Автореферат и диссертация по медицине (14.04.03) на тему:Обоснование методических подходов к оптимизации лекарственного обеспечения больных раком предстательной железы на основе результатов фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа

005061485

На правах рукописи

КОГОН ЛЕВ АЛЕКСАНДРОВИЧ

ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ОПТИМИЗАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА ОСНОВЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОГО И ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА

14.04.03 - организация фармацевтического дела

13 ИЮН 2013

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

1 з '^ч Л13

Курск-2013

005061485

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор фармацевтических наук, профессор Ягудина Роза Исмаиловна Официальные оппоненты:

Дремова Нина Борисовна - доктор фармацевтических наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, декан факультета повышения квалификации

Сбоева Санна Георгиевна - доктор фармацевтических наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры организации и экономики фармации

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «4» июля 2013 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (305041, г. Курск, ул. К. Маркса,

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России.

Автореферат разослан «3» июня 2013 г.

Д. 3).

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашин Евгений Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проблему заболевания раком предстательной железы (РПЖ) часто называют глобальной, так как за последние 25 лет наблюдается постоянный рост выявляемое™ данной нозологии во всех странах мира. В структуре онкологической заболеваемости мужчин ряда европейских стран это заболевание занимает второе место после рака легких, а в США — первое.

Ежегодно в мире диагностируются почти 900 тыс. случаев РПЖ и регистрируется около 258 тыс. смертей. По прогнозам аналитиков, к 2030 году ожидается почти 500 тыс. смертей в год по причине РПЖ.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения России в 2011 г. РПЖ впервые вышел на второе место после рака легких, трахеи и бронхов, опередив рак кожи (включая меланому).

Современные методы лечения особенно сложных форм заболевания РПЖ не позволяют добиться полного излечения. Поэтому в большинстве случаев удается лишь увеличить продолжительность жизни больных и повысить её качество.

У значительной части больных РПЖ уже при первичном обращении выявляются метастазы. Лечение метастатического РПЖ (мРПЖ) осуществляется с помощью гормонотерапии, положительный ответ на которую достигается у 80% больных мРПЖ.

Однако у большинства пациентов через 18-24 месяцев опухоль становится андроген-независимой, развивается метастатический гормонорефрактерный РПЖ (мГРРПЖ), выживаемость при котором составляет не более 10-12 месяцев.

С 2004 года в фармакотерапии мГРРПЖ появился ЛП Доцетаксел, относящийся к группе таксанов. Доцетаксел был признан стандартным средством 1-ой линии терапии больных мГРРПЖ.

Однако опухоль отвечает на лечение ЛП Доцетаксел только в течение 6-8 месяцев, после чего развивается рецидив мГРРПЖ.

В России стандартным средством терапии 2-ой линии является ЛП Митоксантрон, который уменьшает болевой синдром, но не увеличивает период общей выживаемости (ОВ) пациентов.

На основании результатов международного мультицентрового рандомизированного клинического исследования (ММКИ) 3-ей фазы TROPIC ЛП Кабазитаксел в феврале 2012 года был зарегистрирован в Российской Федерации.

ЛП Кабазитаксел, относящийся к группе таксанов, разработанный специально для преодоления резистентности клеток предстательной железы к ЛП Доцетаксел, признан эффективным и безопасным ЛП, так как увеличивает ОВ и снижает риск смерти у пациентов на 2-ой линии терапии мГРРПЖ при сопоставимом профиле безопасности по сравнению с ЛП Митоксантрон.

В связи с тем, что затраты на лечение больных мГРРПЖ весьма значительны, представляется целесообразным проведение в условиях российского здравоохранения объективного сравнения (преимущественно по результатам фармакоэкономического анализа) метода лечения больных мГРРПЖ инновационным ЛП Кабазитаксел с наиболее распространённой стандартной схемой терапии 2-ой линии ЛП Митоксантрон.

Вопросы оптимизации лекарственной помощи онкологическим больным изучались Л.В. Кобзарем, Н.Б. Дремовой, Р.И. Ягудиной, П.А. Воробьевым, А.И. Овод, А.Ю. Куликовым, Н.Д. Дорофеевой, С.Г. Сбоевой, Д.В. Пархоменко, Е.А. Тельновой и другими исследователями. Однако комплексные научные исследования по оптимизации лекарственного обеспечения больных мГРРПЖ 2-ой линии фармакоэкономическими (ФЭК) методами анализа практически не проводились, что обусловило как актуальность, так и цели и задачи данного исследования.

С учетом вышеизложенного основной целью исследования была разработка методических подходов к оптимизации лекарственного обеспечения больных метастатическим гормонорефрактерным раком предстательной железы на основе всесторонней оценки результатов

фармакоэкономического исследования двух лекарственных препаратов Кабазитаксел и Митоксантрон.

Для достижения поставленной цели планировалось решить следующие конкретные задачи:

- изучить и обобщить данные литературы, характеризующие особенности фармакоэпидемиологии и методов лечения больных на последних стадиях рака предстательной железы;

- на основе анализа данных международных многоцентровых клинических исследований определить наиболее приемлемые для целей ФЭК анализа критерии эффективности фармакотерапии 2-ой линии мГРРПЖ;

- рассчитать затраты на 2-ую линию терапии мГРРПЖ с использованием стандартной терапии ЛП Митоксантрон и инновационного ЛП Кабазитаксел и оценить «стоимость болезни» 2-ой линии терапии мГРРПЖ;

- разработать методические подходы к комплексной экономической оценке наиболее эффективных и безопасных схем лечения больных мГРРПЖ 2-ой линии с использованием Марковского моделирования;

- на основе результатов ФЭК исследования разработать организационно-функциональную модель, реализация которой направлена на оптимизацию лекарственного обеспечения, увеличение общей выживаемости и повышение качества жизни больных мГРРПЖ;

- провести анализ «чувствительности» полученных данных.

Научная новизна. Впервые разработан и реализован комплексный подход к проведению ФЭК исследований, позволяющий учитывать особенности поздних стадий заболевания мГРРПЖ и научно обосновать методические подходы к выбору наиболее эффективных, безопасных и экономически оправданных схем лечения. Впервые проведен анализ клинических исследований и отобраны специфические критерии эффективности и безопасности фармакотерапии мГРРПЖ для проведения ФЭК анализа.

В ходе анализа «стоимости болезни», с учетом действующих стандартов оказания медицинской помощи больным мГРРПЖ, клинических руководств и данных ММКИ определены структура и объем прямых затрат

на лечение пациентов 2-ой линии мГРРПЖ, с включением стоимости противоопухолевой и поддерживающей фармакотерапии, стационарного и амбулаторно-поликлинического лечения, а также профилактики и компенсации нежелательных побочных реакций (НПР), диагностических процедур и паллиативной помощи.

В соответствии с разработанной программой исследования, проведен ФЭК анализ ЛП, применяемых для лечения 2-ой линии мГРРПЖ, в ходе анализа «затраты - полезность» определены коэффициенты «затраты-полезность» и рассчитана стоимость добавленного года качественной жизни (1СиЯ(ЗА[.у) пациентов на 2-ой линии терапии мГРРПЖ при использовании ЛП Кабазитаксел. Достоверность полученных результатов подтверждена в ходе ФЭК анализа «чувствительности».

С помощью метода моделирования разработана компьютерная фармакоэкономическая модель и методические рекомендации к ней, позволяющие организаторам здравоохранения, как на федеральном, так и на региональном уровне определять приемлемые схемы лечения данной нозологии с фармакоэкономической точки зрения.

Практическая значимость выполненного исследования. Результаты ФЭК анализа методов лечения 2-ой линии мГРРПЖ, полученные в ходе выполнения диссертационного исследования, используются Ассоциацией онкологов России, а также Республиканским клиническим онкологическим диспансером Министерства здравоохранения Республики Татарстан при реализации мероприятий по повышению качества медицинской помощи больным раком предстательной железы (Акты о внедрении от 25.03.2013 и от 05.04.2013).

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах: общей и клинической фармакологии Тихоокеанского государственного медицинского университета (Акт о внедрении от 16.04.2013); кафедре клинической фармакологии с курсом клинической аллергологии и фитотерапии Астраханской государственной медицинской академии (Акт о внедрении от 29.03.2013); кафедре управления и экономики

е

фармации Пермской государственной фармацевтической академии (Акт о внедрении от 26.03.2013).

Апробация диссертации. Апробация работы проведена на межсекционном заседании Секции №1 и Секции №2 Ученого совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России с участием кафедры управления и экономики фармации, кафедры организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики и лаборатории фармакоэкономических исследований ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Москва, 03.04.2013). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 14-м Европейском конгрессе по фармакоэкономике ISPOR «Оценка медицинских технологий: Европейское сотрудничество» (Мадрид, 2011 год), на VII конгрессе с международным участием «Развитие фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации» (Москва, 2013 год) и на 18-м международном конгрессе по фармакоэкономике ISPOR (Новый Орлеан, 2013 год).

Личный вклад автора. Автором самостоятельно определен выбор направления исследования, проведен сбор и анализ экспериментальных данных, научно обоснованы полученные результаты. Автор непосредственно участвовал на всех этапах исследования: в ходе формулировки задач, их экспериментально-теоретической реализации и публикации результатов, а также при внедрении в практику научных разработок. Более 90% исследований выполнено лично автором.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.03 -«организация фармацевтического дела». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 10 паспорта организация фармацевтического дела.

Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБУ «НЦЭСМП» Министерства здравоохранения Российской Федерации на 2007-2011гг. и является фрагментом исследования по теме «Разработка и совершенствование научно

- методических подходов к информационному обеспечению процесса экспертизы, регистрации, обращения и рационального применения новых лекарственных средств» (Номер государственной регистрации 01201172533).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 8 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ, в которой отражено основное содержание диссертации.

Основные положения, выносимые на защиту. На защиту выносятся следующие положения и результаты исследований:

- данные анализа критериев эффективности и безопасности медицинских технологий, используемых в клинической практике при 2-ой линии терапии мГРРПЖ, выявленные на основании результатов клинических исследований, клинических руководств и стандартов лечения;

- результаты анализа прямых медицинских и немедицинских затрат, включающих стоимость: противоопухолевой и поддерживающей фармакотерапии, стационарного и амбулаторно-поликлинического лечения, а также профилактики и компенсации (НПР), диагностических процедур и паллиативной помощи;

- результаты ФЭК анализов («стоимость болезни», «затраты-полезность», «чувствительности» и Марковского моделирования), проведенных с целью выявления наиболее эффективных, безопасных и экономически оправданных схем 2-ой линии терапии мГРРПЖ;

- организационно-функциональная модель оптимизации лекарственной помощи больным мГРРПЖ.

Объекты и методы исследования. Основными объектами исследования были: организация лекарственного обеспечения больных на последних стадиях РПЖ, нормативно-правовые акты, регулирующие порядок обеспечения указанных больных необходимыми ЛП; данные об их ассортименте и ценовой доступности, материалы клинических исследований; прейскуранты цен на медицинские услуги, структура затрат на лечение больных мГРРПЖ.

В процессе исследования использовались методы выкопировки, типологизации, синтеза, абстрагирования, систематизации, структурно-

8

функционального моделирования, логического, маркетингового (структурного и ценового) и следующих видов фармакоэкономического анализа: «стоимость болезни», «затраты-полезность», «чувствительности» и Марковского моделирования.

Математическую обработку результатов исследования проводили на персональном компьютере в Windows ХР с использованием редактора Microsoft Office Excel.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 125 страницах компьютерного текста, содержит 25 таблиц, и 24 рисунка. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов, списка литературы и приложений. Список литературы содержит 177 источников, из которых 87 являются работами зарубежных авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель, конкретные задачи для её достижения, научная новизна и практическая значимость работы, указаны методы и предметы исследования.

Глава 1. Характеристика фармакоэпидемиологии рака предстательной железы и методов его лечения

Изучение данных литературы показало, что по официальным данным ВОЗ за последние 30 лет отмечается неуклонный рост заболеваемости онкологическими новообразованиями. Одним из наиболее частых злокачественных новообразований мужского населения является рак предстательной железы (РПЖ).

РПЖ является гормонозависимой злокачественной опухолью.

Несмотря на успехи ранней диагностики, в 20% первичных случаев РПЖ выявляют уже на стадии метастазирования, что осложняет процесс лечения таких тяжелых форм заболевания как метастатический РПЖ (мРПЖ). Лечение мРПЖ осуществляется с помощью гормонотерапии, ответ на которую достигается у 80% больных мРПЖ.

Однако у большинства пациентов через 18-24 месяцев опухоль становится андроген-независимой и развивается метастатический

гормонорефрактерный РПЖ (мГРРПЖ), выживаемость при котором составляет не более 10-12 месяцев.

Для лечения мГРРПЖ в России применяются несколько методов лечения, в том числе с помощью лекарственной терапии, способствующей продлению периода общей выживаемости (ОВ) и повышению качества жизни.

К числу таких препаратов отнесен ЛП Доцетаксел, признанный в качестве золотого стандарта 1-ой линии терапии, а в качестве стандартного средства 2-ой линии терапии до недавнего времени применялся только ЛП Митоксантрон. В настоящее время у него появилась высокоэффективная альтернатива для лечения данной группы пациентов - ЛП Кабазитаксел.

Кабазитаксел, относящийся (как и Доцетаксел) к группе таксанов, является противоопухолевым препаратом, эффективным при лечении опухолей, нечувствительных к ЛП Доцетаксел.

Митоксантрон представляет собой синтетическое производное антрахинона, в настоящее время, являющееся стандартной терапией 2-ой линии пациентов с мГРРПЖ.

Лечение ЛП Кабазитаксел и Митоксантрон является дорогостоящим. В связи с этим сравнение этих препаратов с точки зрения эффективности и экономической целесообразности является чрезвычайно актуальным.

В ходе информационного поиска нами выявлены отдельные результаты ФЭК исследований ЛП, применяемых для лечения РПЖ, часть которых касается применения препаратов для лечения мГРРПЖ. В то же время результаты проведенного информационного поиска подтвердили отсутствие полноценных ФЭК исследований в случае применения новых препаратов класса таксанов в лечении мГРРПЖ в реальных условиях отечественного здравоохранения, а также неприемлемость использования результатов зарубежных ФЭК исследований. Сложившаяся ситуация подтвердила актуальность и необходимость проведения комплексных всесторонних оценок, в том числе на основе результатов ФЭК анализа.

Глава 2. Обоснование методических подходов к оценке эффективности и экономической целесообразности применения препаратов для лечения рака предстательной железы

Для оптимизации лекарственной помощи больным РПЖ проводили комплексные ФЭК исследования с использованием ряда современных методов для оценки экономической эффективности анализируемых схем фармакотерапии. Под методическими подходами к исследованию понимали систему принципов и способов использования теоретических знаний для оптимизации практической деятельности.

Для достижения цели исследования и последовательной реализации поставленных задач, нами разработана определенная этапность (алгоритм) и методы проведения исследования. Основными этапами были: сбор данных, их обработка и анализ, формирование основных выводов и построение организационно-функциональной модели, позволяющей оптимизировать лекарственное обеспечение больных мГРРПЖ, базируясь на результатах ФЭК исследований.

В процессе исследований в качестве основных направлений предусматривали анализ данных по эпидемиологии РПЖ с учетом разных состояний и форм заболевания больных, отбор критериев эффективности и безопасности, применяемых ЛП для химиотерапии, а также ФЭК исследования с использованием таких методов анализа как:

- «стоимость болезни» (COI - cost of illness);

- «затраты-полезность» (CUA - cost-utility analysis);

- «чувствительности» (SA - sensitivity analysis);

- Марковское моделирование.

В «стоимость болезни» включали стоимость терапии, профилактики, диагностики и паллиативной помощи.

В ходе анализа «затраты-полезность» определяли отношение стоимости лечения к его полезности. При этом в качестве критерия полезности использовали такие показатели как: «добавленный год жизни (Life-year-gained - LYG)» и «годы добавленной качественной жизни (Quality-adjusted-life-years - QALY)». Показатели QALY и LYG рассматривали в

качестве условных единиц, соответствующих одному году продленной жизни и добавленному году жизни с абсолютным его качеством.

Стоимость одного LYG (т.е. стоимость добавленного года жизни) рассчитывали по формуле: Cost

CUALYG=W: где: CUA - коэффициент «затраты-полезность»;

Cost - общие затраты за один год;

LYG - полезность, выраженная в показателе «добавленный год жизни».

По аналогии с LYG, стоимость одного QALY (т.е. стоимость добавленного года качественной жизни) рассчитывали по формуле:

Cost

cuaQALY = qa¡у-

где: CUA - коэффициент «затраты-полезность»;

Cost - общие затраты за один год;

QALY - полезность, выраженная в показателе «добавленный год качественной жизни».

В том случае, когда максимально эффективной оказалась более дорогая терапия, проводили инкрементальный анализ «затраты-полезность», позволяющий определить приращение затрат на достижение дополнительной единицы полезности. При этом рассчитывали инкрементальный коэффициент по формуле:

тгтгв (Cost! - Cost2)

ILUl<QALY- mLYi_QALy2y

где: ICUR - инкрементальный коэффициент «затраты-полезность»;

Costi и Cost2 - сумма прямых затрат на анализируемую и стандартную медицинскую технологию, руб.;

QALYi и QALY2 - общие показатели «полезности» анализируемой и стандартной медицинской технологии.

Для проверки устойчивости получаемых результатов проводили анализ «чувствительности».

Получаемые в ходе исследования результаты оценивали с позиции возможности оптимизации лекарственного обеспечения больных на 2-ой

линии терапии мГРРПЖ за счет внедрения более эффективных и экономически приемлемых схем лечения.

Глава 3. Фармакоэкономическое исследование лекарственной терапии 2-ой линии пациентов с мГРРПЖ

В ходе фармакоэкономического исследования сравнивали результаты применения режимов противоопухолевой терапии, включающих ЛП Кабазитаксел и ЛП Митоксантрон, в лечении больных 2-ой линии мГРРПЖ. На основании результатов рандомизированных многоцентровых клинических исследований анализировали и отбирали наиболее достоверные данные клинических исследований, необходимые для последующего ФЭК анализа.

В рандомизированном исследовании III фазы (TROPIC), проведенном на 755 пациентах в 146 клинических центрах из 26 различных стран (в том числе Швеция, Аргентина, США, Бразилия, Канада, Тайвань, Чешская Республика, Великобритания, а также Россия и др.), анализировали эффективность и безопасность следующих двух схем лечения:

1. Кабазитаксел 25 мг/м2 каждые 3 недели + преднизон 10 мг ежедневно;

2. Митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 недели + преднизон 10 мг ежедневно.

Результаты анализа показали, что медиана OB для схем терапии, включающих ЛП Кабазитаксел, составила 15.1 месяца, а в случае применения ЛП Митоксантрон - 12,7 месяцев.

Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) для режимов лечения с ЛП Кабазитаксел и ЛП Митоксантрон составила 2,8 и 1,4 месяцев, соответственно (рисунок 1).

100

Медиана OB, мес

15,1

12,7

VO

О

О

о

6

12

18

30

Месяцы

ЛП Митоксантрон ЛП Кабазитаксел

Рисунок 1 - Медиана ОВ и медиана ВБП для схем ЛП Кабазитаксел и ЛП

Митоксантрон

На основании проведенного анализа выявлено, что показатели «полезности» состояния «без прогрессии» по данным Европейского опросника качества жизни (Е(3-50) составили 0,771, а для состояния «прогрессия» - 0,701.

При сравнении режимов лечения, содержащих ЛП Кабазитаксел и Митоксантрон, выявлено, что данные режимы лечения небезопасны и вызывают сходные гематологические и негематологические НПР, такие как: нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения и др. (таблица 1).

Таблица 1 - Результаты оценки степени безопасности при фармакотерапии ЛП Кабазитаксел и ЛП Митоксантрон

Нежелательная побочная реакция Митоксантрон (11=371) Кабазитаксел (п=371) Потери полезности

Степень выраженности

Всего >3 Всего >3

Гематологи ческие

Нейтропения 325 (88%) 215(58%) 347 (94%) 303 (82%) -0,090

Фебрильная нейтропения 5 (1%) - 28 (8%) -0,120

Лейкопения 343 (92%) 157(42%) 355 (96%) 253 (68%) -0,090

Анемия 302 (81%) 18 (5%) 361 (97%) 39(11%) -0,125

Тромбоцитопения 160 (43%) 6 (2%) 176(47%) 15 (4%) -0,090

Негематологи ческие

Диарея 39(11%) 1 (<1%) 173 (43%) 23 (6%) -0,047

Слабость 102 (27%) 11 (3%) 136 (37%) 18(5%) -0,094

Астения 46(12%) 9 (2%) 76 (20%) 17 (5%) -0,094

Боль в спине 45(12%) 11 (3%) 60(16%) 14 (4%) -0,069

Прогрессия • рост опухоли

Прогрессия -

увеличение ПСА

Без прогресии

Прогрессия болевой синдром

Уход из жизни (смерть)

Как видно из данных, представленных в таблице 1, наиболее часто случались тяжелые (степень >3) гематологические НПР в группе больных, принимавших лечение ЛП Кабазитаксел. Негематологические НПР более часто встречались также в группе больных, получавших ЛП Кабазитаксел, по сравнению с ЛП Митоксантрон.

В результате анализа данных по безопасности выявлены потери «полезности» для каждой из вышеперечисленных НПР с целью последующего проведения анализа «затраты-полезность» (см. таблицу 1).

Таким образом, результаты проведенного нами анализа указали на существенные различия показателей эффективности и безопасности рассматриваемых схем фармакотерапии, что обусловило необходимость проведения ФЭК анализа «затраты-полезность».

В соответствии с разработанными нами методическими подходами построена модель Маркова (рисунок 2).

1-ов

Терапия 2-ои линии

(Терапия после прогрессии на 2-ои линии

Рисунок 2 - Модель Маркова для пациентов 2-ой линии терапии мГРРПЖ

Как представлено на рисунке 2 основными характеристиками модели

были:

а) марковские состояния (без прогрессии, прогрессия, уход из жизни);

б) марковские циклы (один цикл составлял 3 недели и соответствовал кратности приема химиотерапии 2-ой линии мГРРПЖ);

в) вероятность перехода (вероятность эффекта при химиотерапии);

г) горизонт моделирования (с момента рандомизации пациентов до смерти);

д) каждому состоянию соответствовали определенные затраты и эффективность.

При этом рассчитывали прямые затраты на каждое из состояний («без прогрессии», «прогрессия» и в случае «ухода из жизни»).

При расчете прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение мГРРПЖ учитывали следующие группы расходов: непосредственные затраты на фармакотерапию (противоопухолевые и сопутствующие ЛП, поддерживающая терапия), затраты на коррекцию НПР, возникающих при фармакотерапии, и затраты на медицинские услуги, не связанные с фармакотерапией и НПР.

Расходы на противоопухолевую терапию состояли из затрат на химиотерапевтические ЛП, их введение, премедикацию, профилактику Г-КСФ и сопутствующие ЛП, а также поддерживающую терапию, после прогрессии на ЛП Кабазитаксел и Митоксантрон.

Стоимость терапии, направленной на коррекцию НПР, вызванных применением ЛП (Кабазитаксел или Митоксантрон) для лечения основного заболевания, формировали из стоимости ЛП, амбулаторных приемов и госпитализаций в связи с развитием НПР.

В стоимость медицинских услуг, не связанных с фармакотерапией и лечением НПР, включали: лабораторную и визуализационную диагностику, амбулаторные приемы, стационарное лечение и паллиативную помощь (таблица 2).

Таблица 2 - Результаты анализа затрат на один цикл Маркова

Затраты на Марковские состояния, руб.

Наименование ЛП «без прогрессии» «прогрессия» пребывание в состоянии «уход из жизни»

затраты на химиотерапию / поддерживающую терапию

1 2 3 4

Кабазитаксел 157 025,36 7 890,01 -

Митоксантрон 11 355,11 7 890,01 -

затраты на коррекцию НПР

Кабазитаксел 534,71 - -

Митоксантрон 279,50 - -

затраты на медицинские услуги, не связанные с фармакотерапией и НПР

Кабазитаксел 4 804,30 4 224, 97 12 300,0

Митоксантрон 4 804,30 4 224, 97 12 300,0

общие затраты на один цикл

Кабазитаксел 162 364,37 12 114,98 12 300,0

Митоксантрон 16 438,91 12 114,98 12 300,0

Как видно из данных таблицы 2, общие затраты на один цикл терапии пациента без прогрессирования в случае применения ЛП Кабазитаксел составили 162 364 руб., а случае ЛП Митоксантрон - 16 439 руб.; с учетом прогрессирования 12 115 руб., а в случае ухода из жизни 12 300 руб. для каждой из схем.

Таким образом, для терапии ЛП Кабазитаксел (по сравнению со стандартной терапией ЛП Митоксантрон) характерны не только высокая эффективность, но и высокие общие затраты.

С учетом вероятностей перехода больных из одного состояния в другое рассчитывали их количество в каждом из Марковских циклов (таблица 3).

Таблица 3 - Результаты расчета по модели Маркова в группах терапии ЛП Кабазитаксел и ЛП Митоксантрон в расчете на 100 пациентов

Цикл неделя Без прогрессии Прогрессия Пребывание в состоянии (уход из жизни) Сумма затрат Сумма Сумма ОАЬУз

Кол-во пациентов Добавленные годы жизни [-УС* 0А№ Полезность Кол-во пациентов Добавленные годы жизни . С £ о §1 о с Кол-во пациентов

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

ЛП Кабазитаксел

0 0 100 2,87 2,19 0 0,00 0,00 0 159962 2,87 2,19

1 3 92 5,29 4,03 7 0,42 0,29 1 150077 5,71 4,32

2 6 83 4,77 3,63 15 0,87 0,60 2 136049 5,64 4,23

3 9 74 4,25 3,24 23 1,30 0,90 3 122269 5,55 4,14

4 12 66 3,77 2,87 29 1,68 1,16 5 109265 5,45 4,03

12 | 36 | 22 | 1,24 | 0,95 | 55 | 3,15 | 2,18 | 24 | 40871 | 4,39 \ 3,12

ЛП Митоксантрон

0 0 100 2,87 2,19 0 0,00 0,00 0 14037 2,87 2,19

1 3 84 4,81 3,66 16 0,91 0,63 1 15692 5,72 4,29

2 6 70 4,03 3,07 28 1,62 1,12 2 14985 5,65 4,19

3 9 59 3,38 2,58 38 2,18 1,50 3 14294 5,56 4,08

4 12 49 2,34 2,16 45 2,60 1,80 5 13628 5,44 3,96

12 | 36 | 12 | 0,70 | 0,54 | 59 | 3,37 | 2,33 | 29 | 8989 | 4,07 | 2,87

Как видно из данных, представленных в таблице 3, к концу первых четырех недель лечения разница между количеством пациентов в группе ЛП Кабазитаксел и ЛП Митоксантрон в состоянии «без прогрессии» составила 17 (66-49), а в состоянии «прогрессия» -16 (29-45). К концу трех месяцев данная разница количества пациентов в состоянии «без прогрессии» составила 10 (22-12), в состоянии «прогрессия» -4 (24-29), а в состоянии «уход из жизни» -5 (24-29). Полученные данные свидетельствуют о значительно более низком риске смерти и развития прогрессии при применении ЛП Кабазитаксел.

На основании построенной Марковской модели рассчитали также общие затраты в среднем на одного пациента на 2-ой линии терапии

мГРРПЖ с горизонтом моделирования, равным продолжительности жизни больного (таблица 4).

Таблица 4 - Результаты анализа затрат в среднем на одного пациента, руб.

Общие затраты на состояние, руб. ЛП Кабазитаксел ЛП Митоксантрон

«Без прогрессии» 1 189 377 95 716

«Прогрессия» 204 814 160 964

«Уход их жизни» 11 658 11 800

Общая сумма затрат 1 405 849 268 481

Как видно из приведенной таблицы 4, общие затраты на ЛП Кабазитаксел превышают общие затраты при применении стандартной терапии ЛП Митоксантрон более, чем в 3 раза.

Количество добавленных лет жизни (ЬУй) и сохраненных лет качественной жизни (ОАЬУ) в группе ЛП Кабазитаксел составило соответственно 1,463 и 1,043, что в общем случае на 29% выше, чем в группе ЛП Митоксантрон (таблица 5).

Таблица 5 - Общие показатели полезности

Параметр ЛП Кабазитаксел ЛП Митоксантрон

ОАЬУ 1,043 0,806

ЬУв 1,463 1,133

С целью выявления наиболее рациональной схемы лечения данной нозологии проводили ФЭК анализ «затраты-полезность», используя полученные данные об эффективности и стоимости терапии 2-ой линии больных мГРРПЖ, что позволило установить необходимые затраты на достижение единицы полезности в каждой из сравниваемых альтернатив и

дополнительной единицы полезности при использовании наиболее эффективного ЛП (Кабазитаксел).

В результате ФЭК анализа «затраты-полезность» установлено, что коэффициенты «затраты-полезность» (CUR) для ЛП Кабазитаксел превзошли CUR ЛП Митоксантрон. Стоимость дополнительного года качественной жизни (ICURqaly) пациента при применении ЛП Кабазитаксел во 2-ой линии терапии мГРРПЖ составила 4 737 119 руб.

Учитывая сравнительно высокую стоимость дополнительного QALY для данной группы пациентов, нами проведено сопоставление значений стоимости одного QALY ЛП, входящих в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) (таблица 6). Из таблицы 6 видно, что стоимость дополнительного QALY для ЛП Кабазитаксел сопоставима (или ниже) по данному показателю по сравнению с ЛП, уже включенными в перечень ЖНВЛП и в списки лекарственных средств (ЛС), закупаемых за счет средств государственного бюджета, предназначенных для лечения высокозатратных заболеваний.

Таблица 6 - Инкрементальные показатели «затраты-полезность» ЛП для терапии злокачественных новообразований, включенных в перечень ЖНВЛП

мннлп ICURqaly, руб. ЖНВЛП Автор исследования

Сунитиниб 6 787 955 + Ягудина Р.И.

Пеметрексед 6 532 931 + Куликов А.Ю.

Гефитиниб 4 509 639 + Куликов А.Ю.

Кабазитаксел 4 737 119 -

При проведении однофакторного анализа «чувствительности», позволяющего оценить влияние на результаты исследования изменения исходных параметров (в качестве изменяемого параметра была принята стоимость ЛП Кабазитаксел), установлено, что полученные данные ФЭК анализа противоопухолевой терапии 2-ой линии пациентов с мГРРПЖ

показали высокую достоверность полученных результатов, так как при изменении факторов стоимости наиболее затратной статьи - ЛП Кабазитаксел (в диапазоне ± 46%) фармакотерапия ЛП Кабазитаксел (с учетом показателя 1С1Ж0А1_У) остается сопоставимой с ЛП, уже включенными в перечень ЖНВЛП.

С учетом результатов проведенного ФЭК исследования нами разработана организационно-функциональная модель (рисунок 4), практическая реализация которой оптимизирует систему лекарственного обеспечения пациентов с мГРРПЖ, то есть позволяет:

а) анализировать ассортимент ЛП, зарегистрированных на территории РФ, и его ценовую доступность с последующим определением объема потребления ЛП как в денежном, так и в натуральном эквиваленте;

б) определять наиболее эффективные и безопасные ЛП по результатам клинических исследований;

в) определять затраты на противоопухолевую терапию;

г) проводить моделирование для прогнозирования затрат на терапию исследуемыми режимами лечения;

д) проводить анализ «затраты-полезность» с учетом результатов анализов эффективности и затрат для определения стоимости одного года сохраненной (ЬУв) и качественной (ОАЬУ) жизни за исследуемый промежуток времени, а также стоимости дополнительного года качественной жизни (1С1Ж0Л1.у);

е) проводить анализ «чувствительности» (рисунок 4).

Результаты проведенного ФЭК анализа свидетельствуют о возможности в дальнейшем реализовать мероприятия, направленные на повышение доступности и качества оказания лекарственной помощи пациентам с мГРРПЖ (в том числе включение препаратов в региональные программы, стандарты оказания медицинской помощи, перечень жизненно необходимых и важнейших ЛП), а также сформировать образовательные программы для учебного процесса на последипломном этапе обучения специалистов, ответственных за организацию лекарственного обеспечения.

Формирование стандартов и рекомендаций Включение ЛП в перечни ЖНВЛП и др. Включение ЛП в федеральные и региональные программы

I 4 1

Оптимизация лекарственного обеспечения больных мГРРПЖ

Рисунок 4 - Организационно-функциональная модель оптимизации лекарственного обеспечения больных мГРРПЖ.

Выводы

1. В результате анализа и обобщения данных, опубликованных в отечественной и зарубежной литературе, выявлены тенденции к росту заболеваемости РПЖ, что повышает актуальность проблемы экономической эффективности лекарственного обеспечения пациентов, нуждающихся в получении дорогостоящей лекарственной терапии. Установлено, что в настоящее время отсутствуют полноценные ФЭК исследования применения новых препаратов класса таксанов в лечении мГРРПЖ в реальных условиях отечественного здравоохранения.

2. Разработан алгоритм поэтапного ФЭК исследования, включающий совокупность результатов анализов затрат, эффективности, «стоимость болезни», «затраты - полезность», «чувствительности» и Марковского моделирования, позволяющий обосновать методические подходы к

проведению комплексного ФЭК исследования для выявления предпочтительных схем лечения мГРРПЖ.

3. Проанализированы и отобраны критерии эффективности и безопасности изученных схем терапии 2-ой линии мГРРПЖ, позволившие установить, что инновационный ЛП Кабазитаксел обеспечивает большую эффективность по сравнению со стандартной терапией 2-ой линии мГРРПЖ. При этом медиана общей выживаемости для группы пациентов, принимавших ЛП Кабазитаксел, составила 15,1 месяцев, а медиана выживаемости без прогрессии 2,8 месяцев, тогда как при терапии ЛП Митоксантрон эти показатели составили соответственно 12,7 месяца и 1,4 месяца. Показатели полезности для состояний «без прогрессии» и «прогрессия» составили соответственно 0,771 и 0,701.

4. Разработаны методические подходы к определению затрат на ЛП для лечения пациентов с мГРРПЖ, позволившие рассчитать прямые медицинские и немедицинские затраты, связанные с терапией основного заболевания и компенсацией наиболее распространенных побочных эффектов, обусловленных применением химиотерапии при мГРРПЖ 2-ой линии, а также с пребыванием пациента в лечебно-профилактическом учреждении, его амбулаторно - поликлиническим лечением и паллиативной помощи.

5. Проведён анализ затрат на лечение 2-ой линии пациентов с мГРРПЖ в течение их жизни, который показал, что при использовании ЛП Кабазитаксел затраты на одного пациента в среднем составляют 1 405 849 руб., а при лечении ЛП Митоксантрон - 268 481 руб.

6. Проведён анализ «затраты-полезность», результаты которого показали, что при лечении ЛП Кабазитаксел коэффициенты «затраты-полезность» Си^уо и СТЛ^аьу составили 960 820 руб. и 1 329 946 руб. соответственно.

7. Проведен инкрементальный анализ «затраты-полезность» одного добавленного года качественной жизни при использовании ЛП Кабазитаксел, результаты которого показали, что стоимость дополнительного <ЗАЬУ для ЛП Кабазитаксел составила 4 737 119 руб. и является сопоставимой с таковыми показателями для ЛП уже включенных в перечень ЖНВЛП и в

списки ЛС, закупаемых за счет средств государственного бюджета, предназначенных для лечения высокозатратных заболеваний. 8. Разработана организационно-функциональная модель оптимизации лекарственного обеспечения пациентов с мГРРПЖ, реализация которой позволяет повысить эффективность лекарственной помощи пациентам с мГРРПЖ за счет использования более эффективных ЛП, выявленных в результате комплексного ФЭК анализа («стоимость болезни», «затраты-полезность», «чувствительности» и Марковского моделирования).

По теме диссертации опубликованы следующие работы:

1) Когон, Л.А. Актуальность фармакоэкономической оценки терапии рака предстательной железы / Л.А. Когон, А.Ю. Куликов // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и эпидемиология. - 2011. - № 1. - С. 48.

2) Роль перечней лекарственных препаратов в системе лекарственного обеспечения населения Российской Федерации / Д.О. Асестров, Е.Г. Зеленова, Л.А. Когон, Т.Ю. Нор // Лекарственное обеспечение в России. - 2011. - № 1. - С. 14-18.

3) Ценовая политика Российской Федерации в области лекарственных средств / Д.О. Асестров, Е.Г. Зеленова, Л.А. Когон, Т.Ю. Нор // Лекарственное обеспечение в России.-2011,-№2.-С. 18-27.

4) Yagudina, R. Cost of metastatic prostate cancer treatment in the 12 months following diagnosis per patient in Russian federation / R. Yagudina, A. Kulikov, L. Kogon // Value in Health. - 2011. - Vol. 14, N 7. - P. A442.

5) Когон Л.А., Куликов А.Ю. Стоимость лечения метастатического рака предстательной железы в условиях здравоохранения Российской Федерации // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и эпидемиология. - 2012. -№1. - С. 54.

6) Когон, Л.А. Актуальность проведения комплексного фармакоэкономического анализа лекарственного обеспечения пациентов с метастатической гормонорефрактерной формой рака предстательной железы / Л.А. Когон, А.Ю. Куликов И Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и эпидемиология. -2013. -№ 1.-С.35.

7) Когон, Л.А. Оценка современных технологий лечения гормонорефракгерного рака предстательной железы (по данным мировой практики) / Л.А. Когон, Р.И. Ягудина // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серии «Медицина. Фармация». - 2013. -№ 22 (141), вып. 20/3. - С. 12-20.

8) Yagudina, R. Budget impact analysis (BIA) of Cabazitaxel introduction in treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer (mHRPC) in Russian Federation / R. Yagudina, A. Kulikov, L. Kogon // Value in Health. - 2013. - Vol. 20, N 11. - P. A132

Подписано в печать 31.05.2013 Отпечатано в типографии «Копимастер» г. Москва, Калужская площадь, д. 1, к. 1 Усл.печ.л. 1,0. Тираж 100 экз.