Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Обоснование применения и оценка эффективности блокаторов кальциевых каналов в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей

ргв од

1 5-ДЕК 1396

На правах рукописи УДК 616.33-002.44+616.342-653.2:615.242

СЕДЕЛЬНИКОВА Мария Николаевна

ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В ЛЕЧЕНИИ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород — 1996

Работа выполнена в Нижегородском научно-исследовательском институте детской гастроэнтерологии МЗ и МП РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Е.И.Шабунина

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение :

доктор медицинских наук, профессор 3. А. Спасская

доктор медицинских наук, профессор В. П. Булатов

Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им. М. Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится " фис&^рт-е 1996 г.

в ' час. на заседании специализированного совета Д 084. 39. 01 в Нижегородской государственной медицинской академии (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке академии. Автореферат разослан ноября 1996 года.

Ученый секретарь специализированного совета профессор,

доктор медицинских наук Е. Ф. Лукушкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы. Проблема язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) остается одной из наиболее актуальных в детской гастроэнтерологии. Удельный вес ЯБДК среди заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей высокий, причем в последние годы отмечается его увеличение с 5.8% (С. И. Па-ламарчук, 1982) до 11.2-13.5% (Ю. В. Белоусов, Н. И. Шульга, 1986, А. Г. Закомерный, 1992).

Несмотря на большое количество лекарственных средств, применяемых при яэвенной болезни, эффективность их недостаточна. Рецидивы заболевания в первые 6 месяцев стационарного лечения регистрируются у 60-70% больных (А. В. Мазурин, 1984, Е. А. Жукова, 1990 и др.), что нередко приводит к грубым органическим нарушениям и тяжелым осложнениям, с необходимостью использования оперативного лечения. Это, в свою очередь, ведет к снижению трудоспособности больных и инвалидизации в молодом возрасте.

В связи с этим поиск новых, рациональных методов патогенетической терапии, особенно у детей, является важной не только медицинской, но и социальной проблемой для нашего общества.

В настоящее время внимание исследователей привлекает роль внутриклеточного кальция в патогенезе язвообразования. В экспериментальных работах показано, что ионы кальция оказывают стимулирующее действие на секрецию соляной кислоты и пепсина, являющихся важнейшими агрессивными факторами ульцероге-неза (A. Soimenberg, F. Meckel, 1984, В. Т. Ивашкин, В. В. Кузнецов, Г. А. Минасян, 1986). Избыточное накопление данного макроэлемента в клетке снижает физиологическую резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (В. Т. Ивашкин, 1987), приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры органов пищеварения (М. А. Горожанкина, Г. В. Хо-мулло, 1986), вызывает спазм сосудов и нарушение микроциркуляции (А. И. Григорьев, И. М. Ларина, 1992), активирует пере-кисное окисление лнпидов с последующим нарушением структуры

и функции клеточной мембраны (В. М. Савов, М. А. Бабиджаев, 1986, В. И. Древаль, 1991).

Внутриклеточный гомеостаз кальция поддерживается синхронным функционированием системы кальциевых каналов и Са-зави-симой АТФазы (Г. И. Дьячук, 1991 и др.).

Учитывая вышесказанное, можно полагать, что регуляция го-меостаэа кальция в клетке является важным патогенетическим звеном в терапии язвенной болезни.

Для медикаментозной коррекции внутриклеточного кальциевого гомеостаза используют препараты из группы антагонистов кальция, которые способствуют снижению концентрации кальция в клетке и уменьшают нагрузку на кальциевые каналы (Б. 3. Симохович, А. А. Кименис, 1984, Т. Godfiaind, Е. Mffler, 1986, О. М. Елисеев, 1990, С. Ю. Марцевич, 1990).

В эксперименте и в терапевтической клинике имеются единичные сообщения о применении блокаторов кальциевых каналов (БКК) при язвенной болезни, где показано, что они подавляют базальную и стимулированную пентагастрпном секрецию соляной кислоты (В. А. Орлов, 3. М. Шамхалов, 1989), обладают спазмолитическим действием на гладкую мускулатуру органов пищеварения (А. Г. Саакян, 1990), улучшают микроциркуляцию и оказывают цитопротективное действие на слизистую оболочку гастродуоденальной ооны (В. Т. Ивашкин, Г. А. Мина-сян, 1987), что объясняет их положительный антиульцерозный эффект (Г. А. Минасян, 1988).

Следует отметить, что в детской гастроэнтерологии препараты, регулирующие содержание внутриклеточного кальция, пока не нашли широкого применения. Представлены лишь единичные сообщения об использовании этих препаратов при лечении желудочно-пищеводного рефлюкса у детей раннего возраста и о влиянии разового сублингвального применения нифедипина на баоальную желудочную секрецию при хроническом гастродуо-дените (Г. Н. Бочкарева, С. Н. Богословская, 1993). Данных о применении блокаторов кальциевых каналов при ЯБДК у детей

нет. Во многом это обусловлено отсутствием информации о характере изменений содержания кальция в клетке при язвенной болезни у детей и их динамике при различном течении заболевания. До настоящего времени не выяснены вопросы о взаимосвязи между нарушениями содержания внутриклеточного кальция и факторами, определяющими морфо-функциональное состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у детей при данной патологии. В связи с этим в педиатрической клинике при язвенной болеони двенадцатиперстной кишки не разработаны не только курсы лечения средствами, способными корригировать содержание кальция в клетке, но и показания к их применению.

Комплексный подход к изучению состояния внутриклеточного кальциевого гомеостаэа при ЯБДК у детей и его взаимосвязи как с метаболическими процессами в клетке, так и с функциональными и структурными нарушениями в слизистой оболочке желудка н двенадцатиперстной кишки позволит исследовать новое звено патогенеза этого заболевания, а также совершенствовать терапевтическую тактику с позиций восстановления нарушенного кальциевого гомеостаэа, повышая, тем самым, эффективность лечения этой тяжелой патологии. Вышеизложенное и определяет актуальность работы.

Цель работы: Повысить эффективность терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на основе патогенетической коррекции нарушений внутриклеточного кальциевого гомеостаза.

Задачи:

1. Определить характер изменений содержания внутриклеточного кальция и факторов его регуляции при язвенной болезни у детей в зависимости от фазы и характера течения патологического процесса.

2. Установить особенности взаимосвязей между содержанием внутриклеточного кальция, активностью Са-зависимой АТ-

Фазы, состоянием мембран и показателями морфо-функ-ционального состояния слизистой гастродуоденальной зоны.

3. Обосновать показания к применению блокаторов кальциевых каналов при язвеной болезни у детей, оптимальную продолжительность курса препарата, оценить эффективность лечебного комплекса с включением нифедипина.

Научная новизна работы:

• Впервые у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки выявлены особенности нарушения содержания внутриклеточного кальция и факторов его регуляции (Са-зави-симой АТФазы) в зависимости от фазы и течения, заболевания, определено значение выявленных нарушений для прогноза течения патологического процесса; исследована связь этих изменений с нарушением соотношения факторов агрессии и защиты, в том числе с моторикой, интенсивностью секреции соляной кислоты и изменением структуры слизистой оболочки.

• Впервые в педиатрической практике выявлено новое звено патогенеза ЯБДК — нарушение внутриклеточного кальциевого гомеостаза. Патогенетически обосновано использование для коррекции этих нарушений препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов, в частности, нифедипина, показала его • высокая клиннко-метаболическая эффективность как непосредственно после лечения, так и в отдаленные сроки катамнестического наблюдения. Доказана возможность восстановления морфо-функциональных нарушений со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью на фоне комплексного лечения с включением нифедипина, проявляющаяся в нормализации секреторной активности желудка в виде одновременного угнетения факторов агрессии (интенсивности кислото- и ферментообразования) и стимуляции

защитных свойств (активности лиооцима желудочного сока и ощелачивающей функции антрального отдела желудка), а также уменьшении воспалительной инфильтрации и улучшении процессов регенерации в гастродуоденальной слизистой. Установлено, что применение нифедипина пролонгированным или повторным курсом в комплексном лечении, по сравнению с традиционной базисной терапией, в 2.6 раза чаще приводит к заживлению язвенных дефектов без образования рубца, уменьшает частоту рецидивов заболевания через 3 месяца после выписки из стацноиара в 1.5 раза, а через 9 месяцев — в 1.7 раза.

• Впервые в педиатрии определена оптимальная длительность курса терапии нифедипином при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и разработаны показания к его применению с учетом содержания кальция в клетке и индивидуальных особенностей реакции больного на препарат.

Практическая оначимость работы:

• Предложен информативный критерий определения направленности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей — содержание кальция в эритроцитах. Снижение этого показателя в два и более раза по сравнению с нормой в фазу обострения язвенной болезни свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания с возможностью более частого развития рецидивов и формирования рубцово-язвенной деформации.

• Предложено использование препарата из группы блокато-ров кальциевых каналов в комплексной терапии ЯБДК у детей, позволившее сократить число рецидивов заболевания в среднем в 1.6 раза. Определены показания и сроки применения нифедипина, основанные на определений содержания

кальция в эритроцитах и оригинальном тесте, оценивающем реакцию кислотообразующей и ощелачивающей функций желудка на интрагастральное введение нифедипина при рН-метрии.

Основные положения, выносимые на оащиту:

1. При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей имеют место нарушения содержания внутриклеточного кальция н факторов его регуляции, тесно связанные с фазой и характером течения заболевания, с морфо-функциональным состоянием слизистой гастродуоденальной зоны.

2. Использование в комплексной терапии больных ЯБДК препарата из группы блокаторов кальциевых каналов — нифедипина — способствует улучшению или нормализации показателей внутриклеточного кальциевого гомеостаза, функционального и структурного состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Апробация работы: Материалы диссертации доложены на Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995) и на I гастроэнтерологической неделе (Санкт-Петербург, 1995), включены в учебный курс по детской гастроэнтерологии при проведении циклов усовершенствования врачей на базе Республиканского гастроэнтерологического центра.

Внедрение результатов работы: Результаты исследования внедрены в клиническом отделе Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии МЗ и МП РФ.

Материалы работы включены в методические рекомендации "Новые методы диагностики и лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей" (подготовлены к печати в 1995 году).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

По материалам диссертации подана заявка на изобретение "Способ оценки эффективности терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки" (приоритетная справка N 96114/49 от 26.07.96 г).

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 150 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает в себя 169 источников (119 отечественных и 50 зарубежных). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Объем и методы исследования. В основу работы положены наблюдения за 108 больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в возрасте от 8 до 15 лет; мальчиков — 64, девочек — 44.

Для постановки диагноза пользовались классификацией язвенной болезни А. В. Мазурина с соавт., в соответствии с которой изучаемые показатели рассматривались в зависимости от стадии, фазы и течения заболевания.

У 26 детей с ЯБДК изучена клинико-лабораторная и морфо-функциональная эффективность комплексного лечения с включением препарата иэ группы блокаторов кальциевых каналов — ни-феднпина, 26 больных с язвенной болезнью составили контрольную группу и получали традиционную базисную терапию. Ка-тамнестическое наблюдение проведено за 45 больными ЯБДК (24 ребенка основной группы и 21 — контрольной) в течение 3-15 месяцев.

Для решения вопроса о клиническом значении нарушений внутриклеточного кальциевого гомеостаоа у детей при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, определяли характер изменений содержания кальция в эритроцитах и в биопсийном мате-

риале методом атомио-абсорбдионной спектрофотометрии с использованием прибора СФ-43. Активность Са-зависимой АТ-Фазы определялась по методу В. И. Древаль, 1991, МДА эритроцитов — по методу в модификации М. Ishihara, 1978. Предварительная обработка эритроцитов и биоптатов проводилась по стандартной методике.

С целью уточнения характера и выраженности структурных изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки были выполнены гистологические, морфометрические и биохимические исследования биоптатов, полученных при прицельной биопсии. Наличие Helicobacter pylori определяли по модифицированному методу Пшэы (К. К. Зайцева с соавт., 1991).

Обработка цифрового материала результатов исследования проводилась на ЭВМ, с использованием параметрических и непа-раметрнческих методов в соответствии с общепринятыми принципами статистики (JI. С. Каминский, 1964, Е. В. Гублер, 1978). Для сравнения изучаемых групп использовались методы Стью-дента, Вилкоксона, Фишера и критерий кси-квадрат.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Длительность заболевания у наблюдавшихся больных была от одного месяца до 6 лет. Более чем у половины детей в анамнезе имелись указания на гастроэнтерологические заболевания у родственников. Основными синдромами клинических проявлений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки являлись — болевой, диспепсический и астено-вегетативный. При фиброгастродуоде-носкопии в фазу обострения заболевания в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки язвенные дефекты в I—II и П стадиях выявлялись у 60% больных, в стадии II-III — у 40%. Единичные язвенные дефекты определялись у 59% детей, множественные (от 2 до 3) — у 41%. У всех больных регистрировались эндоскопические признаки гастродуоденита, подтвержденные данными морфологического исследования биоптатов гастро-дуоденальной зоны, при которых отмечались разной степени вы-

раженности воспалительные и деструктивные изменения слизистой. Helicobacter pylori определялся у 60.9% обследованных детей.

При исследовании функционального состояния желудка было выявлено нарушение соотношения факторов агрессии и защиты за счет значительного повышения кислото- и ферментообразо-вания и уменьшения активности лизоцима желудочного сока более чем в 2 раза. Выявленные изменения были наиболее выраженными в фазу обострения заболевания, однако, сохранялись в фазы неполной клинической и, в меньшей степени, клинической ремиссии.

Результаты анализа клинико-лабораторных данных позволили отметить, что у больных с ЯБДК параллельно с нарастанием тяжести клинических симптомов заболевания, степени функциональных и структурных нарушений в слизистой гастродуоденаль-ной зоны, усиливались изменения со стороны клеточного метаболизма, определяемые по динамике показателей внутриклеточного кальциевого гомеостаза (кальция эритроцитов и Са-зависимой АТФазы) и состояния клеточных мембран по конечному продукту перекисного окисления липидов — малоновому диальдегиду.

Нами впервые выявлено, что в фазу обострения ЯБДК у детей имеет место повышение содержания кальция в эритроцитах в 2.3 раза по сравнению с нормой. При неполной клинической и клинической ремиссии содержание кальция снижалось по сравнению с фазой обострения в 1.9 и 1.7 раза соответственно, и не отличалось достоверно от уровня здоровых детей (р > 0.05, р > 0.05).

При индивидуальном анализе данных выделено две группы больных: у детей из первой группы уровень внутриклеточного кальция в фазу обострения язвенной болезни значительно превышал норму, составляя 1.67 ± 0.62 мкмоль/л (р < 0.05), а для второй группы были характерны очень низкие его значения — 0.218 ± 0.002 (р < 0.01), различия между группами достоверны, (р < 0.01).

Установлено, что в первой группе уровень кальция эритроцитов снижался в фазу неполной клинической ремиссии в 3.7 раза, не отличаясь достоверно от нормы (р > 0.05). Тогда как в группе с низким уровнем внутриклеточного кальция значения его оставались низкими и после заживления язвенных дефектов и не отличались достоверно от фазы обострения (р > 0.05).

Следует отметить, что наблюдаемые больные имели различное клиническое течение заболевания: в группе с низким содержанием кальция в эритроцитах в фазу обострения неблагоприятная направленность патологического процесса с рецидивами 2 и более раза в год отмечалась в 3.7 раза чаще, чем в группе с высоким уровнем внутриклеточного кальция (р < 0.05), а рубцово-язвенная деформация (РЯД) луковицы двенадцатиперстной кишки — соответственно, в 2.2 раза (р < 0.05).

Также было установлено, что среди детей с низким уровнем внутриклеточного кальция достоверно чаще встречалась 1(0) группа крови, которая сочетается, по мнению исследователей, с более неблагоприятным течением язвенной болезни (А. Г. Зако-мерный, 1992 и др.).

Вероятно, дефицит кальция, непосредственно участвующего в пластических процессах, может являться одним из факторов, обуславливающих нестойкость репаративных изменений в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и способствующих заживлению язвенного дефекта не путем эпителнзации, а формирования соединительной ткани.

Впервые у детей с ЯБДК выявлено снижение активности фермента Са-АТФазы в фазу обострения заболевания в 1.75 раза по сравнению с нормой — до 0.48 ± 0.15 мкмоль Рн/мг белка за 1 час (р < 0.05). В фазу неполной клинической и клинической ремиссии показатель не нормализовался, и составлял соответственно 0.55 ± 0.1 и 0.51 ± 0.13 мкмоль Рн/мг белка за 1 час (р < 0.05, р < 0.05 от нормы), не отличаясь достоверно от фазы обострения (р > 0.05).

Таким образом, в период обострения язвенной болезни у 70%

больных содержание кальция в эритроцитах было значительно повышено, а активность фермента Са-зависимой АТФазы, напротив, у всех снижена по сравнению с нормой. В фазу неполной клинической и клинической ремиссии установлена отчетливая положительная динамика уровня кальция в эритроцитах, но активность Са-АТФазы не восстанавливалась, что свидетельствует о стойкости нарушений внутриклеточного кальциевого гомеостаза у детей при этой патологии.

Низкие значения содержания кальция в эритроцитах у 1/3 больных в период обострения заболевания прогностически более неблагоприятны в связи с большой вероятностью формирования рубцово-язвеннон деформации и возникновения рецидивов ЯБДК.

Выявленные нарушения внутриклеточного кальциевого гомеостаза были тесно связаны с показателями, характеризующими состояние клеточных мембран, в частности, перекисным окислением липидов и гемолизом эритроцитов. Параллельно с увеличением содержания внутриклеточного кальция у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазу обострения возрастал и уровень МДА эритроцитов в 1.5 раза йо сравнению с нормой (р < 0.05), причем наиболее выраженным это повышение было в группе детей с самыми низкими значениями кальция, что подтверждает вывод о более неблагоприятном течении патологического процесса у этого контингента больных. По мере стихания воспалительных изменений и заживления язвенных дефектов в фазу неполной клинической ремиссии отмечалась тенденция к снижению уровня МДА эритроцитов (р > 0.05 по сравнению с уровнем здоровых детей), что совпадало с улучшением внутриклеточного кальциевого метаболизма. В фазу клинической ремиссии эти данные были близки к контролю.

Показатели гемолиза эритроцитов в фазу обострения, а также неполной клинической и клинической ремиссии достоверно не отличались друг от друга, но при этом имелась отчетливая тенденция к их повышению во все периоды болезни, что сви-

детельствует о стойкости метаболических нарушений на уровне клетки у детей с ЯБДК.

Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между МДА и гемолизом эритроцитов, которая качественно изменялась в зависимости от давности заболевания.

Морфо-функциональные клеточные изменения были сопряжены с нарушением функций мембранных ферментов, что подтверждалось неодинаковой активностью Са-зависимой АТФазы в группах с различной длительностью заболевания. Так в группе с наибольшей продолжительностью болезни — более 3-х лет, отмечались самые низкие значения активности этого фермента (р < 0.05).

Наличие обратной корреляционной взаимосвязи между содержанием МДА в клетке и активностью Са-АТФазы эритроцитов (г = —0.34, р < 0.05) также свидетельствовало о влиянии интенсивности перекисных процессов на функционирование клеточной мембраны.

Таким образом, у больных ЯБДК нарушение содержания внутриклеточного кальция зависело от фазы и характера течения заболевания. В фазу обострения язвенной болезни превалировал высокий уровень кальция эритроцитов, с постепенной его нормализацией в фазу неполной клинической и клинической ремиссии. У 1/3 больных имело место низкое (значительно ниже нормы) содержание кальция в клетке в фазу обострения. Установлено, что это является прогностически более неблагоприятным, чем повышенный уровень внутриклеточного кальция, из-за более частого возникновения рецидивов и формирования РЯД луковицы двенадцатиперстной кишки у этих детей. Активность фермента СаАТФазы была значительно снижена при обострении ЯБДК и не восстанавливалась в фазу неполной клинической и клнннче-ской ремиссии.

Следовательно, нарушения внутриклеточного кальциевого го-меостаза тесно связаны с состоянием клеточных мембран, пере-кисными процессами, в свою очередь ассоциированных с фазой

и длительностью заболевания.

Длительные клинические наблюдения показали взаимосвязь морфо-функциональных сдвигов в гастр о дуоденальной зоне с выявленными нарушениями содержания внутриклеточного кальция и факторов его регуляции. Установлена зависимость кислото-и ферментообразующей функций желудка от уровня внутриклеточного кальция при обострении язвенной болезни. В группе детей с высоким его уровнем при обострении заболевания отмечалось достоверно более выраженное повышение содержания свободной соляной кислоты в тощаковой и базальной порциях желудочного сока по сравнению с больными, имеющими низкие значения кальция эритроцитов (IV < 0.05). Такой характер изменений подтверждался прямой корреляционной взаимосвязью между уровнем кальция эритроцитов и дебитом НС1 базальной порции (г = 0.55, р < 0.05). В стимулированную фалу желудочной секреции различия между рассматриваемыми группами по показателям кислотообразования были незначительными (р > 0.05), однако имели ту же направленность.

О зависимости кислотообразующей функции желудка от содержания кальция в клетке свидетельствуют и результаты вну-трижелудочной рН-метрии: установлена обратная зависимость между уровнем рН в теле желудка и кальцием эритроцитов в тощаковую и базальную фазы секреции (г = -0.59, р < 0.05 и г = —0.57, р < 0.05, соответственно).

У наблюдаемых больных с язвенной болезнью установлена сопряженность уровня внутриклеточного кальция с содержанием пепсина в тощаковой и базальной порциях желудочного сока, а именно: в группе детей с высоким уровнем внутриклеточного кальция концентрация пепсина в тощаковой и базальной порциях желудочного сока была достоверно выше, чем у больных с низкими значениями этого показателя (И^ < 0.05).

Активность лизоцима желудочного сока в изучаемых группах была одинаково низкой по сравнению со здоровыми (р <0.05, р < 0.05), между собой группы не отличались по данному пока-

зателю.

Ускорение эвакуаторной функции желудка, оцениваемое по объему четвертой порции желудочного сока, было более выражено у больных с высокими значениями кальция эритроцитов (W < 0.05), что также подтверждалось и положительной корреляцией между этим показателем и соотношением Са/Са-АТФаза (г = 0.49, р< 0.05).

Структурные изменения слизистой оболочки гастродуоденаль-ной зоны в фазу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки также были ассоциированы с изменениями содержания кальция в эритроцитах.

Установлено, что в группе детей с высоким уровнем внутриклеточного кальция при обострении ЯБДК у 90% больных отмечались диффузные воспалительные изменения в слизистой оболочке фундалыюго и антралыюго отделов желудка. Поверхностные очаговые изменения в фундальном отделе были отмечены только у 10% детей. В группе с низкими значениями кальция эритроцитов поверхностный гастрит в фундальном отделе желудка встречался достоверно чаще — у 80% детей (р < 0.05).

Выявленные различия подтверждались и данными морфоме-трнческнх исследований. У детей с высоким уровнем внутриклеточного кальция в фазу обострения воспалительная реакция слизистой оболочки была более выраженной, чем у больных с низкими значениями этого показателя. Однако и активность факторов защиты (клетки Панета) у них была достоверно выше (р < 0.05). При переходе заболевания в фазу неполной клинической ремиссии положительная динамика у детей первой из описанных групп была более выраженной, что проявлялось в достоверном уменьшении клеточной плотности инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки желудка (W < 0.05), и степени нейтрофильно-гранулоцитарной инфильтрации в желудке и двенадцатиперстной кишке (W < 0.05) по сравнению со второй группой.

Следовательно, структурные изменения в слизистой оболочке

желудка и двенадцатиперстной кишки при обострении язвенной болезни у детей, тесно связаны с содержанием кальция в клетке, причем при высоких его значениях в эритроцитах воспалительная реакция была более выражена. Несмотря на то, что у этих больных отмечалась и высокая активность факторов защиты на местном уровне, превалирование агрессивных факторов поддерживало воспалительную реакцию в гастродуоденальной слизистой и обусловливало возникновение рецидивов патологического процесса у данных больных. Низкое содержание внутриклеточного кальция сочеталось с торпидностыо воспалительно-дистрофических изменений в слизистой гастродуоденальной зоны на фоне низких защитных и репаративиых реакций в динамике наблюдения, что приводило к более тяжелому течению основного заболевания у этих детей, с нередким формированием рубцово-язвенной деформации.

Таким образом, у больных ЯБДК имеют место нарушения содержания внутриклеточного кальция и факторов его регуляции, тесно сопряженные с изменениями перекисных процессов в клетке, а также со структурным и функциональным состоянием слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Это свидетельствует о важной роли выявленных метаболических нарушений в патогенезе язвообразования, и также о необходимости и целесообразности медикаментозной коррекции внутриклеточного кальциевого гомеостаоа у больных с высоким уровнем кальция эритроцитов с использованием препарата из группы блокаторов кальциевых каналов — нифедипина.

Нифедипин применялся в дозе 20 мг, вводившейся пероралыю, в два приема — утром и вечером. Средняя продолжительность курса составляла 21 день. Для пролонгированного курса лечения, который получали 12 больных из основной группы в течение 3 месяцев после выписки из стационара, доза препарата была уменьшена вдвое и составляла 10 мг однократно, на ночь.

На фоне проводимого лечения у больных основной и контрольной групп концу 3-х недельного курса лечения имелись положи-

тельные клинические результаты, выражавшиеся в улучшении общего самочувствия, нормализации аппетита, значительном уменьшении или ликвидации болевого, диспепсического и астено-вегетативного синдромов. В то же время, следует отметить, что клиническое улучшение в более ранние сроки, в среднем на 3-7-й день, было выявлено у всех больных, получавших нифедипин, тогда как у детей в контрольной группе в эти сроки оно наступало только у 46% больных (12 человек), (р < 0.05), а у всех остальных детей — в среднем к 14-му дню от начала лечения.

Также у больных обеих групп на фоне терапии наблюдалась положительная динамика со стороны морфофункционального состояния гастродуоденальной зоны по данным эндоскопического исследования. Так, после 3-х недель лечения, заживление язвенных дефектов установлено в основной группе у 24 детей (92.3%), из них у 13 человек (50%) — без рубца, со значительным улучшением морфо-структурного состояния слизистой оболочки с выраженным уменьшением воспалительной инфильтрации собственной пластинки слизистой двенадцатиперстной кишки, клеточной плотности инфильтрата по сравнению с контрольной группой (р < 0.05), количества незрелых плазматических клеток (р < 0.05), усилением процессов регенерации (р < 0.05). В контрольной группе к концу 3-х недельного курса лечения заживление язвенных дефектов отмечалось у 21 ребенка (80.8%), причем только у 5 детей (19.2%) без рубцовой деформации (р < 0.05). Улучшение морфо-метрических показателей имело менее выраженный характер, а у 4 детей структурные нарушения после проведенной терапии не изменялись или усугублялись за счет снижения высоты ворсин и эпителия, нарастания количества незрелых плазмоцитов в клеточном инфильтрате, что свидетельствовало о продолжающемся воспалительном процессе в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки.

Результаты клинических наблюдений свидетельствуют о поливалентном действии нифедипина на функциональное состояние желудка, проявляющемся в одновременном снижении секреции

соляной кислоты (р < 0.05) и пепсина желудочного сока (р < 0.05), повышении его защитных свойств с увеличением активности ли-зоцима (р < 0.05), нормализации ощелачивающей функции ан-трального отдела (р < 0.05).

В то же время в контроле у подавляющего большинства больных концентрация свободной соляной кислоты и пепсина оставалась высокой, активность лизоцима желудочного сока — низкой, ощелачивающая функция антралъного отдела желудка — суб- пли декомпенсированной.

Установлено также положительное влияние проводимой терапии на внутриклеточный кальциевый гомеостаз и состояние клеточных мембран у детей основной группы. На фоне 3-х недельного лечения нифедипином концентрация внутриклеточного кальция снижалась в 1.8 раза по сравнению с фазой обострения (р < 0.05) и не отличалась достоверно от нормы, тогда как в контроле отмечалась лишь тенденция к восстановлению данного показателя (р > 0.05).

Активность фермента Са-зависимой АТФазы в фазу обострения была снижена в обеих группах в среднем в 1.9 раза по сравнению с нормой (р < 0.01), под влиянием проводимой терапии отмечалась тенденция к ее повышению, более выраженная в основной группе. При индивидуальном анализе данных было выявлено, что в основной группе у 69% детей отмечалось повышение активности этого фермента после лечения, тогда как в контроле было только 23% таких больных (Х2 = 7.19, р < 0.001). Содержание МДА в эритроцитах достоверно снизилось после лечения в основной группе (р < 0.05), и не отличалось от такового у здоровых детей (р > 0.05), тогда как в контрольной — практически не изменился (р > 0.05), оставаясь значительно выше нормы (р < 0.05). Однако, следует отметить, что несмотря на положительное влияние нифедипина на клинико-морфофункциональные и биохимические показатели, полной их нормализации у больных основной группы к концу 3-х недельного курса лечения не происходило, в частности, уровень внутриклеточного кальция и

МДА эритроцитов оставались высокими у 1/3 пациентов, а активность Са-АТФазы была ниже нормы у большинства детей, что свидетельствовало о стойкости метаболических нарушений на клеточном уровне и о необходимости продолжения терапии нифедипином после выписки больного из стационара.

Катамнестическое наблюдение за больными ЯБДК показало положительный аффект от включения в комплексную терапию ни-федипина. Так, в течение первых трех месяцев после выписки из стационара у большинства детей (75%) основной группы, независимо от длительности применения препарата, сохранялось достигнутое клинико-эндоскопическое улучшение. При сроке ка-тамнестического наблюдения через 4-9 месяцев рецидивирование язвенной болезни отмечалось у 41% детей, причем у больных, получавших амбулаторно пролонгированный курс лечения нифедипином, обострения в этот период наблюдались в 1.2 раза реже, чем у детей, находившихся на поддерживающей базисной терапии. При увеличении срока наблюдения до 15 месяцев рецидивы патологического процесса отмечались у половины больных, получавших нифедипин.

Одновременно, у всех детей основной группы в течение первых трех месяцев диспансеризации сохранялось положительное влияние нифедипина на функциональное состояние желудка (снижение кислотности и нормализация ощелачивающей функции ан-трального отдела желудка, повышение защитных свойств желудочного сока с нормализацией активности лизоцима), на динамику морфологических изменений в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, и на клеточный метаболизм (снижение уровня внутриклеточного кальция и МДА эритроцитов, повышение активности Са АТФазы), более выраженное у детей, получавших после выписки из стационара пролонгированный курс нифедипина. Однако, в III срок катамнестического наблюдения, через 10-15 месяцев, у детей этой группы нарастали метаболические нарушения, и большинство показателей приближались к таковым в фазу обострения язвенной болезни. На фоне этих не-

гативных изменений отмечался рост частоты обострений ЯБДК, который, тем не менее, был в 1.6 раза ниже, чем на базисной терапии.

При индивидуальном анализе результатов клинико-лаборатор-ного и инструментального обследования детей основной группы в динамике наблюдения было выявлено, что наилучший эффект по всем параметрам наблюдался у больных с высоким содержанием внутриклеточного кальция в фазу обострения язвенной болезни и с положительной реакцией функционального состояния желудка на тест с нифедипином при рН-метрии. У этих больных на фоне 3-х недельного курса лечения было отмечено выраженное снижение или нормализация уровня внутриклеточного кальция, возрастание активности Са-АТФаэы, а в процессе катамнестического наблюдения — отсутствие рецидивов патологического процесса в сроки до 9 месяцев после выписки из стационара у всех больных.

При обострении язвенной болезни у детей основной группы им назначался повторный курс нифедипина на фоне комплексной терапии.

Необходимо отметить, что у больных, получавших общепринятую базисную терапию, достигнутый сразу после лечения положительный эффект у большинства детей был нестойким и кратковременным по сравнению с основной группой, о чем свидетельствовало проведенное катамнестическое наблюдение. Так, через 3 месяца после выписки из стационара обострения зарегистрированы у 38% детей, что в 1.53 раза чаще, чем у детей, леченных нифедипином. При этом у 3 больных в контрольной группе имело место прогрессирование деструктивных изменений в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки, о чем свидетельствовало выявление множественных язвенных дефектов, против единичных при первичном обследовании. Динамическое наблюдение за пациентами этой группы позволило установить обострения заболевания через 9 месяцев у 65% детей, а при сроке катамнеза до 15 месяцев — у 70% больных.

10-15 месяцев

Частота рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных основной и контрольной группы в отдаленные сроки ка-тамнестического наблюдения (%).

У больных в контрольной группе во все сроки катамнестиче-ского наблюдения отмечалась отрицательная динамика функционального состояния желудка (сдвиг рН фундального и антраль-ного отдела желудка в кислую сторону у большинства больных — 83.3%, р < 0.01). Одновременно, уже с первого месяца после окончания курса лечения, выявлялось нарастание внутриклеточных метаболических нарушений до исходного уровня (повышение содержания кальция и МДА в эритроцитах, снижение Са АТ-Фазы). Эти изменения сохранялись и в последующие сроки ка-тамнеза, что и приводило к более раннему и частому рецидивиро-ванию патологического процесса у данного контингента больных. Таким образом, получены новые данные о важном клиническом

значении нарушений внутриклеточного кальциевого гомеостаза у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, находящихся в зависимости от фазы и характера течения заболевания. Результаты работы позволили глубже понять патогенетические процессы, происходящие в организме при язвенной болезни, обосновать необходимость и целесообразность применения в терапии препарата из группы блокаторов кальциевых каналов — ни-федипина, определить показания к применению последнего и установить оптимальную продолжительность сроков лечения. Использование нифедипина в педиатрической практике можно рекомендовать в качестве средства выбора при лечении обострений язвенной болезни, при необходимости с повторным курсовым его применением, так как препарат положительно воздействует на метаболические процессы в клетке, в частости, на кальциевый и перекисный гомеостаз, на функциональное и структурное состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, способствует благоприятному течению заболевания, снижая частоту рецидивов патологического процесса в среднем в 1.6 раза. Больным с высоким содержанием внутриклеточного кальция в фазу обострения после выписки из стационара показан пролонгированный курс нифедипина в половинной дозе для закрепления и повышения достигнутого эффекта. Однако продолжительность поддерживающей терапии не должна превышать 1-2 месяцев, так как при более длительном сроке непрерывного приема препарата наступает снижение терапевтического эффекта.

ВЫВОДЫ.

1. Изменений содержания внутриклеточного кальция и факторов его регуляции зависят от фазы и течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

В период обострения патологического процесса у 70% больных содержание кальция в эритроцитах высокое, с отсутствием его нормализации при клинической ремиссии.

2. Низкие показатели Са-зависимой АТФазы в период обострения и клинической ремиссии болезни характеризовали стойкость нарушений кальциевого гомеостаза.

3. Высокое содержание внутриклеточного кальция в сочетании с выраженностью агрессивных факторов желудочного секрета при снижении протективных свойств гастродуоде-нальной слизистой обусловливало рецидивирующее течение заболевания.

Низкое содержание кальция в эритроцитах, наблюдавшееся у 1/3 больных, сопровождалось ослаблением местной защиты, что свидетельствовало об истощении метаболического и функционального резерва клеток и являлось основой неблагоприятного прогноза у данных больных.

4. Применение нифедипина в комплексном лечении язвенной болезни показано при высоком содержании кальция в клетке и положительной функциональной реакции желудка на данный препарат.

5. Включение в комплекс терапевтических мероприятий нифедипина сопровождалось улучшением клеточного метаболизма, более ранним наступлением клинического эффекта, снижением частоты рецидивов заболевания через 3-15 месяцев в 1.6 раза, формирования рубцово-язвенной деформации в 2.6 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Предложен информативный критерий определения направленности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей по содержанию кальция в эритроцитах. Снижение этого показателя в 2 и более раза по сравнению с уровнем нормы в фазу обострения язвенной болезни свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания с возможностью более частого развития рецидивов и формиро-

вания рубцово-язвенной деформации луковицы двенадцатиперстной кишки.

Данный показатель позволяет в ранние сроки определить лечебную и диспансерную тактику врача и может быть использован в условиях специализированного стационара, гастроэнтерологического центра.

2. Лекарственное средство из группы блокаторов кальциевых каналов — ннфедипин рекомендуется в качестве препарата выбора в дозе 20 мг/сут 2 раза в день в течение 3-х недель при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, как противовоспалительное средство, восстанавливающее морфо-функциональное состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны с нормализацией процессов кислото-, ферментообразования и ощелачивания в желудке, защитных свойств желудочного сока, обладающее антиоксидантным действием, снижающее вероятность возникновения рецидивов заболевания в 1.5-1.7 раза в первые 3-9 месяцев, а также в 2.6 раза формирование рубцово-язвенной деформации луковицы двенадцатиперстной кишки.

Препарат показан пациентам с высоким уровнем внутриклеточного кальция с положительной реакцией функционального состояния желудка на тест с нифедипином при рН-метрии.

3. В процессе диспансерного наблюдения, после выписки из стационара, при сохранении высокого уровня внутриклеточного кальция, для закрепления и повышения полученного эффекта от проведенной комплексной терапии с включением нифедипина целесообразно назначать последний в поддерживающей половинной дозировке однократно, продолжительностью до 1-2 месяцев. При обострении язвенной болезни рекомендуется повторить терапевтический курс нифедипина в комплексном печении.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

- 1. "Влияние содержания цинка, меди, кальция на течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей"// Нижегородский медицинский журнал. 1994. N 4. С. 67-71. (в соавт. с О. А. Шапкиной)

2. "Клинико-патогенетическое значение цинка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей"// В сб. научи. работ: Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей, М., 1994. С. 18. (в соавт. с О. А. Шапкиной, Е. А. Жуковой, Н. Н. Кулик и др.)

3. "Особенности нарушений содержания клеточного кальция при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей" // Материалы П Российского национального конгресса "Человек и лекарство", М., 1995. С. 130. (в соавт. с Е. А. Жуковой, Е. И. Шабуниной, И. А. Переслегиной и др.)

4. "Особенности изменений функциональной активности ней-трофипов крови при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей" // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии и колопроктологии. (Материалы 1-й Российской гастроэнтерологической недели), С. -П., 1995. С. 92. (в соавт. с Е. А. Жуковой, Е. И. Шабуниной, И. В. Маянской, А. Б. Власовым и др.)

5. "Клиническое значение нарушений содержания кальция и магния при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей" // II Конгресс педиатров России "Болезни органов пищеварения у детей". Москва-Нижний Новгород, 1996. Тез. докл. С. 25. (в соавт. с Н. Н. Кулик, О. А. Шапкиной, Е. И. Шабуниной и др.)

6. "Новые методы диагностики и лечения язвенной болезни

двенадцатиперстной кишки у детей" // Метод, рекомендации (подготовлены к печати в 1995 году).

7. "Способ оценки эффективности терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки" // Заявка на изобретение (приоритетная справка N 96114/49 от 26.07.96 г).