подход к оптимизации терапии данной категории больных позволяет, в условиях лечебно-профилактического учреждения, повысить качество их лечения при более рациональном распределении затрат на его проведение.

ВЫВОДЫ

1. Характерной чертой клинического патоморфоза параноидной шизофренией в течение периода с 1941 по 1970 гг. является значительное увеличение числа больных с полиморфными галлюцина-торно-бредовыми расстройствами как в структуре дебюта, так и в последующих проявлениях заболевания. Наиболее отчетливо эта особенность выражена у мужчин.

2. Одним из наиболее выраженных проявлений динамики клинических проявления параноидной шизофрении является снижение возраста дебюта данного заболевания. У больных мужчин за период с 1941 по 1970 гг. средний возраст дебюта параноидной шизофрении снизился на 4,9 года. Среди больных женщин, за тот же период - на 7,3 года. При этом средний возраст дебюта параноидной шизофрении у мужчин остается ниже, чем у женщин.

3. Эффективность применения традиционных антипсихотиков, при лечении обострений параноидной шизофрении у мужчин, по сравнению с периодом 1968-1970 гг., в 1998-2000 гг. значительно снизилась несмотря на использование максимальных доз указанных препаратов. Этот факт указывает на то, что возможности повышения результативности применения данных препаратов, путем увеличения курсовых и суточных доз, у данной категории больных исчерпаны

4. Эффективность традиционных антипсихотиков при лечении параноидной шизофрении у женщин в сравниваемые периоды не изменилась, необходимость применения более высоких доз отмечена только при повторном назначении данных препаратов, спустя несколько лет после начала заболевания.

5. Среди мужчин снижение результативности применения традиционных нейролептиков среди больных параноидной шизофренией мужчин коррелирует с увеличением числа случаев заболевания с полиморфными галлюцинаторно-бредовыми и парафренными расстройствами в дебюте и последующих проявлениях патологического процесса.

6. Среди больных параноидной шизофренией женщин увеличение количества лиц с указанной психопатологической симптоматикой не сопровождается выраженной тенденцией к снижению эффективности лечения традиционными антипсихотиками.

7. Динамика соотношения выделенных вариантов развития параноидной шизофрении свидетельствует об усилении неблагоприятных тенденциях патоморфоза среди больных мужчин. За период с 1930 по 1970 число больных с особенно неблагоприятным вариантом развития параноидной шизофрении возросло на 22,4%, а с относительно благоприятным вариантом - снизилось на 22,3%. Среди больных женщин отчетливые проявления неблагоприятной динамики развития параноидной шизофрении за аналогичный временной период отсутствовали.

8. Темп прогредиентности параноидной шизофрении коррелирует с динамикой снижения когнитивных способностей у больных. При гру-бопрогредиентном течении заболевания наиболее выраженные снижения когнитивных функций происходят в течение первых 4 лет. У больных с относительно благоприятными вариантами течения параноидной шизофрении нарастание проявлений нейрокогнитивного дефицита носит постепенный и более плавный характер.

9. Независимо от типа течения параноидной шизофрении, женщины демонстрируют более высокие показатели сохранности когнитивных функций в период обострения заболевания и на этапе завершения его лечения.

10. Атипичные (рисперидон и кветиапин) а также традиционные нейролептики, имеющие отдельные свойства атипичных (перфеназин, зуклопентиксол и флупентиксол) превосходят традиционные антипси-хотики (галоперидол, тиопроперазин и трифлуоперазин) по результативности купирования полиморфных галлюцинаторно-бредовых расстройств и позитивному влиянию на динамику когнитивных нарушений, сопровождающих указанную симптоматику.

11. Разработанная на основе проведенного исследования концепция патоморфоза параноидной шизофрении предполагает, что на современном его этапе у больных параноидной шизофренией мужчин пато-морфоз определяется преимущественно терапевтическим фактором, связанным с низкой эффективностью широко применяемых традиционных нейролептиков при их лечении. Дальнейшая динамика клинических изменений (снижение возраста дебюта заболевания, увеличение числа полиморфных психопатологических состояний) будет иметь тенденцию к стабилизации.

12. Учитывая значимость терапевтического фактора в современном патоморфозе заболевания у мужчин, для лечения данной категории больных необходимо широкое применение атипичных и традиционных, обладающих отдельными свойствами атипичных, антипсихотиков, способных нивелировать его негативные последствия.

13. У женщин, предположительно, современный патоморфоз параноидной шизофрении определяется, главным образом, генетическими факторами (например, увеличение числа лиц с наследственной отя-гощенностью психическими заболеваниями). Прогноз дальнейших проявлений патоморфоза данного заболевания может быть связан с продолжением тенденции к снижению возраста дебюта заболевания и усилением прогредиентности течения параноидной шизофрении.

14. Характер изменений, определяемых патоморфозом параноидной шизофрении среди больных женщин свидетельствует о слабом участии терапевтического фактора в этом процессе. Учитывая это обстоятельство, широкое применение традиционных нейролептиков у данной категории больных оправдано а использование атипичных антипсихотиков целесообразно для преодоления терапевтической резистентности, в тех случаях, когда возможности конвенциапьных препаратов исчерпаны.

249

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Суммарная нейролептическая нагрузка (СНН), выраженная в хлорпромазиновом эквиваленте может служить дополнительным ориентиром для прогноза эффективности и адекватности выбранного ан-типсихотика.

II. С учетом характера психопатологических проявлений, можно выделить следующие градации интенсивности нейролепсии, достижение которых, при отсутствии ожидаемого эффекта лечения, указывает на целесообразность изменения лечебной тактики:

A) Для больных с острым бредом этот порог условно можно ограничить 6,0 г ХПЭ. Независимо от выбора антипсихотика, достижение этого рубежа должно сопровождаться выраженной редукцией психотических проявлений, преимущественно критического (обрывающего) характера. Отсутствие убедительных признаков такого варианта динамики продуктивной симптоматики следует рассматривать как показание к переходу на иной антипсихотик.

Б) У пациентов с изначально неблагоприятным прогнозом терапии, в тех случаях, когда психопатологические проявления представлены полиморфными галлюцинаторно-бредовыми переживаниями и наиболее вероятен литический вариант их редукции, «порогом» для определения результативности можно считать достижение СНН 20,0 г ХПЭ (для кпопиксола - 15,0 г ХПЭ).

B) Отсутствие ожидаемого эффекта при достижении показателя СНН 30,0 г ХПЭ можно расценивать как проявление рефрактерности больного к получаемой терапии.

III. Исходя из предположения, что тендерный фактор может быть одним из значимых параметров, который необходимо учитывать при выборе оптимальной терапевтической тактики, для лечения больных с прогностически неблагоприятными признаками развития заболевания предложены следующие рекомендации:

A). Для лечения пациентов с острым бредом:

1. Отсутствие адекватного ответа на лечение традиционными анти психотикам и при достижении показателя СНН у больных мужчин в 6.0 г ХПЭ является основанием для перехода на терапию клопиксо-лом.

2. В случае неэффективности лечения клопиксолом целесообразно назначение рисперидона (у мужчин) или кветиапина (у женщин). Б). При лечении пациентов с хронической полиморфной психопатологической симптоматикой, квалифицируемой в структуре галлюцина-торно-бредовых состояний:

1. При отсутствии положительной динамики у больных женщин с галлюцинаторно-параноидным синдромом, получавших лечение традиционными нейролептиками, на уровне СНН 14,0 г ХПЭ, целесообразен переход на использование этаперазина, флуанксола а также атипичных нейролептиков.

2. Флуанксол и Рисполепт наиболее эффективны при лечении больных мужчин с указанными психопатологическими проявлениями.

B). Для больных с парафренным синдромом:

1. При лечении женщин оптимальным является назначение любого из перечисленных препаратов - этаперазин, клопиксол, флуанксол, рис-перидон,кветиапин.

2. При лечении мужчин препаратами выбора являются флуанксол и рисперидон.

Предложенные рекомендации следуют из результатов проведенного исследования и опираются на существующие теоретические предпосылки, интерпретация некоторых из них, с учетом полученных данных, позволит оптимизировать лечебный процесс.

245