Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Новые технологии и оптимизация самоконтроля у детей, больных сахарным диабетом 1-го типа

На правах рукописи

Емельянов Андрей Олегович

Новые технологии и оптимизация самоконтроля у детей, больных сахарным диабетом 1 типа

14.00.03 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в ГУ Эндокринологический научный центр Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.)

Научный руководитель:

академик РАН и РАМН доктор медицинских наук Дедов Иван Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор

Шестакова Марина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Смирнов Владимир Васильевич Ведущая организация: ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава»

Защита диссертации состоится « 25 » ноября 2005 года в 14.00 часов на заседании диссертационного Совета Д.001.013.01 в ГУ Эндокринологический Научный Центр РАМН по адресу: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан «_»_2005г .

Ученый секретарь диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Семичева Т.В.

1№Ш

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

В последние два десятилетия отмечается драматическое увеличение заболеваемости сахарным диабетом I типа у детей во всем мире (Дедов И. И., 2003, Касаткина Э.П., 2004). В связи с этим, со всё большей актуальностью встает вопрос об оптимизации методов лечения этого тяжелого заболевания. На сегодняшний день единственный способ предотвратить или отсрочить развитие специфических осложнений - строгий самоконтроль с поддержанием показателей глюкозы крови на уровне, близком к нормогликемии (DCCT, 1993). Однако, у детей эта желаемая цель в большинстве случаев недостижима. Одна из причин - лабильность течения с наличием асимптоматических гипогликемии и последующей гипергликемией, то есть так называемый синдром нарушенной контррегуляции. Зафиксировать скрытую гипогликемию у маленьких детей с помощью традиционных средств самоконтроля (глюкометр, тест-полоски) крайне сложно. Новые современные технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, позволяют эффективно решить эту проблему. Одной из этих технологий является CGMS - continuous glucose monitoring system - система длительного мониторирования глюкозы, позволяющая фиксировать уровень глюкозы в крови каждые пять минут на протяжении трех суток. Таким образом, появилась возможность фиксировать скрытые гипогликемии, эпизоды подъема уровня сахара крови, и на основании новых данных быстро оптимизировать схему инсулинотерапии, добиваясь нормогликемии.

Другой подход, позволяющий повысить эффективность компенсации углеводного обмена - применение инсулиновой помпы. Она способна в непрерывном режиме вводить инсулин, имитируя базальную или «тощаковую» секрецию гормона р- клетками, а после еды - вводить инсулин в болюсном режиме, имитируя стимулированную секрецию.

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.

Учитывая тяжесть течения сахарного диабета типа 1 в детском возрасте, оценка возможности компенсировать сахарный диабет с помощью этих систем представляется крайне актуальной, с тем, чтобы улучшить качество жизни и предотвратить инвалидизацию пациентов.

Цель исследования.

Оценка возможностей системы СвМБ и инсулиновой помпы в оптимизации инсулинотерапии у детей и подростков.

Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи:

1. Используя длительное мониторирование глюкозы, изучить колебания гликемии в течение суток у детей с СД 1 типа, различного возраста и различной длительности заболевания.

2. Определить клиническое значение системы СвМв в программе оптимизации инсулинотерапии у детей с СД 1 типа.

3. Оценить эффективность и клиническую безопасность использования инсулиновых помп у детей и подростков.

Научная новизна.

Представленная работа является первым в России исследованием оценки эффективности и безопасности использования инсулиновых помп и систем длительного мониторирования гликемии в клинической практике у больных сахарным диабетом 1 типа.

Впервые в отечественной клинической практике определено клиническое значение использования системы длительного мониторирования гликемии у больных с сахарным диабетом 1 типа: выявлена значительно более высокая частота скрытых гипогликемии, как ночных, так и дневных, частота феномена «утренней зари», по сравнению с исследованием традиционным и методами.

Определены показания к использованию инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.

Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность, безопасность и удобство использования инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.

С помощью использования системы длительного мониторирования гликемии показано уменьшение амплитуды колебаний гликемии при переходе на инсулиновую помпу.

Практическая значимость:

Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях гликемии в течение суток и позволяют наиболее полно оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами определения гликированного гемоглобина и самоконтроля с помощью тест-полосок.

Полученные данные об использовании системы длительного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у детей и подростков, больных сахарным диабетом, для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации инсулинотерапии.

Данные использования инсулиновой помпы позволяют сделать вывод об эффективности ее применения для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 и рекомендовать этот метод к внедрению в широкую клиническую практику.

Апробация работы:

Результаты исследования доложены на III Диабетологическом Конгрессе (Москва, 2004), школе-семинаре для детских эндокринологов (Москва, 2004), III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога» (Москва ,2005),

Европейской конференции педиатров-эндокринологов (Базель, 2004 г.), Международной конференции по сахарному диабету у детей и подростков (Краков, 2005), годичной научной конференции молодых ученых ЭНЦ РАМН «Актуальные проблемы эндокринологии» (Москва, 2004, 2005 г.г.).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 112 страницах машинописного текста, содержит 5 таблиц, иллюстрирована 28 рисунками. Библиография содержит 23 отечественных и 187 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты.

В исследование было включено 83 пациента с сахарным диабетом I типа.

Группа больных СД типа 1 была сформирована из числа пациентов Инстигута детской эндокринологии. 72-часовое мониторирование гликемии с помощью системы CGMS было проведено у 61 пациента (23 -мальчики, 38 девочки), в возрасте от 2,7 до 37 лет, с уровнем гликированного гемоглобина Ale от 4,9 до 18,8%. Инсулинотерапия с помощью инсулиновой помпы была использована у 22 человек (11 мужчин, 11 женщин), в возрасте от 5 до 37 лет и длительностью СД от 0,9 до 24 лет.

Общеклиническое обследование проводилось в отделении сахарного диабета (руководитель - д.м.н. Кураева TJI.) Института детской эндокринологии (руководитель - проф. Петеркова В.А.)

Эндокринологического научного центра РАМН (рук. - академик Дедов И.И.) и включало в себя:

• сбор анамнеза жизни и анамнеза заболевания с учетом предыдущих обследований (фиксировались ежегодные антропометрические данные, доза инсулина, данные лабораторного обследования, гликемический профиль);

• клинический осмотр по стандартной методике.

Лабораторные методы исследования включали в себя:

• биохимические исследования (глюкоза, липиды, гликированный гемоглобин, микроальбуминурия), которые проводились в биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН (рук. - Ильин A.B.)

При оценке степени компенсации заболевания учитывались следующие параметры: уровень гликированного гемоглобина НЬА]С данные гликемического профиля, результаты длительного мониторирования гликемии.

Технологии, использованные в исследовании

Мониторинг гликемии проводился с помощью системы CGMS. Эта система, разработанная компанией "Medtronic MÏNIMED", состоит из трех частей: сенсора, монитора и устройства передачи данных в компьютер. Сенсор, устанавливаемый подкожно в область живота, представляет собой тонкий, стерильный, гибкий платиновый электрод, который устанавливается подкожно. Сенсор определяет уровень глюкозы в интерстициальной жидкости и пересылает сигнал в монитор по гибкому проводу. Монитор носится пациентом на поясе в течение трех суток, пока идет измерение глюкозы. Он записывает уровень сахара каждые 5 минут (288 раз в день), кроме того, с его помощью можно фиксировать факт приема пищи, ввода

инсулина, физических нагрузок, ощущений гипогликемии. Принцип работы сенсора основан на глюкооксидазном методе: Глюкоза под воздействием глюкооксидазы (на сенсоре) превращается в глюконовую кислоту с выделением двух электронов. Электроны образуют электрический потенциал, который фиксируется электродом и передается на монитор. Чем выше содержание глюкозы в интерстициальной жидкости, тем больше выделяется электронов, тем выше электрический потенциал.

Через трое суток, после окончания мониторирования, данные с монитора загружаются в компьютер и обрабатываются с помощью специального программного обеспечения. После обработки они доступны как в виде цифровых данных (288 измерение глюкозы в сутки с указанием времени, границы колебаний гликемии, средние значения гликемии за день и за трое суток), так и виде графиков, на которых отмечены колебания гликемии по дням.

Инсулиновая помпа - миниатюрное электронной устройство, способное в непрерывном режиме вводить инсулин, имитируя базальную или «тощаковую» секрецию гормона ß- клетками, а после еды - вводить инсулин в болюсном режиме, имитируя стимулированную секрецию.

Инсулиновая помпа, модель Minimed 508, компании "Medtronic MiniMed", которая использовалась в данной работе, представляет собой мобильное электронное устройство размером с пейджер (размеры: 4,8x8,6x2,0 см, вес -100 г).

Она имеет соленоидный мотор, который позволяет вводить инсулин (U-40, U-50, U-100) с шагом 0,1 Ед и точностью +/- 5%. Внутрь помпы вставляется пластмассовый резервуар с инсулином, емкостью Змл, из которого поршень выдавливает инсулин в инуфузионную систему и далее в подкожно-жировую клетчатку.

Инсулиновая помпа позволяет менять базисную скорость введения инсулина каждые полчаса, например с 12-00 до 12-30 вводить инсулин со

скоростью 0,5 Ед/час, с 12-30 до 13-00 - со скоростью 0,6 Ед/час и т. д. Более того, есть возможность заранее запрограммировать скорость подачи инсулина в разные дни недели.

Для оценки углеводного обмена проводилось определение гликемического профиля, уровня гликированного гемоглобина, до начала помповой терапии и через 3,6,9 и 12 месяцев.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических методов статистического анализа. Результаты представлены в виде «среднее значение ± стандартное отклонение» [SEM]. Статистическая обработка производилась на ШМ -совместимом компьютере с использованием программ Primer of Biostatistics Version 4.03 и Statistica 6.0.

Результаты проведенных исследований.

Результаты использования инсулин- помповой терапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

В отделении сахарного диабета Института детской эндокринологии ЭНЦ РАМН в исследовании приняли участие 22 пациента с сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 6 до 38 лет, средний возраст 15,75±6,96 лет, с длительностью сахарного диабета от 2 до 24 лет, в среднем 7,19+5,79 лет. Уровень гликированного гемоглобина HbAic исходно составлял от 6,1% до 14,7%, в среднем 10,23±2,23%. У 12 человек доза инсулина при переводе на помпу была подобрана в условиях стационара, у 10- амбулаторно. Все пациенты проходили индивидуальное обучение работе с помпой, которое в среднем занимало около 3 дней. По мере дальнейшего эксплуатирования

помпы проводились дальнейшие занятия, направленные на углубление и совершенствование знаний и навыков работы с ней.

Контрольное исследование НЬА1С пациентов проводилось через 3, 6,12 месяцев после перевода на помпу. Уровень гликированного гемоглобина НЬА1с через 3 мес. снизился до 8,69±1,79% (п=21), через 6 мес. был 9,0612,38% (п=13), через 12 мес. - 8,5±1,69% (п=12). Таким образом, за первые 3 мес. наблюдалось снижение его уровня на 1,54%, через 12 мес. - на 1,73% от исходного (рис.1).

р>0,003

Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина НЪА)с за 12 месяцев применения инсулиновой помпы.

Ухудшение показателей углеводного обмена до исходного уровня наблюдалось у одного подростка, полностью прекратившего проведение самоконтроля. Следует подчеркнуть, что исходно высокий уровень НЬА]с больной имел на фоне регулярно проводимого самоконтроля.

Среднесуточная гликемия, полученная с помощью системы СвМв до начала помповой терапии, составляла И,48±1,83% (п=7), с колебаниями гликемии: минимальная -2,8 ммоль/л, максимальная - 25,4 ммоль/л. После начала помповой терапии и подбора режимов введения инсулина, при

выписке, среднесуточная гликемия составляла 8,52 ммоль/л (Р<0.05), с колебаниями гликемии: минимальная -3,5 ммоль/л, максимальная - 14,7 ммоль/л (рис. 2).

р<0.05

»пмпы (л1л 2,8 ммоль/л тлюс НА ималь/л

мпмт.лримшвм тк|. 3,5 ммоль/л тане 14,7 ммвль/л

Рис.2. Динамика изменения среднесуточной гликемии.

У большинства пациентов после перевода на помпу доза инсулина уменьшилась, в среднем на 9,6%, однако это снижение дозы статистически недостоверно (Р=0.196). При этом базисная доза инсулина (количество единиц инсулина в час), после завершения коррекции режимов введения, изменялась в течение суток 3-6 раз (4,5±1,2) (рис.3). У всех пациентов базисная доза инсулина была больше в ночные часы.

Частота изменения режиме* базисной дозы инсулина в течение сукяг 3-6 раз (4.5±1 2)

Рис.3. Динамика суточной дозы инсулина после перевода на инсулиновую

помпу.

Ни у одного из пациентов не отмечалось тяжелых гипогликемий при использовании инсулиновой помпы. При физических нагрузках также отмечалось снижение частоты гипогликемических состояний благодаря снижению базисной дозы инсулина на время занятий спортом или другой нагрузки.

Реакция кожи в местах введения катетера наблюдалась у отдельных больных в виде небольшой гиперемии, исчезавшей спустя несколько часов после смены места введения. Воспалительных изменений кожи и подкожной клетчатки в местах введения катетера не отмечалось. Среди неоспоримых преимуществ помпы все пациенты выделяли следующие:

• отсутствие ежедневных многократных инъекций инсулина

• более ровную гликемию в ночное время

• большую гибкость режима дня и улучшение качества жизни

• удобство использования при физических нагрузках.

Перевод на помпу у больных с тяжелым, лабильно протекающим сахарным диабетом требовал более тщательного подбора дозы.

В то же время следует отметить один случай развития кетоацидотической комы у 14-летней девочки. Он произошел из-за несоблюдения пациенткой предписаний врача: после выписки из стационара в состоянии компенсации, девочка грубо нарушила режим - прекратила контроль гликемии, злоупотребила режимом питания, не введя болюсную дозу на дополнительные приемы пищи, после чего у нее развилось кетоацидотическое состояние. Также имели место три случая диабетического кетоацидоза, который развился в результате появления неисправностей в работе помпы или инфузионной системы.

Сравнение результатов применения инсулинов Лизпро и Аспарт при использовании инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1

типа

Проводился сравнительный анализ эффективности и безопасности использования аналогов инсулина ультракороткого действия Лизпро и Аспарт при их использовании в инсулиновой помпе. В исследовании вошло 17 пациентов (11-М, 6-Ж). В группу, использующую инсулин Лизпро, было включено 10 пациентов, в группу, использующую инсулин Аспарт - 7 пациентов. В группу «Лизпро» были включены пациенты в возрасте от 5 до 37 лет (средний возраст 18,05±9,21), с длительностью диабета от 2 до 24 лет, в среднем 9,94±7,51 лет. В группу «Аспарт» были включены пациенты в возрасте от 6,9 до 16 лет, средний возраст 12,41 ±3,53 лет, с длительностью сахарного диабета от 0,9 до 10 лет, в среднем 4,2+3,24 лет. В группе «Лизпро» уровень гликированного гемоглобина НЬА|С исходно составлял от 7,3% до 14,7%, в среднем 9,91±2,4%. В группе «Аспарт» уровень гликированного гемоглобина НЬА]С исходно составлял от 7,9% до 11,8%, в среднем 10,16±1,25%.. Все пациенты до исследования находились на интенсифицированной инсулинотерапии, получали аналоги инсулина ультракороткого действия перед основными приемами пищи и пролонгированный инсулин, Гларгин один раз в сутки, или НПХ два раза в сутки. Перед началом исследования, пациентам были рассчитаны базисный и болюсный режимы введения инсулина по стандартной методике; все они проходили индивидуальное обучение работе с инсулиновой помпой, которое в среднем занимало около 3 дней. При расчете режима введения за основу бралась суточная доза инсулина, от которой отнималось 25%. Из полученной дозы 50% приходилось на базисную дозу, а 50% - на болюсную дозу ультракороткого инсулина. Базисная доза делилась на 24 часа, и таким образом, получалась скорость, кол-во единиц в час, с которой инсулин

должен был автоматически вводится помпой. Болюсная доза равномерно распределялась между основными приемами пищи.

Коррекция дозы инсулина проводилась по тому же принципу, как при традиционной инсулинотерапии, основываясь на результатах гликемического профиля. Через три месяца проводилось контрольное исследование плакированного гемоглобина. Были получены следующие результаты. В группе «Лизпро» уровень пикированного гемоглобина НЬА1С составил от 6,5% до 13,1%, в среднем 8,7912,08%; за три месяца он снизился в среднем на 1,12% (Р<0.01). В группе «Аспарт» уровень гликированного гемоглобина НЬА|С составил от 7,9% до 10,5%, в среднем 9,06±1,06%; снизился на 1,1% (Р<0.01). Таким образом, при сравнении двух ультракоротких инсулинов не было получено достоверных различий в компенсации углеводного обмена: в группах «Лизпро» и «Аспарт» НЬА1С снизился на 1,12% и 1,1% соответственно (рис. 4).

• ш Лизпро Аспарт] "-•ч001

Рисунок 4. Динамика изменения гликированного гемоглобина НЬА1С в группах, использующих в инсулиновой помпе препараты Лизпро и Аспарт

Сравнение результатов применения инсулина Гларгин и ннсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

В течение двух последних лет в отечественной педиатрической практике применяется инсулин Гларгин. Как было отмечено в ряде исследований, наибольший эффект в компенсации сахарного диабета обеспечивают аналоги инсулина ультракороткого действия в сочетании с инсулином Гларгин. В исследовании, проведенном в институте детской эндокринологии ГУ ЭНЦ РАМН (Кураева T.JL, Петерова В.А., 2005) отмечалось значительное улучшение уровня гликированного гемоглобина Hb Au при применении инсулина Гларгин по сравнению с NPH.

Был проведен анализ эффективности использования инсулина Гларгин по сравнению с инсулиновыми помпами. В исследовании были включены 32 пациента: 16 пациентов составили группу, использующую инсулин Гларгин, и 16 - в группу, использующую инсулиновую помпу. В группу «Гларгин» вошли пациенты в возрасте от 6 до 20 лет (средний возраст 12,0±4,58), с длительностью диабета от 2 до 12 лет, в среднем 6,2±3,21 лет. В группу «Помпа» вошли пациенты возрасте от 6 до 38 лет, средний возраст 16,9±7,48 лет, с длительностью сахарного диабета от 2 до 24 лет, в среднем 8,3±3,48 лет. В группе «Гларгин» уровень гликированного гемоглобина НЬА)с исходно составлял от 6,0% до 14,1%, в среднем 9,83±2,26%. В группе «Помпа» уровень гликированного гемоглобина HbAjc исходно составлял от 6,1% до 14,7%, в среднем 10,03±2,4%.. Все пациенты до исследования находились на интенсифицированной инсулинотерапии, получали аналоги инсулина ультракороткого действия перед основными приемами пищи и инсулин НПХ два раза в сутки, в утреннее и вечернее время. Пациентам, включенным в группу «Гларгин», вводился аналог инсулина беспикового действия Лантус, в расчете 80% от изначальной дозы пролонгированного инсулина, с последующей коррекцией дозы на основе гликемического профиля. Пациентам, включенным в группу «Помпа», были рассчитаны базисный и

болюсный режимы введения инсулина; все пациенты проходили индивидуальное обучение работе с инсулиновой помпой, которое в среднем занимало около 3 дней. Расчет режима введения инсулина при переводе на помпу осуществлялся по стандартной методике, как уже было описано ниже. В инсулиновой помпе использовались аналоги инсулинов ультракороткого действия Лизпро или Аспарт.

Коррекция дозы инсулина проводилась по тому же принципу, как при традиционной инсулинотерапии, основываясь на результатах гликемического профиля. Через три, шесть, девять и двенадцать месяцев проводилось контрольное исследование гликированного гемоглобина. Были получены следующие результаты. Через три месяца в группе «Гларгин» уровень гликированного гемоглобина НЬА)с составил от 5,5% до 13,0%, в среднем 9,21 ±2,53%; за три месяца он снизился в среднем на 0,62%. В группе «Помпа» уровень гликированного гемоглобина НЬА^ составил от 5,8% до 13,1%, в среднем 8,77±1,77%; снизился на 1,26% (Р<0.01). Через шесть месяцев в 1-руппе «Гларгин» уровень гликированного гемоглобина НЬАк составил от 7,1% до 10,4%, в среднем 8,92±1,21%; за шесть месяцев он снизился в среднем на 0,91%. В группе «Помпа» уровень гликированного гемоглобина НЬА)с составил от 4,9% до 13,3%, в среднем 9,06±2,38%; снизился на 0,97% (Р<0.01). Через девять месяцев в группе «Гларгин» уровень гликированного гемоглобина НЬАю составил от 6,1% до 14,6%, в среднем 9,83±3,34%; за девять месяцев он снизился в среднем на 1,0%. В группе «Помпа» уровень гликированного гемоглобина НЬА^ составил от 7,2% до 10,0%, в среднем 8,4+1,42%; снизился на 1,63% (Р<0.01). Через двенадцать месяцев в группе «Гларгин» уровень гликированного гемоглобина НЬА]С составил от 6,1% до 14,1%, в среднем 9,7±2,33%; за двенадцать месяцев он снизился в среднем на 0,51%. В группе «Помпа»

уровень гликированного гемоглобина НЬАи составил от 5,4% до 11,9%, в среднем 8,58±1,74%; снизился на 1,45% (Р<0.01) (рис. 5).

Рисунок 5. Динамика изменения гликированного гемоглобина НЬА1С в группах, использующих инсулин Гларгин и инсулиновую помпу.

Результаты мета-анализа эффективности инсулин- помповой терапии, проведенного I. АД^ввЬег^ Апйв(1е1-Ьота^о и Я. БезпасН (2003) дают очевидные доказательства, что использование инсулин- помповой терапии ассоциировано со значительным улучшением гликемического контроля (уменьшение гликогемоглобина и среднего уровня глюкозы). Все это согласуется с результатами нашего исследования, где уровень гликированнного гемоглобина НЪА]С снизился за три месяца на 1,54%, также снизилась среднесуточная гликемия и размах колебаний гликемии в течение дня.

По данным мета-анализа, не было отличий в исследованиях, где участвовали дети, взрослые пациенты или смешанные группы (взрослые и дети). В нашем исследовании приняли участие как взрослые, так и дети (разброс в возрасте от 6 до 37 лет), но улучшение гликемического контроля было отмечено у всех пациентов, в независимости от возраста.

Результаты использования системы длительного моннторнрования гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

72-часовое мониторирование гликемии было проведено у 61 пациента (23 - мальчики, 38 девочки), в возрасте от 2,7 до 37 лет (среднее 11,8±6,2 лет), длительностью заболевания от 0,1 до 24 лет (среднее 4,7±4,2 лет), уровнем гликированного гемоглобина Ale от 4,9 до 18,8% (среднее 10,3±2,6%) (рис.6).

Мониторирование проведено у 81 пациента (общая группа)

Возраст: 2,7-37 лет (11,8±в,2 года) НЬА 1<;: 4,9%-18,8% (10,3±2,6%).

П=61

| а мужчины ■ женщины]

Рис.6. Характеристика пациентов, принявших участие в мониторировании гликемии (общая группа).

Общая группа была разделена по степени компенсации: на группу декомпенсированных пациентов (НЬА ]с >9%) и субкомпенсированных пациентов ((НЬА 1С<9%).

В группу с декомпенсированным течением вошли 43 пациента (14-М, 29-Ж), в возрасте от 2,7 до 20 лет (среднее 10,6±4,5 лет), длительностью диабета от 0,1 до 10 лет (среднее 3,95±2,7 лет), уровнем гликированного гемоглобина НЬА1С от 9,1 до 18,8% (среднее 11,5±1,94%).

В группу с субкомпенсированным течением вошли 18 пациентов (9-М, 9-Ж), в возрасте от 4,9 до 37 лет (среднее 14,6±8,7 лет), длительностью

диабета от 0,5 до 24 лет (среднее 6,5±6,2 лет), уровнем гликированного гемоглобина НЬА^от 4,9 до 9,0% (среднее 7,3±1,28%) (табл.1).

Группа пациентов НЬ А,с п Среднесуточная гликемия Минимальная гликемия Масимальпая гликемия

С .некомпенсированным течением >9% 43 12,2 5,1 20,7

С с убкомпенсиро ванным течением <9% 18 9,5 3,9 17,4

Таблица 1. Средняя гликемия у пациентов по данным системы мониторирования гликемии.

По результатам 72-часового мониторирования гликемии в общей группе выяснилось, что скрытые гипогликемии имели место у 29,5% пациентов, при этом ночные гипогликемии были у 18%, дневные - у 24,6% пациентов. Синдром нарушенной контррегуляции был у 27,9%, феномен «утренней зари» у 14,8% пациентов (рис. 7).

частота, %

□ наличие скрытых гипогликемия ■ ночные гипогликемии в дневные гипоглмемии

синдром нарув «октррегуляции Ш феномен утреннее зари_

Рис.7. Частота скрытых гипогликемий и синдрома нарушенной контррегуляции в обшей группе.

При анализе результатов по группам, выявлено, что в группе с декомпенсированным течением частота скрытых гипогликемий составила 23,3%, частота ночных гипогликемий - 14%, дневных - 18,6%. Синдром нарушенной контррегуляции был у 23,3% пациентов. В группе с субкомпенсированным течением скрытые гипогликемии имела место у 44,4% пациентов, ночные гипогликемии - у 27,8%, дневных - у 30,9% пациентов. Синдром нарушенной контррегуляции был у 33,3% пациентов (рис. 8). Таким образом, при лучшей компенсации заболевания частота скрытых гипогликемий увеличивается почти в два раза.

п=4Э п=18

НЬА 1е >9% НЬА , с <9%

Р<0,01

Рис.8. Частота скрытых гипогликемий и синдрома нарушенной контррегуляции в группах с декомпенсированным и субкомпенсированным

сахарным диабетом

Частота феномена «утреней зари» в группе с декомпенсированным течением составила 16,3%, в группе с субкомпенсированным течением -11,1% (рис. 9), то есть, при лучшей компенсации заболевания уменьшаются утренние подъемы гликемии, связанные с выбросом контринсулярных гормонов.

п=43 п=18

|о»«щ|» пиКиИ |ц ЩЦЩ угциш мр«|

НЬА 1е >9% НЬА 1с <9%

Рис.9. Частота феномена «утренней зари» в группах с де- и субкомпенсированным течением СД.

Длительное мониторирование гликемии дает преимущества над обычным мониторингом гликемии с помощью глюкометра. Система СвМв весьма полезна, когда нужны ретроспективные данные для коррекции терапии или оценки состояния самоконтроля.

По данным Э. Юопой1 е1 а!. (2005) отмечалось, что система СвМв менее точна в сравнение с обычным глюкометром. Однако, следует заметить, что в клинической практике важна не столько абсолютная точность каждого измерения, сколько общая картина гликемии в течение суток и ее тенденция к снижению или увеличению для принятия терапевтического решения.

ВЫВОДЫ

1. Система мониторирования СвМБ представляет более полную картину состояния углеводного обмена по сравнению с определением гликированного гемоглобина и данными самоконтроля при помощи глюкометра; позволяет подробно фиксировать колебания гликемии в течение суток.

2. Использование системы мониторирования СвМБ позволяет более эффективно выявлять скрытые гипогликемии, синдром нарушенной контррегуляции, феномен «утренней зари».

3. С помощью терапии с использованием инсулиновой помпы удается более эффективно компенсировать сахарный диабет, с выраженным снижением пикированного гемоглобина, уменьшением суточных колебаний гликемии; улучшить гибкость режима дня в отношении времени приемов тпци и физических нагрузок.

Практические рекомендаиии:

1. Система мониторирования СвМв безопасна и эффективна при использовании у пациентов с сахарным диабетом; показана для применения в широкой клинической практике.

2. Инсулиновая помпа показана для достижения лучшей компенсации, особенно при лабильном течении сахарного диабета.

3. При начале инсулинотерапии с помощью инсулиновой помпы необходимы полная комплаентность со стороны пациентов и тщательный контроль со стороны лечащего врача.

4. Безопасность и эффективность применения инсулиновой помпы у пациентов с СД 1 типа позволяет рекомендовать ее для применения в клинической и педиатрической практике.

Список публикаций;

1. Эпидемиологические исследования сахарного диабета 1 типа в детском возрасте в Европе. // Сахарный диабет -2003.№ 1, с 2-8. (соавторы Дедов И.И., Кураева Т.Н., Петеркова В. А.)

2. Эпидемиологическая харатеристика сахарного диабета 1 типа у детей в Российской Федерации (предварительные данные). // Сахарный диабет -2004.№ 3, с 2-8. (соавторы Щербачева JI.H., Кураева T.JL, Ширяева Т.Ю., , Петеркова В.А.)

3. Современная тактика инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа у детей и подостков. //Пособие для врачей. Москва, 2004. (соавторы Дедов И.И., Кураева T.JL, Петеркова В.А.)

4. А.О. Емельянов. Первый отечественный опыт использования системы CGMS у детей с сахарным диабетом. Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. Москва, 2004, стр. 542.

5. 12-месячный опыт использования системы CGMS у детей с сахарным диабетом типа 1. // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога». Москва, 2005, стр. 27. (соавторы Дедов И.И., Кураева T.JI., Петеркова В.А.)

6. Применение инсулиновых помп у детей больных сахарным диабетом типа 1: результаты 12-месячного наблюдения. // Материалы III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога». Москва, 2005, стр. 47. (соавторы Кураева T.JL, Петеркова В.А.)

7. Применение инсулиновой помпы у девочки с длительно декомпенсированным сахарным диабетом 1 типа в сочетании с крапивницей. // Материалы III Всероссийской научно-практической

конференции «Достижения науки - в практику детского эндокринолога». Москва, 2005, стр. 36. (соавторы с Кураева T.JI)

8. The use of Continuous Glucose Monitoring System for glycemic control improvement in patients with Diabetes Mellutus Type I // Hormone Research 2004 Vol 62 (suppl 2) -p 139.(соавторы T L Kuraeva, V A Peterkova).

9. The first Russian Experience of Insulin Pumps Uses in Patients with Diabetes Mellitus Type 1II Hormone Research 2004 Vol 62 (suppl 2) -p 142. (соавторы T L Kuraeva, V A Peterkova).

10.The insulin pump uses in patients with diabetes mellitus type 1: the results of 12-month follow-up II Hormone Research 2005 (соавторы T L Kuraeva, V A Peterkova).

11 .The experience of CGMS usage in patients with Diabetes Mellitus Type 1 // Pediatric Diabetes 2005 Vol 6 (suppl 3) -p 49 (соавторы I.I. Dedov, V A Peterkova, T L Kuraeva).

Типография ООО «Аведа» 117342, Москва, ул. Введенского, д.8, тел. 332-50-94.

Формат 60x90 1/16. Тираж 100 экз. 1.0 п. л. Бумага New SvetoCopy.

120 7 О 1

РНБ Русский фонд

2006-4 19235

В последние два десятилетия отмечается драматическое увеличение заболеваемости сахарным диабетом I типа у детей во всем мире [12,14]. В связи с этим, со всё большей актуальностью встает вопрос об оптимизации методов лечения этого тяжелого заболевания и предотвращении отдаленных его осложнений, к коим относятся диабетическая ретинопатия, приводящая к слепоте, нефроиатия, приводящая к хронической почечной недостаточности [10,11]. На сегодняшний день единственный способ предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений - строгий самоконтроль с поддержанием показателей глюкозы крови на уровне, близком к нормогликемии [9]. Однако у детей эта желаемая цель не всегда осуществима. Одна из причин - это скрытые гипогликемии с последующей гинергликемией, то есть так называемый синдром нарушенной контррегуляции. Зафиксировать скрытую гипогликемию у маленьких детей с помощью традиционных средств самоконтроля (глюкометр, тест-нолоски) крайне сложно. Новые современные технологии, пришедшие в диабетологию в последние несколько лет, позволяют эффективно решить эту проблему.Одной из этих технологий является CGMS - continuous glucose monitoring system - система длительного глюкозного мониторинга. Эта мобильная система, носимая на поясе, фиксирует уровень глюкозы в крови каждые пять минут на протяжении до трех суток. Данные, полученные монитором, подвергаются компьютерной обработке и представляются в наглядной форме - в виде графика, на котором отмечены колебания гликемии в течение суток.Таким образом, появилась возможность фиксировать скрытые гипогликемии, эпизоды подъема уровня сахара крови, и на основании новых данных быстро оптимизировать схему инсулинотерапии, добиваясь нормогликемии.Другая технология, позволяющая эффективно компенсировать углеводный обмен - инсулиновая помпа. Она способна в непрерывном режиме вводить инсулин, имитируя базальную или «тощаковую» секрецию гормона Р" клетками, а после еды - вводить инсулин в болюсном режиме, имитируя стимулированную секрецию.Учитывая тот факт, что в большом числе случаев течение диабета в детском возрасте характеризуется выраженной лабильностью, внедрение этих систем представляется крайне актуальным, так как оно позволит улучшить качество жизни и предотвратить инвалидизацию пациентов.Цель диссертационной работы: оценка возможностей системы CGMS и инсулиновой помпы в оптимизации инсулинотерапии у детей и подростков.Задачи исследования.1. Используя длительное мониторирование глюкозы, изучить колебания гликемии в течение суток у детей с СД 1 типа, различного возраста и различной длительности заболевания.2. Определить клиническое значение системы CGMS в программе оптимизации инсулинотерапии у детей с СД 1 типа.3. Оценить эффективность и клиническую безопасность использования инсулиновых помп у детей и подростков.На защиту выносятся решения перечисленных выше задач.Методы исследования. При выполнении настоящей диссертационной работы использовались лабораторные, инструментальные и новейшие клинические .методы исследования. Обработка полученных результатов проводилась с помощью параметрических и непараметрических критериев статистического анализа.Научная новизна.Представленная работа является первым в России исследованием оценки эффективности и безопасности использования инсулиновых помп и систем длительного моннторирования гликемии в клинической практике у больных сахарным диабетом 1 типа.Впервые в отечественной клинической практике определено клиническое значение использования системы длительного моннторирования гликемии у больных с сахарным диабетом 1 типа: выявлена значительно более высокая частота скрытых гипогликемии, как ночных, так и дневных, частота феномена «утренней зари», по сравнению с исследованием традиционными методами.Определены показания к использованию инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность, безопасность и удобство использования инсулиновых помп у больных с сахарным диабетом типа 1.С помощью использования системы длительного мониторирования гликемии показано уменьшение амплитуды колебаний гликемии при переходе на инсулиновую помпу.Практическая значимость: Данные длительного мониторирования гликемии представляют подробную информацию о колебаниях гликемии в течение суток и позволяют наиболее полно оценить состояние углеводного обмена по сравнению со стандартными методами определения гликированного гемоглобина и самоконтроля с помощью тест-полосок.Полученные данные об использовании системы длительного мониторирования гликемии позволяют рекомендовать ее применение у детей и подростков, больных сахарным диабетом, для оценки состояния углеводного обмена и оптимизации инсулинотерапии.Данные использования инсулиновой помпы позволяют сделать вывод об эффективности ее применения для коррекции углеводного обмена у больных сахарным диабетом типа 1 и рекомендовать этот метод к внедрению в широкую клиническую практику.

1. Система мониторирования CGMS представляет более полную картину состояния углеводного обмена по сравнению с определением гликированного гемоглобина и данными самоконтроля при помощи глюкометра; позволяет подробно фиксировать колебания гликемии в течение суток.2. Использование системы мониторирования CGMS позволяет более эффективно выявлять скрытые гипогликемии, синдром нарушенной контррегуляции, феномен «утренней зари».3. С помощью терапии с использованием инсулиновой помпы удается более эффективно компенсировать сахарный диабет, с выраженным снижением гликированного гемоглобина, уменьшением суточных колебаний гликемии; улучшить гибкость режима дня в отношении времени приемов пищи и физических нагрузок.Также были сформулированы следующие практические рекомендации:

1. Система мониторирования CGMS безопасна и эффективна при использовании у пациентов с сахарным диабетом; показана для применения в широкой клинической практике.2. Инсулиновая помпа показана для достижения лучшей компенсации, особенно при лабильном течении сахарного диабета.3. При начале инсулинотерапии с помощью инсулиновой помпы необходимы полная комплаентность со стороны пациентов и тщательный контроль со стороны лечащего врача.4. Безопасность и эффективность применения инсулиновой помпы у пациентов с СД 1 типа позволяет рекомендовать ее для применения в клинической и педиатрической практике.КРАТКИЙ СЛОВАРЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ТЕРМИНОВ FDA - Food and drug administration NIH - National Institute of Health - Национальный Институт Здоровья

SMBG - Self-Control of Blood Glucose - самоконтроль глюкозы в крови CSH - Continuous Subcutaneous Insulin Infusion -длительная подкожная инфузия инсулина MDI — multiple daily injection -множественные ежедневные инъекции CGMS - Continuous Glucose Monitoring System -система длительного мониторирования гликемии.GW2B - GlucoWatch 2 Biographer SDS - Standard deviation score - стандартное отклонение Close loop system - система «закрытая петля» - система с обратной связью.Open loop system - система «открытая петля» - система с незамкнутой связью СТ - conventional therapy -традиционная терапия DCCT - Diabetes Control and Complication Trial - Исследование по Контролю за Диабетом и Осложнениями UKPDS- U.K. Prospective Diabetes Study - Проспективное Исследование Диабета в Соединенной Королевстве ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения - WHO- World Health Organization ДКА - диабетический кетоацидоз