Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Новые режимы химиотерапии распространенного и рецидивирующего рака шейки матки.

На правах рукописи

Одинцова Анастасия Сергеевна

НОВЫЕ РЕЖИМЫ ХИМИОТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО И РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 0 ЯН3 2011

Москва- 2010

004619636

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Н клинической онкологии РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Директор - академик РАН и РАМН,

профессор Михаил Иванович Давыдов

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Горбунова Вера Андреевна Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Возный Эдуард Кузьмич

- доктор медицинских наук, профессор Лактионов Константин Павлович

Ведущая организация - ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологи Минздравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится у 2011г. в часов на

заседании Диссертационного совета (Д.001.017.02) при РОНЦ им. Н.Н.Блохи РАМН

(Москва, 115478, Каширское шоссе 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН

доктор медицинских наук, профессор ж/Э/^ Барсуков Ю.А.

Актуальность проблемы.

В настоящее время лечение диссеминированного рака шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тысячи больных РШМ (9,8% среди всех злокачественных новообразований), в России - 12,7 тысяч (что составляет 5,1% онкологических заболеваний у женщин).

В России в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий отмечены у 14-20%, из них РШМ занимает 2-е место. Удельный вес рака тела, шейки матки и рака яичников равны 6,2, 5,8 и 5,2% соответственно. Наивысшая заболеваемость РШМ выявлена в развивающихся странах, на которые приходится около 78% всех случаев опухолей женской репродуктивной системы. При этом доля РШМ достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин. В развитых странах - 4,4%. В странах Европы и Америки, а также в России стандартизованные показатели заболеваемости относительно низки - менее 14 на 100000 населения. В странах Европейского Союза показатели заболеваемости РШМ варьировали в диапазоне от 7 до 15 на 100000 населения (Давыдов М.И., Аксель Е. М., 2007, 2008).

У женщин в России с возрастом РШМ смещается с 1-го рангового места (в возрастной группе 15-39 лет число заболевших равно 17,8%) на 6-е ранговое место (в возрастной группе 55-69лет - 5,1%). Кроме того, в последние годы четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет 2,1% (Давыдов М.И., Аксель Е. М., 2008г.). При анализе динамики заболеваемости в период с 1999-2004г.г. отмечается прирост числа заболевших женщин опухолями шейки матки на 6,2%.

В России более 6 тысяч больных ежегодно умирает от РШМ, что соответствует 4,6% всех случаев смерти от злокачественных новообразований

у женщин. При этом стандартизованный показатель смертности от РШМ на 100 ООО россиянок равен 5,2. Средний возраст умерших от РШМ составляет 61 год. Следует отметить, что смертность от РШМ в среднем в России в 2004 году была в 2 раза ниже, чем заболеваемость. Однако, у женщин в возрасте от 20 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60%.

Показатели 5-летней выживаемости вариабельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском развития РШМ (в США - 69% по данным SEER - Surveillance, Epidemiology and End Results, в Европейских странах - 59%). Наряду с этим, имеются сведения о низких показателях 5-летней выживаемости больных РШМ III стадии - 18-27% (Максимов С.Я.,Гусейнов К.Д. - 2002).

Особую озабоченность вызывает тот факт, что на момент первичной диагностики РШМ, у 40-46% женщин диагностируется III-IV ст. заболевания (Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С.А. 2001).

Значительную проблему представляют больные с первично-распространенной формой заболевания, а также пациенты с рецидивом и/или отдаленными метастазами РШМ после проведенного ранее радикального лечения, включающего в себя хирургическое вмешательство, лучевую терапию или химиолучевое лечение.

Основным видом лечения больных рецидивирующего и метастатического РШМ является системная химиотерапия, которая носит в основном паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапии не превышает 10-35%. Трудности лекарственного лечения

рецидивирующего/метастатического РШМ связаны с резистентностью его к современным цитостатикам и отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии (ПХТ). Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной ЛТ возникают выраженные фиброзные изменения тканей с облитерацией сосудов малого таза, что нарушает транспорт цитостатиков к

4

опухоли и приводит к снижению эффективности лечения. Одновременно предшествующее облучение малого таза способствует уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичности химиотерапии и, в ряде случаев, вызывает необходимость редукции доз цитостатиков.

Для лечения распространенного/рецидивирующего РШМ обычно используют комбинации цитостатиков на основе препаратов платины. Это, в первую очередь, комбинация цисплатина с паклитакселом, иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, которые обеспечивают до 11% полных и 27% частичных регрессий опухоли с медианой времени до прогрессирования 9 мес., медианой общей выживаемости - до 12 мес. Вместе с тем, развитие почечных нарушений вследствие местного рецидива опухоли в малом тазу и/или в результате сдавления мочеточников метастазами в забрюшинные лимфатические узлы зачастую препятствуют применению цисплатина. Поэтому представляется актуальным разработка новых режимов химиотерапии у данной категории больных с использованием препаратов, обладающих более низкой нефротоксичностью.

Поскольку комбинированная химиотерапия является основой лечения больных рецидивирующим/метастатическим РШМ, углубленное изучение эффективности и токсичности режимов с использованием известных препаратов, таких как иринотекан, топотекан, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, представляет несомненный практический и научный интерес.

Цель исследования: улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения и качества жизни больных

рецидивирующим/метастатическим РШМ при использовании новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.

Задачи исследования:

1. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, отдаленные результаты лечения при использовании схем химиотерапии первой линии на основе иринотекана распространенного/рецидивирующего РШМ: иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

2. Изучить токсичность схем химиотерапии на основе иринотекана в качестве первой линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ -иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

3. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании гемцитабина с капецитабином в качестве второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии распространенного/рецидивирующего РШМ - гемцитабин+капецитабин.

5. Оценить прогностическое значение уровня фермента уридинглюкуронилтрансферазы (1ГСТ) у больных с распространенным/рецидивирующим РШМ для прогнозирования токсичности химиотерапии комбинаций, содержащих иринотекан.

6. В процессе ПХТ распространенного/рецидивирующего РШМ изучить динамику и прогностическое значение маркера плоскоклеточного рака шейки матки (8СС).

Научная новизна и практическая значимость работы.

Впервые в России на большом клиническом материале проведена многофакторная оценка новых режимов первой и второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана, оксалиплатина, капецитабина и гемцитабина. Впервые показана равная высокая общая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин -45% с медианой времени до прогрессирования 7,5 мес. и иринотекан+карбоплатин с уровнем общего ответа 45,7% и медианой времени до прогрессирования 4,7мес. В результате исследования показана низкая эффективность второй линии химиотерапии диссеминированного РШМ с использованием гемцитабина и капецитабина, дальнейшее изучение указанной схемы лечения признано нецелесообразным. Выполнение данной работы позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также повысить качество жизни больных плоскоклеточным раком шейки матки. Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных учреждений (отделение химиотерапии РОНЦ РАМН, ФГУ ЦКБП УДП РФ).

Апробация работы.

Основные положения работы представлены на российских и международных научных конференциях.

Апробация диссертации проведена 23.04.2010г. на совместной научной конференции отделения химиотерапии, отделения химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей, отделения клинической фармакологии и химиотерапии, отделения опухолей женской репродуктивной системы, гинекологического отделения, отделения радиохирургии, отделения изучения новых противоопухолевых лекарств НИИ КО им. Н.Н.Блохина РАМН.

Опубликованные научные работы.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале «Опухоли женской репродуктивной системы», рекомендованном ВАК РФ. Материалы работы представлены на научной конференции по химиотерапии в Париже в 2008г. 1 статья принята в печать в журнал «Кремлевская медицина».

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста. Содержит введение, 4 главы, обсуждение результатов, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 14 отечественных и 73 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 128 случаев распространенного /рецидивирующего РШМ. 75 пациенток получали 1 линию химиотерапии, 21 больная - 2 линию химиотерапии в отделении химиотерапии РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина в рамках 2 фазы клинического изучения. Также проанализированы истории болезни 34 пациенток с диагнозом распространенный или рецидивирующий РШМ, получивших 1 линию химиотерапии в НУЗ ЦКБ №2 им. H.A. Семашко ОАО «РЖД» в период с 2001 по 2009 годы включительно. 2 больных не соответствовали критериям включения в исследование. В качестве I линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ у 40 больных использовалась схема химиотерапии цисплатин+иринотекан, у 35 -иринотекан+карбоплатин и у 32 больных - иринотекан+оксалиплатин. В качестве II линии химиотерапии у 21 больной использована схема

капецитабин+гемцитабин. Время наблюдения за пациентами составило 5 лет. На момент подведения окончательных результатов были живы 55 пациенток. Общее количество проведенных курсов химиотерапии составило 679.

Из 107 больных, получивших I линию лечения, первичный РШМ диагностирован у 58 (54,2%) пациенток, из них местно-распространенный рак -у 19 (32,8%) и метастатический - у 39 (67,2%)больных. Рецидив РШМ после ранее проведенного первичного лечения был у 49 (45,8%) из 107 пациенток. Из 49 больных локальный рецидив возник у 23 (46,9%), локальный рецидив с отдаленными метастазами - у 26 (53,1%) женщин. Химиотерапию II линии получили 21 больная распространенным/рецидивирующим РШМ.

Локализация отдаленных метастазов РШМ в изученных группах больных (107) была следующей: забрюшинные лимфоузлы - у 69 (64,5%), паховые лимфоузлы - у 32 (29,9%), надключичные лимфоузлы - у 24 (22,4%), легкие -у 41 (38,3%), печень - у 12 (11,2%), кости - у 5 (4,7%), яичники у - 4 (3,7%), асцит - у 4 (3,7%) пациенток. Метастазы в головной мозг, селезенку и паренхиму почек были у 1, 1 и 1 (0,9%) больных соответственно. Поражение более 3 органов отмечено у 36 (33,6%) из 107 пациенток.

В группе больных (107) с распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии, 49 (45,8%) ранее получили лечение по поводу локализованного рака. При этом среди ранее леченных 49 больных только хирургическое проведено у 9 (18,4%)), сочетанная лучевая терапия - у 15 (30,6%), комбинированное лечение - у 15 (30,6%) и комплексное - у 10 (20,4%) больных.

Средний возраст больных, включенных в исследование, составил 51 год. Морфологически превалировал плоскоклеточный рак у 100 (93,5%) пациенток и аденокарцинома у 7 (6,5%) пациенток соответственно. Состояние по шкале ЕСОй 0/1/2 было у 60 (56,1%), 27 (25,2%) и 20 (18,7%) из 107 больных соответственно. Распределение больных по стадиям на момент установления

диагноза (107 чел.) было следующим: I стадия - у 17 (15, 9%), II - у 18 (16, 8%), III - у 27 (25,2%) и IV - у 45 (42, 1%) больных.

У 56 (52,3%) из 107 женщин отмечался хронический болевой синдром, 20(18,7%)) пациенток получали наркотики и их статус на момент начала лечения соответствовал 2 степени по шкале ЕССЮ. У 34 (31,8%) из 107 пациенток до включения в исследование отмечался лимфостаз нижних конечностей различной степени выраженности, связанный с метастатическим поражением органов малого таза и/или забрюшинных лимфоузлов. Еще у 23 (21,5%) из 107 женщин была установлена нефростома, в связи со сдавлением мочеточников метастазами в парааортальные забрюшинные лимфатические узлы. Кровотечение из опухоли отмечено у 18 (16,8%) из 107 больных до начала лечения.

У 80 из 128 больных до начала лечения и через каждые 2 курса химиотерапии проведено исследование сыворотки крови на маркер плоскоклеточного РШМ (БСС).

Режимы химиотерапии:

Все больные (107), получавшие I линию химиотерапии, были разделены на 3 группы. В первой группе 40 пациенток получали лечение по схеме: иринотекан 65мг/м2 в 1,8 дни (инфузия внутривенно капельно 30-90 минут)+ цисплатин 40мг/м2 в 1,8 дни (инфузия внутривенно капельно 30-60 минут + стандартная водная нагрузка 1,5 часа). Циклы повторяли каждые 3 недели.

Во второй группе у 35 больных использовался следующий режим: иринотекан 65 мг\м2 в 1-й, 8-й дни + карбоплатин (АиС-2) в 1-й, 8-й день каждые 3 недели.

В третьей группе 32 пациентки получали лечение по схеме иринотекан 120 мг\м2 в 1 день + оксалиплатин 85 мг\м2 в 1 день каждые 2 недели.

Во всех группах проводили не менее 6 циклов химиотерапии. Лечение проводилось до прогрессирования или появления неприемлемой токсичности. В качестве премедикации вводили атропина сульфата 0,1% - 0,5 мл подкожно перед каждым введением иринотекана в том случае, если при первом введении препарата был отмечен острый и выраженный холинергический синдром.

В случае прогрессирования заболевания при проведении I линии ПХТ 21 пациентке была предложена II линия химиотерапии по схеме гемцитабин 800мг\м2 в 1-й, 8-й дни каждые 2 недели в виде внутривенной капельной инфузии + капецитабии 2000мг\м2\сут. 1-14 дни внутрь. В указанную группу вошли 21 больная.

Результаты исследования.

В исследовании оценено 107 больных

распространенным/рецидивирующим РШМ, получивших 1 линию химиотерапии и 21 пациентка, получившая 2 линию химиотерапии. Большинство пациенток имели сопутствующую патологию, в том числе хроническую почечную недостаточность различной степени выраженности, выраженный болевой синдром, и их статус на момент включения в исследование соответствовал 1 -2 по шкале ЕСОО.

Настоящее исследование посвящено изучению непосредственной эффективности режимов химиотерапии в качестве I и II линии лечения больных распространенным/рецидивирующим РШМ, а также оценке отдаленных результатов лечения. Результаты I линии лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Эффективность режимов химиотерапии I линии лечения больных _распространенным/рецидивирующим РШМ (N=107)._

Режим химиотерапии/ число больных Эффективность лечения (число больных/ %)

ПЭ ЧЭ ОЭ (ПЭ+ЧЭ) СТ КРО (ПЭ+ЧЭ + СТ) ПР

иринотекан+ цисплатни N=40 5 (12,5%) 13 (32,5%) 18 (45%) 13 (37,5%) 33 (82,5%) 7 (17,5%)

иринотекан+ карбоплатин N=35 3 (8,6%) 13 (37,1%) 16 (45,7%) 12 (34,3%) 28 (80%) 7 (20%)

Иринотекан+ оксапиплатин N=32 3 (9,4%) 10 (31,2%) 13 (40,6%) 13 (40,6%) 26 (81,2%) 6 (18,8%)

Примечание: ПЭ - полный эффект, ЧЭ - частичный эффект, СТ - стабилизация, ОЭ -объективный эффект, КРО - контроль роста опухоли, ПР - прогрессирование.

Общая эффективность лечения составила 45% и 45,7% соответственно среди больных, получавших иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин. В третьей группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин, объективный эффект составил 40,6%. При этом наиболее часто (12,5% больных) полный ответ отмечен в группе иринотекан+цисплатин. Контроль роста опухоли (КРО) в изученных группах пациенток статистически достоверно не отличался и составил 80-82,5%.

Графики Каплана-Майера, отражающие общую выживаемость в изученных группах больных распространенным/рецидивирующим РШМ 107) представлены на рисунке 1.

1.0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

: -'

¡VA yv I ■ :

tc^-ÍX : ti-

р=0,29

-Й.......

: í : ¿—I

"Т"

l-Ubi--

!

.......'-т

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 Время, мес

-Ири+Цис

— - Ири+Карбо

— Ири+Оксали

Рис.1. Общая выживаемость больных, получавших I линию химиотерапии.

Медиана общей выживаемости в группе иринотекан+цисплатин составила - 17мес., а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин - 10 и 10 мес. соответственно. Различия между группами статистически незначимы.

Полученные нами данные оказались выше приведенных в литературе, где медиана продолжительности жизни группы больных, получавших иринотекан и цисплатин, составляла 14,3Mec.(T.Sug¡uama, ASCO 2001).

Анализ эффективности химиотерапии I линии показал, что частота полных регрессий опухоли была наибольшей в первой группе: полный эффект достигнут у 5 из 40 больных (12,5%) при использовании режима иринотекан+цисплатин. В двух других группах - иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин частота полного ответа была одинаковой - у 3 и 3 больных (8,6% и 9,4% соответственно). Различия между тремя группами статистически незначимы.

При сравнении медианы длительности полного эффекта не было получено статистически значимых различий. Так, в группе больных, получавших иринотекан+цисплатин, медиана длительности полного эффекта составила 4,7мес.(95% ДИ 3,2-13,1 мес.), а в группах больных, получавших иринотекан+оксалиплатин и иринотекан+карбоплатин, данный показатель составил - 5,7 (95% ДИ 3,2-8,1 мес.) и 4,7мес. (95% ДИ 2,2-7Дмес.) соответственно. Полученные показатели, по-видимому, связаны с распространенностью опухолевого процесса - во всех группах наблюдаемых пациенток у большинства из них при включении в исследование выявлено множественное метастатическое поражение более 3 органов (метастазы в легкие, забрюшинные лимфоузлы, малый таз), что непосредственно отрицательно влияет на общий прогноз заболевания.

При анализе частоты частичного эффекта не было получено достоверного различия между группами иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин -13 больных в каждой группе (32,5% и 37,1% соответственно). Менее выраженная частота частичных регрессий зафиксирована в группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин - 10 человек (31,2%).

При оценке эффективности лечения больных, получавших иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин было получено превосходство первых двух групп пациентов. Объективный эффект достигнут у 45% в 1 группе, такой же эффект получен в группе женщин, получавших иринотекан+карбоплатин - 45,7% и несколько ниже в

14

группе иринотекан+оксалиплатин - 40,6%. Различия статистически не значимы между тремя группами (р=0,05).

График, отражающий выживаемость без прогрессирования в трех группах по Каплан-Майеру, представлен на рис.2 (N=107).

Ири+Цис 60— • Ири+Карбо — Ири+Оксали

Рис.2. Выживаемость без прогрессирования у больных в трех группах химиотерапии I линии.

Как видно из представленного графика, медиана выживаемости без прогрессирования в группе иринотекан+цисплатин составила - бмес., а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин - 7 и 4 мес. соответственно. Достоверные статистические различия получены между группами иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин (р=0,001 Лог-Ранг тест).

Частота стабилизаций в группе больных, получавших иринотекан+карбоплатин, была ниже таковой в группах иринотекан+цисплатин, иринотекан+оксалиплатин - 34,3% против 37,5% и 40,6%) соответственно. Статистически значимых различий между группами не выявлено (р=0,16 по критерию лог-ранг).

Наилучшие результаты медианы длительности стабилизации получены в группе пациенток, получавших иринотекан+цисплатин - 7мес. (2,3-9,Змее, при ДИ 95%). Более низкие результаты зарегистрированы при анализе в двух остальных группах - иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин -3,7мес. (1,3-7,5мес. при 95% ДИ) и 2,9мес. (1,1-4,2мес. при 95% ДИ) соответственно.

Отметим, что частота прогрессирования на фоне лечения в Зх изученных группах больных оказалось сравнимой - 17,5% в группе иринотекан+цисплатин, 20% - в группе иринотекан+карбоплатин и 18,7%) - в группе иринотекан+оксалиплатин. Полученные нами данные отличаются литературных. Так, использование режима иринотекан+цисплатин (T.Sugiuama, ASCO 2001) показал уровень прогрессирования 7%. Указанные различия, по-видимому, объясняются индивидуальной особенностью отобранных групп больных в нашем исследовании. В частности, больше половины всех включенных в исследование пациенток имели тяжелый соматический статус, связанный со значительной диссеминацией опухолевого процесса в малом тазу и наличием отдаленных метастазов. Причем 25% всех больных имели нарушение функции почек.

На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при лечении распространенного/рецидивирующего РШМ комбинацией иринотекан+карбоплатин выявлена эффективность, сравнимая с режимом терапии иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин, которая составила 45,7%, 45% и 40% соответственно. Медиана общей выживаемости

больных в группе иринотекан+цисплатин выше таковой в группе иринотекан+оксалиплатин - 17мес. против Юмес. и Юмес, соответственно.

Токсичность при терапии ирипотеканом+цисплатипом, иринотекапом+карбоплатипом и ирииотекапом+оксалшглатином.

Проведен анализ общей токсичности у больных (107), получавших I линию химиотерапии. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Общая токсичность у больных распространенным/рецидивирующим

РШМ, получавших I линию химиотерапии (N=107).

Токсичность, % Иринотекан+цисплатин N=40 Иринотекан+карбоплатин N=35 Иринотекан+оксалиплатин N=32

I II III IV I II III IV I II III IV

Гематологическая

Лейкопения 20 37,5 30 0 22,8 65,7 11,4 0 25 59,4 15,6 0

Нейтропения 12,5 37,5 40 10 34,2 34,2 28,7 2,9 25 46,8 18,7 9,5

Анемия 10 45 20 0 40 54,3 5,7 0 59,4 31,2 3,1 6,3

Тромбоцитопения 20 15 7,5 0 51,4 37,2 8,5 2,9 21,9 3,1 0 0

Желудочно-кишечная

Тошнота 30 50 15 5 51,4 40 8,6 0 21,9 50 93 0

Рвота 30 45 10 5 57,1 40 0 2,9 28,1 40,6 0 3,1

Диарея 20 10 0 2,5 31,4 65,7 0 2,9 40,6 18,7 0 0

Нейротоксичность 5 10 0 0 40 28,5 0 0 28,1 21,9 0 0

Нефротоксичность 0 10 0 0 11,4 5,7 0 0 12,5 6,3 0 0

Токсичность предложенных режимов химиотерапии оценена у всех 107 пациентов. Наиболее частым проявлением гематологической токсичности были лейкопения и нейтропения. Лейкопения отмечена у 89,5% больных, получавших иринотекан+цисплатин, у 99,9% пациенток, получавших иринотекан+карбоплатин и у всех пациенток, получавших

иринотекан+оксалиплатин. Преимущественно регистрировалась лейкопения и нейтропения 1 -2ст. Нейтропения 3 и 4ст. чаще была в первой группе больных,

17

получавших иринотекан+цисплатин - у 40% пациенток. В двух других группах нейтропения 3-4ст. встречалась реже - 31,6% и 28,2% пациенток. Различия между группами статистически незначимы. Случаев фебрильной нейтропении зарегистрировано не было. Все виды гематологической токсичности были обратимы.

Максимальный процент тяжелой анемии 3-4ст. был в первой группе - у 20% больных. Тромбоцитопения 4ст. зарегистрирована у 1 (2,9%) больной в группе иринотекан+карбоплатин, в связи с чем лечение было остановлено.

Анализ желудочно-кишечной токсичности ПХТ I линии показал, что процент тошноты 1 и 2ст. статистически не отличался в группах пациенток, получавших иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин (80%, 91.4% и 71,9% больных соответственно). Рвота 1 и 2ст. чаще была во второй группе - у 97,1% женщин, промежуточное положение занимает первая группа - 75% больных и минимальные проявления были в третьей группе - у 68,7% пациенток.

Тяжелая тошнота 3-4ст. в первой группе была у 20% пациенток, рвота - у 15% больных. В двух других группах токсические явления 3 и 4ст. встречались реже - тошнота составила 8,6% и 9,3% соответственно и рвота - 2,9% и 3,1% соответственно.

Диарея 1-2ст. реже встречалась в группах иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин - у 30% и 59,3% больных соответственно, максимальный процент диареи 1 и 2ст. зарегистрирован в группе иринотекан+карбоплатин - у 97,1% женщин. Диарея 4ст. была у одной женщины в группе иринотекан+цисплатин и еще у одной - в группе иринотекан+карбоплатин

Нефротоксичность I и 2ст. выявлена у 10% больных в первой группе, у 17,1% пациенток во второй группе и 18,8% женщин в третьей группе. Различия между группами статистически незначимы. Периферическая нейропатия 1 и 2ст. зарегистрирована у 50% женщин, получавших

18

иринотекан+оксалиплатин, в группе с карбоплатином этот процент был выше и составил 68,5% женщин, в группе с цисплатином показатель был минимальным - 15% больных. Тяжелой нефротоксичности и полинейропатии 3-4 ст. не отмечено ни в одной из представленных групп.

Таким образом, токсичность 3-4ст. чаще встречалась в группе иринотекан+цисплатин, а в группах иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин данные нежелательные явления встречались реже, и статистических различий между ними не было.

Проведен анализ токсичности в трех группах I линии ПХТ по курсам. Данные по токсичности, наблюдавшейся при проведении 679 курсов, у 107 больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию химиотерапии представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Токсичность по числу курсов у больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших I линию

химиотерапии (общее число курсов =679).

Токсичность, % Иринотекан+цисплатин Число курсов=254 Иринотекан+карбоплатин Число курсов=229 Иринотекан+оксалиплатин Число куреов=196

I II III IV I II III IV I II III IV

Гематологическая

Лейкопения 43,3 31,5 11 0 24 33,1 11,2 0 4,6 9,7 0,5 0

Нейтропения 27,6 36,2 9,4 3,1 26,6 44,9 3,5 1,9 8,7 8,1 3,5 0

Анемия 30 20,4 3,9 0 37,1 50,7 и 0 12,8 10,2 0,5 0

Тромбоцитопения 18,1 3,9 0,8 0 13,1 7,9 3,5 1 1,0 9,1 1,5 1 0 0

Желудочно-кишечная

Тошнота 17,7 12,5 3,1 0 39,3 33,1 2,7 0 29,5 9,1 1,5 0

Рвота 27,6 12,5 3,9 1,6 27,5 25,3 2,7 0 38,1 16,4 0 0,5

Диарея 7,1 1,5 0 0,8 29,6 38,4 0 0,4 15,8 3,0 0 -

Нейротоксичность 1,6 1,6 0 0 2,2 2,2 0 0 44,3 5,1 0 0

Нефротоксичность 1,6 1,6 0 0 3,5 2,6 0 0 1,5 0,5 0 0

При сравнении покурсовой гематологической токсичности 1-2ст. в трех группах статистически значимые различия получены при анализе частоты лейкопений. Так максимальный процент покурсовой лейкопении 1-2ст. отмечен в группе иринотекан+цисплатин - 74,8%, менее выраженная лейкопения была в группе иринотекан+карбоплатин - 57,1% и минимальная в группе иринотекан+оксалиплатин - 14,3% курсов. В отношении покурсовой нейтропении первые две группы также занимали лидирующее положение -63,8% и 71,5%) соответственно. В третьей группе этот процент существенно ниже - 16,8%. Анемия 1-2ст. по числу курсов чаще встречалась в группах с цисплатином и карбоплатином - 50,4% и 87,8%, а в группе с оксалиплатином -23%. При анализе тромбоцитопении по числу курсов статистических различий между группами не выявлено.

Желудочно-кишечная покурсовая токсичность проявлялась тошнотой, рвотой, диареей. Тошнота и рвота чаще встречалась при использовании режима иринотекан+карбоплатин - 72,4% и 52,8% курсов соответственно. В двух других группах данный вид токсичности был реже, существенных различий между режимами иринотекан+цисплатин и иринотекан+оксалиплатин не выявлено.

При анализе покурсовой нейротоксичности показано, что она была максимальной в группе с оксалиплатином - 49,4% из 196 курсов. В двух других группах нейротоксичность 1-2ст. практически не встречалась и была умеренной.

Как видно из представленных в таблице данных серьезной покурсовой токсичности 3-4ст. практически не было. В основном встречалась лейкопения при использовании режимов с карбоплатином - 11,2% и цисплатином - 11%. При анализе других видов токсичности по числу курсов достоверных различий не получено.

Проведен анализ задержки начала очередного курса химиотерапии. Наиболее часто вынужденная отсрочка курсов химиотерапии была среди

20

больных РШМ, получавших иринотекан+цисплатин и

иринотекан+карбоплатин. Отсрочка лечения от 2 до 10 дней проводилась в связи с нейтропенией 2-4 ст. Так при нейтропении 2ст. в группах иринотекан+цисплатин и иринотекан+карбоплатин было отложено 10 (4%) из 254 курсов и 18 (7,9%) из 229 курсов химиотерапии соответственно в срок от 2 до 7 дней. В связи с нейтропенией 3 и 4ст. в этих же группах было отложено 8 (3,2%) из 254 и 7 (3%) из 229 курсов соответственно на срок от 5 до 10 дней. Реже отсрочка курсов производилась в группе больных, получавших иринотекан+оксалиплатин. Было отложено 9 (4,5%) из 196 курсов лечения на срок от 5 до 10 дней в связи с нейтропенией 2 и 3 ст. В связи с тромбоцитопенией 2 ст. в группе иринотекан+карбоплатин был отложен 1 курс химиотерапии на 21 день. В связи с анемией 4 ст. в группе иринотекан+оксалиплатин было отложено 2 курса химиотерапии на 7 дней.

При сопоставлении гематологической токсичности, оцененной как по больным, так и по числу курсов, наибольшей токсичностью обладает режим иринотекана с цисплатином, вызывавший нейтропению 3-4ст. у 40% по числу больных и у 12,5% - по числу курсов. Наименьшая гематологическая токсичность возникала при использовании режима иринотекан+оксалиплатин -нейтропения 3-4ст. составила 28,2% по числу больных и 3,5% - по числу курсов.

Таким образом, токсичность во всех группах была умеренной, хотя отличалась по своему характеру. Комбинации иринотекана с цисплатином и иринотекана с карбоплатином чаще вызывали тошноту и рвоту, чем режим иринотекан с оксалиплатином. В то же время комбинация иринотекана с цисплатином была менее нейротоксичной, чем комбинации иринотекан с карбоплатнном и иринотекана с оксалиплатином (15%, 68.5% и 50% соответственно).

Гемцитабин+капецитабин в качестве 2 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

При анализе группы больных (21) с распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших лечение во второй линии химиотерапии по схеме гемцитабин+капецитабин, объективный эффект лечения составил 9,5%. Полных регрессий ни у одной из пациенток не получено. Стабилизация процесса зафиксирована у 8 (38,1%) женщин.

На рис. 3 и 4 построены по Каплан-Майеру графики времени до прогрессирования и общей выживаемости в группе 21 больных с распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших вторую линию химиотерапии гемцитабин+капецитабин.

1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

0123456789 10 11

Время, мес

Рис.3. Время до прогрессирования у больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших

гемцитабин+капецитабин.

1.0 0,9 0,8 0,7 0.6 0,5 0.4 0,3 0.2 0,1 0,0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Время, мес

Рис.4. Общая выживаемость у больных распространенным/рецидивирующим РШМ, получавших гемцитабин+капецитабин.

Медиана времени до прогрессирования у больных, получавших 2 линию химиотерапии, составила 2,0 мес. Медиана общей выживаемости для группы капецитабин+гемцитабин составила 7,0 мес.

Прогрессирование заболевания зарегистрировано более чем у половины больных РШМ - 11 из 21(53,4%).

Ни одна пациентка не был исключена из исследования, в связи с токсичностью. Токсичность 3-4ст. регистрирована у 5 (23,8%)) пациенток и проявилась явлениями лейкопении и нейтропении. У 3 (14,3%) больных была тошнота и рвота 3-4ст. В связи с нейтропенией 2 - Зет ст. было отложено 13 из 92 курсов химиотерапии на срок от 2 до 7 дней. Два введения гемцитабина на 8

день было пропущено, одно - в связи с нейтропенией 2 ст., второе - в связи с нейтропенией 3 ст.

Таким образом, впервые изученный нами режим химиотерапии гемцитабин+капецитабин в качестве 2 линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ показал свою низкую эффективность, составившую 9,5%. В связи с этим, дальнейшее использование указанной схемы лечения прекращено и признано нецелесообразным для последующего использования.

Определение гена изоферментауридинглюкуронилтрансферазы (UGT1A1) в сыворотке крови больных РШМ, получавших химиотерапию Iлинии иринотеканом с производными платины.

В группе больных, получавших в качестве I линии химиотерапии иринотекан с производными платины, было 107 человек. У 80 пациенток, включенных в исследование, однократно, до начала лечения, проведен анализ сыворотки крови на полиморфизм гена фермента

уридинглюкуронилтрансфераза (UGT).

Субстратом фермента глюкоронилтрансферазы служит иринотекан (точнее, его активный метаболит SN-38). Существуют около 17 изоформ UGT, объединяемых в 2 семейства, UGT1 и UGT2. Ген UGT1A1 кодирует 9 изоформ подсемейства UGT1. Наибольшее значение у европеоидов имеет изоформа UGT1A1. Ряд исследований показал, что у носителей гена UGT1A1*28, в особенности гомозигот - TATA (Тимидин-Аденин-Тимидин-Аденин) - бокс в промоторе UGT1A1 вместо обычных 6 повторов ТА содержит 7 повторов, что снижает экспрессию гена и, соответственно, фермента,замедляя процесс глюкуронирования SN-38.ílpH этом резко возрастает риск тяжелой нейтропении и диареи - побочных эффектов, характерных для иринотекана.

Нами проанализированы степени проявлений токсичности в зависимости от результатов исследования полиморфизма гена UGT1 Al.

24

Данные по изучению полиморфизма гена 1ЮТ1А1 и токсичности иринотекана в платиносодержащих режимах ПХТ у больных распространенным/рецидивирующим РШМ представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Влияние полиморфизма гена иОТ1А1 на токсичность химиотерапии иринотекана в платиносодержащих режимах лечения (N=80).

Генотип ШТ1А1 Число больных,% Токсичность N / %

нейтропения диарея

I 11 III IV I 11 III IV

6/6 45/56,3 19/42 18/40 8/18 0/0 35/77,8 10/22,2 0/0 0/0

6/7 28/35 11/39,3 10/35,7 6/21,4 1/3,6 19/67,8 3/10,7 5/17,9 1/3,6

7/7 7/8,7 2/28,6 1/14,3 1/14,3 3/42,8 3/42,8 1/14,3 0/0 3/42,8

У 7 больных генотип гена иС'П А1 оказался 7/7 (7 повторов тимин-аденин в гене), т.е максимально прогностически значимым. При проведении режима химиотерапии с использованием иринотекана и производных платины была выявлена корреляция между наличием данного генотипа и развитием тяжелых токсических проявлений - диарея 3-4ст. была у 42,8% больных, нейтропения 3-4ст. - у 57,1%. У большинства пациенток (45) генотип 1ЮТ1А1 оказался 6/6, в этой группе диареи 3-4ст. не отмечалось, нейтропения 3-4ст. зафиксирована у 18% женщин. В группе с генотипом 6/7 было 28 женщин, диарея 3-4ст. была у 21,5% больных, нейтропения 3-4ст. - у 25%. В одном случае у пациентки в группе иринотекан+карбоплатин с генотипом 6/7 после 1-го введения иринотекана отмечалась нейтропения 4ст., и диарея 4ст., с последующим развитием динамической тонкокишечной непроходимости, что послужило поводом для последующей редукции дозы иринотекана на 25%. В остальных случаях, в том числе в 3 группе, где доза иринотекана составляет

120мг/м2, токсичности 3-4 ст. не отмечалось. Редукция дозы иринотекана на 25% в связи с токсичностью 3-4ст. была произведена у 12 из 80 больных РШМ.

Полученные нами данные совпадают с литературными и свидетельствуют о том, что определение полиморфизма гена UGT1A1 для всех больных, получающих ПХТ с использованием иринотекана с целью прогнозирования тяжелых токсических реакций, является диагностически важным и требует дальнейшего изучения.

Определение опухолевого маркера плоско клеточного РШМ (SCC)

Большое значение в клинической онкологии имеет определение опухолевого маркера SCC при раке шейки матки. При плоскоклеточном РШМ уровень SCC повышен в среднем у 56% больных, при аденокарциноме — у 2125%. Чувствительность SCC при плоскоклеточном РШМ, по данным различных авторов, доходит до 87%, при специфичности - 90-91%. Причем, уровень маркера во многом зависит от стадии заболевания, а также от объема опухолевых масс (Potter ME, Hatch KD и соавт., 2000).

В связи с этим, у 80 из 128 больных в данном исследовании проводилось изучение сыворотки крови на наличие и уровень маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до начала лечения и через каждые 2 курса химиотерапии. У половины больных - 40 (50%), SCC до лечения был в пределах нормы (до 1,5 нг/мл). У второй половины пациенток отмечалось исходное повышение уровня маркера в сыворотке крови.

При анализе полученных результатов выявлено, что у 38 из 40 больных с исходно высоким SCC отмечена тенденция снижения уровня маркера после 4-6 курсов лечения. В случаях полного эффекта лечения у 11 из 40 пациенток зарегистрировано снижение повышенного маркера SCC до нормы. При частичной регрессии или стабилизации опухолевого процесса у 20 из 40 больных уровень SCC оставался выше нормы на фоне лечения, однако отмечалась тенденция к снижению. У 55 из 80 пациенток рост маркера SCC на

26

фоне химиотерапии прямо коррелировал с прогрессированием заболевания. Выживаемость больных с распространенным/рецидивирующим РШМ с уровнем маркера до 1,5нг\мл и более 1,5нг/мл была одинаковой и составила в среднем 12,5 мес.

Таким образом, определение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (БСС) в динамике имеет важное значение в мониторинге заболевания при использовании химиотерапии I линии распространенного/рецидивирующего РШМ. Отмечено снижение БСС до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины.

ВЫВОДЫ.

1. Режимы комбинированной химиотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при распространенном/рецидивирующем РШМ в качестве I линии лечения, позволяя получать объективный эффект (полная+частичная регрессия) у 40-45,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 мес. до 7 мес. Изученные режимы (иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин) по своей противоопухолевой активности существенно не различались, однако характеризовались разной переносимостью.

2. Максимальная эффективность I линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ достигнута при использовании комбинации иринотекан+цисплатин. Общий ответ составил 45%, включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана времени до прогрессирования равна бмес., медиана общей выживаемости - 17мес.

3. Режимы химиотерапии иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин обладают равной эффективностью. Общий

ответ на лечение составил 45,7% и 40% соответственно, включая 8% и 9,4% полных регрессий соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 7мес. и 4мес. соответственно. Медиана общей выживаемости составила Юмес. и Юмес. соответственно.

4. Наибольшая токсичность I линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего PLLIM отмечена при использовании режима иринотекан+цисплатин. Преобладала гематологическая токсичность III и IV ст. - у 30% больных.

5. Минимальная токсичность I линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+оксалиплатин. Гематологическая токсичность III и IV ст. была у 4,5% больных, периферическая нейропатия I и II ст. - у 50% пациенток. Нефротоксичность III-IV ст. отсутствовала.

6. Эффективность режима гемцитабин+капецитабин в качестве химиотерапии II линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ оказалась низкой и составила - 9%. В связи с этим использование данного режима нецелесообразно.

7. Определение полиморфизма гена UGT у больных распространенным/рецидивирующим РШМ при лечении препаратами платины и иринотеканом в дозе 65мг/м2 и 120мг/м2 является прогностически важным и требует дальнейшего изучения.

8. В результате проведенного исследования отмечено снижение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины, что указывает на возможность использования данного маркера для мониторинга больных РШМ в процессе лечения.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Одинцова A.C., Хохлова C.B., Горбунова В.А. Комбинация иринотекан+цисплатин у больных с распространенным раком шейки матки. Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием. «Проблемы современной онкологии». -Барнаул.- 2009. С. 179-180.

2. Одинцова A.C., Хохлова C.B., Горбунова В.А. Новый режим химиотерапии метастатического рака шейки матки. Материалы VII съезда онкологов России. «Совершенствование медицинской помощи при онкологических заболеваниях, включая актуальные проблемы детской гематологии и онкологии»,- Москва- 2009. - Т2.- С.65.

3. Горбунова В.А., Одинцова A.C., Хохлова C.B. Таргетная терапия диссеминированного рака шейки матки. Опухоли женской репродуктивной системы Москва - 2009. -№№ 3- 4.- С.65.

4. Горбунова В.А., Одинцова A.C., Матякин Г.Г. Лучевая диагностика и таргетная терапия диссеминированного рака шейки Матки. Кремлевская медицина Москва - 2010 - №4.- с.80-82.

5. Gorbounova V., Khokhlova S., Orel N., Odintsova A. First-line chemotherapy with Cisplatin(Cp) and Irinotecan (CPT-11) in patients with advanced/recurrent cervix cancer: A pilot study. 19lh International Congress on Anti Cancer Treatment 2008; P0147, p.254.

Подписано в печать 23.12.10 Формат 60x84/16 Бумага офисная «5уек)Сору». Тираж 100 экз. Заказ № 1096 Отпечатано на УМТ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН 115478, Москва, Каширское ш., 24

Актуальность темы

В настоящее время рак шейки матки (РШМ) является одной из нерешенных проблем современной онкологии. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тысячи больных РШМ (9,8% среди всех злокачественных новообразований), в России — 12,7 тысяч, что составляет 5,1% онкологических заболеваний у женщин.

В России в структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%, из них РШМ занимает 2-е место: удельный вес рака тела матки, рака шейки матки и рака яичников равны 6,2, 5,8 и 5,2% соответственно. Наивысшая заболеваемость отмечена в развивающихся странах, на которые приходится около 78% всех случаев рака женской репродуктивной системы, при этом доля РШМ достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин, в развитых странах — 4,4%. В развитых странах Европы и Америки, а также в России стандартизованные показатели заболеваемости относительно низки — менее 14 на 100000 населения. В странах Европейского Союза они колебались в диапазоне от 7 до 15 на 100000 населения [3].

У женщин в России с возрастом РШМ смещается с 1-го рангового места (в возрастной группе 15-39 лет число заболевших составляет 17,8%) на 6-е ранговое место (в возрастной группе 55-69лет — 5,1%). Кроме того, в последние годы четко прослеживается увеличение заболеваемости РШМ у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост равен 2,1% [3]. При анализе динамики заболеваемости в период с 1999-2004 гг. отмечается прирост числа заболевших женщин опухолями шейки матки на 6,2%. В России более 6 тысяч больных ежегодно умирает от РШМ, что составляет 4,6% всех случаев смерти от злокачественных новообразований у женщин. При этом стандартизованный показатель смертности от РШМ на 100 ООО россиянок равен 5,2.

Средний возраст умерших от РШМ 61 год. При анализе динамики смертности не отмечается увеличения числа заболевших женщин опухолями шейки матки в период с 1999 по 2004 гг. Следует отметить, что смертность от рака шейки матки в среднем в России в 2004 г. была в 2 раза ниже, чем заболеваемость. Однако, у женщин в возрасте от 20 до 40 лет РШМ является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями женской половой сферы, достигая 60%.

Показатели 5-летней выживаемости вариабельны: относительно благоприятный прогноз отмечен в странах с низким риском рака шейки матки (в США — 69% по данным SEER — Surveillance, Epidemiology and End Results, в Европейских странах — 59%). Наряду с этим имеются сведения о низких цифрах отдаленной выживаемости больных РШМ III стадии на уровне 18-27% [10].

На момент первичной диагностики у 40-46% заболевших обнаруживается III—IV ст. заболевания [13].

Особую проблему представляют больные с первично-распространенной формой заболевания, а также пациенты с рецидивом и/или отдаленными метастазами после проведенного ранее радикального лечения, включающего в себя хирургическое вмешательство и химиолучевую или лучевую терапию.

Основным видом лечения больных рецидивирующего и метастатического РШМ является системная химиотерапия, которая носит в основном, паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапевтического лечения не превышает 10-35%. Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/метастатического РШМ связаны как со значительной резистентностью опухолевых клеток к современным цитостатикам, так и отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии (ПХТ). Кроме того, при местных рецидивах РШМ после проведенной ЛТ возникают выраженные фиброзные изменения тканей с облитерацией сосудов малого таза, нарушающие транспорт цитостатиков к опухоли, что приводит к снижению эффективность лечения. Одновременно предшествующее облучение малого таза способствует уменьшению резервов костномозгового кроветворения, повышая вероятность токсичности химиотерапии и, в ряде случаев, вызывает необходимость редукции доз цитостатиков. Обычно используют комбинации на основе препаратов платины. При распространенном/рецидивирующем РШМ возможно использование комбинаций цисплатина с иринотеканом, винорельбином, гемцитабином, топотеканом, паклитакселом, обеспечивающих в среднем 11% полных и 27% частичных регрессий с медианой времени до прогрессирования 12 мес., медианой общей выживаемости — 9 мес. Развитие тяжелых почечных нарушений часто препятствует применению цисплатина, поэтому актуальным представляется разработка новых режимов химиотерапии с использованием менее нефротоксичных препаратов.

Комбинированная химиотерапия является основой лечения больных диссеминированным РШМ. В последнее время в практику вошло большое количество новых эффективных цитостатиков (ингибиторы топоизомеразы I — иринотекан, топотекан, таксаны — паклитаксел, антиметаболиты — гемцитабин, капецитабин), которые могут быть изучены при относительно резистентном к химиотерапии РШМ.

Цель исследования

Целью исследования является улучшение непосредственных и отдаленных результатов лечения, повышение качества жизни больных распространенным/рецидивирующим раком шейки матки с использованием новых схем комбинированной химиотерапии первой и второй линии.

Задачи исследования

1. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ: иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

2. Изучить токсичность новых схем химиотерапии первой линии в лечении распространенного/рецидивирующего РШМ — иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин в сравнении с режимом иринотекан+цисплатин.

3. Изучить непосредственную эффективность, продолжительность регрессии, выживаемость без прогрессирования при использовании схемы второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.

4. Изучить токсичность схемы химиотерапии второй линии распространенного/рецидивирующего РШМ — гемцитабин+капецитабин.

5. Оценить прогностическое значение уровня изофермента глкжуронилтрансферазы (1ЮТ1А1) среди больных с распространенным/рецидивирующим РШМ для прогнозирования токсичности химиотерапии комбинаций, содержащих иринотекан.

6. В процессе ПХТ распространенного/рецидивирующего РШМ изучить динамику и прогностическое значение маркера плоскоклеточного рака шейки матки (8СС).

Научно-практическая значимость

Впервые в России на большом клиническом материале проведена многофакторная оценка новых режимов первой и второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего рака шейки матки с использованием иринотекана, оксалиплатина, капецитабина и гемцитабина.

Впервые показана равная высокая общая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин — 45% с медианой времени до прогрессирования 7,5 мес. и иринотекан+карбоплатин с уровнем общего ответа 45% и медианой времени до прогрессирования 4,7 мес. В результате исследования впервые показана низкая эффективность второй линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ с использованием гемцитабина+капецитабина. В связи с этим, дальнейшее применение указанной схемы лечения признано нецелесообразным. Выполнение данной работы позволило значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения, а также повысить качество жизни указанной категории пациенток. Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных учреждений (отделение химиотерапии РОНЦ РАМН, ФГУ ЦКБП УДП РФ).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста. Содержит введение, 4 главы, обсуждение результатов, заключение, выводы, указатель литературы, включающий 14 отечественных и 73 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 39 таблицами, 10 рисунками, 2 фотографиями.

выводы

1. Режимы комбинированной химиотерапии на основе иринотекана и производных платины эффективны при распространенном/рецидивирующем РШМ в качестве 1 линии лечения, позволяя получать объективный эффект (полная+частичная регрессия) у 40-45,7% больных с медианой времени до прогрессирования от 4 мес. до 7 мес. Изученные режимы (иринотекан+цисплатин, иринотекан+карбоплатин, иринотекан+оксалиплатин) по своей противоопухолевой активности существенно не различались, однако характеризовались разной переносимостью.

2. Максимальная эффективность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ достигнута при использовании комбинации иринотекан+цисплатин. Общий ответ составил 45%), включая 12,5% полных и 32,5% частичных регрессий. Медиана времени до прогрессирования равна бмес., медиана общей выживаемости — 17мес.

3. Режимы химиотерапии иринотекан+карбоплатин и иринотекан+оксалиплатин обладают равной эффективностью. Общий ответ на лечение составил 45,7% и 40% соответственно, включая 8% и 9,4% полных регрессий соответственно. Медиана времени до прогрессирования равна 7 мес. и 4 мес. соответственно. Медиана общей выживаемости составила Юмес. и Юмес. соответственно.

4. Наибольшая токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+цисплатин. Преобладала гематологическая токсичность III и IV ст. — у 30% больных.

5. Минимальная токсичность 1 линии химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ отмечена при использовании режима иринотекан+оксалиплатин. Гематологическая токсичность III и IV ст. была у 4,5% больных, периферическая нейропатия I и II ст. — у 50% пациенток. Нефротоксичность III—IV ст. отсутствовала.

6. Эффективность режима гемцитабин+капецитабин в качестве химиотерапии II линии лечения распространенного/рецидивирующего РШМ оказалась низкой и составила — 9%>. В связи с этим использование данного режима нецелесообразно.

7. Определение полиморфизма гена UGT у больных распространенным/рецидивирующим РШМ при лечении препаратами

2 2 платины и иринотеканом в дозе 65 мг/м и 120 мг/м является прогностически важным и требует дальнейшего изучения.

8. В результате проведенного исследования отмечено снижение уровня маркера плоскоклеточного РШМ (SCC) до нормы на фоне полного эффекта комбинированной химиотерапии с использованием иринотекана и препаратов платины, что указывает на возможность использования данного маркера для мониторинга больных РШМ в процессе лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Рак шейки матки в нашей стране и за рубежом остается актуальной проблемой онкологии. Это связано с молодым возрастом заболевших и сохраняющейся тенденцией увеличения темпов роста заболеваемости данной опухолью в последние десятилетия. Острота проблемы также связана с поздней диагностикой опухоли — III, IV стадия заболевания выявляется у 40-46% заболевших. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет — ежегодный прирост составляет 2,1%.

Существующие в настоящее время методы лекарственного лечения диссеминированного РШМ нуждаются в совершенствовании, поскольку до последнего времени не разработаны высокоэффективные схемы лечения.

В связи с этим, указанная работа ставила своей целью оценить новые режимы комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ.

В исследовании проанализирована эффективность лечения и токсичность 3-х новых схем комбинированной химиотерапии распространенного/рецидивирующего РШМ. Комбинация иринотекан+цисплатин. использовалась у 40 больных. Оценена непосредственная эффективность режима (45%), медиана времени до прогрессирования составила бмес., медиана общей выживаемости — 17 мес. Токсичность III—IV ст. преимуществыенно гематологическая — 40% больных.

При использовании комбинации химиотерапии иринотекан+карбоплатин у 35 больных отмечена сравнимая с первой группой эффективность. Общий ответ равен 45,1%. Медиана времени до прогрессирования составила 7 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Гематологическая токсичность III—IV ст. выражена меньше, чем в первой группе — у 28,7% пациенток.

Третью группу составили 32 человека, которым проводилась комбинированная химиотерапия иринотекан+оксалиплатин. Общая эффективность уступала первым двум группам и составила 40,6%. Медиана времени до прогрессирования составила 4 мес., медиана общей выживаемости равна 10 мес. Параллельно с этим отмечена и меньшая степень гематологической токсичности.

Токсичность Ш-1У ст. статистически достоверно чще встречалась в первой группе. Статистических различий между второй и третьей группами по токсичности не было.

В качестве 2 линии лечения больных распространенным/ рецидивирующим РШМ проанализирована эффективность химиотерапии в режиме гемцитабин+капецитабин у 21 пациентки. Общая эффективность указанной схемы показала низкие результаты — 9%, в связи с чем, набор больных в эту группу был прекращен, и использование данного режима признано нецелесообразным.