Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Новый, патогенетически обоснованный подход к терапии дерматореспираторного синдрома у детей и подростков

На правах рукописи

Хархарьян Вероника Александровна

НОВЫЙ, ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИ ОБОСНОВАННЫЙ ПОДХОД К ТЕРАПИИ ДЕРМАТОРЕСПИРАТОРНОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14.01.10 кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 ноя аш

Москва-2013

005540039

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Матушевская Елена Владиславовна

профессор кафедры дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ДПО Институт повышения квалификации ФМБА г.Москвы

доктор медицинских наук,

профессор Львов Андрей Николаевич

руководитель отдела клинической дерматовенерологии и косметологии ГБУЗ г. Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии ДЗ г. Москвы»

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_2013 года в 14.00 часов

на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России по адресу 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Хамаганова Ирина Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Атопический дерматг (АД) - хронически рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, возникающее чаще в раннем детском возрасте [Munasir Z, et al, 2011] у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее возрастные особенности локализации и морфологии очагов воспаления, характеризующиеся кожным зудом и обусловленной гиперчувствительностью, как к аллергенам, так и не специфическим раздражителям. Более 10% детского населения страдает этим заболеванием [Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis С.А., et al, 2006; Hanifin J.M., 2002; Leung D. Y., Bieber Т., 2003; Wuthrich В., 1999]. У 45% детей начало проявлений АД приходится на первые 6 месяцев жизни, у 60% детей - в течение первого года жизни и до 85% детей - в возрасте до 5 лет [Короткий Н.Г. с соавт., 2006; Akdis С.А., et al, 2006]. Часто проявления атопического дерматита сопровождаются бронхиальной астмой (БА), аллергическим ринитом и/или пищевой аллергией, что хорошо известно как атопический марш [Boguniewicz М., Leung D.Y., 2006]. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе АД, затрагивают комплекс различных процессов взаимодействия иммунной системы, факторов окружающей среды и индивидуальных генетических факторов, делая лечение этого заболевания сложной задачей. В терапии АД используются как местные (увлажняющие средства, стероиды, ингибиторы кальциневрина), так и системные (кортикостероиды, циклоспорин А, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат) средства, все они имеют свои достоинства и недостатки.

При обострении АД имеется существенный дисбаланс иммунной системы в пользу Th2 ответа, приводящего к повышенной продукции IL-4 и IL-13 (стимулирующего образование IgE B-лимфоцитами), IL-5 (участвующего в рекрутировании и активации эозинофилов) и IL-6. Многие другие антиген-презинтирующие клетки также вовлечены в этот процесс,

например, клетки Лангерганса, дентритные клетки, макрофаги. В очагах хронического поражения кожи увеличивается количество клеток Лангерганса, экспрессирующих FcsRII и FcsRI (высокой аффинности) IgE рецепторы [Hanifin J.M., Chan S., 1999; Uno H, Hanifin J.M., 1980], которые несут IgE антитела [Bieber Т., et al, 1992; Bruynzeel-Koomen C.A., et al, 1986]. Когда IgE соединяется с FcsRI, происходит презентация антигена и запускается каскад ТЬ2-опостредованных событий [Novak N., Bieber Т., 2005]. Дендроциты кожи и воспалительные дендритные эпидермальные клетки также имеют аффинность к FcsRIa рецепторам [Novak N., Bieber Т., 2005]. В реализацию АД вовлечены и другие клетки - кератиноциты, моноциты, макрофаги, мастоциты. Участие IgE в развитии АД позволяет использовать препараты, направленные против IgE. Омализумаб (Ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) - рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-IgE антитело, которое блокирует взаимодействие IgE с высоко-аффинным FcsRI рецептором и обратно-регулирует экспрессию FcsRI дендроцитами, базофилами и мастоцитами. Он снижает содержание свободного IgE в сыворотке крови и блокирует начальную презентацию антигена, дополнительную продукцию IgE, уменьшает количество провоспалительных клеток (эозинофилов, В-лимфоцитов, Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов), что показано у пациентов с бронхиальной астмой [Djukanivic R., et al, 2004; Noga O., et al, 2003]. Эффективность омализумаба в терапии атопической бронхиальной астмы доказана большим рядом исследователей [Баранов A.A. с соавт., 2012; Djukanivic R., et al, 2004; Noga O., et al, 2003]. В литературе представлены результаты единичных исследований эффективности омализумаба в терапии АД в сочетании с бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом у пациентов различного возраста, в основном старше 18 лет [Forman S.B., Garrerr A.B. 2007; Krathen R.A., Hsu S., 2005; Lane J.E., et al, 2006; Novak N., Bieber Т., 2005; Sheinkopf L.E., et al, 2008; Vigo P.G., et al, 2006].

4

Цель настоящего исследования — оценить эффективность биологической терапии омализумабом АД, осложненного БА, у детей и подростков.

Задачи исследования

1. Оценить цитокиновый статус (1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным бронхиальной астмой, до лечения и в течение 12 месяцев терапии циклоспорином А.

2. Оценить цитокиновый статус (1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови) детей и подростков с АД, осложненным бронхиальной астмой, до лечения и в течение 12 месяцев терапии омализумабом.

3. Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне длительной терапии (12 недель) циклоспорином А.

4. Оценить динамику клинических проявлений АД и БА на фоне терапии омализумабом в течение 12 месяцев.

5. Провести сравнительный анализ эффективности терапии АД, осложненного БА, циклоспорином А и омализумабом.

Новизна полученных результатов Впервые проведена оценка содержания 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии циклоспорином А в течение 12 месяцев от начала терапии.

Впервые проведена оценка содержания 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных осложненным АД на фоне терапии омализумабом.

Впервые проведен анализ клинической эффективности омализумаба в лечении АД, осложненного БА, показавший, что медленный ответ со стороны кожного процесса на терапию обусловлен медленными темпами нормализации ключевых цитокинов.

Положения, выносимые на защиту

Содержание 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных атопическим дерматитом, осложненным атопической бронхиальной астмой, отражает тяжесть клинических проявлений.

Иммуносупрессивная терапия с использованием СэА и биологическая терапия с использованием омализумаба приводит к нормализации содержания в 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 сыворотке крови больных тяжелыми формами АД, осложненного бронхиальной астмой, но с разной скоростью.

Терапия СэА приводит к ремиссии АД, но не оказывает влияния на течение БА.

Биологическая терапия омализумабом приводит к быстрому купированию проявлений атопической БА, но улучшение и достижение ремиссии АД наступает отсрочено.

Обострение АД после отмены иммуносупрессивной терапии сопровождается отрицательной динамикой 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 сыворотке крови больных.

Праюпческая значимость

Полученные в ходе исследования результаты позволят существенно оптимизировать лечение АД, осложненного БА.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ, «Черемушкинский» филиал Московского Научно-Практического Центра Дерматовенерологии и Косметологии Департамента здравоохранения г.Москвы и могут быть рекомендованы для широкого применения в работе педиатрических отделений, специализированных отделений и центров.

Основные положения работы используются в педагогической работе кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО

Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет (РНИМУ) им. Н.И. Пирогова Минздрава России и включены в курс преподавания дерматовенерологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и слушателей ФПК.

Апробация

Основные результаты настоящего исследования представлены на научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова и сотрудников отделения дерматовенерологии и клинической иммунологии ФГБУ РДКБ МЗ РФ; доложены на 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя А.Г. Ге, на юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ; в 2 статьях, опубликованных в периодической печати (журналы из перечня рекомендованных ВАК изданий).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 96 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы, который включает 171 источников, из

них 12 отечественных и 159 иностранных. Диссертация иллюстрирована 5 таблицами, 11 фотографиями, 17 рисунками (схемы, графики, диаграммы).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В моноцентровое ретроспективно-проспективное исследование было включено 48 пациентов с атопическим дерматитом, проходившие лечение в отделении дерматовенерологии РДКБ с октября 2008 года по декабрь 2011 года.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст от 8 до 17 лет; тяжелая степень АД (коэффициент SCORAD (kS) более 40), не контролируемая проводимой терапией (наружной и общей); наличие атопической бронхиальной астмы; пациенты, чьи родители подписали информированное согласие для участия в данном исследовании.

Под нашим наблюдением находилось 48 детей в возрасте от 8 лет 1 месяца до 17 лет (медиана 9 лет 10 мес., 29 девочек и 19 мальчиков (Д:М = 1,53)) с АД тяжелой степени (kS 61 - 83) в сочетании с атопической БА различной степени тяжести, проходивших обследование и лечение в условиях отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ Минздрава России. В рамках исследования были выделены две группы: контрольная группа (группа 1) и основная группа (группа 2).

Характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Группа 1 включала 30 человек в возрасте 8 лет 1 мес. - 15,5 лет (медиана 10 лет 4 мес.), которые получали терапию циклоспорином A (CsA) (Сандимун Неорал, Новартис) в дозе 5 мг/кг/сут, после достижения клинической ремиссии доза CsA снижалась до 2,5 мг/кг/сут. на период до 12 недель лечения.

Группа 2-18 детей в возрасте 8 лет 10 мес. - 17 лет (медиана 10 лет 7 мес.), которые получали терапию омализумабом (Ксолар, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) подкожно, доза которого зависела от концентрации

IgE в сыворотке крови и массы тела больного, но не более 300 мг каждые 2-3 недели в течение 12 месяцев.

Группы были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести проявлений АД до начала лечения.

Всем больным до начала терапии тяжесть АД оценивали по kS, состояние бронхиальной проходимости - по результатам ФВД с лекарственными пробами, проводили исследование общего клинического анализа крови и биохимического анализа крови. До начала лечения и через 24 недели от его начала всем пациентам определяли содержание IgE, IL-4, IL-5 и IL-13 в сыворотке крови.

В нашей работе благоприятным исходом считали наличие клинических улучшений, оцениваемых по шкале SCORAD: клиническая ремиссия (kS 0-5 баллов), значительное улучшение (kS 6-10 баллов), улучшение (kS 11-20 баллов). Отсутствие эффекта от проводимой терапии констатировалось при kS более 20 баллов. Эффект от проводимой терапии оценивали через 4, 12, 24 и 40 недель от начала терапии.

Диагноз АД ставился в соответствии с Международными рекомендациями [Короткий Н.Г., 2003; Darson U. et al., 2005; Hanifin J.M. et al., 1980; Stalder J.M. et al., 2003].

Таблица 1. Характеристика пациентов (n=48).

Признак Количество пациентов %

Группа 1 (п=30) Группа 2 (п= 18) Группа 1(п=30) Группа 2(п=18)

Соотношение Девочки/ Мальчики 1,48 1,57

Возраст начала кожных проявлений (медиана) 1 мес. - 5 лет (6 мес.) 1,5 мес. —4 года (5 мес.)

Коэффициент SCORAD Min - Мах (медиана) 61-83 (75) 64-80 (74)

Количество пациентов, имевших в анамнезе инфекционные осложнения АД 16 9 53,33 50,0

Возраст присоединения инфекционных осложнений АД Min - Мах (медиана) 6 мес. - 9 лет (5 лет) 6 мес. - 8 лет (5,5 лет)

Количество пациентов, имеющих обструкцию верхних дыхательных путей 30 18 100 100

Возраст присоединения обструктивного заболевания верхних дыхательных путей Min — Мах (медиана) 6 мес. — 5 лет (3,5 года) 1 год - 6 лет (4 года)

Медиана длительности наблюдения, лет 2,5 2

При клиническом осмотре больных был тщательным образом собран анамнез заболевания, включающий сроки появления первых симптомов болезни, особенности течения (частота и длительность периодов обострения, осложнения заболевания), проводимое ранее лечение и ответ на проводимое лечение, а также семейный и аллергологический анамнезы, сопутствующие заболевания.

Отягощенный семейный анамнез был выявлен у 28 (58,33%) детей с атопическим дерматитом. Наличие других атопических заболеваний (бронхиальная астма, поллиноз) в семье отмечено у 31 (64,58%) пациентов. Наличие у ближайших родственников атопического дерматита было у 15 (31,25%) детей.

При сборе аллергологического анамнеза у всех больных были указания на сенсибилизацию к пыльцевым и/или бытовым аллергенам, в меньшей степени пищевым и/или эпидермальным аллергенам, грибам. В 17 (35,42%) случаях у пациентов была диагностирована поливалентная аллергия

(сенсибилизация к пищевым, бытовым, пыльцевым, эпидермальным, грибам).

Наличие сопутствующей патологии было выявлено у 48 детей (бронхиальная астма у 48 (100%) пациентов, дисбиотеческие нарушения кишечника - 31 (64,58%), что согласуется с данными литературы.

Клиническая картина у всех детей до лечения характеризовалась большой площадью поражения патологическим процессом с локализацией на коже лица, передней и задней боковых поверхностей шеи, туловища, верхних и нижних конечностей, где на фоне значительно выраженной отечной эритемы, отмечались многочисленные папулезные элементы, при слиянии которых образовывались очаги папулезной инфильтрации (лихенификации), а также наблюдалось большое количество серозно-геморрагических корочек, чешуек, экскориаций и трещин. Все больные жаловались на интенсивный (биопсирующий) зуд кожи, приводящий к нарушению сна и психическому истощению.

Длительность заболевания до момента включения в исследование составила 7 мес. - 15 лет 9 мес. (медиана 6,6 лет).

До включения в настоящее исследование всем больным неоднократно проводилась наружная и общая терапия АД с кратковременным незначительным улучшением кожного процесса.

Длительность БА - 6-15 лет, для купирования бронхиальной обструкции все дети получали ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), средняя доза которых составляла 503 мг/сут. по флутикозону.

Всем пациентам до начала терапии проводили исследование общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимического анализа крови с определением функции почек и печени (общий белок, мочевина, креатинин, AJIT, ACT, ЩФ, ЛДГ), содержание общего IgE, содержание специфических IgE, исследование цитокинового статуса. В ходе лечения всем детям проводился контроль общего анализа крови с подсчетом

лейкоцитарной формулы каждые 2 недели, биохимического анализа крови каждые 4 недели, содержания общего IgE каждые 4 недели, цитокинового статуса каждые 4 недели, а также определялась концентрация CsA каждые 2 недели до начала снижения дозы препарата.

Содержание цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13) в сыворотки крови оценивалось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием диагностических наборов реактивов BioSource Camarillo (USA) с чувствительностью 1 пг/мл по методике, рекомендованной фирмой производителем, в лаборатории регуляции эритрона ФГБУ ФНКЦ ДГОИ Минздрава России (зав. лаб. Н.С. Сметанина). В качестве нормальных значений, определяемых цитокинов, использовались референтные величины, предоставленные производителем диагностических наборов реактивов для определения этих цитокинов.

Для оценки состояния бронхолегочной системы всем детям проводилось исследование функции внешнего дыхания (ФВД), при выявлении признаков бронхиальной обструкции проводилось исследование ФВД после ингаляции Венталина (разовая доза рассчитывалась с учетом возраста). Исследование проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ РДКБ Минздрава России (зав. отд. Н.Б. Сенякович).

Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Office Access 2003, Microsoft Office Excel 2003 prof, и программы Primer of Biostatistics version 4/03 by Stanton A.Glantz (McGraw Hill).

Для статистической обработки данных использован критерий суммы рангов Манна-Уитни и непараметрический критерий у?, рассчитывался коэффициент корреляции (г). В качестве метода обнаружения различия между средними двух выборок использовался t-критерий Стьюдента. Различия между сравниваемыми параметрами считался статистически значимым при р<0,05.

Результаты исследования

Результаты обследования до включения в исследование представлены в таблице 2. У всех пациентов до лечения отмечалось значительное повышение числа эозинофилов (р<0,005) относительно референтных значений.

Таблица 2. Результаты обследования больных до начала терапии

(медиана, гшп - шах)

Показатель Группа 1 (п=30) Группа 2 (п=18) Референтные значения

kS 74 61-81 71 62-83 0-5

WBC, х109/л 9,7 6,73 - 14,91 10,2 6,55 -15,72 5,0-14,5

EOS, х109/л 1,156 0,765-2,157 1,010 0,835- 1,963 0-0,2

Общ. IgE, МЕ/мл 950 210-7900 610 190-6510 0-50

IL-4, пг/мл 10,8 8,2- 13,7 10,5 7,9-16,3 0-7,8

IL-5, пг/мл 10,1 8,0- 12,3 10,1 8,3-11,9 0-7,8

IL-13, пг/мл 64,1 50,1 -75,2 63,5 50,4-72,9 0-44,4

Примечания: kS - коэффициент SCORAD WBC - количество лейкоцитов, EOS - количество эозинофилов

Степень повышения общего ^Е существенно варьировала у пациентов во всех группах наблюдения и превышала верхнюю границу референтных

значений в 3,8-158 раз. Было выявлено достоверное повышение по сравнению с референтными значениями в сыворотке крови 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13. У подавляющего большинства наших пациентов (96% от общего числа обследованных) содержание 1Ь-4 в сыворотке крови статистически достоверно повышено. Содержание 1Ь-5 и 1Ь-13 превышало верхнюю границу референтных значений в 1,5 раза, что отражало тяжесть атопии до лечения.

Как видно из таблицы, анализируемые в нашем исследовании группы сопоставимы по численности пациентов и степени изменения лабораторных показателей.

У всех пациентов, включенных в исследование, была сопутствующая атопическая бронхиальная астма средней и тяжелой степени. Частота клинически значимых обострений БА составила в среднем 4,75 на одного больного (в группе 1 — 4,6; в группе 2 - 4,9). В ходе терапии омализумабом частота клинически значимых обострений БА снизилась в среднем на 84,8% (через 6 месяцев - на 84%, через 12 месяцев - на 85,6%), в то время как при терапии атопического дераматита СбА (группа 1) динамики частоты клинически значимых обострений БА отмечено не было (рисунок 1).

При оценке эффективности лечения БА учитывается также потребность в медицинской помощи и лекарственных препаратах. В группе 2 большинство больных отмечали существенное улучшение состояния по БА уже после первого месяца лечения омализумабом. Ко второму полугодию в этой группе больных значительно снизилась потребность в ИГКС (87% больных полностью перестали в них нуждаться). Через 12 месяцев от начала использования омализумаба у пациентов группы 2 была констатирована стабильная клинико-функциональная ремиссия БА. Пациенты группы 1 сохраняли потребность в дополнительном приеме короткодействующих (32-агонистах на фоне базовой терапии ИГКС в течение всего периода

исследования, причем частота их использования в среднем составляла 2-3 раза в неделю.

12 мес.

бмес.

до лечения

огруппа 2 ■ группа 1

Г

ТТ

Рисунок 1. Частота клинически значимых обострений сопутствующей БА у детей на фоне длительной терапии АД.

При исследовании функции внешнего дыхания у всех 48 пациентов до включения в исследование отмечалось нарушение бронхиальной проходимости различной степени выраженности. Повышение объема форсированного выдоха после бронходилятации (ОФВ1) на 19,5% свидетельствует о недостаточном контроле БА у больных, несмотря на проводимую им терапию ИГКС.

Через 6 месяцев от включения в исследование в группе пациентов, получавших терапию омализумабом, (группа 2) отмечался статистически достоверный прирост скоростных показателей бронхиальной проходимости: ФЖЕЛ возросла на 5,6%, ОФВ1 — на 14,9%, в то время как после ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 8,2%, что в 2,4 раза меньше чем было до начала терапии, что свидетельствует об улучшении бронхиальной проходимости.

Через 12 месяцев от начала терапии омализумабом у пациентов группы 2 отмечалось дальнейшее улучшение состояния бронхиальной

проходимости: ФЖЕЛ увеличилась на 0,4%, ОФВ1 вырос на 21,2%, после ингаляции бронхолитика прирост ОФВ1 составил 3,7%, что свидетельствует о полном контроле БА.

В нашей работе благоприятным исходом считали наличие клинических улучшений, оцениваемых по шкале БСОЯАО: клиническая ремиссия (кБ 0-5 баллов), значительное улучшение (кБ 6-10 баллов), улучшение (кБ 11-20 баллов). Отсутствие эффекта от проводимой терапии констатировалось при кБ более 20 баллов. Эффект от проводимой терапии оценивали через 4,12,24 и 40 недель от начала терапии.

На фоне монотерапии СвА отмечена наиболее выраженная динамика в первую неделю приема препарата. Угасание зуда начинало проявляться на 47 день, и к началу 2 недели ослабевало на 60-80% у всех больных. Заметное уменьшение эритемы имело место к 7-10 дню. Явления лихенизации и папулезной инфильтрации подвергалось регрессу более замедленно и их уплощение и рассасывание становилось заметным спустя 12-18 дней от начала терапии.

В группе 2 угасание зуда начало проявляться после 2 недели от начала терапии, а к концу 6 недели зуд ослабевал на 70-85% у всех больных. Заметное уменьшение эритемы отмечено на 10-14 день, явления лихенизации и папулезной инфильтрации регрессировали к концу 12 недели, что позволило полностью отказаться от применения топических средств (стероиды и ингибиторы кальциневрина).

При оценке кожного процесса в ходе терапии нами отмечено быстрое достижение клинической ремиссии у пациентов группы 1 и длительное ее сохранение (47% через 4 недели, 100% через 12 недель, 80% через 24 недели, 20% через 40 недель) (рисунок 2), в то время как у больных группы 2 наблюдалось медленное купирование АД (рисунок 3). Полная клиническая ремиссия у больных 2й группы через 24 недели от начала терапии была достигнута у 2 (11%) больных и у 10 (56%) пациентов через 40 недель от

начала терапии. Вместе с тем у всех больных группы 2 в ходе терапии омализумабом было зарегистрировано существенное улучшение кожного процесса (рисунок 3), и уже к 12 неделе терапии все больные не нуждались в применении местных лечебных средств (топических стероидов или ингибиторов кальциневрина).

Рисунок 2. Динамика АД в группе 1.

Рисунок 3. Динамика АД в группе 2.

В ходе терапии параллельно со стиханием клинических проявлений заболевания как со стороны дыхательной системы, так и со стороны кожи, к 24 неделе было отмечено существенное снижение числа лейкоцитов (в среднем с 9,7x109/л в группе 1 и 10,2х109/л в группе 2, до 5,9х109/л и 6,3x109/л соответственно) и эозинофилов (в среднем с 1,156х109/л в группе 1 и 1,01 Ох 109/л в группе 2 до 0,409x10% и 0,469x109/л соответственно).

Степень эозинофилии в периферической крови через 24 недели от начала терапии у всех больных вне зависимости от проводимой терапии была примерно в 2,5 раза меньше относительно исходных значений, статистически значимых различий между группами не получено.

Содержание общего ^Е в сыворотке крови больных, получавших длительную иммуносупрессивную терапию СэА (группа 1) через 24 недели терапии снизилось в 2,7 раза (в среднем с 950 МЕ/мл до 350 МЕ/мл). Содержание общего 1§Е в сыворотке крови больных, получавших омализумаб, не определяли, т.к. используемая методика определения не позволяет дифференцировать свободный ^Е и связанный с омализумабом 1ёЕ.

При исследовании содержания интерлейкинов в сыворотке крови нами было отмечено значительное их снижение (медиана значений 1Ь-4 7,9 пг/мл в обоих группах, 1Ь-5 8,0 пг/мл в обоих группах и 1Ь-13 60,2 пг/мл в группе 1 и 57,8 пг/мл в группе 2) до субнормальных значений.

Содержание 1Ь-4 в сыворотке крови пациентов в зависимости от терапии представлено на рисунке 4.

Через 4 недели от начала терапии наибольшее снижение содержания 1Ь-4 было отмечено на фоне терапии СэА (в среднем 7,8 пг/мл). Однако в дальнейшем мы наблюдали стабилизацию этого показателя в течение следующих 12 недель наблюдения, с постепенным повышением его содержания через 24 и 40 недель от начала лечения, что, наиболее вероятно, связано с прекращением приема СбА.

В группе 2 в ходе наблюдения содержание 1Ь-4 медленно снижалось и через 40 недель от начала терапии омализумабом была отмечена нормализация его содержания (рисунок 4).

Рисунок 4. Динамика содержания ГЬ-4 в зависимости от терапии, нормальные значения отмечены цветом.

При анализе содержания 1Ь-5 нами была отмечена аналогичная динамика (рисунок 5).

Рисунок 5. Динамика содержания 1Ь-5 (среднее значение) в зависимости от проводимого лечения, диапазон нормальных значений отмечен цветом.

Анализ содержания IL-13 в сыворотке крови больных также показал, что у пациентов группы 1 наибольшее снижение IL-13 в сыворотке крови происходило в первые 4 недели терапии, далее отмечалась тенденция к повышению до исходных значений этого показателя. В группе 2 наоборот в процессе лечения мы наблюдали медленное снижение содержания IL-13 в сыворотке крови. Динамика содержания IL-13 представлена на рисунке 6.

70 60 50 40 30 20 10 о

0 нед 4 нед 12 нед 24 нед 40 нед

Рисунок 6. Динамика содержания IL-13 в сыворотке крови больных в ходе лечения.

Наше исследование подтвердило тот факт, что содержание IL-4, IL-5 и IL-13 коррелирует с тяжестью заболевания, использование к качестве терапии CsA и омализумаба сопровождается соответствующими изменениями цитокинового статуса больных.

В нашем исследовании через 12 недель терапии омализумабом также не было отмечено ремиссии со стороны АД (рисунок 3). Однако при продолжении терапии уже через 24 недели от начала терапии, а тем более через 40 недель от начала терапии у подавляющего большинства больных было отмечено драматическое снижение kS, что свидетельствует об улучшении состояния кожи.

Принимая во внимание результаты иммуногистохимического

исследования, полученные группой Heil P.M. (2010), можно предположить,

21

•1 группа •2 группа

что в начале терапии происходит очищение поверхности антиген-презентирующих клеток от IgE, в дальнейшем снижается экспрессия FceRI рецептора и запускается каскад реакций переключения иммунной системы с Th2 на Thl путь, но это требует существенно большего времени. При этом продолжительность это процесса напрямую зависит от начального содержания IgE в сыворотке крови, т.к. чем выше содержание в сыворотке крови, тем больше IgE находится на поверхности клеток, находящихся в коже.

В нашем исследовании многие пациенты до начала терапии имели весьма высокое содержание IgE (существенно выше 700 МЕ/мл). Рекомендованная производителем доза омализумаба не должна превышать 375 мг каждые 2 недели, что достаточно для «нейтрализации» 30 - 700 ME/мл IgE. Именно эту дозу мы и использовали в данном исследовании. Пациенты с более высоким содержанием IgE нуждаются, по видимому, в больших дозах.

Имеющиеся в литературе данные по нежелательным реакциям при терапии омализумабом у детей, подростков и взрослых с АД и высоким содержанием IgE в сыворотке крови свидетельствуют о хорошей переносимости препарата [Heil et al, 2010; Amrol, 2010; Ivengar et al, 2008]. В нашем исследовании мы наблюдали у 2 пациентов с наибольшим содержанием IgE (3500 ME/мл и 6510 ME/мл) реакцию в месте введения препарата, которая не требовала дополнительных назначений и купировалась самостоятельно через 6-8 часов.

В нашем исследовании использовалась максимальная рекомендованная доза омализумаба, чтобы не повышать риск развития нежелательных явлений на введение препарата. При анализе полученных результатов нами было отмечено значительное улучшение АД через 12 недель, а достижение ремиссии у более половины пациентов через 40 недель от начала терапии. Что позволяет заключить, что время необходимое для достижения

клинического эффекта со стороны АД зависит от содержания IgE в сыворотке крови пациента и используемой для его терапии дозы.

На рисунках 7-9 отражена динамика основных интерлейкинов, участвующих в развитии АД, в зависимости от выбранной терапии и ее продолжительности. В группе пациентов, получавших омализумаб (группа 2), отмечена медленная положительная динамика содержания цитокинов в сыворотке крови с достижением субнормальных средних значений к 40 неделе лечения, в то время как у пациентов, получавших CsA (группа 1), нормализация показателей цитокинового статуса была отмечена существенно раньше, однако после прекращения ими приема CsA происходило постепенное ухудшение лабораторных показателей, что сочеталось с постепенным ухудшением течения АД у этих пациентов.

Наше исследование и результаты других авторов [Kraft et al, 2007; Noga et al, 2003] демонстрируют, что омализумаб снижает ТЪ2-зависимые цитокины (IL-4, IL-5, IL-13). Известно, что доминирование Th2 цитокинового паттерна нарушает экспрессию филагрина и антимикробных пептидов [Howell et al, 2007; Ong et al, 2002].

80 70 60 50 40 30 20 10 0

1

группа

2

группа

+-f—Н-

1 2 группа группа

через 4 недели

1 2 группа группа

через 12 недель

1 2 группа группа

через 24 недели

1 2 группа группа

через 40 недель

max min М

Рисунок 7. Динамика 1Ь-13 (диапазон нормальных значений отмечен цветом).

18 16 14 12 10 8 6 4 2 О

Л_¡Ь

I 2 группа группа

1

1 2 группа группа

через 4 недели

1 2 группа группа

через 12 недель

1 2 группа группа

через 24 недели

1 2 группа группа

через 40 недель

шах пйп ®м

Рисунок 8. Динамика 1Ь-4 (диапазон нормальных значений отмечен цветом).

14 12 ю 8 6 4 2 0

1 2 группа группа

до лечения

I

I 2 группа группа

через 4 недели

1 2 группа группа

через 12 недель

1 2 группа группа

через 24 недели

1 2 группа группа

через 40 недель

шах тш

®м

Рисунок 9. Динамика 1Ь-5 (диапазон нормальных значений отмечен цветом).

Таким образом, можно предположить, что анти-Г§Е терапия индуцирует уменьшение влияния ТЬ2, что сопровождается частичным восстановлением кожного барьера и повышением сопротивляемости кожи против микробных агентов.

По всей видимости, омализумаб весьма ограниченно проникает в кожу, что сопровождается сохранением в коже содержания 1§Е, достаточного для поддержания высокой экспрессии РсеШ рецепторов в клетках кожи. Поэтому эффект от анти-^Е терапии при АД весьма отсрочен во времени, что мы и наблюдали в нашем исследовании.

Сравнивая эффективность СбА и омализумаба в терапии АД, осложненного наличием атопической БА, нами было показано, что иммуносупрессивная терапия СбА, позволяет быстро купировать проявления АД (уже ко 2 неделе терапии), но не способна влиять на течение БА. В то время как терапия омализумабом в кратчайшие сроки приводит к ремиссии БА, а в дальнейшем медленно купирует проявления АД (к концу 12 недели все пациенты не нуждались в какой-либо топической терапии, а к 24 неделе терапии 11% больных имели клиническую ремиссию АД), что позволяет прекратить многокомпонентную терапию больных.

Таким образом, наше исследование позволило доказать преимущество терапии омализумабом в группе больных, имеющих АД и БА одновременно.

ВЫВОДЫ

1. У детей и подростков с тяжелой формой АД, осложненного атопической БА, до лечения отмечается повышенное содержание 1Ь-4,1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови, что коррелировало с тяжестью клинических проявлений.

2. Лечение тяжелых форм АД, осложненного БА, СбА приводит к относительно быстрой положительной динамике 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови больных, что клинически проявляется достижением ремиссии АД, но не оказывает существенного влияния на течение атопической БА.

3. Лечение омализумабом тяжелых форм АД, осложненных БА, приводит к медленной положительной динамике 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в

сыворотке крови больных, что клинически проявляется медленной динамикой клинических проявлений АД, однако отмечается выраженное снижение (на 84%) частоты обострений БА.

4. Обострение АД после 12 недель терапии СэА связано с медленным восстановлением к исходным значениям концентраций 1Ь-4, 1Ь-5 и 1Ь-13 в сыворотке крови, при этом отрицательная динамика лабораторных показателей отмечается до клинически очерченного обострения АД.

5. Терапия СэА и омализумабом тяжелых форм АД, осложненных БА, имеет сопоставимую эффективность, однако воздействие на все органы-мишени атопии оказывает только омализумаб, при этом время достижения клинического эффекта на коже и в бронхах существенно отличается (бронхиальная проходимость нормализуется существенно раньше, чем состояние кожи), при использовании СэА нормализация кожного процесса происходит несравненно раньше, но без восстановления бронхолегочной проходимости достичь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Использование омализумаба в случае осложненного БА течения АД оправдано, эффективно и хорошо переносится детьми и подростками, позволяет уменьшить лекарственную нагрузку на организм пациента.

Длительная иммуносупрессивная терапия СэА хорошо переносится больными и снижает количество рецидивов АД, требующих госпитализации, что позволяет рекомендовать ее в качестве патогенетической терапии всем больным с тяжелыми формами АД. Отсутствие каких-либо нежелательных явлений при использовании поддерживающих доз СбА для длительной иммуносупрессии позволяет рекомендовать продолжение терапии после достижения клинической ремиссии в амбулаторных условиях по месту жительства под контролем участкового педиатра и дерматовенеролога.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Хархарьян, В.А. Оптимизация фармакотерапии тяжелых форм атопического дерматита у детей / В.Н. Короткий, В.А. Хархарьян, A.A. Тихомиров // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. -2011. —№ 2. — С. 39-40.

2. Хархарьян В.А. Новые перспективы лечения атопических заболеваний / В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, A.A. Тихомиров // Материалы 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя А.Г. Ге. - Казань, 2012. - С. 115-116.

3. Хархарьян В.А. Средства фармакологической коррекции тяжелых непрерывно-рецидивирующих форм атопического дерматита у детей / В.Н. Короткий, В.А. Хархарьян, A.A. Тихомиров // Материалы 5-й юбилейной междисциплинарной научно-практической конференции «Современные методы диагностики, лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем», посвященной 140-летию создания Казанской дерматовенерологической школы и 170-летию со дня рождения ее основателя А.Г. Ге. - Казань, 2012. - С. 167-169.

4. Хархарьян В.А. Длительная терапия омализумабом тяжелых форм атопического дерматита у детей / В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, A.A. Тихомиров и др. // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ. - М., 2012. - С.165.

5. Хархарьян В.А. Ксолар - новые возможности в лечении дерматореспираторного синдрома у детей с атопическим дерматитом /

В.А. Хархарьян, В.Н. Короткий, A.A. Тихомиров и др. // Материалы юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской дерматологии, венерологии и косметологии», посвященной 20-тилетию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отделения дерматовенерологии ФГБУ РДКБ. - М., 2012. - С. 166-167.

6. Хархарьян В.А. Влияние анти-1§Е-терапии омализумабом на течение кожного процесса у детей, страдающих бронхиальной астмой и атопическим дерматитом / Н.Г. Короткий, В.А. Хархарьян, А.А.Тихомиров//Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. -2013 -№92(1).-С. 118-123.

7. Хархарьян В.А. Дерматореспираторный синдром: новый взгляд на старую проблему / В.А. Хархарьян, А.Ю. Усачева, Н.Г. Короткий // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - № 3. — С. 9-15.

Список сокращений

АД атопический дерматит

БА бронхиальная астма

ИГКС ингаляционные глюкокорикостероиды

Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

СБ антигены кластеров дифференцировки клеток

СбА циклоспорин А

1Ь интерлейкин

Ч иммуноглобулин

кБ коэффициент БССЖАО

ТЫ субпопуляция СБ4+ Т-лимфоцитов (хелперы) 1 типа

1Ь2 субпопуляция СЭ4+ Т-лимфоцитов (хелперы) 2 тип

Формат 60x90/16. Заказ 1743. Тираж 100 экз. Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов. Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96