Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Механизмы формирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей и вопросы терапии

На правах рукописи

ЖУКОВА Елена Александровна

Механизмы формирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей и вопросы терапии

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Нижний Новгород 2005

Работа выполнена в ФГУ «Нижегородский научно-исследовательский институт детской гастроэнтерологии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Е.И. Шабунина Доктор медицинских наук, профессор А.И.Волков Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор В. А. Воробьева Доктор медицинских наук, профессор, А.И. Хавкин Доктор медицинских наук, профессор A.B. Прахов Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита диссертации состоится 2005г. в «_»

часов на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 в Нижегородской государственной медицинской академии (603605, г.Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (ул. Медицинская, 4).

Автореферат разослан « » р 2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук,

профессор Е. Ф. Лукушкина

ггеоШ

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки является одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Это обусловлено, прежде всего, ее высокой распространенностью, составившей в 80-90-х годах 1,6 на 1000 детского населения (А.Г. Закомерный, 1993), продолжающимся увеличением частоты выявления заболевания и удельного веса тяжелых его форм в 2,5 раза (А.А. Баранов, Е.В. Климанская, 1995, Денисов М.Ю., 2000).

Рецидивирующее течение язвенной болезни приводит к развитию необратимых структурных изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке, осложнениям и инвалидизации больных в молодом возрасте, а также высокой смертности при гастродуоденальных язвах у взрослых (Яицкий Н.А. и Др., 2002).

В патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по-прежнему, ведущее значение придается дисбалансу между защитными и агрессивными факторами. При этом особая роль принадлежит Helicobacter pylori (Ивашкин В.Т., 2001, Васильев Ю.В., 2004, Candelli М., 2005, Fennerty М.В., 2005).

Признание геликобактериоза как этиологического фактора воспалительных гастродуоденальных заболеваний изменило тактику лечения язвенной болезни, но не решило ее проблемы. Об этом свидетельствуют противоречивые данные литературы об эффективности различных антигеликобактериоз-ных комплексов терапии. Даже при благоприятном течении язвенной болезни у 8-10 % больных на первом году отмечаются рецидивы заболевания (В.Т. Ивашкин, 1997). Имеются сообщения о повторных обострениях патологического процесса у 38% пациентов в первые 6 месяцев наблюдения, у 74% больных - при катамнезе до 2-2,5 лет (В.А. Горшков с соавт., 1998, Е.С. Лаптева, 1998). При применении современных методов лечения, количество осложнений при дуоденальных язвах осталось прежним (В.И. Оноприев, 1998), а по данным некоторых авторов увеличилось (Н.Н. Крылов, 1998, Рыбачков В.В., Дряженков И.Г., 2005).

Обоснованно считают, что лекарственная терапия эффективна в основном у больных с нетяжелыми формами гастродуоденальных язв (А.И.Хазанов и др., 1996, Барановский А.Ю., 2001).

В связи с этим можно согласиться с мнением П.Я. Григорьева (1995), что проблема рецидивов и осложнений язвенной болезни остается чрезвычайно важной и до конца не изученной в связи с ее гетерогенностью по этиологии и патогенезу. Очевидна необходимость дальнейшего изучения механизмов, определяющих течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, что позволит совершенствовать ее терапию.

До настоящего времени остается нерешенным вопрос о характере связи

изменений деятельности различных бидлогнческпк систем. - иммунной, ме-

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ} БИБЛИОТЕКА | СЛе

UM jX

ЫВ пи 9 CM I

"ж/т

таболической, структурно-функционального состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и ее инфицированное™ Helicobacter pylori с развитием язвенной болезни и различным ее течением Особое внимание привлекает воспалительно-репаративная реакция в гастродуоденаль-ной слизистой при ее деструкции, представляющая собой сложный многофакторный процесс с участием как структурно-функционального гомеостаза, так и систем метаболизма, а также клеточного и гуморального иммунитета

Такой системный клинический подход к изучению роли различных нарушений гомеостаза через взаимообусловленное действие функциональных систем при язвенной болезни у детей ранее не применялся. В то же время он позволит установить патогенетические особенности неблагоприятного течения заболевания с развитием и прогрессированием выраженных воспалительно-деструктивных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с высокой частотой рецидивов и замедленным рубцеванием язвенных дефектов, выявить пути восстановления органной структуры и функции, формирования стойкой ремиссии. На этой основе появится возможность разработать информативные, малоинвазивные диагностические и прогностические способы определения особенностей течения заболевания, совершенствовать терапию с использованием средств с поливалентным лечебным действием, определить критерии ее эффективности.

Цель исследования: Совершенствование прогнозирования особенностей течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и терапии для предупреждения прогрессирования заболевания. Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе (в 1990-2000 гг)

2 Определить характер морфофунциональных изменений гастродуоде-нальной слизистой оболочки, частоту и выраженность геликобактерной инвазии при различном течении заболевания у детей.

3 Установить нарушения в системе нейтрофильного фагоцитоза, гуморального, клеточного иммунитета в зависимости от течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

4. Выявить изменения процессов перекисного окисления липидов, динамики биоэлементов в биосредах организма в зависимости от фазы и течения заболевания.

5. Определить взаимосвязь морфофункциональных нарушений в гастро-дуоденальной слизистой оболочке с метаболическими и иммунными изменениями при различных вариантах течения язвенной болезни у детей

6 Изучить информативность и прогностическую значимость клинических и лабораторно-инструментальных показателей в определении характера течения заболевания.

7. Оценить эффективность тройной терапии язвенной болезни у детей, а также лазеролечения и даларгина при динамическом наблюдении. Обосновать лечебную программу у детей с язвенной болезнью.

Научная новизна: Получены новые данные о функциональных и структурных нарушениях в гастродуоденальной системе, иммунном и метаболическом гомеостазе при язвенной болезни у детей, которые имеют стойкий характер, сохраняясь в клиническую ремиссию, и являются базой для рецидивов язвенных дефектов.

Впервые установлена патогенетическая роль взаимосвязанных многокомпонентных нарушений в биологических адаптивных системах организма на течение язвенной болезни у детей.

Получены приоритетные данные о доминирующей роли нарушений в системах защиты организма в формировании и течении язвенной болезни у детей при стабильном уровне агрессивных факторов, в частности кислото- и пепсинообразования в желудочном секрете.

Выявлено, что при обострении заболевания наиболее выраженные воспалительные изменения отмечаются в антродуоденальной слизистой с равномерным распределением эозинофильно-нейтрофильной инфильтрации в поверхностном и глубоком отделах собственной пластинки, деструкцией и фиброзированием в луковице.

Впервые установлено, что при неблагоприятном течении язвенной болезни у детей - частых обострениях, пролонгированом рубцевании и риске раннего рецидивирования язвенных дефектов во все фазы заболевания имеют место стойкие моторные нарушения, снижение защиты на тканевом уровне со слабой воспалительной реакцией с уменьшением числа клеток с фагоцитарной активностью, стойкими деструктивными изменениями в базальной мембране покровного эпителия слизистой желудка и эпителиоцитов ворсин дуоденум, а также микроциркуляции, уменьшением ШИК-позитивной реакции, слизеобразования, количества бокаловидных экзокриноцитов, а также клеток Панета.

У большинства детей структурные изменения в слизистой гастродуоденальной системы при неблагоприятном течении независимо от фазы заболевания сочетались со снижением Т- и В-клеточного иммунитета, с гипоим-муноглобулинемией в, низкими резервными возможностями нейтрофиль-ных фагоцитов, показателями активности лизоцима, содержания макро- и микроэлементов, в частности цинка, меди и кальция в крови и пищеварительных секретах, угнетением антиоксидантной защиты со снижением в крови глутатионпероксидазы и повышением глютатионтрансферазы.

При пролонгированном рубцевании язвенных дефектов наряду со слабой выраженностью воспалительной реакции со стойкими микроциркуля-торными нарушениями в гастродуоденальной слизистой отмечается меньшая

способность клеточного обновления, восстановления трофики эпителия ворсин дуоденум на фоне общей гипорезистентности организма с уменьшением иммунных и метаболических показателей Макроскопически это сопровождается более частым эрозивным процессом в луковице с редкой регистрацией гиперплазии, уменьшением слизи в желудке, низким уровнем биоэлементов, особенно магния на органном уровне, что отрицательно влияет на клеточные структуры слизистой.

Впервые установлено, что благоприятное течение язвенной болезни (с редкими рецидивами, стойкой клинической ремиссией) характеризуется умеренным воспалительным процессом при сохранении протективных показателей гастродуоденальной слизистой с достаточным числом бокаловидных клеток в двенадцатиперстной кишке, отчетливой ШИК-позитивной реакцией эпителия, сохранением иммунной и метаболической защиты на системном и местном уровнях с высоким содержанием меди в желудочном соке в динамике заболевания.

Впервые разработаны дифференциально-прогностические таблицы для определения течения язвенной болезни у детей.

Получены новые данные о недостаточной эффективности современных методов терапии с включением антисекреторных и антибактериальных препаратов при язвенной болезни у детей с отсутствием рецидивов заболевания только у 64% больных. Впервые показано, что стандартные эрадикационные схемы лечения не восстанавливают местную защиту, трофику дуоденальной слизистой, не ликвидируют сосудистые и моторные нарушения в антродуо-денальной области, иммунный, биоэлементный дисбаланс.

На основе новых этиопатогенетических данных при язвенной болезни у детей разработана лечебно-профилактическая программа с внесением поливалентной коррекции с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения, даларгина. Это позволило повысить терапевтическую эффективность с удлинением клинической ремиссии заболевания в 2-3 раза.

Практическая значимость работы. Определены особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе и пути профилактики прогрессирования патологического процесса

При язвенной болезни у детей выделены критерии оценки адаптивных возможностей организма по морфофункциональным, иммунным, метаболическим показателям.

Разработаны и предложены практическому здравоохранению информативные прогностические и диагностические методы, защищенные патентами, в частности, способ прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей по количеству клеток Панета, а также активности хронического гастрита с помощью определения Я-белков желудочного секрета.

Выделены информативные клинические и лабораторно-инструментальные показатели для прогноза течения язвенной болезни при помощи дифференциально-прогностических таблиц при частых и редких обострениях заболевания, пролонгированном рубцевании язвенных дефектов, риске ульцерогенеза.

Обоснована и предложена в клиническую практику лечебно-профилактическая программа для детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, включающая эрадикационную терапию, средства (низкоинтенсивное лазерное излучение, даларгин) для восстановления местной защиты и моторных, сосудистых, трофических нарушений гастродуоденальной слизистой, коррекции иммунного, биоэлементного дисбаланса. Предложенная система лечебных мероприятий повышает клиническую эффективность со снижением частоты рецидивов заболевания, развития грубых структурных нарушений в гастродуоденальной слизистой в 2-3 раза Уточнены принципы диспансерного наблюдения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе характеризуется непрерывно- и часторецидивирующим течением со стойкостью воспалительно-дистрофических нарушений в гастродуоденальной слизистой, иммунном, метаболическом гомеостазе во все фазы заболевания, не нормализуясь и в клиническую ремиссию.

2. Формирование дефектов и особенности течения язвенной болезни определяются нарушениями в защитных системах организма: нейтрофиль-ном звене фагоцитоза, антиоксидантной активности, эссенциальных биоэлементах, структурно-функциональном состоянии гастродуоденальной слизистой.

3 Определение клинических и лабораторно-инстументальных параметров имеет прогностическую значимость для оценки характера течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

4. Лечебно-профилактическая программа у детей с язвенной болезнью должна предусматривать воздействие на основные этиопатогенетические звенья, включая наряду с антисекреторными и антибактериальными препаратами средства поливалентного эффекта - низкоинтенсивное лазерное излучение, даларгин, улучшающие клиническое течение заболевания, показатели иммунной, фагоцитарной и неспецифической защиты, морфофункциональ-ного состояния гастродуоденальной слизистой, в том числе слизеобразова-ния, микроциркуляции, а также метаболического гомеостаза.

Апробация и внедрение результатов работы. Результаты работы, основные положения и выводы, разработанные критерии особенностей течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, эффективные со-

временные схемы терапии внедрены в клиниках Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии Росздрава, отделениях областной детской больницы, городской больницы № 1, поликлинике № 9 г. Н.Новгорода, на базе Казанского медицинского университета, лечебно-профилактических учреждениях городов Российской Федерации - Саратова, Оренбурга и Пензы.

Основные результаты диссертации представлены в 46 печатных работах в журналах, сборниках, материалах и тезисах симпозиумов, конгрессов, съездов и конференций, 2 монографиях и справочнике по функциональным и лабораторным показателям здоровых детей, используемых в диагностике заболеваний органов пищеварения, в приказе № 76 МЗ России от 5.03.99 г. «Инструктивно-методические указания по диагностике заболеваний органов пищеварения у детей», нормативных документах системы стандартизации в здравоохранении - «Протокол ведения больных Хронический гастродуоде-нит», утвержденный приказом МЗСР РФ № 248 от 22.11.2004 г., «Протокол ведения больных. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», утвержденный Приказом МЗСР РФ № 241 от 22 11 2004г., 2-х методических рекомендациях, пособии для врачей. Материалы диссертационного исследования защищены патентами на изобретения «Способ прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей» (патент № 2162600 от 27 января 2001 г.), «Способ определения активности хронического гастрита» (патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г).

Материалы работы обсуждены и одобрены на Российских гастроэнтерологических неделях (г. Москва, 1995, 1996, 1998, 2005 гг.), 2-ом Конгрессе педиатров России «Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка (гг. Москва - Н. Новгород, 1996); 7-ом Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология- настоящее и будущее» (г Москва, 2002); IX съезде педиатров России (г. Москва, 2001), 6-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1999 г.); XXVII, XXVIII научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (г. Москва, 2000, 2001 гг.), II Международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г. Москва, 1999 г.), I Всеросийском Конгрессе «Медицина детям» (г Н. Новгород, 2003 г.)

Результаты работы используются в процессе преподавания на Республиканских курсах по детской гастроэнтерологии и семинарах на базе Республиканского детского гастроэнтерологического центра (г. Н. Новгород) и выездных семинарах (гг Вологда, Курган, Краснодар), при обучении клинических ординаторов, аспирантов, студентов ФГУ «Нижегородская медицинская академия» 1996 - 2004 гг.

Критерии диагностики и прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, современные методы терапии рекомен-

дованы в работу детских поликлиник, соматических, гастроэнтерологических стационаров, санаториев и гастроэнтерологических центров

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 5 глав собственных результатов, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на страницах машинописного текста, иллюстрирована 62 таблицами, 21 рисунком. Библиографический указатель включает 461 литературный источник (329 отечественных и 132 зарубежных).

ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе 1 гастроэнтерологического и лабораторно-диагностического отделов Нижегородского научно-исследовательского института детской гастроэнтерологии МЗСР РФ (директор - доктор медицинских наук, профессор А.И. Волков).

В ее основу положены результаты клинико-инструментальных исследований, проведенные с 1990 года, у 578 детей 3-18 лет с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (374 мальчика и 204 девочки). Диагноз заболевания устанавливался на основании анамнестических данных, характерной клинической симптоматики, результатов современных лабораторных и инструментальных (эндоскопических и морфологических) методов исследования. При постановке диагноза пользовались классификацией язвенной болезни у детей А.В. Мазурина с соавт., 1984 г.

Всем больным язвенной болезнью проводился общепринятый комплекс обследования, включающий в себя подробный анамнез, тщательный объективный осмотр, клинические анализы крови, мочи, копроскопию, по показаниям микробиологическое исследование кала на дисбиоценоз, R-скопию желудочно-кишечного тракта.

Для макроскопической оценки морфофункционального состояния гаст-родуоденальной системы всем больным осуществлялось эндоскопическое исследование с помощью фиброскопа «Pentax» и «Olympus» (Япония), модель GIF-P-10 и IF-10 по общепринятой методике.

Прицельная биопсия слизистой оболочки проводилась из фундального отдела у 112 детей, антрума - у 117, двенадцатиперстной кишки - у 108 больных с ее гистологическим, бактериоскопическим, гистохимическим исследованием. У большинства пациентов они проводились повторно в динамике непосредственного и катамнестического наблюдения от 2-3 и более раз. Наряду с морфологическим определением Helicobacter pylori выявлялась методом полимеразной цепной реакции.

Функциональное состояние желудка оценивалось с помощью фракционного желудочного зондирования, многоканальной внутрижелудочной рН-

метрии на аппарате «Гастроскан - 5», по уровню пепсина методикой В.И Ту-голукова, активности лизоцима нефелометрическим методом (Дорофейчук В.Г., 1968 г.).

Углубленные клинико-патогенетические исследования осуществлены у 220 детей, у которых фаза обострения имела место у 150 пациентов, неполная клиническая ремиссия - 54 наблюдаемых, клиническая ремиссия - у 16 человек Многолетние наблюдения за больными на базе Республиканского детского гастроцентра с проведением высококвалифицированного многократного обследования по единой диагностической программе, тщательное изучение клинико-морфофункциональных, иммунологических, метаболических изменений позволили выделить 4 группы больных:

- обострение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки раз в год и реже (п=28),

- обострение 2 раза в год (п=28),

- обострение 3 раза в год и чаще (п=28),

- пролонгированное рубцевание язвенных дефектов (п=17).

Кроме того, на основе ретроспективного анализа определены 2 группы детей с различным ближайшим прогнозом по ульцерогенезу"

1 -ая - 22 человека с неполной клинической ремиссией заболевания за 2 месяца до повторного возникновения язвенных дефектов,

2-ая - 31 больной с той же фазой болезни, но с отсутствием в этот срок наблюдения деструктивных и воспалительных изменений в гастродуо-денальной слизистой.

У 112 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки изучена клинико-морфологическая, иммунологическая, метаболическая эффективность терапевтических комплексов с использованием современных антигели-кобактерных схем, а также низкоинтенсивного лазерного излучения, далар-гина в ближайшие и отдаленные сроки наблюдения до 15 месяцев.

В соответствии с поставленными задачами иммунная защита на различных уровнях организма изучалась у всех больных в соответствующие сроки наблюдения по показателям системного иммунитета (клеточного, гуморального, нейтрофильного фагоцитоза) по количеству Т- и В-лимфоцитов в реакции ро-зеткообразования с эритроцитами барана и мыши (Е-РОК и ЕАС-РОК), содержанию сывороточных иммуноглобулинов классов О, А, М методом простой радиальной иммунодиффузии в геле по МапсЫш в. е1 а1. (1965) с применением диагностических моноспецифических сывороток против 1§0, ^А, 1§М (НИИ-ЭМ, г. Нижний Новгород), уровню в крови циркулирующих иммунных комплексов, определяемых на полиэтиленгликоле по методу В. Гашковой в модификации Б.А. Молотилова (1982), концентрации фибронектина путем твердофазного иммуноферментного анализа с помощью тест-систем (НПП «Иммуно-тех», г.Москва), Я-белков по торможению реакции гемаглютинации между ан-

ти-Я-сывороткой (сыворотка получена иммунизацией кролика R-белками человека) и эритроцитами человека 0/I/Rh+ (Кульберг АЯ, 1991) в крови и желудочном секрете Определение интерлейкина-lß, TNF проводили в сыворотке крови и желудочном соке тест-системой ООО «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург) твердофазным иммуноферментным методом

О состоянии нейтрофильного фагоцитоза судили по функциональной активности нейтрофилов в тестах спонтанного и индуцированного восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест), (метод М.Е. Виксмана и А.Н. Маянского, 1979) и по показателям хемилюминесценции клеток В качестве стимулятора использовали убитую взвесь S.epidermidis штамм 178 М (2 млрд/мл), зимозан, опсонизированный пулом сывороток крови здоровых доноров, латекс с размером частиц 1,7-1,8 мкм (НПО «Биополимер», г. Санкт-Петербург).

Характеристика метаболического гомеостаза осуществлялась по определению ряда биохимических компонентов, в частности биоэлементов (цинка, меди, железа, кальция, магния) методом атомно-абсорбционной плазменной спек-трофотометрии (СФ-115М) в соответствии с методическими рекомендациями Любченко П.Н., Ревич Б. А., (1992) перекисных процессов, антиоксидантной защиты по содержанию ТБК-активных продуктов (МДА) в эритроцитах методом Jadi в модификации M.Ishihara (1978), активность глутатионпероксидазы по накоплению окисленного глутатиона методом В.А.Пахомовой с соавт. и Вег-schneider Е., Ruben J., глутатионтрансферазы эритроцитов и плазмы методом Habig W.H., Pabst N.J., Jacoby W.B. (1974).

На основании ретроспективного анализа историй болезни детей с язвенной болезнью по методике Кульбака были разработаны таблицы благоприятного и неблагоприятного ее течения с использованием последовательной диагностической процедуры, предложенной Генкиным A.A. и Гублером Е.В.

Результаты работы обработаны на компьютере IBN-PC. При статической обработке материала использовались методы вариационной статистики с применением 5% уровня значимости по критерию Стьюдента, непараметрического метода Фишера. Наличие связи между параметрами проверялось с помощью вычисления коэффициентов корреляции Обработка данных производилась при помощи прикладных пакетов Microsoft Excel 7.0 для Windows 98, Word 7.0 для Windows 98.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что в последние годы у большинства детей - 87% определяется непрерывно- и часторецидивирующее течение заболевания (соответственно в 36% и 51% случаев) с уменьшением частоты обострений в течение года, а также осложнений с 8,5% до 3 %, сохраняющихся преимущественно в виде кровотечения.

Из анамнеза установлено, что 76% детей имели давность заболевания до 3-х лет. Возраст большинства пациентов - 62% составил 12-15 лет. Впервые установленная язвенная болезнь регистрировалась у 59% больных, рецидивирующее течение - у 41% Чаще всего наблюдаемые дети - 78% проживали в областном центре При этом среди них преобладали - 81% пациенты с редкими обострениями раз в год и менее, в то время как в области с аналогичным характером течения заболевания зарегистрировано лишь 11% больных (Р<0,05). Обращает внимание, что среди последних доминировали дети с частыми до 2-3 раз в год обострениями язвенной болезни, соответственно в 39% (Р<0,05) и 41% (Р<0,05) случаев. Это свидетельствует о важном влиянии на течение патологического процесса местопроживания. Важно подчеркнуть, что в условиях сельской местности труднее организовать регулярную систему диспансерного наблюдения с курсами профилактического лечения

Наличие наследственной отягощенности по гастроэнтерологическим заболеваниям имелось у 48% больных Установлено, что у 1/3 пациентов отмечались признаки аллергии, у каждого десятого регистрировались частые простудные заболевания, что свидетельствовало о снижении иммунологической реактивности У всех детей выявлялся гастродуоденит, одинаково часто - у 1/3 больных - заболевания пищевода и желчевыделительной системы, у 1/5 пациентов - изменения со стороны нервной системы.

Выявлено, что при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки жалобы предъявляли 60% пациентов, преимутцестенно на боли в животе. Диспептические симптомы в виде изжоги, тошноты, отрыжки встречались у 19%, 22% и 17% больных, рвоты - только у 9% наблюдаемых, что было отчетливо реже по сравнению с первыми двумя вышеуказанными признаками (Р < 0,05, Р < 0,05) Пальпаторная болезненность определялась у 73% пациентов с преимущественной локализацией в эпигастрии - 78% и пилородуоде-нальной зоне - 57%. Клинические проявления были связаны с частотой рецидивов и характером рубцевания. Боли в животе чаще всего (52%) беспокоили пациентов при благоприятном течении заболевания, в 2 раза реже - 25% при 3-х кратных обострениях и вообще отсутствовали (Р < 0,001) при длительном заживлении дефектов При неполной клинической ремиссии жалобы сохранялись только у 2% больных, диспептические симптомы встречались Пальпаторная болезненность выявлялась у 32% наблюдаемых Как и в предыдущую фазу она также чаще присутствовала в 50% случаев при обострениях раз в год и лишь у 15% - при частых рецидивах (Р < 0,01).

Эндоскопически для обострения патологического процесса было характерно наличие язвенных дефектов I-II и II-III стадий, встречающихся практически одинаково часто - в 47% и 53% случаев, на фоне признаков неспецифического воспаления в гастродуоденальной слизистой. При наступлении неполной клинической ремиссии заболевания в 59% наблюдений на месте язвы

определялись участки темно-красного цвета (III стадия), гиперемия и отек в желудке и двенадцатиперстной кишке сохранялись у 77% и 81% детей. Динамические наблюдения показали, что улучшение состояния гастродуоденаль-ной слизистой у детей с рубцеванием дуоденальных дефектов сопровождалось уменьшением мутности желудочного содержимого (Р<0,001) и наличия в нем слизи (Р<0,001), нормализацией тонуса в двенадцатиперстной кишке. Стойкость двигательных нарушений, в том числе и при ремиссии заболевания, отмечали другие авторы (Б.В Чурин, A.B. Тимченко, 2001).

Гистологически во все фазы язвенной болезни в фундальной слизистой наблюдались в основном поверхностные изменения - у 30%-43% детей, слабая и средняя степень активности патологического процесса - у 34%-48% пациентов В то время как в антродуоденальной области нарушения имели диффузный характер в 80%-100% случаев, среднюю степень активности - у 50%-74% больных. Учитывая торпидность патологического процесса в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишке по мере заживления дуоденальных язв проведено ее более детальное исследование

Получены новые данные о важной роли в развитии и течении язвенной болезни у детей нарушений морфофункционального состояния гастродуоде-нальной слизистой оболочки, защитных гомеостатических систем - иммунологической, метаболической, их взаимосвязи между собой как на тканевом и местном, так и организменном уровнях регуляции

Установлено, что микроструктурные воспалительно-дистрофические и деструктивные нарушения, уменьшение структурно-функциональных элементов защиты в слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки зависели от фазы язвенной болезни, но носили стойкий характер, сохраняясь даже в клиническую ремиссию заболевания Так, в желудке отмечались изменения со стороны покровного эпителия как одного из важнейших защитных барьеров слизистой с отчетливым увеличением частоты регистрации его дистрофических изменений - уплощения при клинической ремиссии заболевания. Наличие в фундальном отделе желудка участков с сохраненной высотой эпителия регистрировалось только у 1 /3 больных при наличии язвенных дефектов и их рубцевании с дальнейшим уменьшением встречаемости неизмененного покровного эпителия в 5,5 и 4,8 раза в клиническую ремиссию заболевания (Р<0,05, Р<0,05). В литературе такой характер изменений эпителиоци-тов рассматривается как показатель изменения клеточного обновления и свидетельствует о нарушении регенераторных процессов у больных язвенной болезнью (JI И. Аруин, 1998 г.) Инфильтративная реакция в слизистой оболочке фундального отдела желудка была представлена во все фазы заболевания не только лимфоцитами, но и эозинофильными и нейтрофильными гранулоцитами, частота которых в покровном эпителии отмечалась в 79% и 54% в фазу обострения, снижалась до 53% и 33% при эпителизации дефектов

(Р<0,05, Р<"0,05) и сохранялась при клинической ремиссии заболевания -53% Более частая встречаемость эозинофильных гранулоцитов по сравнению с нейтрофильными является компенсаторной реакцией при адекватном протекании воспаления в поврежденной гастродуоденальной слизистой Стойкая инфильтрация в покровном эпителии сопровождалась разрыхлением его базальной мембраны у большинства больных, что способствовало про-грессированию нарушений состояния эпителиоцитов, выполняющих протек-тивную функцию. Во все фазы патологического процесса инфильтрация в фундальном отделе желудка была представлена неравномерно с преобладанием ее в поверхностном отделе слизистой - в 61%, 67% и 59% случаев по сравнению с глубоким слоем - 9% (Р<0,001), 16% (Р<0,001) и 35% При клинической ремиссии в подслизистом слое инфильтрация выявлялась достоверно чаще, чем при обострении (Р<0,01) с определением эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов соответственно у 47%, 35% и 16%, 5% пациентов (Р<0,01, Р<0,05). Это указывает на отсутствие ликвидации воспаления в слизистой оболочке тела желудка в клиническую ремиссию с переходом его в более глубокие участки слизистой.

У наблюдаемых больных имели место значительные нарушения состояния париетальных клеток фундальных желез, ответственных за секрецию хлористоводородной кислоты, стойкое увеличение которой играет важную роль в ульцерогенезе В большинстве случаев они были крупными - 68%, 50%, 53%, что является основой для стойкого повышения уровня соляной кислоты во все фазы язвенной болезни Наличие двуядерных париетальных клеток указывало на их функциональную напряженность.

Данные бактериоскопического исследования показали, что инфициро-ванность слизистой оболочки фундального отдела желудка Helycobacter pylori мало менялась во все фазы заболевания, определяясь при обострении у 58% детей, при неполной клинической ремиссии - у 43% и при клинической ремиссии - у 57% больных Преобладала слабая степень обсеменения, которая наблюдалась соответственно в 53%, 43% и 50% случаях, а средняя и сильная инфицированность имелась только у 6%, 0% и 7% детей.

Особенностью изменений слизистой антрального отдела являлась выраженная и стойкая активность патологического процесса. Во все фазы заболевания инфильтрат в покровном эпителии был представлен не только лимфоцитами, но и эозинофильными и нейтрофильными гранулоцитами. Последние наблюдались наиболее часто при обострении процесса по сравнению с неполной клинической и клинической ремиссией, соответственно у 98% и 96% детей, 83% и 70% больных (Р<0,05, Р0,01) и 68% и 74% пациентов (Р<0,01, Р<0,05) Воспалительная реакция преобладала в поверхностном отделе собственной пластинки антральной слизистой нежеле глубоком (P^O.OS) с более значительным и умеренным количеством эозинофильных - у 67%,

42% (Р<0,05) и нейтрофильных гранулоцитов в инфильтрате - в 59% и 32% (Р<0,01) Одновременно выявлялись участки деструкции базальной мембраны покровного эпителии, которые чаще определялись при обострении по сравнению с неполной клинической ремиссией язвенной болезни - у 48% и 13% детей (Р<0,01), у 26% больных - в клиническую ремиссию. Наличие микроэрозий покровного эпителия регистрировалось соответственно у 35%, 13% детей (Р<0,05) и отсутствовало в клиническую ремиссию (Р<0,01 относительно обострения). Учитывая важную защитную роль антрума, полагаем, что выраженные и стойкие нарушения воспалительного и протективного характера антральной слизистой являются одними из факторов, влияющих на развитие и рецидивирование язвенной болезни

Инфицированность Helicobacter pylori слизистой антрального отдела при обострении заболевания присутствовала у большинства детей - 91% и была значительно чаще, чем при неполной клинической ремиссии - 55% (Р < 0,001). При клинической ремиссии Helicobacter pylori отмечались у 72% пациентов, что может свидетельствовать как о стойкой персистенции инфекции, так и довольно частой реинвазии у детей. Следует отметить, что наличие язвенных дефектов чаще всего сопровождалось средней степенью обсеменения - у 40% пациентов, что было отчетливо выше по сравнению с неполной клинической ремиссией - 17% (Р<0,05) и достоверно не отличалось от клинической ремиссии - 28%. Во все фазы заболевания слабая и сильная выраженность геликобактериоза не имела значительных различий и составила 44% и 7% при обострении и 34% и 3% при неполной клинической ремиссии и 39% и 6% - при клинической ремиссии Это свидетельствует о том, что на развитие язвенного процесса наряду с геликобактериозом оказывают влияние и другие факторы.

Воспалительные изменения в ворсинках слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки также имели стойкий характер. Однако они были представлены во все фазы заболевания в основном лимфоцитарной инфильтрацией со слабым и умеренным числом эозинофильных и нейтрофильных клеток, со снижением в слизистой структур, ответственных за неспецифическую защиту, преобладанием дистрофических нарушений с дислокацией ядер эпителиоцитов. Нарушения в криптах были представлены менее выражено по сравнению с ворсинками, свидетельствуя о большей сохранности защитных структур первых, независимо от фазы заболевания с преобладанием неизмененного базального расположения ядер эпителиоцитов (Р<0,01, Р<0,05, Р<0,01), достаточным количеством у большинства детей бокаловидных экзокриноцитов как при обострении, так еще более в клиническую ремиссию Последние встречались значительно чаще в криптах, чем в ворсинках (Р<0,05, Р<0,01) В то же время клетки Панета, поддерживающие трофическую функцию слизистой, направленную на пролиферацию эпителия, от-

сутствовали или были в минимальном количестве у большинства обследованных. По нашим данным и мнению других исследователей их недостаток сопровождался уменьшением содержания других защитных элементов - ли-зоцима, цинка, селена, иммуноглобулинов А и G и способствовал ослаблению регенераторных процессов в криптах (Новикова A.B., 2002). Это особенно важно при воспалительно-деструктивном процессе в гастродуоде-нальной системе, учитывая их ведущее значение в генерации клеток ворсинок Структурно-воспалительные изменения слизистой желудка сочетались с наличием агрессивных факторов с высокими значениями соляной кислоты и пепсина во всех порциях желудочного сока с одновременным снижением протективных свойств, в частности, уровня лизоцима, выявляемых даже при отсутствии визуальных воспалительных изменений в гастродуоденальной системе. Следовательно положительный переход процесса от обострения к клинической ремиссии, несмотря на сохранение агрессивных факторов, предполагает возрастающее противостояние им защитных систем, среди которых важное место занимают как протективные структурные элементы гастродуоденальной слизистой оболочки, так и все звенья системного иммунитета.

Для язвенной болезни во все фазы была характерна депрессия клеточного звена иммунитета со значительным уменьшением процентного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов по сравнению со здоровыми детьми (Р<0,001, Р<0,001, Р<0,001), сочетающееся с гуморальными изменениями с высоким уровнем B-лимфоцитов (Р<0,01, Р<0,01, Р<0,05 и Р<0,001, Р<0,001, Р<0,001), гипериммуноглобулинемией М (Р<Ю,01, Р<"0,001, Р<0,001), увеличением циркулирующих иммунных комплексов (Р<"0,001, Р<0,001, Р<0,01), R-белков в сыворотке крови (Р<0,001, Р<0,01, P-^Ol) и фибронектина в плазме (Р<0,001, Р<0,001, Р<0,01) с максимальным повышением последних при обострении и неполной клинической ремиссии Самая низкая концентрация R-белков и фибронектина в крови выявлялась в клиническую ремиссию (Р<0,05, t=l,95 и Р<0,05, t=l,7) Подобные нарушения содержания R-белков отмечались и в желудочном соке, которые были взаимосвязаны с активностью воспалительного процесса в слизистой антрального отдела при гастродуоденальных заболеваниях, что позволило предложить новый способ диагностики (патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г.). Впервые установлено, что регуляторные пептиды, признанные чувствительными индикаторами деструкции в организме (Кульберг А.Я, 1991), в частности, R-белки в сыворотке крови при обострении заболевания имели тесную прямую корреляцию с уровнем свободной и общей соляной кислоты стимулированной порции желудочного сока, г=0,413 (Р<0,05) и г=0,429 (Р<0,05). Полученные результаты указывают на возможность использования данного показателя для определения направленности язвенного процесса и его завершенности, а также

оценки эффективности проводимого лечения. Следует отметить, что в дуоденальной слизистой при обострении язвенной болезни в базальной мембране эпителиоцитов значения фибронектина значительно превысили норму (Р<0,01) и сохраняли тенденцию к увеличению при неполной клинической ремиссии (1=1,83). Учитывая важную его роль в воспалении и регенерации слизистой, считаем, что высокий уровень фибронектина именно в базальных мембранах, как месте, играющем важную роль в защите слизистой, носит компенсаторный характер и направлен на восстановление эпителиального пласта в дуоденум.

Одновременно у детей во все фазы заболевания имело место снижение неспецифических факторов иммунологической реактивности -активности лизоцима (Р<0,05, Р<0,01, Р<0,05), а также нейтрофилов крови, обеспечивающих клеточную систему защиты. Индуцированный НСТ-тест был значительно снижен по сравнению с нормой (Р<0,05, Р<0,05, Р<0,001) на фоне повышенных показателей спонтанных НСТ-теста и хемилю-минесценции (Р<0,001, РОДИ, Р<0,001 и Р<0,01, Р<0,01, 1=1,89). Наименьшее значение ответа нейтрофилов крови на Б. Магсевсепв (1=1,9, Р<0,05) отмечено при клинической ремиссии. Впервые выявлено, что показтели хемилюминесценции нейтрофилов отрицательно коррелировали с количеством эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов в эпителии ворсинок дуоденальной слизистой. Так, при увеличении индуцированной хемилюминесценции отмечалось малое количество эозинофильных и нейтрофильных клеток в ворсинках. Это указывает на нарастание недостаточности функциональных возможностей нейтрофилов, несмотря на улучшение состояния слизистой дуоденум, и подтверждает сохранение нарушения одного из важнейших звеньев защиты в динамике патологического процесса, что определяет необходимость терапевтической коррекции указанных нарушений. Данные изменения в иммунном статусе усугублялись снижением лизоцима крови, что было прямо сопряжено с ослаблением активности нейтрофильных фагоцитов, г=0,68 (Р<0,01) и г=0,50 (Р<0,01). О тормозящем влиянии лизоцима на хемотаксис нейтрофилов имеются и данные других авторов (А Б. Шехтер, В.В. Серов, 1995 г.). Наряду с этим, хематграктантное и адгезивное действие оказывает фибронектин (А.Б. Шехтер, В.В. Серов, 1995 г.) в плазме крови, положительная зависимость которого установлена с индуцированной взвесью стафилококка ХЛ нейтрофилов крови, г=0,41 (Р<0,05), что может оказывать существенное влияние на течение и исход язвенного процесса в гастродуоденальной системе. В экспериментальных работах доказана способность нейтрофильных фагоцитов привлекать в очаг воспаления лимфоцитарные клетки, которые активно стимулируют фиброгенез (Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов, 1997 г.), что особенно важно для заживления язвенных дефектов. Необходимо также отметить прямую зависимость активности нейтрофилов крови

и III типа коллагеиовых волокон базальной мембраны дуоденальной слизистой, г=0,67 (Р<0,05), что подтверждает участие нейтрофилов в процессе репарации.

У наблюдаемых больных язвенной болезнью имели место метаболические нарушения, в частности, биоэлементов. На это указывало низкое содержание цинка (Р<0,001, Р<0,01, Р<0,01) и меди (Р<0,01, Р<0,001, Р<0,001) в сыворотке крови во все фазы заболеваний по сравнению со здоровыми детьми. Известно, что данные микроэлементы являются антагонистами как при абсорбции в желудочно-кишечном тракте, так и в функционировании различных энзимов организма. Одновременное снижение указанных биоэлементов свидетельствует о выраженном их дисбалансе при язвенной болезни. Это подтверждается при обострении заболевания положительной коррелятивной зависимостью между цинком и медью, г=0,45 (Р<0,01). Содержание железа и магния сыворотки крови во все фазы язвенной болезни не отличалось от нормы по средним данным с существенным отклонением при индивидуальном анализе, а кальция отчетливо понижалось при обострении и клинической ремиссии (Р<0,001, Р<0,01). Установлено, что концентрации биоэлементов в биосредах организма не только зависят от морфофункционального состояния гастродуоденальной системы, но и активно влияют на него. Известна необходимость присутствия железа в процессе образования молекулы коллагена в тканях (Д.Н. Маянский, И.Г. Урсов, 1997). Выявлено, что повышенный уровень железа в сыворотке крови относительно нормы до 25,96±2,12 мкМ/л (Р<0,05) был тесно взаимосвязан с фиброзированием собственной пластинки слизистой оболочки луковицы. Напротив, при отсутствии последнего, уровень железа был значительно ниже и составлял 17,13±2,06 мкМ/л (Р<0,01). Низкое содержания кальция сочеталось с частотой встречаемости крупных париетальных клеток фундальных желез, как ранее указывалось ответственных за продукцию хлористоводородной кислоты, фактора риска ульцерогенеза. При наличии крупных клеток содержание макроэлемента было наиболее низким, равняясь 1,67±0,27 ммоль/л, а при их отсутствии уровень кальция достигал 2,51±0,08 ммоль/л (Р<0,05). Представленные результаты согласуются с данными литературы о четком параллелизме уровня кальция крови и числа G-клеток при хронической гиперкальциемии, чувствительности к гастрину продуцирующих соляную кислоту париетальных клеток (В.Т. Ивашкин, 1981 г.), что особенно важно при наличии язвенного процесса у ребенка.

Во все фазы заболевания значительные изменения биоэлементов имели место не только в крови, но и в желудочном соке. Уровень цинка в базальной и стимулированной секреции аналогично крови был значительно ниже нормы (Р<0,01, Р<0,001, Р<0,01, Р<0,01, Р<0,05, Р<0,001), что говорит о недостатке его в организме ребенка и может обуславливать хронизацию патологи-

ческих изменений в гастродуоденальной слизистой, снижать иммунологическую защиту организма. Напротив, изменения содержания меди на местном уровне носили противоположный характер. В отличие от сыворотки крови ее уровень в базальной и стимулированной порциях желудочного сока был отчетливо выше такового у здоровых детей (Р<0,001, Р<0,05, Р<0,01, t=l,7, Р<0,05), а при клинической ремиссии в стимулированной секреции ее содержание не отличалось от нормы Учитывая участие меди в создании соединительно-тканного матрикса гастродуоденальной слизистой (А.П. Авцын и со-авт., 1991 г), выявленное ее перераспределение с организменного на местный уровень по нашему мнению носит компенсаторный характер и способствует восстановлению последствий деструктивных изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке. Это подтверждается при обострении язвенной болезни взаимосвязью меди с концентрацией фибронектина, г=0,43 (Р<0,05), оказывающих важное влияние на процессы тканеобразования.

Нами впервые установлена тесная корреляция между уровнем магния и кальция в биосредах и количеством содержимого и значениями кислотной продукции желудка, а также величиной париетальных клеток (г = - 0,33 -+0,33) в разные фазы патологического процесса.

Получены приоритетные данные о том, что у больных язвенной болезнью содержание цинка, меди, магния, железа в крови тесно взаимосвязано с характером изменений в гуморальном и Т-клеточном звене (Р<0,05 - Р<0,01), а также данных биоэлементов и кальция с функциональными показателями нейтрофилов (Р<0,05 - Р<0,01) Это указывает на необходимость и возможность воздействия на воспалительный процесс гастродуоденальной слизистой и системный иммунитет путем включения в терапию биоэлементных препаратов, в частности содержащих цинк и медь.

Известно, что воспалительно-деструктивный стресс у больных язвенной болезнью тесно взаимосвязан с перекисными процессами (Переслегина И.А., 1991 г., Жукова Е.А., 1990 г.). Многолетними наблюдениями за детьми с язвенной болезнью установлены новые данные о значении нарушений в системе перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты на развитие заболевания, формирование клинической ремиссии, ее длительности. При этом выявлено, что, если содержание свободных радикалов по уровню малонового диальдегида эритроцитов при отсутствии визуальных воспалительно-деструктивных изменений в гастродуоденальной слизистой нормализуется, то нарушения глютатионовых ферментов, осуществляющих антиок-сидантную защиту, сохраняются длительно, даже при клинической ремиссии, оставаясь базой для возникновения рецидива заболевания. Так, глута-тионпероксидаза в базальной и стимулированной порциях желудочного сока и глутатионтрансфераза эритроцитов стойко снижались во все фазы язвенной болезни (Р<0,05, Р<0,001, Р<0,05, Р<0,001, Р<'0,05, Р<0,001 и Р<0,001,

Р<0,001, Р<0,01) с одновременным повышением активности глутатион-трансферазы плазмы крови (Р<0,001, Р<0,001, Р<0,001) без нормализации в клиническую ремиссию.

Таким образом, получены новые данные, что у подавляющего числа детей при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки во все фазы, включая и клиническую ремиссию, имеются выраженные нарушения со стороны ведущих адаптивных систем защиты, в частности, структурного, иммунного и метаболического гомеостаза на разных уровнях регуляции. Впервые доказана тесная взаимосвязь многокомпонентных изменений в биологических системах, а именно, клеточно-гуморального, нейтрофильного звеньев иммунитета, биоэлементного и антиоксидантного метаболизма с функциональными и структурными нарушениями слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при язвенном поражении на всех этапах патологического процесса

Впервые на основе многолетних углубленных патогенетических исследований установлена отчетливая взаимосвязь течения язвенной болезни у детей, в частности, частоты обострений, длительности рубцевания язвы, риска раннего развития повторных дефектов в дуоденум с изменениями в защитных механизмах ведущих гомеостатических систем организма на тканевом, местном и организменном уровнях.

Динамические наблюдения показали, что у наблюдаемых больных всех групп клинические проявления заболевания были тесно связаны с особенностями его течения, о чем говорилось выше. В то время как агрессивные факторы желудочного сока оставались стабильно высокими (Р<0,05) на фоне прогрессирования рецидивов язвенной болезни, что определило поиск нарушений в других и, прежде всего, протективных функциональных системах

Впервые при обострении язвенной болезни у детей по данным визуального исследования гастродуоденальной слизистой выявлено, что при неблагоприятном течении заболевания с частыми рецидивами и нарушенным заживлением дефектов отмечалось снижение защитного слизистого барьера, наиболее выраженное у детей последней группы - в 31% и 59% случаев (Р<0,05, Р<0,05), которое сочеталось при длительном рубцевании с уменьшением частоты определения гиперплазии - в 53% (Р0,01, Р<0,01) и наличием стойких моторных нарушений с высоким тонусом дуоденум - в 80% наблюдений (Р<0,05, Р<0,01).

Получены новые данные об особенности воспалительной реакции в слизистой гастродуоденальной системы при различном течении язвенной болезни У больных первой группы в поверхностном отделе собственной пластинки фундальной слизистой умеренная инфильтрация наблюдалась у 71% больных, а в глубоком - лишь у 21% детей (Р<0,01), тогда как при неблагоприятном течении заболевания отчетливых различий не выявлялось - ин-

фильтрация регистрировалась при обострениях 3 раза в год и пролонгированном рубцевании соответственно в 55%, 33% и 9%, 0% случаев.

Еще большие различия выделены между группами больных язвенной болезнью по активности воспалительной реакции в слизистой антрального отдела желудка. Как и в теле, инфильтрация покровного эпителия в нем была более выраженной при благоприятном течении заболевания - у больных 1-ой группы, о чем свидетельствовало наличие у всех пациентов интраэпители-альных эозинофильных и нейтрофильных клеток и расширения желудочных ямок. В то же время участки деструкции в базальной мембране покровного эпителия и микроэрозии слизистой определялись отчетливо чаще при рецидивах 3 раза в год - у 80% и 50% больных, чем в 1-ой группе, у которых они выявлялись у 38% и 20% детей (Р<0,05- Р<0,01). Следует отметить, что при благоприятном течении имела место лучшая протективная способность ан-тральной слизистой. Так, широкая ШИК-позитивная окраска покровно-ямочного эпителия отчетливо чаще регистрировалась у больных с рецидивами раз в год по сравнению с детьми, имеющими повторные обострения 2 и 3 раза в год, у которых она была преимущественно неравномерной (Р<0,05, Р<0,05).

Установлено, что при относительно благоприятном течении инфильт-ративный процесс в покровном эпителии ворсинок луковицы двенадцатиперстной кишки в отличие от желудка был слабее выражен с уменьшением встречаемости эозинофильных и нейтрофильных клеток при отчетливом контурировании базальной мембраны эпителиоцитов у 67% больных. Последний показатель не определялся при пролонгированном рубцевании язвенных дефектов (Р<0,05) и в 1,8 раза реже выявлялся при частом рецидиви-ровании язвы Воспалительная реакция приводила к развитию фиброзирова-ния собственной пластинки дуоденальной слизистой реже всего - в 25% случаев при рецидивах заболевания раз в год, тогда как у больных с 2-мя и 3-мя рецидивами частота его достигала 86% (Р<0,05) и 75% случаев (Р<0,05). Сосудистые изменения собственной пластинки дуоденальной слизистой с выявлением вазоэктазий наиболее отчетливо определялись у больных первых двух и четвертой групп (Р<"0,01, Р0,01, Р<0,05 с 3-ей). Уменьшение скорости кровотока при вазоэктазиях, с одной стороны, имеет положительный эффект, поскольку снижает выраженность отечности. Это важно при вовлечении в воспалительный процесс стенок сосудов с их склонностью к повышенной экссудации. В то же время вазоэктазии могут усугублять трофические нарушения, особенно при сочетании нарушений микроциркуля-торного русла и снижения количества экзокриноцитов с исчерченной каемкой, ответственных за всасывательную функцию кишки, что имело место наиболее часто у больных с пролонгированным рубцеванием язв.

Таким образом, неблагоприятное течение заболевания тесно сопряжено не только с сохранением эндо- и экзогенных агрессивных факторов, но и прежде всего с превалированием стойких нарушений механизмов защиты на тканевом и местном уровнях, в частности, ослаблением воспалительной и регенераторной реакции, наличием деструкции базальной мембраны покровного эпителия антрума и эпителиоцитов ворсин луковицы двенадцатиперстной кишки, а также усиленным фиброзированием собственной пластинки дуоденальной слизистой, изменением микроциркуляторного русла, снижением слизеобразования с уменьшением числа бокаловидных клеток и клеток Па-нета, ответственных за трофику эпителия, снижением лизоцимной активности в пищеварительных секретах. Становится очевидным необходимость совершенствования ведения данного контингента больных на этапах медицинского обслуживания, включая диагностику, прогнозирование и лечение. В фазу обострения при относительно благоприятном течении язвенной болезни с редкими рецидивами наблюдалась адекватная воспалительная реакция в га-стродуоденальной слизистой на фоне сохраненных защитных механизмов, в частности, ШИК-позитивной реакции, фагоцитоза с хорошими резервными возможностями нейтрофилов на организменном и тканевом уровне, а также сохраненном содержании эссенциальных биоэлементов в желудочном секрете. Пролонгированное рубцевание, напротив, сопровождалось более низкими воспалительными изменениями в слизистой и стабильным нарушением регуляции функциональной активности желудка. При обострении заболевания для прогноза частых рецидивов наиболее значимы торпидные воспалительно-деструктивные нарушения в соединительно-тканных структурах покровного эпителия желудка и эпителиоцитах ворсинок, изменения микроциркуляции и функционального состояния капилляров, особенно в луковице

Многолетние наблюдения показали, что параллельно нарастанию тяжести течения патологического процесса, выраженности морфофункцио-нальных нарушений в гастродуоденальной слизистой усиливались изменения со стороны гуморальных функциональных систем, иммунной защиты.

Впервые установлено, что у больных всех групп имелось снижение клеточного иммунитета по абсолютному и относительному содержанию Т-лимфоцитов (Р<0,05 - Р<0,001), а также недостаточный ответ гуморального звена защиты при длительном заживлении язвенных дефектов с отсутствием повышения уровня В-клеток по сравнению с нормой и 1-3 группами пациентов (Р<0,05 - Р<0,01), недостаточным антителообразованием со снижением содержания (Р<0,05, Р<0,01, Р<0,01), несмотря на текущий воспалительно-деструктивный процесс. Это указывает на нарушение различных звеньев иммунологической защиты при неблагоприятном течении патологического процесса.

Нами впервые выявлено нарушение содержания И-белков в сыворотке крови при различном течении заболевания, которое было высоким при рецидивах раз в год и пролонгированном заживлении дуоденальных дефектов, что определялось выраженностью воспаления в первом случае и длительностью деструктивного патологического процесса - во втором. По мере увеличения частоты рецидивов до 3-х раз в год их уровень отчетливо снижался по сравнению с 1 -ой группой (Р<0,05), но не нормализовался, свидетельствуя о снижении у них реактивности организма.

Известно, что в развитии воспаления одну из ведущих ролей играет состояние нейтрофильного звена фагоцитоза. Получены новые данные, что наиболее редкие повторные обострения язвенной болезни ассоциируются с высокой реактивностью нейтрофилов, в частности, по данным НСТ-теста. При обострении язвенной болезни его показатели в крови были повышены, указывая на высокий провоспалительный потенциал в организме с максимальными значениями в 1-ой группе больных, чем при учащении обострений заболевания (Р<0,05). Это подтверждается и различием функциональной возможности нейтрофилов в зависимости от характера течения процесса. Установлено, что индуцированный НСТ-тест, взвесью эпидермального стафилококка и опсонизированного зимозана хемилюминесенция нейтрофилов крови также имели максимальные значения в 1 группе и значительно уменьшалась при обострениях 3 раза в год (Р<0,05 и Р<0,05 - Р<0,01). Снижение реактивности и функциональных возможностей нейтрофилов способствуют торпидному рецидивирующему течению язвенной болезни у детей.

Убедительно показано, что течение заболевания во многом связано с состоянием метаболических процессов в организме ребенка. В литературе имеются отдельные сведения об изменениях микроэлементов в зависимости от осложнений язвенной болезни, наличия рубцово-язвенной деформации (О А Шапкина, 1994 г.). Нами впервые установлена взаимосвязь биоэлементных нарушений на местном и системном уровне в зависимости от частоты рецидивов заболевания и длительности рубцевания.

Следует отметить, что при обострении язвенной болезни наименьший уровень цинка, меди, железа в сыворотке крови наблюдался у детей 1-ой группы (Р<0,001, Р<0,05, 1=1,98, Р<0,05; Р<0,001, Р<0,05, Р<0,05, Р <0,05, Р<0,01, Р<0,05, Р<0,05, Р<0,05). Такие композиционные нарушения эссенци-альных микроэлементов обусловлены рядом причин: нарушением процессов всасывания и потерей в связи с воспалительными изменениями в гастродуо-денальной слизистой, повышенным потреблением на процессы регенерации и обеспечения иммунной и метаболической защиты.

Впервые установлено, что в отличие от сыворотки крови в порциях желудочного сока концентрация подавляющего числа изучаемых биоэлементов при частом рецидивировании и длительном рубцевании язвенных дефектов

была низкой (Р<0,001 - Р<0,05). Напротив, при благоприятном течении выявлялось повышенное содержание меди и железа в желудочном Секрете на фоне их снижения в крови (Р<0,00Т - Р<0,05) У наблюдаемых больных ухудшение микроэлементной обеспеченности на органном уровне является проявлением нарушения регуляторных механизмов компенсаторной реакции с перераспределением основных элементов к очагу повреждения при утяжелении течения заболевания Полученные данные свидетельствуют о необходимости включения эссенциальных биоэлементов (цинка, меди, кальция, магния) в систему лечения язвенной болезни на всех этапах ее развития, особенно при неблагоприятном течении патологического процесса.

Особенности клинико-морфофункциональных и иммунно-метаболических нарушений между группами выявлялись и при неполной клинической ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки Установлено, что пальпаторная болезненность чаще присутствовала - у 50% больных 1-ой группы и лишь у 15% - в 3-ей (Р<0,01).

Впервые клиническими и гистологическими исследованиями показано, что благоприятное течение заболевания сопровождалось наиболее медленным уменьшением воспалительно-дистрофических изменений в слизистой желудка, что приводило к более полноценному восстановлению слизистой в дуоденум. Так, в этот период при редких обострениях более часто, чем в 3-ей группе в фундалъном отделе определялись эозинофильные гранулоциты в эпителии (Р<0,05), в антральной слизистой выраженная инфильтрация глубокого отдела имела место у 40% пациентов и отсутствовала у последних (Р<0,05), фиброзирование собственной пластинки слизистой оболочки как результат более выраженного воспалительного процесса соответственно в 80% и 36% (Р<0,05), дистрофические изменения - клетки с ядрами, вытянутыми в апикальном направлении, наблюдались у 55% и 9% больных (Р<0,05) Наряду с этим при редких рецидивах отмечались положительные характеристики защитных показателей слизистой желудка с наличием выраженной ШИК-позитивной окраски в апикальном отделе покровно-ямочного эпителия антрального отдела. Сниженная, в частности, едва выраженная и умеренная ее степень определялась при однократном обострении наиболее редко - в 27% наблюдений и в 82% случаев в 3-ей группе (Р<0,05).

Нами установлены особенности изменений функционального состояния желудка в данную фазу при разном течении язвенной болезни При неполной клинической ремиссии у больных с рецидивами 1 раз в год величина объема желудочной секреции, свободной и общей кислотности в тощаковой и базальной порциях имела отчетливую положительную динамику к снижению относительно фазы обострения (£=1,83,1=1,83, Р<0,05 и Р<0,05, Р<0,05, Р<0,05), которая отсутствовала при трехкратных обострениях

При неполной клинической ремиссии выявлялись существенные различия в крови по индуцированной реакции нейтрофильного звена фагоцитоза У больных 1 -ой группы она положительно возрастала в этот срок по сравнению с обострением язвенной болезни (Р<0,05), в то время как при частых рецидивах данный показатель оставался стабильно низким в обе фазы патологического процесса Нарушения спонтанной реакции хемилюминесценции нейтрофилов при благоприятном течении заболевания были идентичны с больными, имеющими язвенные дефекты, в то время как у пациентов 3 группы их реактивность в эту фазу заболевания отчетливо превышала таковую при обострении (Р<0,05), что также может способствовать ухудшению патологического процесса с чрезмерной местной воспалительной реакцией в га-стродуоденальной слизистой Индуцированная любым из изучаемых стимуляторов хемилюминесценция нейтрофилов крови при рецидивах раз в год была повышенной по сравнению со здоровыми (1=1,92, Р<0,01,1=1,83) и не отличалась от нормы у больных 3-ей группы, что свидетельствует о недостаточных резервных возможностях нейтрофилов у последних в ответ на воспалительные изменения в дуоденум и является базой для рецидивирования деструкции.

При неполной клинической ремиссии впервые установлены изменения уровня кальция в сыворотке крови с наибольшими его значениями при обострениях заболевания раз в год и отчетливым снижением в 3 группе (Р<0,001), что является одним из критериев неэффективности проводимой терапии, а также риска возникновения частых рецидивов, отражая снижение интенсивности метаболических процессов в организме.

На местном уровне наиболее существенным являлось нарушение содержания меди, высокие значения которой подтверждают благоприятное течение язвенной болезни Известно положительное ее действие на микроциркуляцию, активность антиоксидантных ферментов, оказывающих важное влияние на оптимальное протекание воспалительных реакций и регенерацию гастродуоденальной слизистой Ее высокий уровень как в базальной, так и стимулированной желудочной секреции был более чем у 3/4 больных при обострениях раз в год по сравнению со сниженным у большинства 3-ей группы (Р<0,001, Р <0,01).

Следовательно, при неполной клинической ремиссии при частых обострениях наиболее прогностически важными являлись: уменьшение активности гуморального и нейтрофильного звена иммунитета с одновременным быстрой ликвидацией признаков воспаления в слизистой желудка, снижением защиты на органном уровне, в частности, по уровню ШИК-позитивной реакции покровно-ямочного желудочного эпителия, содержанию клеток Па-нета и количества бокаловидных экзокриноцитов ворсинок, а также концентрации кальция в желудочном секрете.

Приоритетными и малоизученными при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки являются вопросы о клинических, иммунологических, метаболических нарушениях, особенностях морфофункционального состояния гастродуоденальной слизистой с определением геликобактериоза в преддверии раннего возникновения рецидива язвенных дефектов в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

Установлено, что в фазу обострения заболевания эндоскопически в группе с последующим ранним рецидивом язвенных дефектов в дуоденальной слизистой у большинства больных - 81,3% отчетливо чаще, чем у пациентов со стойкой ремиссией отмечалась мутность желудочного содержимого (Р<0,05).

Гистологически у детей 1-ой группы в слизистой желудка выявлялись менее выраженные признаки воспаления. В фундальном отделе у них реже наблюдались нейтрофильная инфильтрация в покровном эпителии, утолщение стенки сосудов собственной пластинки слизистой оболочки, чем при отсутствии в последующем рецидива заболевания (Р<0,05) В антруме у пациентов 1-ой группы деструктивные изменения в виде эрозий и микроэрозий выявлялись только у 11% детей, тогда как при отсутствии повторного обострения заболевания при последующем 2-х месячном наблюдении - у 58% больных ( Р<0,05) Менее выраженное воспаление в желудочной слизистой в сочетании с наличием воспалительно-деструктивных изменений в дуоденум, уменьшением в последней протективных свойств являлось неблагоприятным в отношении ранного рецидива заболевания.

Отчетливых различий в обоих отделах желудка между группами по наличию и выраженности Helicobacter pylori не зарегистрировано.

Функциональное состояние желудка у всех детей было одинаково с высоким дебитом соляной продукции в базальной и стимулированной секреции желудка, свидетельствуя о стойкости агрессивных факторов.

Больные сравниваемых групп отчетливо отличались по состоянию иммунологической защиты на системном уровне При нестойкой клинической ремиссии язвенной болезни наряду с более низким уровнем Т-лимфоцитов (Р<0,05) имела место и более слабая реакция гуморального звена иммунитета по величине содержания В-лимфоцитов (Р<0,01, Р<0,001), менее выраженное антителообразование по уровню IgM Эти данные свидетельствуют, что при упорном течении заболевания, высоком риске формирования язвенного процесса в дуоденум имеется отчетливое снижение активности защитных систем как на тканевом, так и организменном уровне. Обращает внимание, что только у пациентов с последующим язвообразованием уровень циркулирующих иммунных комплексов отчетливо превышал значения здоровых детей (Р<0,05). Одной из причин их увеличения является недостаточная дезинтеграция через нейтрофильный фагоцитоз, активность которого, действитель-

но, у них была более низкой. Показатели сНСТ-теста и сХЛ нейтрофилов крови были максимальными - в 1,6 и 3,4 раза выше у детей, не имеющих в дальнейшем рецидивов язвенной болезни (Р<0,01, Р<0,05), что позволяет рассматривать их повышение у данных больных как адекватную адаптационную реакцию на имеющийся деструктивно-воспалительный процесс в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки.

Изменения показателей индуцированной хемилюминесценции определяются особенностями рецепции нейтрофилов крови с наибольшим участием СЗЬ - рецепторов и были более выраженными у детей с сохраняющейся ремиссией язвенной болезни, у которых величина индуцированной опсонизи-рованным зимозаном ХЛ нейтрофилов имела тенденцию к повышению как по сравнению со здоровыми, так и больными 1-ой группы (1=1,86,1=1,71)

При обострении заболевания установлены значительные различия содержания микроэлементов с наименьшими значениями цинка и железа в сыворотке крови у детей 2-ой группы, у которых они были отчетливо ниже здоровых и имели тенденцию к уменьшению по сравнению с первой группой (Р<0,001, 1=1,96 и Р<0,01, Р<0,01), что, по-видимому, определялось повышенным их использованием для репаративных процессов при благоприятном течении патологического процесса.

На местном уровне в базальной и стимулированной секреции у больных с ульцерогенезом в последующие два месяца наблюдения уровень меди был отчетливо ниже, чем у детей 2-ой группы (Р<0,05, Р<0,05) Это, с одной стороны, отражает менее выраженную воспалительную реакцию в гастро-дуоденальной слизистой у пациентов 1-ой группы с одной стороны, а с другой - может оказывать отрицательное влияние на капиллярное кровообращение в желудке и двенадцатиперстной кишке, приводя к ухудшению питания и регенерации эпителия Обратная направленность изменений получена при исследовании кальция в базальном секрете Так, у наблюдаемых первой группы его содержание практически не отличалось от здоровых детей, тогда как у больных без рецидива заболевания уровень кальция был наиболее низким (Р<0,05, Р<0,05), что, по-видимому, связано с его более высоким потреблением в метаболических процессах.

Значительные различия от течения заболевания выявлены в антиокси-дантной системе, в частности, по содержанию глутатионтрансферазы эритроцитов - фермента, выполняющего функции не только антиоксиданта, но и участвующего в детоксикации и эндогенном метаболизме (И.А. Переслеги-на, 1997) с наиболее значительным его снижением у детей при отсутствии рецидива заболевания (Р<0,05). Более высокие значения фермента перед формированием язвы связаны с тяжестью патологического процесса, что согласуется с данными литературы (С.Н. Власова, 1991).

Таким образом, катамнестические наблюдения и углубленные патогенетические исследования при язвенной болезни позволили впервые выявить ранние признаки риска неблагоприятного течения с рецидивированием процесса на этапе первичного обострения Это позволяет врачу своевременно провести коррекцию курсового лечения и диспансерного наблюдения за данным контингентом детей.

Получены приоритетные данные об особенностях системных изменений гомеостаза у наблюдаемых групп больных при неполной клинической ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Эндоскопически перед формированием дефектов у больных установлены отчетливые нарушения регуляции гастродуоденальной области с наличием моторных изменений (Р<0,05 относительно больных 2-ой группы), преобладанием мутного содержимого натощак в желудке (Р<0,05).

Гистологическая картина слизистой оболочки тела и антрального отдела желудка в данную фазу заболевания у больных 1 -ой группы свидетельствовала о раннем купировании воспалительной реакции с низкой частотой присутствия нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов в инфильтрации покровного эпителия, что наблюдалось в 2,2 и 2,5 (Р<0,05, Р<0,001) раза чаще, чем у больных с сохраняющейся ремиссией. Отсутствие адекватной реакции клеток, участвующих в фагоцитозе, в эпителиальном пласте фун-дальной слизистой желудка при рубцевании язвенных дефектов сочеталось с другими признаками низкой инфильтративной реакции, а именно, более редким разрыхлением и утолщением базальной мембраны покровного эпителия (Р<0,01, Р<0,05) и стенки сосудов (Р<0,05), а также, отсутствием расширения желудочных ямок (Р<0,05) в первой группе, чем у детей с сохраняющейся ремиссией заболевания. Неактивный гастрит тела желудка и малоиз-мененная его слизистая в динамике патологического процесса в 6 раз чаще встречалась у больных первой группы по сравнению со второй (Р<0,05). Преждевременное уменьшение выраженности воспалительных изменений в желудке можно рассматривать как ослабление тканевой защиты при неполной клинической ремиссии заболевания и отражает низкую резистентность гастродуоденальной слизистой, что является основой формирования и реци-дивирования язвы Выраженных различий между группами по частоте встречаемости в слизистой оболочке Helicobacter pylori не зарегистрировано.

Установлено, что в собственной пластинке дуоденальной слизистой оболочке перед рецидивом заболевания в 2,6 раза чаще чем во второй группе детей (Р<0,01) определялось выраженное фиброзирование. Известно, что повышенное образование соединительной ткани приводит к хронизации воспаления и патологической регенерации (Шехтер А Б , Серов ВВ., 1995 г), что в свою очередь может способствовать язвообразованию.

Впервые показано, что у больных перед образованием язвенных дефектов в данную фазу заболевания определялась самая низкая лизоцимная активность желудочного сока по сравнению со второй группой (Р<0,05). Сниженный уровень неспецифической защиты на местном уровне является одним из важных факторов в развитии язвенных дефектов.

Нарушения протективных показателей на организменном уровне при формировании язвы проявлялись угнетением различных звеньев иммунной защиты Наши данные согласуются с результатами других авторов, которые показали (Е И Шабунина, 1997 г), что дефицит Т-системы иммунитета нарастает по мере утяжеления патологического процесса, полагая, что лимфо-цитарные клетки мигрируют в периферические органы иммунитета. Так, у большинства детей перед обострением заболевания выявлялись более низкие значения абсолютного количества Т-лимфоцитов (Р<0,05) Дискоординация структур клеточного звена иммунного ответа сочеталась с его гуморальными изменениями У больных 1-ой группы концентрация фибронектина была отчетливо выше, чем во 2-ой и нормы (Р<0,05, Р<0,05), что можно рассматривать как компенсаторную реакцию организма, направленную на поддержание репаративной активности в гастродуоденальной слизистой, протективных реакций, в частности, нейтрофильного фагоцитоза, г=0,41(Р<0,05), активности которых недостаточно для предотвращения язвообразования.

Действительно, в данную фазу показатели спонтанного и индуцированного НСТ-тестов с нейтрофилами крови имели тенденцию к более низким значениям у детей 1-ой группы, чем при сохраняющейся ремиссии (1=2,027, Р<0,05).

Одной из причин стойкости воспалительно-деструктивных нарушений гастродуоденальной слизистой, изменения иммунофагоцитарных реакций, в том числе и при неполной клинической ремиссии, являются сдвиги в метаболической обеспеченности Установлено, что в 1 -ой группе уровень цинка в крови мало отличался от здоровых детей, в то время как при сохраняющейся ремиссии его содержание было значительно ниже по сравнению с нормой и с больными 1-ой группы (Р<0,001, Р<0,05), что, по-видимому, связано с повышенным потреблением данных биоэлементов на регенерацию и пластические процессы в гастродуоденальной слизистой при благоприятном течении заболевания.

У наблюдаемых больных выявлены значительные различия активности глутатионпероксидазы стимулированной желудочной секреции, устраняющей перекись водорода как главного посредника цитотоксического эффекта активных метаболитов кислорода на клетки гастродуоденальной слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки (И.А. Переслегина, 1991 г.). Так, у всех детей данный показатель был отчетливо ниже нормы, однако у 3-х из 4-х больных 1-ой группы его значения были равны нулю, тогда как у больных

с сохраняющейся ремиссией отсутствие активности фермента регистрировалось значительно реже - лишь у 2-х из 10 детей (Р<0,05) Данный антиокси-дантный фермент оказывает положительный эффект не только на эпителиальные структуры и регенераторные процессы, но и на соединительнотканные элементы, о чем свидетельствует прямая взаимосвязь между его уровнем в желудочном соке и количеством фибробластов собственной пластинки межкриптального пространства дуоденальной слизистой оболочки (г=0,65, Р<0,05).

Таким образом, получены новые данные, что в основе возникновения и развития рецидивов язвенной болезни лежат выраженные адаптационные нарушения в организме ребенка в условиях хронического стресса, что проявляется недостаточной воспалительной реакцией с ускоренным ее купированием в гастродуоденальной слизистой в период рубцевания, торпидностью дистрофических и моторных нарушений в антродуоденальной области, а также низким уровнем клеточной и гуморальной защиты со снижением антиоксидантной активности и полимикронутриентным дефицитом на органном и организменном уровне. Эти данные четко определяют пути совершенствования диагностики и системы лечения больных язвенной болезнью, включая восстановительный период.

Впервые в педиатрии на основе катамнестических наблюдений по единой клинико-диагностической программе выделены наиболее информативные прогностические критерии особенностей течения язвенной болезни у детей, в частности благоприятного с редкими (раз в год и реже) и неблагоприятного - с частыми обострениями заболевания до 3 раз и более, прологиро-ванным заживлением язвенных дефектов на разных этапах развития патологического процесса - в фазу обострения и неполной клинической ремиссии. Их разработка проводилась на основании математической модели с использованием достоверно измененных показателей с оценкой информативности признака и расчетов прогностических коэффициентов. При определении характера течения заболевания прогностические коэффициенты всех перечисленных выше признаков суммируются в порядке убывающей информативности. Сумма, равная или большая «+13» или «-13», свидетельствует с достоверностью 95% о формировании соответственно благоприятного или неблагоприятного течения заболевания. При нахождении суммы в интервале от «13» до «+13» прогноз является сомнительным и требует дополнительных диагностических мероприятий и клинико-динамического наблюдения.

Полученные результаты свидетельствуют о возможности с помощью целого ряда биологических тестов от высокотехнологичных, включая морфологические (макро- и микроскопические), метаболические, иммунологические (биоэлементные и антиоксидантные показатели в биосредах, Ы-белки, функциональная активность нейтрофилов) до простых широко используемых

в практической педиатрии (показатели кислото- и ферментообразования желудочного секрета, его лизоцимной активности) с высокой степенью точности прогнозировать частоту рецидивирования язвенной болезни, нарушения заживления дуоденальных дефектов и риск их формирования на различных этапах патологического процесса. Использование выделенных прогностических критериев течения язвенной болезни является важным, поскольку позволяет обеспечить индивидуальный этиопатогенетический подход к лечению и его коррекции, оценить эффективность, разработать рациональный план диспансерного наблюдения. Полученные прогностические коэффициенты могут быть дифференцированно и эффективно использованы на всех уровнях работы лечебно-профилактических учреждений детского здравоохранения с учетом их материальной базы.

Таким образом, развитие и различное течение язвенной болезни, формирование дуоденальных дефектов сопровождались сложной перестройкой регуляторных процессов, иммунных и метаболических реакций, морфофункционального состояния гастродуоденальной слизистой. Очевидно, что повышение эффективности лечения при язвенной болезни, являющейся одной из актуальнейших проблем в гастроэнтерологии, определяется поиском и применением средств, способных оказывать положительное воздействие на комплекс выявленных изменений.

В последние годы в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки начали интенсивно использоваться тройные схемы с применением антисекреторных средств блокаторов протонной помпы и Н2-рецепторов гистамина в сочетании с рядом антибактериальных препаратов. В литературе появились немногочисленные работы об изменении отдельных показателей иммунного воспаления или метаболических нарушений под действием данных схем лечения. Однако подобная оценка не отражает влияния терапии на обширный комплекс патологических изменений, определяющих течение заболевания, чаще представлены непосредственные, а не отдаленные ее результаты. Наиболее часто эффективность лечения определяется по рубцеванию язвенных дефектов или эрадикации Helicobacter pylori. Углубленные клинико-патогенетические исследования эффективности современных методов лечения язвенной болезни проведено у 112 детей, в том числе комплексной тройной противовоспалительной терапии у 62 больных школьного возраста Длительность курсового лечения колебалась от 7 до 14 дней, некоторым больным антисекреторные и симптоматические препараты по показаниям давали пролонгировано.

После лечения больные жалоб не предъявляли. У 1/5 детей сохранялась незначительная пальпаторная болезненность верхних отделов живота.

Установлено, что применение комплексной тройной терапии сопровождается отчетливым снижением частоты и выраженности воспалительной реакции в эзофагогастродуоденальной слизистой в течение первых 2-х месяцев с уменьшением частоты воспалительных

изменений в пищеводе с 52% до 38% (Р<0,05), мутности желудочного содержимого (Р<0,01), слизи (Р<0,001), признаков гиперплазии (Р<0,001), отсутствием в слизистой желудка эрозивного процесса (Р<0,001). Увеличилось число больных с отсутствием воспалительной реакции в луковице двенадцатиперстной кишки (Р<0,001).

После проведенной терапии в течение первых 2-х месяцев гистологически во всех отделах желудка отмечалось отчетливое уменьшение воспалительно-деструктивных изменений с отчетливым снижением инфильтрации в покровном эпителии (Р<0,001) и поверхностном отделе слизистой (Р<0,05 - Р<0,001) с улучшением в теле микроциркуляции (Р<0,05), а также уменьшением числа эрозий и микроэрозий (Р<0,01), лимфоидных узелков и скоплений лимфоцитов (Р<0,01) в антруме. Одновременно в последнем имело место ослабление активности патологического процесса в эпителии (Р<0,01), поверхностном и глубоком отделах слизистой со снижением количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов (Р<0,01, Р<0,01 и Р<0,01, Р<0,01). Helicobacter pylori отсутствовала в этот срок наблюдения у 50% против 12% исходно (Р<0,05) в теле и только у 3 из 20 (15%) пациентов в антруме, однако в последнем он был представлен слабо - в 58% случаев, а сильная и средняя степень обсемененности уменьшились с 54% до 25% детей (Р<0,05).

Улучшение показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки было нестойким и касалось, прежде всего, наличия дистрофических нарушений, а именно, более частого по сравнению с исходными данными резкого укорочения ворсинок (Р<0,05), уплощения эпителиоцитов с исчерченной каймой (Р<0,05), сужения криптального слоя, нарастающего по мере увеличения сроков наблюдения с 13% в 1-ый месяц до 64% - через 6-8 недель (Р<0,05). Не исключено, что это связано с позитивной динамикой воспалительного процесса в луковице, который по большинству показателей, в том числе и отеку слизистой, максимально уменьшался через 6-8 недель после терапии. Наблюдалось отчетливое снижение умеренного наложения клеток слущенного эпителия с 91% до 59% (Р<0,05), умеренной инфильтрации эпителия межэпителиальными эозинофилами и нейтрофилами (Р<0,01, Р<0,01).

На фоне применения тройных схем терапии отмечалось уменьшение активности агрессивных факторов, в частности, уровня кислотообразования тощаковой и базальной желудочной секреции. Однако, это сочеталось с отчетливой тенденцией к понижению лизоцима желудочного секрета натощак (t=l,90), что может оказывать отрицательный эффект на рецидивирование патологического процесса в гастродуоденальной слизистой.

Органные и местные сдвиги сопровождались сохранением нарушений клеточно-гуморальных реакций, биоэлементных показателей и перекисных

процессов с угнетением Т- и активацией B-клеточного иммунитета с накоплением циркулирующих иммунных комплексов, низким лизоцимом крови, значительным повышением показателей спонтанных НСТ-теста и XJT ней-трофилов крови в сочетании с дальнейшим понижением их функциональных возможностей. Не отмечено восстановления микроэлементного состава крови, сохранялись низкие значения глютатионовых ферментов эритроцитов -ГП и ГТ и высокий уровень МДА, свидетельствующие о сохранении высокого провоспалительного потенциала в организме больных язвенной болезнью, стойких метаболических сдвигах. Выявленные, несмотря на проведенную терапию, системные метаболические, иммунные и структурные изменения в гастродуоденальной системе, могут служить основой хронизации и рециди-вирования патологического процесса.

В связи с этим у 36 больных проведено изучение отдаленных результатов тройной терапии в течение 3-12 месяцев после ее применения.

В клинике у 1/3 больных вновь появились боли в верхнем отделе животе, у половины из них определялась пальпаторная болезненность.

Эндоскопически у больных улучшались протективные свойства слизистой с увеличением слизеобразования (Р<0,05), нарастали признаки гиперплазии в желудке и луковице (Р<0,001, Р<0,05), чаще определялась субатрофия (Р<0,01), значительно повысился тонус желудка (Р<0,05). Рецидивы заболевания достигли за весь период наблюдения 36% (13 из 36 больных), Из них у 14% (у 3 из 22 детей) в течение первых 2-х месяцев наблюдения.

При катамнезе через 12 месяцев в слизистой фундального отдела желудка на фоне более редких вазоэктазий (Р<0,05) нарастали признаки воспаления в сосудах собственной пластинки, стенки которых стали более часто разрыхлены (Р<0,05), наблюдалось набухание ядер эндотелиальных клеток (Р<0,05). Helicobacter pylori не определялись у 2/3 больных.

В покровном эпителии антрума в течение года более часто стал регистрироваться воспалительно-деструктивный процесс в виде развития микроэрозий (Р<0,05), отсутствие Helicobacter pylori - в 2,7 раза (40% детей).

В отдаленные сроки наблюдения в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки было характерно нарастание инфильтрации с умеренным увеличением количества межэпителиальных эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов (Р<0,05, Р<0,05), с более редким - в 2,2 раза контурированием базальной мембраны эпителия ворсинок и одновременным укорочением последних (Р<0,01) на фоне ослабления протективных ее свойств с более частым - в 2,1 раза определением сниженного количества бокаловидных экзок-риноцитов (Р<0,01), увеличением числа больных с отсутствием клеток Пане-та (Р<0,05). В слизистой крипт в 2,4 раза чаще бокаловидные клетки были крупными (Р<0,05), что имеет компенсаторный характер, учитывая сохра-

няющуюся воспалительный реакц

По-прежнему выявлялась нарушенная функция желудка с высоким уровнем соляной кислоты, пепсина и низким содержанием в секрете лизоци-ма.

Изменения Т- и В-клеточного иммунитета были идентичными изменениям после терапии соответственно с низкими (Р<0,001, Р<0,05) и высокими значениями их показателей (Р<0,001, Р<0,01).

Не отмечалось нормализации микроэлементного состава сыворотки крови - с сохранением сниженной концентрации цинка, меди и железа, очевидно, связанное с нарушением их всасывания измененной слизистой и затратами на пластические процессы в организме больного.

Как и после терапии, в отдаленные сроки определялись нарушения глу-татионтрансферазы с ее снижением относительно здоровых детей в эритроцитах и высокими значениями в плазме крови. Содержание малонового ди-альдегида соответствовало норме, что еще раз указывало на отсутствие восстановления защитных систем организма, что может явиться основой тор-пидного течения патологического процесса, его рецидивирования.

Новые результаты по структурным, иммунным и метаболическим изменениям на фоне стандартной схемы лечения при динамическом наблюдении за больными необходимо использовать при коррекции патогенетической терапии, определении тактики врача при диспансерном наблюдении

Мы имеем положительный опыт использования у 28 детей с язвенной болезнью на фоне комплексной терапии, включающей антациды, два антибактериальных средства, низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения транскутанным способом в постоянном режиме плотностью мощности 7 мВт/см2 с воздействием на три точки гастродуоденальной зоны: эпигаст-ральную и пилородуоденальную области, проекцию желчного пузыря. Экспозиция облучения составляла 4 минуты на каждую точку. На курс проводилось 14 сеансов ежедневно

Нами впервые установлено, что на фоне применения лазеротерапии наблюдалось более раннее клиническое, эндоскопическое и морфологическое улучшение со стороны гастродуоденальной слизистой с заживлением язвенных дефектов у всех больных с одновременным повышением функциональной активности нейтрофилов крови, тогда как в контрольной группе она уменьшалась в 1,45 раза (1=2,000) Кроме того, у больных основной группы выявлялось повышение уровня сХЛ в камере «кожного окна» после прайми-рования фактором активации тромбоцитов (ФАТ) и низкоинтенсивным лазерным излучением по сравнению с нормой и исходными данными у наблюдаемых пациентов (Р<0,05 - Р<0,01) Это свидетельствовало об улучшении фагоцитарного потенциала экссудативных нейтрофилов, местной неспецифической защиты по активности лизоцима под влиянием комплексной терапии с применением лазеротерапии у детей с язвенной болезнью.

Доказано, что использование НИЛИ в терапии язвенной болезни у детей способствовало благоприятному течению заболевания, снижая частоту рецидивов патологического процесса в 2,0 раза в течение 9-14 месяцев

Наряду с этим, мы имеем данные о применении в комплексной терапии даларгина, обладающего иммуностимулирующим эффектом, увеличивающего в желудке слизеобразование, что проявлялось усилением секреции глико-протеинов - защитных компонентов слизи У 22 больных с обострением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки препарат назначался 2-х недельным курсом в дозе 1 мг 2 раза в сутки внутримышечно в сочетании с антиге-ликобактерной тройной терапией Отмечен отчетливый протективный эффект даларгина в комплексной терапии, позволивший достичь в течение 4-5 месяцев наблюдения стойкой положительной клинической динамики, значительного уменьшения воспалительных и функциональных изменений в слизистой оболочке органов гастродуоденальной системы у 85% детей. Выявлено сохранение стойкой клинико-эндоскопической ремиссии в катамнезе до 615 месяцев. Рецидивы заболевания отсутствовали у всех больных в течение 5 месяцев после терапии и определялись лишь у 2-х из 18 больных (11%) при наблюдении до 15 месяцев.

Полученные результаты указывают на необходимость четкой организации лечебно-оздоровительных мероприятий на стационарном и поликлиническом этапе наблюдения за данным контингентом больных на основе новых патогенетических разработок, что будет способствовать предупреждению возникновения рецидивов и прогрессирования заболевания

Приоритетные данные о морфофункциональных, иммунных и метаболических нарушениях на местном и системном уровнях организма при язвенной болезни у детей позволили внести существенный вклад в концепцию по совершенствованию лечебно-профилактической программы на этапах медицинского обслуживания, которая включает:

1 Воздействие на доступные этиологические факторы, в частности инфекционный, которое предусматривает проведение по показаниям современных схем эрадикационной терапии, включая блокаторы протонной помпы, антибактериальные препараты.

2 Восстановление компонентов местной защиты, что представляется наиболее важным в комплексной патогенетической терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей Оно предусматривает следующее:

- повышение цитопротективного потенциала слизистой оболочки гастродуоденальной области за счет восстановления полноценного слизеобразо-вания (обволакивающие средства, в том числе и продукты лечебного питания, синтетические опиоидные пептиды - даларгин)

- восстановление неспецифических защитных факторов пищеварительных секретов, слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки путем

назначения лизоцимсодержащих препаратов, биологически активных добавок или обогащенных лизоцимом продуктов лечебного питания

- влияние на трофику слизистой желудка и дуоденум с помощью средств, улучшающих ее метаболизм, в том числе и с антиоксидантным действием (витаминотерапия, мембранопротекторы).

- воздействие на микроциркуляторное русло - одного из важнейших протективных элементов слизистой, отвечающего за течение воспалительной реакции и процессы регенерации (применение ангиопротекторов, препаратов, улучшающих микроциркуляцию, лазеротерапии, системной энзимотера-пии).

3 Коррекцию иммунного дисбаланса и вторичных гипоиммунных состояний, восстановление иммунологической реактивности на местном и системном уровнях (препараты микробного, тимического, костномозгового происхождения, цитокины и их синтетические аналоги, лазеротерапия, далар-гин).

4. Устранение дефицита микроэлементов, играющих важную роль в противоинфекционной и антиоксидантной защите, процессах репарации слизистых оболочек и обладающих иммуномодулирующим действием (препараты цинка, меди, в том числе и в продуктах лечебного питания).

5 Коррекция моторных нарушений прежде всего путем устранения дуоденостаза, а также воздействия на изменения в неврологическом и вегетативном статусе больного (миотропные спазмолитики, блокаторы допамино-вых рецепторов, седативные средства).

6 Коррекция дисбиотических нарушений кишечника, восстановление состояния эубиоза с целью улучшения местной защиты с применением про-биотиков и пребиотических препаратов, способствующих стимуляции роста и развития нормальной кишечной флоры

Таким образом, проведенные углубленные системные исследования позволили сделать теоретический вклад в понимание механизмов формирования, развития и течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, установить важную роль нарушений в системе защиты иммуного, метаболического, морфофункционального гомеостаза, геликобактериоза и определить пути совершенствования терапии

Улучшение прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей с использованием новых дифференцально- диагностических таблиц, а также впервые разработанной системы лечения с индивидуальным подходом к выбору поливалентного этиопатогенетического воздействия позволяет значительно повысить эффективность ведения больных, способствует предупреждению формирования дуоденальных дефектов слизистой у 89% пациентов, снизить рецидивы заболевания в 2-3 раза.

ВЫВОДЫ:

1. В последние годы у большинства детей - 87% определяется непрерывно- и часто рецидивирующее течение (в 36% и 51% случаев), редкореци-дивирующее - у 13%, осложнения имеются у 3% больных преимущественно в виде кровотечения.

2. В развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей наряду с агрессивными факторами (высокое кислото- и пепсинообразование, геликобактериоз) важное значение имеют нарушения в защитных системах гомеостаза' морфофункциональном - с изменением воспалительной и других протективных реакций - наличием в инфильтрации эозинофильных и ней-трофилъных гранулоцитов с преобладанием их в поверхностном отделе слизистой желудка при обострении и в глубоком - при клинической ремиссии, минимальным числом клеток Панета в дуоденальной слизистой, иммунном -с угнетением клеточного звена и активацией гуморальных факторов (повышение уровня иммуноглобулинов М, А, R-белков, фибронектина, спонтанного НСТ-теста), снижением нейтрофильного фагоцитоза, лизоцима в биосредах, метаболическом, биоэлементном и перекисном процессах по содержанию цинка, меди, железа, кальция и магния, антиоксидантных ферментов и малонового диальдегида в крови и желудочном секрете. Выявленные нарушения зависят от фазы заболевания, являются стойкими и не нормализуются в клиническую ремиссию

3. Установлена важная роль нарушений межсистемных взаимосвязей при язвенной болезни у детей, с наличием тесной корреляции (соответственно положительной или отрицательной) между выраженностью и активностью морфофункциональных изменений в гастродуоденальной слизистой оболочке и показателями иммунного и метаболического статуса, в частности, количеством тканевых нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, коллагена III типа с показателями спонтанной и индуцированной хемилюми-нисценции нейтрофилов крови, а также повышением уровня железа и кальция с фиброзированием собственной пластики слизистой оболочки дуоде-нум и числом крупных париетальных клеток фундального отдела желудка, уровнем R-белков и кислотообразованием, что указывает на дисбаланс адаптивных реакций в функциональных системах организма на всех этапах развития патологического процесса.

4 При непрерывно рецидивирующем течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в частности, 3-х кратных рецидивах в фазу обострения имеет место умеренно выраженная воспалительная реакция гастродуоденальной слизистой оболочки, наиболее часто представленная в дуоденум, с лимфоцитарно-эозинофильно-нейтрофильной инфильтрацией эпителиоци-

тов, изменениями микроциркуляции, фиброзированием собственной пластинки слизистой ворсинок. У всех больных установлено значительное снижение структурных элементов защиты - выраженности ШИК-позитивной реакции покровно-ямочного эпителия желудка, числа бокаловидных экзок-риноцитов и клеток Панета. Низкие протективные свойства гастродуоде-нальной слизистой сохранялись и при неполной клинической ремиссии, сочетаясь с малым числом микрофагоцитов в ворсинках слизистой двенадцатиперстной кишки.

У большинства больных имеется дисбаланс между активацией гуморального звена иммунитета и снижением Т-клеточной защиты, а также уменьшение содержания биоэлементов и антиоксидантных ферментов (цинка, меди, кальция, глютатионпероксидазы) на системном и местном уровне (в желудочном секрете).

5. Ранними и информативными признаками риска развития дуоденальных дефектов, нестабильности ремиссии заболевания являются - стойкие моторные нарушения в антродуоденальной области, торпидность воспалительной реакции в гастродуоденальной слизистой оболочке со слабой выраженностью эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации, усиленным фиброзированием собственной пластинки слизистой луковицы, уменьшением эпителиоцитов с исчерченной каемкой в ворсинах дуоденум, ответственных за всасывание, снижением показателей специфической и неспецифической защиты (уровня Т-лимфоцитов, нейтрофильного фагоцитоза, содержания лизоцима в биосредах). Эти изменения сочетались с низкими показателями меди в желудочном соке, высоким уровнем железа сыворотки и глюта-тионтрансферазы эритроцитов крови.

6. При длительном заживлении язвенных дефектов имеет место значительное снижение защитных свойств и трофики гастродуоденальной слизистой с явлениями дистрофических изменений эпителиоцитов, нарушений базальной мембраны покровного эпителия и микроциркуляции с утолщением и разрыхлением сосудистой стенки и стазом в ворсинках дуоденум Одновременно имеется значительное угнетение всех звеньев иммунитета -снижение Т- и В-клеток, ^ функционального резерва нейтрофилов, лизоцима в биологических средах, одновременно с повышенным уровнем фиб-ронектина, Я-белков. Эти изменения сочетались с низким содержанием всех биоэлементов в желудочном секрете.

7. Использование комплексной тройной антигеликобактерной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей оказывает отчетливый клинико-эндоскопический эффект и позволяет снизить число рецидивов в течение года у 64% больных. Данная терапия не восстанавливает полностью морфофункциональное состояние гастродуоденальной слизистой, особенно протективные показатели, иммунометаболические изменения в ор-

ганизме, что является основой неблагоприятного течения патологического процесса. Это определяет необходимость назначения дополнительных лечебных мероприятий.

8 В лечебно-профилактической программе при язвенной болезни у детей наряду с антигеликобактерной терапией, обосновано применение средств, улучшающих регуляцию гастродуоденальной системы, иммунологическую и неспецифическую реактивность, местную защиту организма, метаболический гомеостаз, морфофункциональное состояние слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки Использование в системе лечения низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения, а также даларгина, оказывающих поливалентное действие на вышеуказанные функциональные системы, повышает эффективность терапии со снижением рецидивов в 2-3 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1 В практику здравоохранения предложен информативный прогностический комплекс клинико-лабораторно-инструментальных показателей в виде дифференциально-прогностических таблиц благоприятного и неблагоприятного течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с частыми ее рецидивами и пролонгированным рубцеванием дуоденальных дефектов, а также риска их раннего формирования Применение разработанных показателей ускоряет и повышает точность диагностики направленности патологического процесса в гастродуоденальной системе у детей, позволяет своевременно провести коррекцию лечения Они могут быть использованы как в условиях поликлиник, стационаров и санаториев, так и специализированных гастроцентров.

2. Для прогнозирования рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей предложен способ определения клеток Панета (патент № 2162600 от 27 января 2001 г), включающий подсчет их количества, приходящегося на 1 крипту и при значении от 1,6 клеток и ниже выявляют риск наступления повторного обострения заболевания в ближайшие 6 месяцев.

3. Разработан точный и чувствительный способ определения активности патологического процесса в антральной слизистой желудка (патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г.). При исследовании желудочного сока определяют содержание Я-белков и при значении титров 1:160000 и выше определяют наличие активного гастрита, а ниже - отсутствие активности. Высокий процент совпадений случаев - 91,2% позволяет исключить биопсию слизистой.

4. В лечебно-профилактической программе язвенной болезни наряду с тройной антигеликобактерной терапией обосновано применение иммуномо-

дулирующих препаратов, а также средств, воздействующих на факторы неспецифической защиты, антиоксидантную систему, биоэлементный состав, микроциркуляцию слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, регуляцию гастродуоденальной системы, что обеспечивает благоприятное течение заболевания, снижает риск его рецидивирования и прогрессирования, улучшает качество жизни ребенка

5. Введение в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения и даларгина в возрастных дозах в течение 2-х недель в качестве средств поливалентного действия повышают эффективность лечения со снижением рецидивов патологического процесса в 2-3 раза.

6 Диспансерное наблюдение за больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки должно быть длительным с использованием показателей дифференциально-прогностических таблиц благоприятного и неблагоприятного течения патологического процесса, учитывая стойкость структурно-функциональных и иммунно-метаболических изменений, включая клиническую ремиссию Это повысит эффективность диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, улучшит прогноз и уменьшит последствия болезни.

Предложения могут быть использованы в детских лечебно-профилактических учреждениях любого уровня

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Роль антиоксидантных свойств желудочного сока в патогенезе гаст-родуоденалъных заболеваний // Тезисы Международного симпозиума по детской гастроэнтерологии (Москва, 24-26 сентября 1990 г.). М, 1990. - С 104. (Соавторы: И. А. Переслегина, H.H. Кулик).

2. Значение определения перекисного окисления липидов для оценки течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Казанский медицинский журнал. - 1990. - Том LXXI, № 4. - С. 248-251 (Соавторы- Переслегина И.А., Кулик H.H.).

3 Оценка состояния перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной защиты при гастроэнтерологических заболеваниях у детей и пути коррекции их нарушений : методические рекомендации / сост Переслегина И А., Шабунина Е.И., Ипатов Ю.П и др. - Н Новгород, 1991. - 21 с.

4. Новое в лечении гастродуоденальных заболеваний у детей // Хроническая и инфекционная гастроэнтерологическая патология у детей : сборник научных трудов - М., 1991. - С 71-81 (Соавторы. Переслегина И.А., Беленцова J1.A., Кулик H.H.)

5. Клинико-патогенетические аспекты язвенной болезни у детей // Педиатрия. - 1991. - № 9 - С. 24-28. (Соавторы: Переслегина И.А.).

6. Дифференцированные подходы к восстановительному лечению детей с язвенной болезнью на стационарном, санаторно-курортном и амбулаторно-поликлиническом этапах ■ методические рекомендации / сост. Волков А.И., За-комерный А.Г., Кулик H.H. и др - Н. Новгород, 1993 - 27 с

7. Антиоксидантные компоненты эритроцитов и пищеварительных секретов при гастродуоденальной патологии у детей // Вопросы медицинской химии. - 1993 - Том 39, № 2. - С 45-48. (Соавторы Переслегина И.А., Беленцова J1.A., Антипина Ж В.)

8 Роль цинка и кальция в патогенезе язвенной болезни 12-перстной кишки у детей // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей • материалы конференции (Москва, 19-20 апреля 1993 г. ). - М, 1993. - С 16 -17 (Соавторы' Шапкина O.A., Кулик Н.Н , Мочалова И.Р.).

9 Клиническое значение микроэлементов в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Нове у д^агностищ та лнсувант за-хворювань оргаш'в травления • тези доповщей Перша Под1льська науково-практична конференщя гастроентеролопв (Вшниця, 22-24 вересня 1993 р) -Вшнадя, 1993 - С 232-233. (Соавторы: Шапкина О А , Кулик Н.Н , Мочалова И.Р.).

10 Изменения перекисного окисления липидов при различных стадиях язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пи-

щеварения у детей • сборник научных работ под редакцией Ю П. Ипатова, А.И Волкова-Н Новгород, 1994 - С. 100-110. (Соавторы: Шапкина О А, Кулик H.H., Шабунина Е И., Саралов С Н.).

11 Клиническое значение цинка и железа в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей : сборник научных работ под редакцией Ю.П Ипатова, А И Волкова. - Н. Новгород, 1994 - С. 105-101. (Соавторы: Переслегина И А., Кулик Н.Н ).

12 Изменения нейтрофильной реакции при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Современные тенденции развития гастроэнтерологии • тезисы докладов научно-практической конференции (Ижевск, 2021 апреля 1995 г) - Ижевск, 1995 - С. 68. (Соавторы: Шабунина Е.И., Ма-янская И В , Кулик H.H., Ашкинази В.И., Власов А Б )

13 Морфологические особенности собственной пластинки луковицы двенадцатиперстной кишки при язвенной болезни // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 1995. - Т. 1, № 1,- С. 52. (Соавторы: Потехин П П , Власов А.Б., Саралов С.Н , Седельникова М.Н.).

14 Клиническое значение нарушений содержания кальция и магния при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Болезни органов пищеварения у детей Питание здорового и больного ребенка ' материалы 2-го Конгресса педиатров России (Москва-Нижний Новгород, 28-30 мая 1996 г.). - М -Н. Новгород, 1996 - С. 25. (Соавторы: Кулик H.H., Шапкина O.A., Шабунина Е.И , Седельникова М.Н , Власов А Б., Бородин С В.).

15 Типовые реакции в собственной пластинке слизистой оболочки кишечника при эрозивно-язвенном процессе // Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка • материалы 2-го Конгресса педиатров России (Москва-Нижний Новгород, 28-30 мая 1996 г.). - М.-Н. Новгород, 1996 - С 32. (Соавторы: Потехин П П., Соколова И JI, Широкова Н.Ю., Копейкин В Н., Власов А,Б., Саралов С Н).

16 Ипатов ЮП., Комарова Л.Г., Переслегина И А., Шабунина Е.И Ключи к проблеме гастроэнтерологических заболеваний у детей - Н. Новгород, 1997. - 217 с.

17. Индикаторное значение иммунологических показателей в оценке воспалительных процессов в верхних отделах пищеварительного тракта у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктоло-гии - 1997 - № 5 - Приложение № 4 - С 197. (Соавторы Маянская И В , Сазанова Н.Е., Толкачева Н И., Ашкинази В И)

18 Неинвазивный способ диагностики пилорического хеликобактерио-за // Клиническая лабораторная диагностика - 1997 - № 8 - С. 42-44 (Соавторы Дорофейчук В.Г., Потехин П.П , Широкова Н Ю и др.).

19 Эффективность лазерной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии - 1997 - № 5. - Приложение № 4. - С 268. (Соавторы: Шабунина ЕИ., Власов А.Б , Маянская ИВ., Ашкинази В.И., Жиган-шина Т.В., Бадейнова Е.Н.)

20. Метаболическая основа язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в современных условиях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии - 1997. № 5. - Приложение № 4. -С 200 (Соавторы- Переслегина И А., Сироткина М.В., Габина С В )

21 Изменение содержания цинка и железа в крови при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, проживающих в промышленных районах // Экологические и гигиенические проблемы педиатрии • материалы III Конгресса педиатров России (Москва, 27-28 октября 1998 г) - М , 1998 - С 84 (Соавторы: Шабунина Е И, Переслегина И А , Кулик Н Н , Видманова Т.А.).

22. Оценка воспалительной реакции слизистой оболочки желудка, обсемененной Helicobacter pylori у детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori (Н Новгород, 27-28 мая 1998 г) Н. Новгород, 1998. - С 45. (Соавторы' Маянская И.В , Дорофейчук В.Г, Толкачева Н.И., Ашкинази В.И., Соколова И.Л.).

23 Метаболические особенности и функциональная активность ней-трофильных гранулоцитов крови при различной степени обсемененности слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Материалы 7-ой сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori (Н Новгород, 27-28 мая 1998 г) - Н Новгород, 1998. С 40 (Соавторы'Шабунина Е.И , Переслегина И А , Маянская И В., Ашкинази В И , Широкова Н.Ю , Кулик Н.Н).

24 Новые подходы к профилактике и диспансеризации больных с язвенной болезнью // Современные проблемы педиатрии : материалы VIII Съезда педиатров России (Москва, 24-26 февраля 1998 г) - М , 1998 - С 3637. (Соавторы Кулик Н Н., Волков А.И , Шабунина Е И , Жиганшина ТВ)

25 Нарушения содержания гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы и продуктов перекисного окисления липидов при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра' сборник научных статей - Н Новгород, 1999. - С. 52-53.

26 Дестабилизация иммунного гомеостаза у детей с заболеваниями органов пищеварения // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра • сборник научных статей - Н Новгород, 1999. - С 84-86

(Соавторы: Маянская И В , Шабунина Е.И., Ашкинази В И., Толкачева Н И, Колпакова Т.П., Сазанова Н Е , Плетнева Н.Б.).

27. Применение омепразола у детей // Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori ■ материалы II международного симпозиума (Москва, 1 -2 апреля 1999 г.). - М., 1999. - С. 27-29.

28. Первый опыт применения Омепразола (Лосек) при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Педиатрия. - 1999. - № 1. - С. 64-65. (Соавторы: Шабунина Е.И., Переслегина И.А., Жиганшина Т.В., Широкова Н.Ю., Оферина М.В., Рыжаков А.Д.).

29 Метаболические механизмы патогенности Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра: сборник научных статей. - Н.Новгород, 1999. - С. 101-102. (Соавторы: Переслегина И А., Корко-ташвили Л.В., Сироткина М.В., Шабунина Е.И, Ипатов Ю.П.).

30. Изменение кислотообразования в желудке при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на фоне терапии омепразолом // Здоровый ребенок : материалы V Конгресса педиатров России (Москва, 16-18 февраля 1999 г.). - М., 1999 - С 158-159 (Соавторы- Шабунина Е И., Жиганшина Т В., Оферина М.В.).

31. Способ прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей : патент № 2162600 от 27 января 2001 г. / Соавторы: Потехин П.П., Переслегина ИЛ, Широкова НЮ., Соколова И.Л, Саралов С.Н., Артемова А.В.).

32 Ипатов Ю.П , Переслегина И А. Функциональные и лабораторные показатели здоровых детей, используемые в диагностике заболеваний органов пищеварения. - Н Новгород, 2001 -55 с.

33. Оптимизированная система диспансеризации у детей с хроническими заболеваниями органов пищеварения в современных экологических условиях • пособие для врачей / сост Шабунина Е.И., Карпова С.С , Макарова И.Б. и др. - Н. Новгород, 2001. - 55 с.

34 Изменения гастродуоденальной моторики при хроническом гастро-дуодените и язвенной болезни у детей // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2001,- № 12, 13,- С. 132 (Соавторы: Видманова Т.А., Шабунина Е.И., Кулик Н.Н.).

35 Новый способ определения активности хронического гастрита у детей. // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии - 2001 - № 12, 13,- С 172 (Соавторы: Маянская И В , Толкачева Н.И , Ашкинази В И , Соколова И.Л.).

36. Детская гастроэнтерология (избранные главы) / под редакцией А.А Баранова, Е.В. Климанской, Г.В. Римарчук. - М , 2002 - 592 с

37. Изменение содержания нитратов и интерлейкина-1 при язвенной болезни 12-перстной кишки у детей // Детская гастроэнтерология' настоящее и будущее ■ материалы VII Конгресса педиатров России (Москва, 12-14 февраля 2002 г). - М, 2002 - С 53. (Соавторы Видманова Т.А, Шабунина Е.И., Толкачева Н.И., Кулик H.H.).

38 Способ определения активности хронического гастрита • патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г. (Соавторы. Маянская И.В., Толкачева Н.И., Соколова И.Л.)

39 Современные подходы к лечению язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Русский медицинский журнал - 2003 - Том 11, № 3 (175). - С. 124 (Соавторы Волков А.И., Кулик Н Н., Видманова Т. А.).

40 Современные подходы к терапии и профилактике язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Медицина детям • тезисы докладов Всероссийского Конгресса (Н Новгород, 22-25 апреля 2003 г) - Н. Новгород, 2003 С 71-72 (Соавторы: Волков А.И., Шабунина Е И., Кулик H.H., Видманова Т.А., Назарова Е.В.).

41. Диагностические возможности внутрижелудочной рН-метрии при хроническом гастродуодените и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Медицина детям • тезисы докладов Всероссийского Конгресса ( Нижний Новгород, 22-25 апреля 2003 г.). - Н. Новгород, 2003 - С. 95 (Соавторы- Волков А И., Шабунина Е.И , Кулик H.H., Видманова Т.А., Назарова ЕВ.).

42. Алгоритмы диагностики заболеваний органов пищеварения у детей : инструктивно-методические указания / сост. : Волков А.И., Ипатов Ю.П., Шабунина Е.И. и др. - Н. Новгород, 2004 - 74 с.

43 Морфофункциональная и иммунологическая характеристика состояния слизистой оболочки при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Российский педиатрический журнал - 2004 - № 2 - С 2326.

44 Эндоскопические и иммунологические аспекты пролонгированного рубцевания язвенных дефектов двенадцатиперстной кишки у детей // Нижегородский медицинский журнал. - 2005. - № 4. - Принята к печати.

45 Изменения нейтрофильного фагоцитоза и отдельных микроэлементов (меди и железа) в зависимости от частоты рецидивирования язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей // Нижегородский медицинский журнал - 2005. - № 4 - Принята к печати

46 Состояние слизистой оболочки фундального отдела желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей в зависимости от фазы заболевания // Российский педиатрический журнал. - 2006. - № 1 - Принята к печати. (Соавторы Соколова И.Л.).

Подписано в печать 09.11.2005г. Бумага офсетная. Усл. печ л. 1 Тираж 100 экз. Заказ №315

Отпечатано ООО «Стимул - СТ» 603155 г.Нижний Новгород, ул. Трудовая, 6 Тел. 36-86-40

#2545 3

РЫБ Русский фонд

2006-4 29312

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки является одной из актуальных проблем современной гастроэнтерологии. Это обусловлено, прежде всего, ее высокой распространенностью, составившей в 80-90-х годах 1,6 на 1000 детского населения [91], продолжающимся увеличением частоты выявления заболевания и удельного веса тяжелых его форм в 3 раза [310, 79]. У большинства больных (81%) преобладает дуоденальная локализация язвы [91].

Рецидивирующий характер течения заболевания приводит к развитию необратимых структурных изменений в желудке и двенадцатиперстной кишке, осложнениям и инвалидизации больных в молодом возрасте, а также высокой смертности при гастродуоденальных язвах у взрослых [326].

В патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, по-прежнему, ведущее значение придается дисбалансу между защитными и агрессивными факторами. Среди последних особое значение принадлежит Helicobacter pylori [97, 41, 453, 367, 388, 293].

Признание геликобактериоза как этиологического фактора воспалительных заболеваний желудка и двенадцатиперстной'кишки изменило тактику лечения язвенной болезни, но не решило ее проблемы. Даже сочетанное использование препаратов, по мнению ряда авторов, практически полностью подавляющих кислотообразование и обеспечивающих эрадикацию гелико-бактер пилори, не позволяют полностью устранить риск рецидива заболевания [307, 361]. Несмотря на применение современных методов лечения, количество осложнений при дуоденальных язвах не только осталось прежним, но и увеличилось [247].

Неудовлетворенность результатами терапии подтверждается также попытками исследователей расширить лечебные алгоритмы при язвенной болезни [105, 115, 228, 227, 196, 322, 185].

Обоснованно считают, что лекарственная терапия эффективна в основном у больных с нетяжелыми формами гастродуоденальных язв [21].

В связи с этим можно согласиться с мнением исследователей, что проблема рецидивов и осложнений язвенной болезни остается чрезвычайно важной и до конца не изученной, так как болезнь характеризуется гетерогенностью как по этиологии, так и по патогенезу [326, 89, 350]. Становится очевидной необходимость дальнейшего изучения механизмов, определяющих течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, что позволит совершенствовать ее терапию.

До настоящего времени остается нерешенным вопрос о характере связи изменений деятельности различных биологических систем - иммунной, метаболической, структурно-функционального состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с развитием язвенной болезни и различным ее течением.

Среди них особое внимание привлекает воспалительно-ренаративная реакция в гастродуоденальной слизистой при ее деструкции, представляющая собой сложный многофакторный процесс с участием как структурно-функционального гомеостаза, так и систем метаболизма, а также клеточного, гуморального иммунитета и нейтрофильного звена фагоцитоза.

Выраженность, активность, направленность развития воспаления во многом характеризуют нейтрофильные гранулоциты - индикаторы различных нарушений гомеостаза [163]. Изменение в силу целого ряда причин их функционального состояния приводит к запуску комплекса патологических механизмов, а именно, к модуляции активности макрофагов, фибробластов, к нарушениям обмена соединительной ткани, что может способствовать хро-низации воспаления в гастродуоденальной системе. Все эти процессы тесно связаны с характером нарушения метаболизма и иммунитета на организмен-ном и местном уровне. Прежде всего, с изменениями окислительных реакций с секрецией активных форм кислорода, накоплением продуктов перекисного окисления липидов, недостаточным противостоянием им системы ферментной антиоксидантной защиты [218], что приводит к закономерному развитию цитомембранных нарушений эпителиальных структур гастродуоденальной слизистой и ее деструкции.

Имеются данные, что фагоцитоз как главный инструмент поддержания и восстановления системного и структурного гомеостаза в норме и особенно при воспалительном процессе в организме тесно зависит от избытка или недостатка эссенциальных микроэлементов, их дисбаланса между собой и макроэлементами с изменением скорости синтеза жизненно важных метаболитов, нарушением структуры и проницаемости клеточных мембран [106].

Кроме того, полноценность фагоцитоза определяется его межклеточными и гуморально-клеточными взаимодействиями, в частности, с рядом оп-сонинов и медиаторов [65, 163].

В настоящее время общепризнанна важная роль нейтрофильных грану-лоцитов как клеток ответственных за активность патологического процесса в гастродуоденалыюй слизистой [9, 8, 299].

Представляется важным определить взаимосвязь метаболических, иммунологических, функционально-структурных изменений гастродуоденалыюй слизистой, в том числе активности фагоцитоза с особенностями течения язвенного процесса, а также с инфицированностью Helicobacter pylori. Это позволит повысить эффективность терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

Такой комплексный клинический подход к изучению роли различных нарушений гомеостаза через взаимообусловленное действие функциональных систем при язвенной болезни у детей ранее не применялся. В то же время он позволит установить патогенетические особенности неблагоприятного течения заболевания с развитием и прогрессированием выраженных воспалительно-деструктивных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с высокой частотой рецидивов и замедленным рубцеванием язвенных дефектов, выявить пути восстановления органной структуры и функции, формирования стойкой ремиссии заболевания. Появится возможность с одной стороны разработать информативные, малоинвазивные диагностические и прогностические способы определения особенностей течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, с другой - совершенствовать терапию заболевания на основе системного подхода к использованию препаратов с поливалентным лечебным действием, разработать критерии эффективности.

Цель исследования: Совершенствование прогнозирования особенностей течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и терапии для предупреждения прогрессировать заболевания.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе (в 1990-2000 гг.).

2. Определить характер морфофунциональных изменений гастродуо-денальной слизистой оболочки, частоту и выраженность геликобактерной инвазии при различном течении заболевания у детей.

3. Установить нарушения в системе нейтрофильного фагоцитоза, гуморального, клеточного иммунитета в зависимости от течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

4. Выявить изменения процессов перекисного окисления липидов, динамики биоэлементов в биосредах организма в зависимости от фазы и течения заболевания.

5. Определить взаимосвязь морфофункциональных нарушений в гаст-родуоденалыюй слизистой оболочке с метаболическими и иммунными изменениями при различных вариантах течения язвенной болезни у детей.

6. Изучить информативность и прогностическую значимость клинических и лабораторно-инструментальных показателей в определении характера течения заболевания.

7. Оценить эффективность тройной терапии язвенной болезни у детей, а также лазеролечения и даларгина при динамическом наблюдении. Обосновать лечебную программу у детей с язвенной болезнью.

Научная новизна: Получены новые данные о функциональных и структурных нарушениях в гастродуоденальной системе, иммунном и метаболическом гомеостазе при язвенной болезни у детей, которые имеют стойкий характер, сохраняясь в клиническую ремиссию, и являются базой для рецидивов язвенных дефектов.

Впервые установлена патогенетическая роль взаимосвязанных многокомпонентных нарушений в биологических адаптивных системах организма на течение язвенной болезни у детей.

Получены приоритетные данные о доминирующей роли нарушений в системах защиты организма в формировании и течении язвенной болезни у детей при стабильном уровне агрессивных факторов, в частности кислото- и пепсинообразования в желудочном секрете.

Выявлено, что при обострении заболевания наиболее выраженные воспалительные изменения отмечаются в антродуоденальной слизистой с равномерным распределением эозинофильно-нейтрофильной инфильтрации в поверхностном и глубоком отделах собственной пластинки, деструкцией и фиброзированием в луковице.

Впервые установлено, что при неблагоприятном течении язвенной болезни у детей — частых обострениях, пролонгированном рубцевании и риске раннего рецидивирования язвенных дефектов во все фазы заболевания имеют место стойкие моторные нарушения, снижение защиты на тканевом уровне со слабой воспалительной реакцией с уменьшением числа клеток с фагоцитарной активностью, стойкими деструктивными изменениями в базальной мембране ~ покровного эпителия слизистой желудка и эпителиоцитов ворсин дуоденум, а также микроциркуляции, уменьшением

ШИК-позитивной реакции, слизеобразования, количества бокаловидных эк-зокриноцитов, а также клеток Панета.

У большинства детей структурные изменения в слизистой гастродуо-денальной системы при неблагоприятном течении независимо от фазы заболевания сочетались со снижением Т- и В-клеточного иммунитета, с гипоим-муноглобулинемией G, низкими резервными возможностями нейтрофильных фагоцитов, показателями активности лизоцима, содержания макро- и микроэлементов, в частности цинка, меди и кальция в крови и пищеварительных секретах, угнетением антиоксидантной защиты со снижением в эритроцитах глутатионпероксидазы и глютатионтрансферазы.

При пролонгированном рубцевании язвенных дефектов наряду со слабой выраженностью воспалительной реакции со стойкими микроциркуля-торными нарушениями в гастродуоденальной слизистой отмечается меньшая способность клеточного обновления, восстановления трофики эпителия ворсин дуодепум на фоне общей гипорезистентности организма с уменьшением иммунных и метаболических показателей. Макроскопически это сопровождается более частым эрозивным процессом в луковице с редкой регистрацией гиперплазии, уменьшением слизи в желудке, низким уровнем биоэлементов, особенно магния на органном уровне, что отрицательно влияет на клеточные структуры слизистой.

Впервые установлено, что благоприятное течение язвенной болезни (с редкими рецидивами, стойкой клинической ремиссией) характеризуется умеренным воспалительным процессом при сохранении протективных показателей гастродуоденальной слизистой с достаточным числом бокаловидных клеток в двенадцатиперстной кишке, отчетливой ШИК-позитивной реакцией эпителия, сохранением иммунной и метаболической защиты на системном и местном уровнях с высоким содержанием меди в желудочном соке в динамике заболевания.

Впервые разработаны дифференциально-прогностические таблицы для определения течения язвенной болезни у детей.

Получены новые данные о недостаточной эффективности современных методов терапии с включением антисекреторных и антибактериальных препаратов при язвенной болезни у детей с отсутствием рецидивов заболевания только у 64% больных. Впервые показано, что стандартные эрадикационные схемы лечения не восстанавливают местную защиту, трофику дуоденальной слизистой, не ликвидируют сосудистые и моторные нарушения в желудке и дуоденум, иммунный, биоэлементный дисбаланс.

На основе новых патогенетических данных при язвенной болезни у детей разработана лечебно-профилактическая программа с внесением поливалентной коррекции с использованием низкоинтенсивного лазерного излучения, даларгина. Это позволило повысить терапевтическую эффективность с удлинением клинической ремиссии заболевания в 2-3 раза.

Практическая значимость работы. Определены особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе и пути профилактики прогрессирования патологического процесса.

При язвенной болезни у детей выделены критерии оценки адаптивных возможностей организма по морфофункциональным, иммунным, метаболическим показателям.

Разработаны и предложены практическому здравоохранению информативные прогностические и диагностические методы, защищенные патентами, в частности, способ прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей по количеству клеток Панета, а также активности хронического гастрита с помощью определения R-белков желудочного секрета.

Выделены информативные клинические и лабораторно-инструментальные показатели для прогноза течения язвенной болезни при помощи дифференциально-прогностических таблиц при частых и редких обострениях заболевания, пролонгированном рубцевании язвенных дефектов, риске ульцерогенеза.

Обоснована и предложена в клиническую практику лечебно-профилактическая программа для детей с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, включающая эрадикационную терапию, средства (низкоинтенсивное лазерное излучение, даларгин) для восстановления местной защиты, моторных, сосудистых, трофических нарушений гастродуоденальной слизистой, коррекции иммунного, биоэлементного дисбаланса. Предложенная система лечебных мероприятий повышает клиническую эффективность со снижением частоты рецидивов заболевания, развития грубых структурных нарушений в гастродуоденальной слизистой в 2-3 раза. Уточнены принципы диспансерного наблюдения при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

Основные положения диссертации, выпоенные на защиту:

1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки у детей на современном этапе характеризуется непрерывно и часто рецидивирующим течением со стойкостью воспалительно-дистрофических нарушений в гастродуоденальной слизистой, иммунном, метаболическом гомеостазе во все фазы заболевания, не нормализуясь и в клиническую ремиссию.

2. Формирование дефектов и особенности течения язвенной болезни определяются нарушениями в защитных системах организма; нейтрофиль-ном звене фагоцитоза, антиоксидантпой активности, эссенциальных биоэлементах, структурно-функциональном состоянии гастродуоденальной слизистой.

3. Определение клинических и лабораторно-инстументальных параметров имеет прогностическую значимость для оценки характера течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей.

4. Лечебно-профилактическая программа у детей с язвенной болезнью должна предусматривать воздействие на основные этиопатогенетические звенья, включая наряду с антисекреторными и антибактериальными препаратами средства поливалентного эффекта - низкоинтенсивное лазерное излучение, даларгин, улучшающие клиническое течение заболевания, показатели иммунной, фагоцитарной и неспецифической защиты, морфофункциональ-ного состояния гастродуоденалыюй слизистой, в том числе слизеобразова-ния, микроциркуляции, а также метаболического гомеостаза.

Внедрение и апробация результатов работы. Результаты работы, основные положения и выводы, разработанные критерии особенностей течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, эффективные современные схемы терапии внедрены в клиниках Нижегородского НИИ детской гастроэнтерологии Росздрава, отделениях областной детской больницы, городской больницы № 1, поликлинике № 9 г. Н. Новгорода, на базе Казанского медицинского университета, лечебно-профилактических учреждениях городов Российской Федерации - Саратова, Оренбурга и Пензы.

Основные результаты диссертации представлены в 46 печатных работах в журналах, сборниках, материалах и тезисах симпозиумов, конгрессов, съездов и конференций, 2 монографиях и справочнике, в приказе № 76 МЗ России от 5.03.99 г. «Инструктивно-методические указания по диагностике заболеваний органов пищеварения у детей», нормативных документах системы стандартизации в здравоохранении - «Протокол ведения больных. Хронический гастродуоденит», утвержденный приказом МЗСР РФ № 248 от 22.11.2004 г., «Протокол ведения больных. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки», утвержденный Приказом МЗСР РФ № 241 от 22.11.2004 г., 2-х методических рекомендациях, пособии для врачей. Материалы диссертационного исследования защищены 2 патентами на изобретения «Способ прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей» (патент № 2162600 от 27 января 2001 г.), «Способ определения активности хронического гастрита» (патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г.).

Материалы работы обсуждены и одобрены на Российских гастроэнтерологических неделях (гг. Санкт-Петербург, Москва, 1995, 1996, 1998, 2005 гг.), 2-ом Конгрессе педиатров России «Болезни органов пищеварения у детей. Питание здорового и больного ребенка (гг. Москва - Н. Новгород, 1996), 7-ом Конгрессе педиатров России «Детская гастроэнтерология : настоящее и будущее» (г. Москва, 2002), IX съезде педиатров России (г. Москва, 2001), 6-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва, 1999 г.), XXVII, XXVIII научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологии (г. Москва, 2000, 2001 гг.), II Международном симпозиуме «Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori» (г. Москва, 1999 г.), I Всероссийском Конгрессе «Медицина детям» (г. II. Новгород, 2003 г.), научно-практической конференции «Достижения отечественной гастроэнтерологии в диагностике и терапии заболеваний органов пищеварения у детей» (Н. Новгород, 1994 г.).

Результаты работы используются при проведении курсов усовершенствования но детской гастроэнтерологии на базе Республиканского детского гастроэнтерологического центра (г. Н. Новгород) и выездных семинарах (гг. Вологда, Курган, Краснодар), при обучении клинических ординаторов, аспирантов, студентов ФГУ «Нижегородская медицинская академия» 1996 - 2004 гг.

Критерии диагностики и прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, современные методы терапии рекомендованы в работу детских поликлиник, соматических, гастроэнтерологических стационаров, санаториев и гастроэнтерологических центров.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 5 глав собственных результатов, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 466 страницах машинописного текста, иллюстрирована 62 табли

ВЫВОДЫ:

1. В последние годы язвенная болезнь у 87% детей имеет непрерывно и часто рецидивирующее течение (в 36% и 51% случаев), осложнения выявляются у 3% пациентов, преимущественно в виде кровотечения.

2. В развитии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей наряду с агрессивными факторами (геликобактериоз, высокое кислото- и пеп-синообразование) важное значение имеют нарушения в защитных системах гомеостаза: инфильтрации эозинофильными и нейтрофильными гранулоци-тами поверхностного эпителия с его десквамацией и уменьшением слизеоб-разования, числа клеток Панета в дуоденальной слизистой, угнетением клеточного звена иммунитета, снижением нейтрофилыюго фагоцитоза, лизоци-ма в биосредах, нарушением метаболизма биоэлементов, активности антиок-сидантных ферментов и малонового диальдегида в крови и желудочном секрете. Выявленные нарушения не нормализуются в фазу клинической ремиссии.

3. Установлена важная роль нарушений межсистемных взаимосвязей при язвенной болезни у детей, с наличием тесной корреляции между выраженностью и активностью морфофункциональных изменений в гастродуоденальной слизистой оболочке и показателями иммунного и метаболического статуса, в частности, количеством тканевых нейтрофильных и эозинофиль-ных гранулоцитов, коллагена III типа с показателями спонтанной и индуцированной хемилюминисценции нейтрофилов крови, а также повышением уровня железа и кальция с фиброзированием собственной пластики слизистой оболочки дуоденум и числом крупных париетальных клеток фундально-го отдела желудка, уровнем R-белков и кислотообразованием, что указывает на дисбаланс адаптивных реакций в функциональных системах организма на всех этапах развития патологического процесса.

4. При непрерывно рецидивирующем течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, в частности, 3-х кратных рецидивах в фазу обострения имеет место умеренно выраженная воспалительная реакция гастродуоденальной слизистой оболочки с лимфоцитарно-эозинофильно-нейтрофильной инфильтрацией эпителиоцитов, их дистрофическими изменениями, фибрози-рованием собственной пластинки слизистой двенадцатиперстной кишки. Установлено значительное снижение структурных элементов защиты — выраженности ШИК-позитивной реакции покровно-ямочного эпителия желудка, числа бокаловидных экзокриноцитов и клеток Панета. Низкие протективные свойства гастродуоденальной слизистой сохранялись и при неполной клинической ремиссии, сочетаясь с малым числом микрофагоцитов в ворсинках слизистой двенадцатиперстной кишки.

У большинства больных имеется дисбаланс между активацией гуморального звена иммунитета и снижением Т-клеточной защиты, а также уменьшение содержания биоэлементов и антиоксидантных ферментов (цинка, меди, кальция, глютатионпероксидазы) на системном и местном уровне (в желудочном секрете).

5. Ранними и информативными признаками риска развития дуоденальных дефектов, нестабильности ремиссии заболевания являются - стойкие моторные нарушения в антродуоденальной области, торпидность воспалительной реакции в гастродуоденальной слизистой оболочке со слабой выраженностью эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации, усиленным фибро-зированием собственной пластинки слизистой луковицы, снижением показателей специфической и неспецифической защиты (уровня Т-лимфоцитов, нейтрофильного фагоцитоза, содержания лизоцима в биосредах). Эти изменения сочетались с низкими показателями меди в желудочном соке, высоким уровнем железа сыворотки и глютатионтрансферазы эритроцитов крови.

6. Для длительного заживления язвенных дефектов характерны снижение активности воспаления, нарушения базальной мембраны эпителиоцитов и микроциркуляции в собственной пластинке дуоденальной слизистой. Одновременно имеется значительное угнетение всех звеньев иммунитета - снижение Т- и В-клеток, IgG, функционального резерва нейтрофилов, лизоцима в биологических средах, одновременно с повышенным уровнем фибронектина, R-белков. Эти изменения сочетались с низким содержанием всех биоэлементов в желудочном секрете.

7. Использование комплексной тройной антигеликобактерной терапии при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей оказывает отчетливый клинико-эндоскопический эффект и позволяет снизить число рецидивов в течение года только у 64% больных. Данная терапия не восстанавливает полностью морфофункциональное состояние гастродуоденальной слизистой, особенно протективные показатели, иммунометаболические изменения в организме, что является основой неблагоприятного течения патологического процесса. Это определяет необходимость назначения дополнительных лечебных мероприятий.

8. В лечебно-профилактической программе при язвенной болезни у детей наряду с антигеликобактерной терапией, обосновано применение средств, улучшающих регуляцию гастродуоденальной системы, иммунологическую и неспецифическую реактивность, местную защиту организма, метаболический гомеостаз, морфофункциональное состояние слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Использование в системе лечения низкоинтенсивного инфракрасного лазерного излучения, а также даларгина, оказывающих поливалентное действие на вышеуказанные функциональные системы, повышает эффективность терапии со снижением рецидивов в 2-3 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. В практику здравоохранения предложен информативный прогностический комплекс клшшко-лабораторно-инструментальных показателей в виде дифференциально-прогностических таблиц благоприятного и неблагоприятного течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с частыми ее рецидивами и пролонгированным рубцеванием дуоденальных дефектов, а также риска их раннего формирования. Применение разработанных показателей ускоряет и повышает точность диагностики направленности патологического процесса в гастродуоденалыюй системе у детей, позволяет своевременно провести коррекцию лечения. Они могут быть использованы как в условиях поликлиник, стационаров и санаториев, так и специализированных гастроцентров.

2. Для прогнозирования рецидива язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей предложен способ определения клеток Панета (патент № 2162600 от 27 января 2001 г.), включающий подсчет их количества, приходящегося на 1 крипту и при значении от 1,6 клеток и ниже выявляют риск наступления повторного обострения заболевания в ближайшие 6 месяцев.

3. Разработан точный и чувствительный способ определения активности патологического процесса в антралыюй слизистой желудка (патент № 2203501 от 27 апреля 2003 г.). При исследовании желудочного сока определяют содержание R-белков и при значении титров 1:160000 и выше определяют наличие активного гастрита, а ниже - отсутствие активности. Высокий процент совпадений случаев - 91,2% позволяет исключить биопсию слизистой.

4. В лечебно-профилактической программе язвенной болезни наряду с тройной антигеликобактерной терапией обосновано применение иммуномо-дулирующих препаратов, а также средств, воздействующих на факторы неспецифической защиты, антиоксидантную систему, биоэлементный состав, микроциркуляцию слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, регуляцию гастродуоденальной системы, что обеспечивает благоприятное течение заболевания, снижает риск его рецидивирования и прогрессирования, улучшает качество жизни ребенка.

5. Введение в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения и даларгина в возрастных дозах в течение 2-х недель в качестве средств поливалентного действия повышают эффективность лечения со снижением рецидивов патологического процесса в 2-3 раза.

6. Диспансерное наблюдение за больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки должно быть длительным с использованием показателей дифференциально-прогностических таблиц благоприятного и неблагоприятного течения патологического процесса, учитывая стойкость структурно-функциональных и иммунно-метаболических изменений, включая клиническую ремиссию. Это повысит эффективность диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, улучшит прогноз и уменьшит последствия болезни.

Предложения могут быть использованы в детских лечебно-профилактических учреждениях любого уровня.