Автореферат и диссертация по медицине (14.00.45) на тему:Ноотропы, цереброактивные вазодиляторы и артифициальные стабильные функциональные связи в лечении алкоголизма, не осложненного и осложненного черепно-мозговой травмой

СЧ^

На правах рукописи

ГОНЧАРОВ ОЛЕГ ВАЛЕРЬЕВИЧ

ООТРОПЫ. ЦЕРЕКГОАКТИВНЫЕ ВАЗОДИЛПТАТОРЫ И АРТИФИЦИАЛЬНМЕ СТАБИЛЬНЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫ!: СВЯЗИ В ЛЕЧЕНИИ АЛКОГОЛИЗМА, НЕ ОСЛОЖНЕНОГО И ОСЛОЖНЕННОГО ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМОЙ

14.00.45 - наркология'

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1998

Работе выполнена на кафедре нацкологии (зов. - про А.Я.Гринвнко) Санкт-Петербургской медицинской академ

последипломного образования МЭ РФ (ректор - проф. Н.А.Беляков) и отделении леченйя больных алкоголизмом Научно-исследовательско психоневрологического института имени В.М.Бехтерева МЗ РФ (директ - проф. М.М.Кабанов)

Неумный руководитель:

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор А.Я.Грииенко доктор медицинских' наук П.Д.Шабанов

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук профессор Б.М.Гуэиков доктор медицинских наук профессор А.Г.Софронов

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова

Защита состоится "' " 1998 г. в часов

заседании Специализированного диссертационного совета при Научн исследовательском психоневрологическом институте имени В.М.Бехтере Минздрава РФ (193019, Санкт-Петербург, ул.Бехтерева, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научн исследовательского психоневрологического института име

В.М.Бехтерева МЗ РФ по адресу: 193019, Санкт-Пвтербур уп.Бвхтерева, 3.

Автореферат разослан " 1990 года

Ученый секретарь диссертационного совета профессор

А.М.Шерешввский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема алкоголизма и проблема изучения ханиэмов нарушений высших функций мозга, в первую очередь памяти, сно взаимосвязаны. Во-первых, алкоголизм, как хроническое бопевание мозга, можно рассматривать как патологическое состояние, основе которого лежит сформированная энграмма памяти, определяющая тойчивость данного состояния {Бехтерева Н.П., 1980-1995; Шабанов Д., Бородкин Ю.С., 1909; Гриненко А.Я. и Др., 1993]. во-вторых, im применении этанола (однократном или хроническом) выявляются |сстр0йства обучения и памяти, внимания, мышления различной степени Фажемности [Arendt, 1994; Tyson, Schirmuly, 1994]. Последнее ¡стоятельство определяет возрастающий интерес к этой проблеме и >ебует разработки эффективных средств профилактики и лечения 1Тологического пристрастия к алкоголю.

Анализ литературы по вопросам терапии и профилактики (коголизма [Гриненко А.Я. и др., 1993; Морозов Г.В., 1993; Гузиков М. и др., 1996] показывает, что фармакологические средства его юфилактики отсутствуют, а лекарственная терапия несовершенна. 1едует отметить, что большинство нейротропных средств, используемых наркологии, прямо заимствованы из психиатрии без учета возможных ¡менений реактивности организма наркологических больных. В связи с гим применяемые средства не только не всегда могут обеспечивать зстаточный терапевтический эффект при печении нарушений высших кнкций мозга (мышление, память, внимание), но и приводить к «желательным, часто токсическим проявлениям, что резко снижает зчество лечения [Gabryel, Trzeclak, . 1994].

В последние годы существенно возросло число заболеваний и зстояний, при которых отмечаются нарушения функции памяти. К их хслу, помимо роста сосудистой патологии, травм мозга, постарения асепения, следует отнести значительное распространение хронического пкоголизма и других психических расстройств у взрослых и детей Гузиков Б.М., Мейроян A.A., 1988; Шабанов П.Д., 1998]. Несмотря на ерьеэные успехи в раэвитиии нейронаук, достигнутые во второй эловине XX столетия, фундаментальные исследования в области атофиэиологии и терапии мместИческих расстройств в эти годы яэвивались значительно менее интенсивно, чем соответствующие

исследования ненарушенной памяти [Бехтерева Н.П., 1988; Бородки Ю.С., Шабанов П.Д.. 1989: Вартанян Г;А., Кпе+гентьев Б.И., 1993].

В настоящее время сделаны первые попытки выработки стратеги фармакологической коррекции нарушений высших функций мозга пр алкоголизме [Гриненко А.Я. и др., 1993; Шабанов П.Д. и др., 1993] Однако, к сожалению, эти исследования скорее единичны, нежели имею систематический характер. Вместе с тем, преодоление таких важны симптомов хронического алкоголизма, как алкогольная анозогнозия лежит, по-видимому, через улучшение интеллектуально-мнестически функций пациентов.

Вследствие этого целью настоящего исследования явилас клиническая оценка эффективности лечения нарушений высших функци мозга (памяти, внимания) у больных алкоголизмом с выраженно фигчческой зависимостью (II стадии), не осложненным И осложнении черепно-мозговой травмой (ММТ), с помощью фармакологически препаратов различных групп (адреноблокаторов, вазоактивных ноотропов, нейропептидов), а также поиск способов закреплени результатов положительного лечения алкоголизма с помощью арти фициальных стабильных функциональных связей второго типд (АСФС-П).

В задачи исследования входило:

1. Изучить нарушения отдельных видов памяти и внимания больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, н осложненным и осложненным ЧМТ.

2. Сравнить эффективность лечения нарушений памяти и внимани при алкоголизме с выраженной физической зависимостью с помощь адреноблокаторов, вазоактивных препаратов, ноотропов нейропептидов.

3. Разработать рекомендации по лечению нарушенных высши функций мозга (памяти, внимания) у больных алкоголизмом с выраженно физической зависимостью, не осложненным и осложненным ЧМГ, с помощь изученных фармакологических средств.

4. разработать и апробировать метод закрепления аверсии алкоголю с помощью АСФС-II.

Научная новизна. В клинических исследованиях по коррекци нарушений высших функций мозга (памяти, внимания) у больнь алкоголизмом с выраженной физической зависимостью продемонстрирован

ысокая эффективность адреноблокаторов (пирроксан), ноотропных рвпаратов (пирацетам, баклофен, бемитил, этимизол), цереброактиеных аэодилятаторов (дибазола, ииннаризина) и нейропептидов (арг-8-азопрессин) в улучшении исследованных форм памяти (оперативная, ратковременная, долговременная, консолидация памяти) и внимания концентрация и интенсивность внимания, точность выполнения раооты, пособность переработки информации в зрительном анализаторе), оказано, что для коррекции мнестических расстройств при лкоголиэме, не осложненном ЧМТ, наиболее целесообразно спользование адраноблока!торое (пирроксан), ноотропов (пирацетам, тимияол), а также нейропептидов (арг-8-вазопрессин) в виде онотерапии или их сочетанного применения при относительно епродолжительном (прогностическом) курсе лечения (2-3 недели). При лкоголизме, осложненном ЧМТ, наибольшую терапевтическую ффективность в отношении нарушений высших функций мозга оказывают репараты с ноотропным типом действия (пирацетам,. бемитил, баклофен) цереброактивные вазодилятаторы (дибазол, циннаризин). При этом азоактивные средства оказывают благоприятное воздействие в основном а мнестические расстойства, тогда как ноотропные препараты в равной тепени на нарушения памяти и нарушения внимания.

При участии автора разработан и апробирован метод закрепления версивной реакции на алкоголь с помощью формирования АСФС-П. энный метод позволяет более быстро и эффективно формировать аверсию а алкоголь, которая сохраняется по крайней мере в течение 60-75 ней, т.е. в три раза дольше, чем при обычном, способе применения етодов условно-рефпекторной аверсивной терапии.

Теоретическая и научно-практическая значимость. Показано, что, больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью ушественно снижены показатели всех исследованных форм памяти кратковременная, оперативная, процесс консолидации и в меньшей тепени долговременная память), внимания и работоспособности больных интенсивность и концентрация внимания* точность выполнения работы, ропускная способность зрительного анализатора). ЧМТ усиливает потенцирует) данные нарушения, особенно показатели оперативной и [олговременной памяти, а также концентрации внимания и точности исполнения работы.

Теоретическое обоснование использования адреноблокаторов, цераброактивных вазод..лят<атооов, Ноотропов и нейропептидов дл! лечения мнестических расстройств позволило разработать > апробировать конкретные схемы лечения указанных нарушений у больны) алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, не осложненным i осложненным ЧМТ.

Весьма интересной в практическом отношении следует считап возможность более быстрого образования и длительного сохранени) аворсивной реакции на алкоголь, вырабатываемой с использование» метода АСФС-П. При этом сформулирован принципиально важный вывод ( том, что эффективность формируемых АСФС-П для закреплени: авоосивной реакции на алкоголь повышается, если для формирована ACtC-II используются частоты Фотостимуляции, близкие к альфа-ритм .электроэнцефалограммы. Подобные схемы лечения внедрены i чяркологическую практику Ленинградского областного диспансера апробированы в межрайонных наркологических диспансерах Ленинградско! области, включены в практические разработки и лекционный материя; кафедры наркологии Санкт-Петербургской медицинской академт последипломного образования и отделения нарколргии Научно исследовательского психоневрологического института им

В.М.Бехторева, Санкт-Петербург.

Апробацня__работы. Материалы диссертации доложены на I

Соловецком форуме "Человек и общество: психическое здоровье экология культуры" (г.Архангельск, 1992); Российской конференци "Антигилоксанты и актопоотекторы" (г.Санкт-Петербург, 19 9 4) международной конференции "Региональные аспекты сопремонно оддиктологии" (г.Томск. 1994): 3-ей международной конференции "СПИЛ рак и родственные проблемы" (г.Санкт-Петербург. 1995): научны заседаниях Отдала фармакологии НИИЭМ РАМН (г. Санкт-Петербург, 1990 1991): научном заседании кафедры наркологии Медицинской академи послодиппомног'о'образования ( г . Санкт-Петербуог , 1997 ).

Апробация работы состоялась на научном заседании кафедр наркологии Санкт-Петербургской медицинской пкадгмии последнпломног образования о марте 199В года.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 1?6 страница машинописи, рклхшаог введение, обзор литературы, методическую часть

эультаты собственных исследований, обсуждение' результатов, выводы список литературы, иллюстрирована 17 таблицами. Библиографический ззатель содержит 222 источникав, в том числе 94 отечественных и 3 зарубежных авторов.

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

МЕТОДИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

Клинический отбор пациентов для исследования. Были исследованы ♦ больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью (II алии), мужчин в возрасте 26-45 лет, госпитализированных в чинградский областной наркологический диспансер в 1986-1994 гг., и здоровых добровольца.

Исследования по лечению . нарушений памяти проводили у 231 тьного алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, не южненным или осложненным ЧМТ. В анамнезе части из них (91 диент) отмечали наличие черепно-мозговой травмы (ЧМТ) различной гпени тяжести (в' основном, средней и тяжелой степени, тровождавшихся потерей сознания). Все больные характеризовались сутствием клинически определяемых выраженных нарушений мышления, тяти, эмоций. Сроки злоупотребления алкоголем составляли 10-15 г.. Лечение лекарственными препаратами начинали через месяц после зтупления больных в стационар.

Исследование показателей памяти и мышления у здоровых бровольцеа и больных алкоголизмом. Состояние различных форМ памяти учали методами Т.Т.Джамгарова, В.Л.Марищука и Г.Н.Хиловой тератйвная память), Г.Эббингауза и А.р.лурия (кратковременная и лговремемная память, консолидация памяти) в модификации С.С.Лосева эсев С.С., Шабанов П.Д., 1985]. • Психологическое исследование пьных проводили перед назначение лечения и непосредственно после го.

Исследование показателей внимания у здоровых добровольцев и пьных алкоголизмом. Состояние внимания у пациентов изучали с мощью методики "кольца Ландольта" [Рубинштейн С.Я., 1972], эволяюшей исследовать концентрацию и переключаемость внимания, редепить скорость переработки информации в зрительном анализаторе,

изучить динамику работоспособности. Время выполнения тест составляло 5 минут. Результаты обрабатывали с помощью специальног ключа или трафарета.

Фармакологические методы коррекции нарушений высших функци мозга у больных алкоголизмом. Лечение нарушений высших функций, мозг у больных алкоголизмом начинали через 30-35 дней после поступлени больных в стационар и проведения деэинтоксикационного лечения Пациенты были разделены на две группы - без ЧМТ и с ЧМТ в анамнезе.

В первой группе больных алкоголизмом, в- анамнезе которых н регистрировали ЧМТ, выделяли следующие подгруппы пациентов получавших: 1) плацебо (таблетки, содержавшие крахмал и сахарозу) 2) пирроксан (таблетки 0,015 г 3 раза в день); 3) обзидан (таблетк 0,04. г 3 раза в день): 4) гидергин (таблетки 0,00025 г 3 раза дочь): 5) меридил (таблетки 0,01 г 1 раз в день); в) пирацета (капсулы 0,4 г 3 раза в день); 7) этимизол (таблетки 0,1 г 3 раза день); 8) арг-в-вазопрессин (капли интраназально 3 раза в день, 4 мкг/сутки); 9) пирацетам + арг-8-вазопрессин: 10) этимизол + арг-8 вазопрессин; 11) меридип ♦ пирацетам + арг-8-ваэопрессин: 12 меридил + этимизол: 13) меридил + этимизол + арг-8-вазопрессин. Кур лечения в группах 2-4 составлял 10 дней. в группах 5-12 соответственно, 15 дней. Исследование проводили двойным слепы методом. Эффективность лечения препаратами сравнивали с действие плацебо. • •

В группе больных алкоголизмом. перенесших ЧМТ, выделял следующие подгруппы пациентов, получавших: 1) ппаиебо (таблетки п 0,15 г 3 раза в день); 2) ноотропил (капсулы по 0.4 г 3 раза день): 3) этимизол (таблетки по 0,15 г 3 раза в день): 4) баклофе (таблетки по 0.25 г 3 раза в день); 5) дибазол (таблетки по 0.1 г раза а день): 8) циннаризин (таблетки по 0,025 3 раза в день); 7 бемитил (таблетки по 0,3 г 3 раза в дёнь). Исследование так* проводили двойным слепым методом.

Формирование артифициапьных_стабильных функциональных связе

^^--"етод закрепления »версии к этанолу. С помощью АСФС можм стабилизировать и закрепить результаты условно-рефлекторно аверснпной терапии алкоголизма. Исследования проведено на 37 больны алкоголизмом с выраженной физической зависимостью. Больные методо

лучайной выборки были разделены на 4 группы в соответствии с видом 1вчения. Условно-рефлекторную выработку аеерсии к алкоголю проводили радиционным - методом. С целью закрепления выработанной в течение 1врвых пяти дней аверсии в в-8-ой дни е первой группе осуществляли гармироеание АСФС-П в соответствии с ранее описанными методиками Смирнов В.М. и др., 1987]. Прочность выработанной аверсивной >еакции проверяли через 20-75 дней поспе окончания лечебного курса Случевский Ф.И. . и др., 1986]. Параметры поддерживающей ютостимуляции были аналогичны таковым при активации матрицы.

Статистические методы обработки результатов исследования. 1ыборка для каждой группы составляла 8-15 больных, данные указаны в ¡оответствующих таблицах результатов исследования. Результаты ^следований обрабатывали статистически с использованием t-критерия ¡тьюдента и непараме+рическ^х методов статистики, в частности, U-сритерия Вилкоксона-Манна-Уитни, а также таблиц. B.C.Генеса (1967).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности нарушений высших функций мозга (памяти, внимания) у больных алкоголизмом

Разработка методов фармакологического воздействия на механизмы (юрмирования, хранения и воспроизведения энграмм памяти представляется весьма важным и перспективным направлением в лечении алкоголизма, особенно если рассматривать это заболевание с позиции теории об устойчивом патологическом состоянии мозга [Бехтерева Н.П., 1980-1995]. Если же учесть способность фармакологических агентов злиять не только на мнестическую функцию, но и активно изменять терцепцию, уровень внимания, активного бодрствования, влиять на установку, эмоциональный статус, а также функциональной состояние «отивационных подкрепляющих систем мозга, становится понятной эажность фармакологического воздействия на все эти процессы с целью эптимйэации психотерапевтической работы.

Исследовали особенности процессов памяти у больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью и возможности коррекции ее нарушений с помощью различных фармакологических агентов. Нами наблюдался 231 больной алкоголизмом с высаженной физической

зависимостью, госпитализированный в Ленинградский области наркологический диспансер, мужчины в возрасте 28-45 лет. Сро злоупотребления этанолом составляли 8-16 Лет. Лечение исследуемы препаратами начинали через 30-35 дней после поступления больных стационар. Назначение препаратов проводили короткими курсами Модней). Перед назначением лечения и непосредственно после е окончания осуществляли психологическое обследование больных.

Исследование памяти у здоровых испытуемых и больн< алкоголизмом с выраженной физической зависимостью без ЧМТ в анамне и перенесших ЧМТ средней и тяжелой степени показало (табл. 1), что больных алкоголизмом значительно снижены характеристики оперативно кратковременной памяти и процесса консолидации. Показате долговременной памяти при этом не отличались от контрольн! значений. У пациентов с ЧМТ в анамнезе отмечали более глубок нарушения всех видов памяти, включая и долговременную. Аналогичн! изменения регистрировали и в отношении процессов внимания.

Таблица 1. Показатели памяти у здоровых добровольцев и 6ольн1 алкоголизмом с выраженной физической зависимостью

Число Показатели памяти

Группы наблюдений туемых Оператив- Ксатковре- . Долговое- Консопида

в ная менная менная имя

группе (баллы) (число слов) (число . (число лре

слов) дьявлений

Здоровые добровольцы

(контроль) 12 122,4+4,1 в.4+0,6 7,1+0,9 4.5+0,5

Больные алкоголизмом

без ЧМТ 33 75.6+6,1«» 4,4+0,4* 7,8+0,3 5.7+0.4«

Больные алкоголизмом,

перенесшие ЧМТ 91 .56.7 + 5,9««»5.3+0. 2« 5.1+0,4«* 6.6+0.3«

Примечание. «Р<0.05: «"Р<0.01 добровольцев: *Р<0,05 по отношению ЧМТ.

по отношении к к группе больных

группе здоров! алкоголизмом б(

|блица 2. Показатели внимания у11больных алкоголизмом с высаженной 13ИЧеской зависимостью, перенесших ЧМТ

Число

Показатели внимания

>уппы наблюдений туемых Скорость КонценТра- Точность Интенсив-

в переработ- ция работы ность

группе ки инфор- внимания (А) внимания мации (С) (Е) (И)

юровые

>бровольцы

(онтроль)

>льные

1К0Г0ЛИЗМ0М 53 ЧМТ

тьные

1К0Г0ЛИЗМ0М, гренесшие ЧМТ

12 0,60+0,04 590,9+21,4 21,1+0,39 3,50+0,05

33 0,51+0,03 550,6+16,3 17,27+0,31 3,08+0,06

91 0,47+0,03 438,9+26,7*13,01+0,54*2,46+0,09

Примечание. *Р<0,05; *»Р<0,01 по отношению к группе здоровых эброеольцев: #Р<0,05 по отношению к группе больных алкоголизмом без /1Т.

Из таблицы 2 видно, что у больных алкоголизмом прогрессивно ■жжаются все исследованные показатели внимания и работоспособности, частности, наиболее значимое ухудшение процессов внимания отмечали пациентов, перенесших ЧМТ, а именно, показателей концентрации и нтенсивности внимания и в меньшей степени скорости переработки нформации в зрительном анализаторе, а также в точности выполнении аботы.

Фармакологическая коррекция нарушений высших функций мозга при алкоголизме, не осложненном черепно-мозговой травмой

В первой серии исследований коротким курсом (10 дней) назначали репараты, обладающие выраженным синаптотропным адренергнчяским ейстйием - пиррокеан (альФа-адремоблокатор), обзидан (бега-дреноблокатор) и гидергим, представляющий собой смесь егйдрированных алкалоидов спорыньи, традиционно применяемых для еченил нарушений мозгового кровообращения (табл. 3).

Таблица 3. Влияние адренергических средств на показатели памяти больных алкоголизмом

Пока- Число

Показатели

Группы наблюдений ситель-

отно- туемых Оператмв- Крат ковре- Долговре- Консолида-

ная

менная

менная

ция

ио ле-групле (баллы) (число слов) (число (число пре-

чения слов) дьявлений)

Контроль До 11 62, ,5+14,2 4, 8+0, ,5 в, ,6+0.7 6,8+0,9

(плацебо) После 82, ,3+12,8 4, 1+0, ,4 4, , 9+0,6 7,5+1,1 •

Пирроксан До 10 39, ,2+9,9 3, 0*0 ,4 ■4, , в+0,5 8,4+0,8

0,015 г После 54, ,8+13,1 5, 6+0, ,6« 4, ,0+0,4 7,8+0.9

Обзидан До 12 76, ,2+5,2 4, 5+0, ,4 в, ,9+0,8 8,8+0,8

0.04 г После 87, ,8+5,8« 5, 5+0, ,4». 7, , 4+0,7 7,6+0,7

Гидергин До 8 125, ,7+10,1 5, 0+0, ,6 6, ,8+0. в 7.4+0,8

0,00025 Г После 108, 1 св | 1 + 1 ш 1 <е • н 4, 6+0, ,5 5, , 8+0.5 9,2+0,9

Примечание. препаратами.

*Р<0,05 по отношению к показателям до печень

Видно, что пирроксан достоверно улучшал покаэато/ кратковременной памяти, а обзидан - оперативной и кратковременн< памяти. Остальные значения не отличались от контрольных (плацебо), противопопожиость адреноблокаторам, гидергин, не меняя показатеп< кратковременной, долговременной и консолидации памяти. сннж! уровень оперативной памяти. Аналогичное действие адреноблокатор< обэидана и пирроксана отмечено и при альтернативной оценке эффект; При этом найдено, что оба этих препарата увеличивают процент больж с улучшением показателей кратковременной памяти за счет уменьшен процента пациентов без видимого эффекта от лечения или с ухудшени состояния данного вида памяти. 8 этих условиях гидергин достовер и» менял ни одного из исследованных показателей памяти.

Во второй серии исследований' оценивали эффективное психостимулятора меридипа, ноотропных препаратов пиранетама этимизола, а также нейропептида ярг-8-вазопрессина для печен нарушений памяти у больных алкоголизмом. Схема лечения повтори приведенную выше. Отличием являлось то. что препараты назначали

качестве монотерапии или в комбинации друг с другом. Курс лечения составлял 15 дней. Эффективность лечения препаратами сравнивали с действием плацебо.

Монотерапия нарушений памяти с помощью указанных выше препаратов выявила следующие закономерности. В результате лечения больных алкоголизмом меридилом найдено, что препарат стимулирует кратковременную память и процесс консолидации и несколько ухудшает долговременную память (табл. 4). Пирацетам и в меньшей степени этимизол облегчали оперативную память, а этимизол, кроме того, улучшал консолидацию и хранение следа в долговременной памяти (при альтернативной оценке эффекта), Арг-8-вазопгэессин оказывал положительное действие на показатели кратковременной памяти.

Таблица 4. Влияние монотерапии меридилом, пирацетамом, этимизолом и арг-8-вазопрессином на показатели памяти у больных алкоголизмом

Группы

Пока- Число затель ислы-отно- туемых

Показатели Оператив- Кратковре

памяти

Долговое- Консолида-

наблюдений ситель-но печения в -группе ная менная (баллы) (число слов) менная (число слое) ция (число предъявлений )

Контроль Ло 19 75,4+7.7 5.1+0, ,4 7 .4 + 0 .5 7 .7+0,5

(плацебо) После 88,9*7.8 4,8+0, ,5 6 .2+0,8 7, ,8+0,4

Меридил До 8 82,8*20,7 4,3+0. , 4 в ,8+0, , 7 9, ,6+0,7

0.01 г После 54,0+12,3 6,0+0, ,3* 4 , 9»1 . , 1 • 6 .5+1,2«

Пиряцетам До 7 89.5+14.4 3,4+0, ,9 8 .0 + 0, ,6 . 4, , 7+0,9

0.4 г После 116,6+9,3« 3,7+0, ,9 7 , 7 + 1 , ,4 4, ,7+1.2

Этимизол До 1 4 66.9+12,8 4,5+0, ,3 в , 34 0, ,6 5, ,8+0.8

0.1 г После 85.8+4,8« 5,2+0, 2« 8 • в±°' , 1 6, , 3+0.7

Арг-8-ваэо-

прессин До . 9 7 4.9+11.5 4,4+0, 9 7 , 3+1 , ,2 8, ,2+1.1

40 мкг/сут После 104,4+12,9« 4,6+0, 9 в ,4+1 , 2 7, , 3+0.9

Примечание. •Р<0,05 по отношению к показателям ДО лечения

препаоатпми.

Сочетание.е применение существенно стимулировало

пирацетама с кратковременную

арг-8-память

ваэопрвссином и процесс

консолидации, а комбинированное использование меридила, пирацетама и арг-8-вазопрессина улучшало показатели оперативной и кратковременной памяти, а также процесс консолидации при некотором снижении долговременной памяти (по-видимому, за счет действия меридила, который проявлял указанный эффект при монотерапии).

Таким образом, все исследованные препараты и их сочетания в той или иной степени оказывали положительное действие на характеристики оперативной, кратковременной памяти и процесс консолидации у больных алкогопизмом. Показатели долговременной памяти улучшал лишь этимиэол. а психостимулятор меридил, напротив, даже несколько их снижал. При этом его негативное действие проявлялось и в случае использования препарата совместно с пирацетамом и арг-8-вазопрессином, а также этимизолом. Поэтому для ■ коррекции мнестических расстройств у больных алкоголизмом, вероятно, наиболее целесообразно использовать ноотропные препараты (пирацетам, этимиэол) и нейропептиды (арг-8-вазопрессин) или же их отдельные комбинации. Продолжительность курса должна быть сравнительно короткой ,(2-3 недели). В результате такого короткого прогностического курса лечения можно вполне объективно оценить обратимость нарушений памяти и необходимость дальнейшей терапии с Помощью или указанных средств, или же других препаратов.

Фармакологическая коррекция нарушений высших функций мозга при алкоголизме, осложненном черепно-мозговой травмой ЧМТ относится к Факторам, усугубляющим течение различных заболеваний, в том числе и алкоголизма. В предыдущей главе былс показано, уто нарушения высших функций мозга при алкоголизме, не осложненном ЧМТ, поддаются успешной коррекции пpeпapaтaм^ ноотропного типа действия, вазоактивными средствами, нейропептидами. Очевидйо, что указанные, группы препаратов должны быть активными ^ для коррекции нарушений высших Функций мозга у больных алкоголизмом, 'перенесших ЧМТ. В настоящей работе мы уделили наибольшее внимание оценке терапевтической эффективности веществ с Моотропным тип,о» действия и ваэоактивных средств, поскольку их положительное действж на центральную нервную , систему больных алкоголизмом продемонстрирована выше.

В таблице 5. приведены данные по сравнительному влиянию препаратов с ноотропным типом действия (ноотропил, этимиэол, баклофен, бемитил) на показатели памяти больных алкоголизмом, перенесших ЧМТ. Видно, что все препараты проявляли терапевтическую активность в отношении различных форм памяти. Так, бемитил улучшал показатели оперативной, кратковременной и долговременной памяти, этимизол - кратковременной и долговременной памяти, баклофен процесса консолидации и долговременной памяти, ноотропип показатели оперативной памяти больных. Таким образом, общая картина эффективности препаратов ноотропного действия была сходной у больных алкоголизмом, осложненном и не осложненном ЧМТ.

Таблица 5. Влияние препаратов с ноотропным типом действия на показатели памяти у больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, перенесших ЧМТ

Пока- Число Показатели памяти

эатель испы- ========== ========== ========== ==========

Группы отно- туемых Оператие- Кратковре- Долговре- Консолида-

наблюдений ситепь- в ная менная менная ция

но ле-группе (баллы) (число слов) (число (число лре-чения слов) дъявпений)

Контроль До 13 43.1+10.4 5,1+0,4 5.8+0.3 8.4+0,7

(плпцебо) После 35,6+10,3 5,7+0.3 5,9+0,4 8,7+0,5

Ноотропип До 9 30.5+13.2 5,0+0.5 5,1+0,6 7,8+0,8

0.4 г После 62,1+14.3« 5.4+0,6 . 4,9+0,5 8,1+0,5

этимизол До 15 . 38.4+8,6. 4.9+0,4 4.5+0,6 8,9+0,5

0,1 г После 43.4+9,2 5,6+0.3» 6.8»0,5» 8,3+0.6

БаклоФен До 18 36.6+8.1 5,2+0,3 4,2+0,5 3,4+0,5

0,025 г После 39,2+8.0 5,9+0.3 6,2+0.5» 8.2+0,5»

Бемитил До 11 24,4+11.1 5.3+0,5 4,6+0,7 9,1+0,7

0.1 г После 44,8+12,0» 6,8+0,5» 6,9+0,6» 8,9+0,6

Примечание. препарат ами.

•Р<0,05 по отношению к показателям до лечения

Аналогичную закономерность наблюдали и ваэоактивни* препаратов (табл. 6). В частности, показатели оперативной и долговременной памяти,

при назначении дибазол улучшал а также процесса

консолидации следов, а циннаризин - кратковременной и долговременно

памяти.

Таблица 6. Влияние еаэоактивных средств на показатели памяти больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью перенесших ЧМТ

Пока- Число Показатели памяти

аатель испы- ========== ========== ========== ==========

Группы отно- туемых Оператив- Коатковре- Долговре- Консолида-

наблюдений ситель-но лечения . в группе ная менная (баллы) (число слов) менная (число слов) ция (число предъявлений )

Контроль До 13 43,1+10,4 5, ,1+0,4 5,8+0,3 8,4+0,7

(плацебо) После 35,6+10,3 5, ,7+0,3 5 ,9+0., 4 8,7+0,5

Дибазол До 13 40,5+9,7 5, ,6+0,3 5 , 2+0,в 9,1+0,5

0,02 г После 79,6+ 7,7» 5, ,9+0,4 7,3+0,3* 7,6+0,5»

Циннаризин До 14 58,5+ 9,7 5, ,9+0,3 6,6+0,5 7.6+0,5

0,025 г После 63,6+9,6 6, ,8+0,2» 7,9+0,2» 6,9+0,6

Примвчание. »Р<0,05 по отношению к показателям до лечени препаратами. ;

Изучение влияния препаратов с ' ноотропным типом действия и показатели внимания больных алкоголизмом, осложненным■ЧМТ, показало что все изученные препараты улучшали показатели внимания пациенте (табл! 7). При этом ноотропил и баклофен повышали все исследованнь показатели внимания. Несколько меньшая эффективность отмечена бемитила (все показатели, за исключением интенсивности внимания) этимиэола (улучшал лишь концентрацию внимания).

В противоположность препаратам с ноотропныи типом действ!' 'вазоактивные вещества (дибазол, циннаризин) были неактивны отношении показателей внимания у больных алкоголизмом, перенесил .ЧМТ (табл. В).

Таким образом, исследования терапевтической эффективное! препаратов ноотропного действия ^ноотропил, этимизол, баклофе! бемитил) и вазоактивных средств (дибазол, циннаризин) в отношен! нарушенных высших функций мозга У больных алкоголизмом с выраженной

Таблица 7. Влияние препаратов с ноотропным типом действия на показатели внимания у больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, перенесших ЧМТ

Число Показатели внимания

Группы наблюдений туемых Скорость Концентра- Точность Интенсив-

в переработ- ция работы ность

группе ки инфор- внимания (А) внимания

мации (С) (Е) (И)

Контроль До 13 0,51+0,03 530,9+26, , 7 17 ,01+0 ,54 2, 44+0,09

(плацебо) После 0,51+0,03 528,2+26, ,4 17 ,32+0,58 2, 46+0,11

Моотропил До 9 0,54+0,03 554,1+32, ,9 16 ,32+0 .62 2, 38+0,06.

0,4 г После 0,64+0,03» 651.9+31, ,7*18 ,28+0, ,71»2, 69+0.05*

Этимизол До 15 0,50+0.03 510,6+33, , 1 17 ,14+0, ,57 2. 43+0,12

0,1 Г После 0,56+0,03 576,5+33, ,9*17 ,83+0, ,57 2. 35+0,12

Баклофен До 18 0,38+0,03 384,0+28,8 13 ,36+0, ,58 3. 07+0,13

0,025 г После 0,44+0,03' 447,1+28, ,8*15 ,80+0, ,81»3, 40+0,16*

Бемитил До 11 0.52+0.01 531 .6 + 16, 4 1 7 ,39+0, ,08 3, 22+0,19

0,1 г После 0.60+0.02» 610.7+20, 5 • 1 8 ,39+0,22*3, 61+0,09

Примечание. *Р<0,05 по отношению к показателям до лечения препаратами.

Таблица 8. Влияние вазоактивны* средств на показатели внимания у 5ольных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, теренесши* чмт

Число Показатели внимания

испы- ========== ========== ========== ==========

"руппы наблюдений туемых Скорость Концентра- Точность Интемсив-в перера^от- иия работы ность

группе ки инфор- внимания (А) внимания

мации (С) (Е) (И)

контроль До 13 О,51+0,03 530.9+26.7 17,01+0.54 2,44+0.09

[плацебо) После 0.51+0,03 526,2+26.4 17,32+0.58 2.46+0,11

Зибаэол По 13 0,47 + 0.03 476,6+30,3 15.90+0,5'* ^, 86+0,14

),02 г После 0,47+0,04. 476,6+39,2 15,67+0.70 2,80+0,13

1иннаоизин До 14 0,48»0.03 485.8+33.6 15.86+0,57 2.76+0,17

>.025 г После 0,52+0,03 540.5+35,2 16,04+0,58 2,81+0,16

Примечании. *Р<0,05 по отношению к показателям во лечения тррпчрятпми.

физической зависимостью, перенесших ММТ,' показало, что обе группы препаратов высокоэффективны для коррекции нарушений различных Форм памяти пациентов. Несколько иную закономерность наблюдали в отношении нарушений показателей внимания у таких больных. В частности, ноотропные препараты, как и в случае с мнестическими расстройствами, были эффективны в устранении или уменьшении нарушений внимания, в то время как вазоактивные вещества (дибазол, циннаризин) • терапевтической активности в отношении нарушений внимания не проявляли. Из этого следует, что коррекцию нарушений высших функций мозга при алкоголизме, осложненном ЧМТ, целесообразно проводить с помощью как ноотропных, так и вазоактивных препаратов, а, возможно, и их комбинаций. Наибольшая терапевтическая активность в этом случае проявляется при назначении таких препаратов, как . ноотропил, бемитил, баклофен,' дибазол.

Использование артифиииапьных стабильных функциональных связей (АСФС) дня закрепления аверсии к этанолу

Использование .АСФС для лечения многих неврологических расстройств позволило примененить их и для лечения алкоголизма. "Одной из таких возможностей явилось использование процедуры АСФС для закрепления результатов условно-рефлекторной аверсивной терапии алкоголизма.

Исследование проведено на 37 больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью,, Больные методом случайной выборки были разделены на 4 группы в соответствии с видом лечения. Выработку аверсии к алкоголю проводили традиционным методом. С целью закрепления выработанной в течение первых пяти дней аверсии в 6-8-ой дни в первой группе осуществляли формирование.АСФС71I в соответствии С ранее описанными методиками [Смирнов В.М. и др., 1987].

Проведенные исследования (табл. 9) показали, что исходно группы достоверно не различались по выраженности аверсии к алкогольному .образу жизни. Пять процедур сочетания введения апоморфина с приемом алкоголя приводили к увеличению выраженности аверсивной реакции 90 всех группах. При тестировании через 20 дней после окончания лечения во 2-ой и 4-ой группах произошло угнетение аверсивной реакции, показатели которой достоверно не отличались от исходных.

Таблица 9. Выраженность аверсивной реакции (в баллах) по группам течения

Группа

Дни лечения (тестирования) 1-5 6-8 9-11 20-30

версия +

\СФС 5 ,9 + 1 ,6 14. .0 + 1,1« 9, , 9 + 1 , 1** 15, , 4 + 0, ,8*«

\версия +

этимизол 9 ,0 + 3 ,4 15, , 7 + 1 , 6# 8, , 3 + 2. ,3 10, ,7 + 4, .5

^версия +

ЬСТ 3 . 3 + 1. . 7 1 1 , , 3 + 4,0* 7 , ,0 + 3, ,0 7 , , 7 + 1 , ,8

версия 6 , ,0 + 2, ,8 12. ,5 + 3,0 4, , 2 + 0, ,9 5, 0 + 1 , 6

Примечание, ФСТ - фотостимуляция; *Р < 0,05 по отношению к -руппам 3 и 4; К Р < 0,05 по отношению к 1-ому тестированию.

Таблица 10. Влияние АСФС-11 на устойчивость аверсии к алкоголю, вырабатываемой с помощью условно-рефлекторной аверсивной терапии (в 5аллах )

группа

Дни тестирования До процедуры 5-й 35-й 75-й

Зверей я 3.71-0,6 8.1 + 1.4* 3,9 + 0.8 3,4 +1,1

\ П р Р С И Я ч

^фс-1I

1.1 + 0.7 11,6 + 0,8» 9,8 + 0,0»« 9,6 + 0,0»*'

Примечание. *Р < 0.01 по отношению к группе с авеосирй; ИР < Э.01 по отношению к 1-ому тестированию (до процедуры выработки »версии на алкоголь).

(1 то же время о перпой группе при третьим и четвертом тестировании балл апепсии был достоверно больше, чем в начале курса течения. Следует отметить, что аяерсивная реакция в ой группе сказалась наименее прочной. При сравнении последней с группой 5опьммч, лвчечны« с помощью ЛСФС-П (1-ая группа) видно, что балл »версии у про при трстиропании на 30-е сутки в 3 раза меньше.

Тестирование в течение 75-и дней пациентов, получавших тольк условно-рефлекторную аверсивную терапию или аверсивную терапию АСФС-П (табл. 10) показало, что в группе с традиционной выработко аверсии последняя сохраняется непродолжительно (в течение 5-7 дней) в то время как пациенты, прошедшие продедуру выработки аверси вместе с АСФС-П демонстрировали высокую аверсивную реакцию и чере 35 и 75 дней, в 2,5-3 раза превышавшую контрольные значения.

Таким образом, полученные результаты показали, что формированм матрицы АСФС-П приводит к значительному повышению прочности аверси на алкоголь, причем поддерживающая фотостимуляция позволяет быстр достигнуть максимальной выраженности аверсивной реакции.

Разработка методов фармакологического воздействия на механизм формирования, хранения и воспроизведения энграмм памят представляется весьма важным и перспективным направлением в лечен)' алкоголизма, поскольку большинство центрально действующ!' фармакологических агентов могут влиять не только на мнестическ> функцию, но и активно изменять перцепцию, уровень внимание активного бодрствования, влиять на установку, эмоциональный статус а также функциональное состояние мотивационных подкрепляющих сист« мозга [Ковалев Г.В., 1990]. Все это может способствовать оптимиэаш психотерапевтической работы с больными алкоголизмом ;[Гузиков Б.М. Мейроян A.A., 1988; Howard М.О. , Jenson J.M., 1J390] . В настояшс исследовании показана эффективность . использования рт сийаптотропных средств, препаратов с ноотропным типом де.йстви« нейропептидов, вазоактивных препаратов на нарушения высших функш мозга, главным образом памяти и внимания, у больных алкоголизмом, \ осложненным и осложненным ЧМТ. Известно, что. ЧМТ относится патогенетическим факторам, усугубляющим течение различи! заболеваний, е том числ? и алкоголизма. В работе показано, ч' .нарушения высших Функций мозга при алкоголизме, не осложненном 4M" поддаются успешной коррекции препаратами ноотропного типа действи) вазоактивными. средствами, нейропеп:Гидами, Очевидно, что указант группы препаратов должны быть активными и для коррекции нарушен! высших функций мозга у больных алкоголизмом, перенесших 4M' Действительно, было продемонстрировано, что алкоголизм, .осложнен!»

(МТ, поддается терапевтическому воздействию препаратов с ноотропным ■ипом действия (пирацетам, баклофен, бемитил) и цереброактивных »азодилятаторов (дибазол, циннариэин). Естественно, что этими руппами не исчерпывается весь арсенал средств, применение которых 1влесообраэно при алкоголизме, осложненном ЧМТ. В частности, из-за (аличия соединительнотканных изменений в мозге в результате ЧМТ и !Рогредиентности течения заболевания в этом случае показано (азначение прогериотрических средств (прежде всего различные сомплексы витаминов, антиоксиданты), ферментных препаратов, жтигипоксантов (Шабанов П.Д., 1998). Наконец, целесообразно (спользовать формирование АСФС-Н, нового мозгового феномена, юзволяющего ускорять образование и закреплять в долговременной 18мяти положительные изменения в организме, результаты ерапевтических воздействий, новые функциональные состояния, для ¡олее рационального применения традиционных и нетрадиционных методов 1ечения алкоголизма [Гриненко А.Я. и др.. 1990, 1993: Крупицкий , 19981.

22

ВЫВОДЫ

1 . У больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью (II стадии) существенно снижены показатели кратковременной и оперативной памяти, а также процесса консолидации при неизменном уровне долговременной памяти. Черепно-мозговая травма усугубляет выраженность нарушений всех исследованных форм памяти.

2. При алкоголизме с выраженной физической зависимостью, не осложненном черепно-мозговой травмой, снижаются показатели внимания и работоспособности больных (интенсивность и концентрация внимания, точность выполнения работы, пропускная способность зрительного анализатора). Черепно-мозговая травма усиливает данные нарушения, особенно показатели концентрации и точности выполнения работы.

3. Адреноблокаторы (пирроксан, пропранолол), ноотропы (пирацетам, этимизол), нейропептиды (арг-8-ваэопрессин) и' их сочетания оказывают положительное влияние на память больных алкоголизмом с выраженной физической зависимостью, не осложненным черепно-мозговой травмой, способствуя восстановлению практически всех исследованных характеристик памяти.

4. Для коррекции мнестических расстройств при алкоголизме, не осложненном черепно-мозговой травмой, наиболее целесообразно использование адреноблокаторов (пирроксан), ноотропов (пирацетам, этимиэол), а также нейропептидов (арг-8-вазопресСин) в виде монотерапии или их сочетанного применения при относительно непродолжительном (прогностическом) курсе лечения (2-3 недели).

. 5. При алкоголизме с выраженной физической зависимостью, осложненном черепно-мозговой травмой, наибольшую терапевтическую эффективность в отношении нарушений высших функций мозга оказывают препараты с ноотропным типом действия (пирацетам, бемитил, баклофен) и цереброактивные вазодилятаторы (дибазол, циннаризин). При эток ваэоактивные средства оказывают благоприятное воздействие в основноч на' мнестические расстойства, тогда как ноотропные препараты в равной ■степени на нарушения памяти и нарушения внимания.

-В. Формирование АСФС-11 с применением этимиэола способствует более быстрому образованию и длительному сохранению (до 60-75 дней! оверсивной реакции на алкоголь, пыработанной по методике условно-рефлекторной аверсивной терапии.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бородкин Ю.С., Гриненко А.Я., Гончаров О.В.', и др. Воздействие на долговременную память как основа патогенетической терапии устойчивого патологического состояния при алкоголизме// Новые подходы к лечению алкоголизма, наркоманий и токсикомаиий. Тез. междунар. симп. Гагра, 1989. С.14-15.

2. Гриненко А,Я., Крупицкий Е.М.. Гончаров О.В., и др. Реакций усвоения ритма в формировании артифициальных стабильных функциональных связей второго вида при Наркопсихотерапии алкоголизма// Физиология человека. 1990. Т.1В. N8. С.157-160.

3. Шабанов П.Д.. Гончаров О.В. Арг-8-ваэопрессин в комплексном лечении нарушений памяти у больных хроническим алкоголизмом// Физиологическое и клиническое значение регупяторных пептидов. Тез. Рос. конф. Горький-Пушино. 1990. С.197.

4. Шабанов П.Д., Гончаров О.В. Исследование мнестических эффектов ноотропов и цереброактивных вазодилятаторов при травматической болезни мозга, осложненной алкоголизмом// Нейрофармакология на рубеже двух тысячелетий. Междунар. конф., поев. 100-летию С.В.Аничкова. СПб, 1992. Т.1. С.40.

5. Шабанов П.Д., Гончаров О.В., Рыльский Ю.М. Фармакологическая реабилитация в наркологии// Человек и общество: психическое здоровье и экология культуры/ IV Соловецкий форум. Архангельск, 1992. С.156-158.

6. Шабанов П.Д., Калишевич С.Ю., Гончаров О.В., Рыльский Ю.Н. Бемитип и ноотропные средства в лечении мнестических расстройств при неосложненном и осложненном алкоголизме// Антигипоксанты и вктопротектооы. Теэ. Рос. конф./ Год ред. А.В.Смирнова. СПб, 1994. Т.З. С.214.

7; Калишевич С.Ю. , Гончаров О.В.. Рыльский Ю.Н., и др. Фармакологическая реабилитация больных алкоголизмом; перенесших черепно-мозговую травму// Региональные пепвкты современной аддиктологии. Тр. междунар. конф. Томск, 1994. С.117-119.

8. Калишевич С.Ю., Гончаров О.В., Рыльский Ю.Н. и до. Коррекция нарушений памяти у больных алкоголизмом, перенесших черепно-мозговую травму// Вопр. иаркол. 1998.

9. Капигаепич С.Ю.. Гончаров О.В.. Рыльский Ю.Н., Шабанов П.Д. Этапная флрмакологическтя реабилитация больных алкоголизмом// СПИД, рак н родственные проблемы. 3-я междунар. конф. СПб, 1995. С.43.