Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Нейропсихологическая характеристика и оксидантный статус у больных молодого возраста с церебральными пароксизмами

На правах рукописи

Дроздова Ирина Петровна

нейропсихологическая характеристика и ОкХЦДДИТНЫН статус: у больных молодого возраста

С ЦЕРЕБРАЛЬНЫМИ ПАРОКСИЗМАМИ

4847637

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

Пермь-2011

4847637

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (г. Хабаровск)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. академика Е.А. Вагнера Росздрава»

Захарычсва Титьнна Адольфовна

Малов Александр Германович

кандидат медицинск их наук, ГУЗ «Пермская краевая детская клиническая больница»

Телегина Елена Влндимнровиа

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Владивостокски й

государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «__» С^О/сЯ 2011 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная медицин екая академия им. академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, 2,6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» (г. Пермь, ул. Петропавловская, 26) и на сайте академии www.psma.ru - с авторефератом.

Автореферат разослан « £ » 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Мудрова Ольга Алгксанд{ювна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Церебральные пароксизмы (ЦП) являются важной медико-социальной проблемой, актуальность которой определяется их широкой распространенностью среди населения - около 20%. (Л.П. Зенков, 2003; С.А. Громов, 2004; W. Hauser, S. Sorvon, 2003). Церебральные пароксизмы отличаются полиморфизмом (эпилептические припадки, обмороки, снохождение и др.), возможностью сочетания и трансформации приступов. Диагностика и лечение их чрезвычайно сложны, требуют специального оборудования, знаний и привлечения специалистов - неврологов и психиатров (В.А. Карлов, 2000; В.Д. Трошин, A.B. Густов, А.И Кравцов, АЛ Максутова, 2002). Велико значение проблемы ЦП среди лиц молодого возраста. Именно в этой возрастной группе пароксизмальный синдром часто возникает впервые или наблюдается трансформация приступов, имевших место ранее (В.А. Карлов, A.C. Петрухин, 2003).

В настоящее время большое значение в жизнедеятельности любого организма придается свободным радикалам. Выявлено, что в крови у пациентов с эпилепсией и у детей с судорожным синдромом увеличено содержание продуктов перекисного окисления липидов - ПОЛ (Т.И. Опарина, А.Г. Голубев, 1994; Е.В. Никушкин, 1999; Т.А. Литовченко, 1999; Е.В. Калинина, В.А. Афанасьев, И.Г. Хмелевская, 2002; A. Mori, М. Harimatsu, and I. Yokoi, 1984). Усиление интенсивности ПОЛ и недостаточность антиоксидантной системы рассматриваются в качестве звеньев патогенеза вегетативно-сосудистых пароксизмов. Показатели ПОЛ изменяются в соответствии с периодом заболевания: они максимальные во время приступа и минимальные - после проведения курса лечения (Н.В. Нагорная, 2009).

Сравнительно недавно из тканей головного мозга был выделен протеин S100 - ранний маркер повреждения центральной нервной системы при различных патологических состояниях. Его концентрация имеет диагностическое и прогностическое значение (Т. Banfalvi, 2003; Е. Djureen-Martensson, 2001).

Информация о церебральных пароксизмах у больных молодого возраста представлена единичными работами отечественных и зарубежных авторов. Сведения о показателях окислительных процессов в организме таких пациентов отсутствуют.

Пациенты, страдающие эпилептическими припадками, составляют группу риска по развитию когнитивных нарушений (Н.Б. Сердюк, 2006). Одним из возможных корректоров когнитивных функций при эпилепсии может стать препарат отечественного производства из группы ноотропов - фенилпирацетам. Однако в отечественной и зарубежной литературе такие наблюдения единичные, что также послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Оптимизация диагностики и комплексной терапии церебральных пароксизмов у лиц молодого возраста.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели памяти, внимания и эмоционально-волевые особенности у больных ЦП.

2. Изучить показатели свободнорадикального статуса в сыворотке крови и оценить их прогностическую значимость у пациентов с церебральными пароксизмами.

3. Изучить содержание маркера повреждения мозговой ткани белка Б100 в сыворотке крови в межприступный период и после ЦП у пациентов молодого возраста.

4. Оценить в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияние фенилпирацетама на когнитивные и аффективные функции больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

5. Оценить безопасность использования фенилпирацетама у больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование больных молодого возраста с ЦП эпилептической и синкопальной природы. Выявлено снижение когнитивных функций, активизация свободнорадикального статуса крови и увеличение концентрации в сыворотке крови белка Б100 при частых ЦП и ЦП эпилептической природы. Показано, что любой эпизод потери сознания (эпилептический/неэпилептический) сопровождается активизацией перекисного окисления липидов и повышением содержания белка Б100 -маркера повреждения мозговой ткани, а интенсивность этих изменений коррелирует с типом пароксизма и частотой приступов. Определено, что фенилпирацетам положительно влияет на восстановление когнитивных функций (памяти, внимания, работоспособности) и способствует снижению уровня астении, тревожности, депрессии у больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

Практическая значимость работы. Получены новые данные об особенностях ЦП в виде эпизодов потери сознания эпилептической и неэпилептической природы у больных молодого возраста. Установлена зависимость степени выраженности нарушения памяти, внимания, работоспособности, астении, тревожности, депрессии от частоты эпизодов потери сознания, и зависимость активизации процессов ПОЛ и концентрации белка Б100 в сыворотке от частоты и этиологии ЦП. Показано, что любой эпизод потери сознания (эпилептический/неэпилептический) сопровождается активизацией ПОЛ и повышением содержания белка БЮО в сыворотке крови, а интенсивность этих изменений коррелирует с этиологией пароксизма и частотой приступов. Комплексно изучено влияние ноотропного препарата фенилпирацетама на когнитивные функции больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией, что позволяет повысить эффективность реабилитации пациентов молодого возраста с эпилепсией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эпилептические и неэпилептические церебральные пароксизмы сопровождаются когнитивными и эмоциональными нарушениями, степень выраженности которых коррелирует с частотой приступов.

2. Любой эпизод потери сознания (эпилептический/неэпилептический) сопровождается активизацией перекисного окисления липидов и повышением содержания белка Б100 - маркера повреждения мозговой ткани, интенсивность которых коррелирует с этиологией пароксизма и частотой приступов.

3. Ноотропный препарат фенилпирацетам улучшает память и внимание, обладает притивоастеническим, легким анксиолитическим и антидепрессивным действием, а в сочетании с некоторыми противосудорожными средствами -антиоксидантным эффектом, в связи с чем, может быть использован для коррекции когнитивных и эмоционально-волевых расстройств у пациентов с ЦП.

Внедрение и апробация работы. Основные научные положения исследования и практические рекомендации внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» г. Хабаровска. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ФПК и ППС и кафедре неврологии и нейрохирургии Дальневосточного государственного медицинского университета.

Результаты исследования доложены и обсуждены:

- на XI краевом конкурсе молодых учёных (Хабаровск, 2009);

- на I Всероссийском конгрессе молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека» (Москва, 2010); на заседании краевого общества неврологов (Хабаровск, 2010);

- на межкафедральном заседании сотрудников лечебного, педиатрического факультетов и факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Дальневосточного государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов исследований на соискание ученой степени кандидата наук; 1 информационно-методическое письмо для врачей.

Личный вклад диссертанта в исследование. Автором разработаны цели, задачи и дизайн исследования, осуществлены динамическое клиническое наблюдение за больными и их нейропсихологическое тестирование, оценка результатов клинического и лабораторно-инструментального обследования. Лично проведено двойное слепое плацебоконтролируемое исследование эффективности препарата фенилпирацетама при коррекции когнитивных расстройств у больных эпилепсией. Вся полученная информация также проанализирована, систематизирована и статистически обработана автором лично.

Объем и структура работы. Диссертация представлена рукописью на русском языке объемом 176 машинописных страниц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 282 наименований работ, в том числе 167 отечественных и 115 зарубежных авторов. Текст диссертации проиллюстрирован 34 таблицами, 15 рисунками и 6 клиническими наблюдениями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В основу исследования положен анализ собственных наблюдений за 118 больными с ЦП - синкопами и эпилептическими приступами, проходившими обследование и лечение в клинике нервных болезней ДВГМУ и поликлинического объединения МУЗ «Городская клиническая поликлиника №3 г. Хабаровска» в период с 2007 по 2009 годы (основная группа). Было обследовано 76 мужчин (64,41% случаев) и 42 женщины (35,59%). Длительность заболевания - от года до 15 лет. Период наблюдения за пациентами - от 6 месяцев до трех лет. Группу сравнения, валидную основной группе по возрасту и полу, составили 30 здоровых лиц.

Критериями включения в открытое исследование были возраст обследуемых от 17 до 27 лет; диагноз эпилептического пароксизма, установленный в соответствии с критериями Международной лиги эпилептологов (2001): наличие характерных классифицируемых фокальных или генерализованных эпилептических припадков, эпилептиформных изменений биоэлектрических потенциалов головного мозга, регистрируемых интериктальной стандартной амбулаторной ЭЭГ или путем ЭЭГ-видеомониторинга, результатов нейровизуализации; отсутствие тяжелой хронической соматической патологии; письменное информированное согласие на участие в исследовании; обследование пациентов лично автором. Диагноз неэпилептического пароксизма нейрогенной природы устанавливали в соответствии с классификацией вегетативных расстройств (A.M. Вейн и соавт., 1991; Low P.A., 1996; Mathias C.J., 2000) - в случае выявления характерных клинических признаков: стереотипность и кратковременность (15 - 150 с) приступа, по результатам ортостатической пробы с мониторингом показателей гемодинамики (КИГ) и ЭКГ.

Критерии исключения: пациенты с ситуационно обусловленными припадками и припадками на фоне артериовенозных мальформаций, опухолей, текущих воспалительных заболеваний и травм мозга, с транзиторными ишемическими атаками, соматогенными пароксизмами, кардиогенными и рефлекторными обмороками. Из выборки исключали пациентов с текущими соматическими, инфекционными заболеваниями, невротическими, соматоформными и связанными со стрессом расстройствами.

В группе пациентов с эпилептическими припадками средний возраст составил 21,72±0,35 года, с синкопами - 20,73±0,37 лет, в группе сравнения -21,47±0,47 года (р > 0,05) - табл. 1.

Таблица 1

Характеристика обследуемых групп пациентов

Вид ЦП Абс. кол-во случаев (п) Средний возраст пациентов Возраст дебюта заболевания Продолжи тельность заболевания

Эпилептические Совокупная группа 74 21,72 ± 0,35 11,74 ± 0,63 10,24 ± 0,63

Симптоматическая эпилепсия совокупная группа 50 21,74 ± 0,42 11,18 ± 0,84 10,96 ± 0,84

крипто генная 16 21,82 ± 0,91 13,82 ± 1,86 8,91 ± 1,58

последствия ЧМТ 18 22,06 ± 0,83 14,78 ± 1,11 7,78 ± 1,23

последствия перинатального поражения мозга 16 21,31 + 0,6 6,63 ± 1,02 14,69 ± 1,33

идиопатическая эпилепсия 24 21,67 ± 0,67 12,92 ± 0,78 8,75 ± 0,81

Неэпилептические (синкопы) Совокупная группа 44 20,73 ± 0,37 14,27 ±0,49 6,5 ± 0,57

пациенты без органического поражения нервной системы 26 21,08 ± 0,49 15,69 ± 0,47 5,46 ± 0,69

пациенты с органическим поражением нервной системы 18 20,22 ±0,54 12,17 ± 0,75 8,06 ± 0,85

Группа сравнения 30 21,47 ± 0,47 - -

Примечание: по критерию выборки относительно среднего возраста однородны

В группе пациентов с эпилептическими пароксизмами 50 человек (67,57% случаев) наблюдались по поводу симптоматической парциальной эпилепсии с вторично-генерализованными припадками, 24 человека (32,43%) страдали идиопатическими формами эпилепсии. Изучение этиологических факторов показало, что чаще всего припадки развивались у лиц, имевших в анамнезе черепно-мозговую травму (36,0 ± 6,79 случаев), гипоксически-ишемическую энцефалопатию новорожденных (32,0 ± 6,6%). В 32,0 ± 6,6% случаев причина припадков не была установлена.

Ведущим синдромальным проявлением неэпилептических пароксизмов были синкопы в рамках вегетативно-сосудистой дистонии. Пациенты наблюдались по поводу рецидивирующих вазовагальных обмороков в количестве не менее трех за последний год. Во всех случаях в процессе обследования другие причины потери сознания, такие как нарушения ритма и проводимости сердца, ортостатическая гипотония, неврологические заболевания, метаболические нарушения, были исключены, а вазовагальный характер синкоп был подтвержден при выполнении длительной пассивной ортостатиче-ской пробы (ДПОП). В этой подгруппе 18 пациентов (40,9% случаев) имели в анамнезе указания на органические поражения нервной системы (НС), преимущественно гипоксически-ишемического (перинатального), реже травматического и инфекционного генеза.

Программа и методы исследования. Алгоритм обследования пациентов представлен в табл. 2.

Таблица 2

Алгоритм обследования пациентов с ЦП

Клинико- инструментальное обследование Нейропсихологическое тестирование Лабораторное обследование

Исследование соматического статуса Исследование памяти путем заучивания 10 слов (проба Лурия), повторения числовых рядов из шкалы памяти Векслера, пробы Бернштейна Общий анализ крови, общий анализ мочи

Исследование неврологического статуса Определение в крови содержания белка Б100

Изучение состояния прооксидантной и антиоксидантной систем крови путем определения концентрации гидроперекиси липидов (И), интенсивности свободнорадикального окисления (Бвр!), скорости образования перекисных радикалов (БтсП), интенсивности радикалообразования (Н), концентрации гидроперекисных радикалов (Б8р2), активности антиоксидантной антирадикальной защиты (БтсЕ)

ЭКГ, КИГ, УЗИ сердца, УЗДГ магистральных сосудов головы и шеи, РЭГ, ДПОП

Исследование внимания с помощью таблицы Шульте

ЭЭГ с депривацией сна или ЭЭГ-видеомонито-ринг Исследование эмоций посредством шкалы самооценки Спилбергера-Ханина, тестов Гамильтона и Бека, шкалы оценки астении МР1-20

Рентгенография шейного отдела позвоночника с функциональными пробами

МРТ/СКТГМ Офтальмоскопия

Статус пациентов оценивали путем изучения данных медицинской карты амбулаторного/стационарного больного, общего осмотра и результатов инструментального обследования. Особое внимание обращали на наличие симптомов неврологического дефицита. Были определены фиксированные сроки клинико-инструментального обследования: исходно (в межприступном периоде) и в течение 24 часов от момента развития приступа.

Исследовали состояние вегетативной нервной системы путем проведения длительной пассивной ортостатической пробы; компьютерной кардиоинтервалографии со спектральным анализом колебаний кардиоритма (P.M. Баевский, 1979) на аппарате «Поли-Спектр-12» фирмы «НейроСофт» (Россия); провоцирующих вегетативных проб - пробы Вальсальва с задержкой дыхания на вдохе или выдохе, массажа каротидного синуса и пробы с гипервентиляцией.

Рентгеновскую компьютерную томографию головного мозга (KT ГМ) выполняли на аппарате «SOMATOM-MAX-640» производства фирмы «Siemens» (Германия), магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ ГМ) - на аппарате «SIGNA PROFILE» фирмы «General Electrics» (Япония) с силой поля 0,2 Тл. Лучевая диагностика включала рентгенографию шейного отдела позвоночника для выявления нестабильности межпозвонковых дисков и остеохондроза с оценкой его признаков в соответствии с рекомендациями ИЛ. Таргера (1983).

С помощью офтальмоскопии по общепринятой методике оценивали состояние дисков зрительных нервов и сосудов глазного дна.

Ультразвуковую допплерографию магистральных сосудов головы и шеи выполняли на аппарате «LODGIQ 400 MD» фирмы «General electric» (США), с частотой датчика 7,5 Мгц, в режиме двухмерной визуализации.

Исследование биоэлектрической активности головного мозга (ЭЭГ) осуществляли на 12-канальном электроэнцефалографе «NEUROFAX» производства фирмы «Nichon Kohden» (Япония) и компьютерной системы «Нейрон-Спектр-2» фирмы «НейроСофт» (г. Иваново, Россия), по стандартной методике с применением функциональных проб (Зенков Л.Р., Ронкин М.А., 1991).

Специальные методы лабораторной диагностики выполнялись в Центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ.

Количественную оценку содержания белка NS-100 (S100A1B + S100BB) в сыворотке крови производили с помощью диагностических наборов «CanAg-Diagnostics S100 EiA» (Швеция). Этот метод является иммуноферментным, твердофазным, неконкурентным, и основан на использовании двух видов мышиных моноклональных антител, специфически распознающих два разных эпитопа молекулы S100 - S100A1B и S100BB. Интенсивность ПОЛ сыворотки крови - суммарной фракции липопротеинов низкой и очень низкой плотности оценивали по методике Ю.А. Владимирова и соавт. (1991) с помощью тест-систем Ре"+-индуцированной хемилюминесценции (ХМЛ) путем определения интенсивности спонтанной и индуцированной ХМЛ на люминесцентном спектрометре «LS-50B» фирмы «Perkin Elmer» (Швейцария, 1991). Определяли

интенсивность свободнорадикальных процессов (Sindl), содержание гидроперекисей липидов (h), скорость образования перекисных радикалов (Sspl), содержание гидроксильных радикалов (Sind2), потенциальную способность биологического объекта к перекисному окислению (Н), активность антиоксидантной антирадикальной защиты (Ssp2).

Нейропсихологическое тестирование памяти, внимания, уровня астении, тревоги и депрессии выполнены с помощью общепринятых стандартных методик - тестов Лурия, Векслера (субтест № 5 «Повторение цифр») и Бернштейна, таблиц Шульте, шкал Бека (1961) и Гамильтона (1967), шкалы астении MFI-20, теста самооценки Спилбергера-Ханина (1976).

Было выполнено двойное слепое плацебоконтролируемое испытание эффективности и безопасности использования отечественного препарата фенилпирацетам в коррекции когнитивных функций у больных эпилепсией. В связи с чем, в условиях эпилептологического центра МУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» г. Хабаровска, проведено комплексное амбулаторное обследование и лечение 50 больных с установленным клиническим диагнозом «симптоматическая парциальная эпилепсия с вторично-генерализованными припадками», в том числе 29 мужчин и 21 женщина в возрасте от 17 до 27 лет. Средний возраст пациентов составил 21,82 ± 0,91 лет. Все пациенты получали моно- или комбинированную терапию антиконвульсантами в индивидуально подобранных дозах. Пациенты были разделены на две группы - клиническую (группа 1, 25 человек) и контрольную (группа 2, 25 человек), однородные по полу, возрасту, структуре этиологических факторов эпилепсии, результатам нейрорадиологических исследований, неврологическим дефицитарным синдромам, локализации эпилептического очага, длительности заболевания по критерию Пирсона В клинической группе использовали фенилпирацетам в дозе 200 мг в сутки в течение 1 месяца, в контрольной группе - плацебо. Всем пациентам исходно и после курса терапии проводилась клиническая оценка соматического, неврологического статуса, нейропсихологическое тестирование и лабораторно-инструментальное обследование, включавшее общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, ЭКГ, ЭЭГ, исследование состояния ПОЛ.

Для статистической обработки полученных данных использовали табличный процессор «MS Excel 2003» и подпакет статистических функций «Statistics Toolbox 5.0» математического пакета «Matlab».

результаты исследования и их обсуждение

Изучены особенности неврологического статуса у пациентов с разными типами ЦП. Во всех случаях были обнаружены негрубые органические симптомы (табл. 3). В неврологическом статусе пациентов с эпилепсиями (подгруппа 1, ПГ1) преобладала очаговая неврологическая симптоматика, а в

группе пациентов с синкопами (подгруппа 2, ПГ2) - перманентная вегетативная дисфункция, что соответствует основным диагнозам в группе лиц с ЦП.

Использование методов КТ/МРТ ГМ позволили выявить структурные поражения головного мозга (ГМ) у 48,3% пациентов из ПГ1 и у 18,18% - из ПГ2. В группе сравнения (ГС) изменений со стороны ГМ не обнаружено. У лиц, страдающих эпилептическими пароксизмами, чаще, чем у пациентов с синкопами, встречались атрофические изменения по типу «гидроцефалия ех vacuo» (18,92±4,55% и 9,09±4,33%, соответственно) и негрубо выраженная очаговая и/или диффузная атрофия коры ГМ (20,27±4,67% и 4,55±3,14%, соответственно). Кисты различной локализации также обнаруживались в два раза чаще в группе ПГ1: в 12,16±3,8% случаев и в 6,86±3,8%, соответственно. У значительного количества лиц, страдающих ЦП (52,7±5,8% больных эпилепсиями и 81,82±5,81% пациентов с синкопами), результаты нейровизуализации оказались нормальными.

Таблица 3

Частота синдромов органического поражения нервной системы

№ п/п Синдром Обследуемые группы

ПГ1 (п=74) ПГ2 (п=44) ГС (п=30)

абс. % абс. % абс. %

1. Расстройства краниальной иннервации 27 36,49± 5,6* 2 4,55± 3,14* - -

2. Пирамидная недостаточность 18 24,32± 4,99* 4 9,09± 4,33* - -

3. Мозжечковая недостаточность 10 13,51± 3,9* 3 6,82+ 3,8* - -

4. Рассеянная очаговая микро-симптоматика 7 9,46± 3,4* 2 4,55+ ЗД4* - -

5. Перманентная вегетативная дисфункция 12 16,22+ 4,29 38 86,6± 5,17* 3 10,0 ±5,48

Примечание: * - различия между ПГ1 и ПГ2 по критерию Колмагорова-Смирнова достоверны (р < 0,05)

С помощью проб с гипервентиляцией, Штанге, Генчи, массажа каротидного синуса, длительного вертикального положения были исключены гипервентиляционные, рефлекторные, ортостатические типы обмороков и обмороки, связанные с «гиперчувствительностью» каротидного синуса. Анамнестически типичные вазопрессорные (вазовагальные) обмороки имели место у 44 больных (100% случаев), они были связаны со стрессовыми ситуациями - посещением зубного врача, видом крови и др. Во всех случаях потере сознания предшествовала предобморочная реакция - резкая бледность кожных покровов, потливость, тахикардия, тошнота, звон в ушах, головокружение.

Длительная пассивная ортостатическая проба (ДПОП) оказалась положительной у 14 больных (31,82±7,02%) ПГ2. В том числе у 8 пациентов (57,14±17,5%) имела место гиперадренергическая ортостатическая гипотония (кардиоингибиторный вариант), у двух (14,29±9,35%) - гипоадренергическая гипотония (вазодепрессивный вариант), у четырех (28,57+12,073%) -смешанный вариант. В группе сравнения поведение ДПОП не спровоцировало развития синкоп.

Кардиоинтервалография выполнялась пациентам с синкопами с целью исследования состояния вегетативной нервной системы. Результаты расценивались, как преобладание парасимпатической или симпатической иннервации (рис. 1).

Рис. 1. Результаты кардиоинтервалографии в подгруппе 2

Анализ основных характеристик фоновой ЭЭГ и ЭЭГ при активирующих пробах в группе сравнения не обнаружил патологических элементов, а частота, амплитуда и индекс распределения основных ритмов находились в пределах средних значений нормальной ЭЭГ. В группе больных с эпилептическими пароксизмами выявлено незначительное снижение частоты альфа-ритма (9,0±0,16 Гц при симптоматической эпилепсии и 9,18±0,25 Гц - при идиопатической) и выраженное снижение индекса альфа-ритма (59,84±2,72% и 62,83±1,23%, соответственно). Было обнаружено на фоновых ЭЭГ увеличение амплитуды низкочастотного бета-ритма при синкопах до 18,64+0,52 мкВ, при идиопатической эпилепсии - до 20,79+1,33 мкВ, при симптоматических эпилепсиях - до 27,84±1,47 мкВ. Отмечено на фоновых ЭЭГ снижение индекса бета-активности в лобных отведениях с минимальными значениями (37,12+0,98%) - при симптоматических эпилепсиях. Высокочастотный бета-ритм и медленноволновая активность в группе сравнения не были зарегистрированы. Они обнаруживались, преимущественно, у лиц с симптоматической эпилепсией: высокочастотный бета-ритм в 42,0±6,98% случаев, тета-ритм - в 16,0±5,19% и дельта-ритм - в одном наблюдении (2,0±1,6%).

Результаты функциональных проб оказались следующими. В группе сравнения проба «Открывание глаз» в половине случаев (51,17±2,24%) вызывала депрессию альфа-ритма по амплитуде и почти во всех случаях (98,17±0,34%) - по индексу. У пациентов с синкопами и эпилепсиями эти показатели оказались ниже - 33,68±0,54% и 84,21±1,02%, соответственно. При закрывании глаз полное восстановление альфа-ритма по амплитуде и по индексу происходило у всех пациентов с синкопами. В случаях эпилептических ЦП восстановление не было полным: имело место у 82,29±1,13% больных идиопатическими формами эпилепсии и у 78,44±0,81% больных симптоматическими формами эпилепсии.

Проба с гипервентиляцией способствовала уменьшению амплитуды и индекса выраженности альфа-ритма у пациентов с ЦП, и появлению у отдельных лиц с эпилептическими приступами патологических ритмов и волн -острых волн, комплексов «спайк-волна», вспышек бета-волн, комплексов «острая волна - медленная волна». Проба «Фотостимуляция сетчатки» выявила в группе пациентов с эпилептическими ЦП качественные изменения: множественные дополнительные эпилептические и пароксизмальные элементы биоэлектрической активности в виде вспышек бета-волн, комплексов «острая волна - медленная волна», одиночных спайков (в обеих группах пациентов) и вспышек альфа-волн, острых волн, медленноволновой активности тета- и дельта- диапазона (у больных идиопатической эпилепсией).

Исследование оперативной и долговременной вербальной памяти по методике А.Р. Лурия обнаружило, что в группе сравнения показатели находились в пределах референтных значений (табл. 4). Достоверных различий между результатами тестирования пациентов с синкопами на фоне очагового поражения НС и без такового, - не получено. Вербальная память у всех больных с эпилептическими пароксизмами была снижена по сравнению с группой практически здоровых лиц (р < 0,05).

На объем вербальной памяти в большей степени оказывала влияние частота ЦП. Методом ранговой корреляции по Спирману подтверждено, что между частотой ЦП и объемом вербальной памяти пациентов существует обратная умеренная связь г=0,46 (р < 0,001).

Субтест повторения числовых рядов Векслера показал, что у пациентов с синкопами объем воспроизведения чисел оказался ниже, чем у группы сравнения. У больных с эпилепсиями аналогичные нарушения оказались более выраженными (р < 0,05). Обнаружено, также, что показатели значительно ухудшались в случаях учащения приступов (табл. 5).

Объем зрительной памяти при синкопах статистически значимо не отличался от такового в группе сравнения. У пациентов с эпилептическими приступами объем узнавания находился в диапазоне 6,72+0,29 - 8,04±0,17 фигур. Показатели оказались самыми низкими в подгруппе «симптоматическая эпилепсия травматического генеза» (6,72+0,29 фигур, р < 0,05) и подгруппе пациентов с частотой эпилептических приступов более 20 в год (узнавание -6,06±0,41 фигур, объем ошибок - 4ДЗ±0,18 у.е., р < 0,05) - табл. 5.

Результаты тестирования памяти методом А.Р. Лурия

группы пациентов

Воспро группа криптоген симптоматическая идиопа- синкопы

изведе- сравне- ная эпилепсия тическая без пора-

ние, число ния (п=30), эпилепсия (п=16), (2) травматическая резидуаль-ная (пери- эпилепсия жения НС (п=26),

слов (1) (п=18), (3) натальная) (п=16), (4) (п=24), (5) (6)

Первое 7,4±0,33 5,82 ±0,41* 5,33 ±0,45* 6,25 ±0,29 6,04 ± 0,27* 6,39 ±0,24

Послед- 9,4±0,29 7,18 6,56 7,44 7,38 8,85

нее ±0,41* ±0,4* ± 0,33* ±0,23* ±0,27

Отсро- 8,03 6,09 6,17 6,31 5,75 6,15

ченное ±0,34 ±0,46* ±0,28* ± 0,26* ±0,17* ± 0,38*

синкопы эпилепсии с частотой припадков синкопы с частотой

с пора- приступов

жением до 5 раз в от 5 до 20 более 20 раз до 6 раз в более 6 раз

НС год (п=28), раз в год в год год (п=28), в год

(п=18), (7) (8) (п=30),(9) (п=16),(10) (П) (п=16), (12)

Первое 6,06 6,54 6,23 4,56 7,04 6,75

±0,26 ±0,22 ±0,24 ±0,4* ±0,47 ±0,24

Послед- 8,39 7,75 7,33 6,06 8,96 7,63

нее ±0,31 ±0,2* ± 0,27* ±0,4* ±0,53 ± 0,29*

Отсро- 6,22 7,11 6,53 5,25 7,68 6,44

ченное ±0,37* ±0,23 ±0,15* ±0,29* ±0,49 ± 0,22*

Примечание: * - различия между 1 и 2, 1 и 3,1 и 4,1 и 5, 1 и 6,1 и 7,1и 8,1 и 9, 1 и 10, 1 и 12 по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05)

Согласно таблицам Шульте, уровень внимания пациентов с синкопами находился в пределах референтных значений - не превышало 50 с. Лицам с частотой синкоп более шести в год на выполнение задания требовалось больше времени - 46,36±2,56 с (р < 0,05). Во всех подгруппах пациентов с эпилептическими пароксизмами среднее время выполнения задания (эффективность) превышало 50 с (р < 0,05). Установлен факт увеличения времени, необходимого на выполнение теста, в случаях учащения приступов. Пациентам, страдавшим ЦП (в том числе синкопами с частотой более 6 в год), требовалось больше времени для выполнения основной работы.

Таблица 5

Результаты тестирования невербальной памяти в разных группах пациентов

Показатель группы пациентов

группа сравне -ния (п=30), (1) криптоге иная эпилепси я (п=16), (2) симптоматическая эпилепсия идиопа-тическая эпилепсия (п=24), (5) синкопы без поражения НС (п=26), (6)

травматическая (п=18), (3) резидуаль-ная (перинатальная) (п=16), (4)

Проба Векс-лера, кол-во чисел 12,63 ±0,52 8,55 ±0,46* 7,83 ±0,41* 8,34 ±0,45* 9,46 ±0,35 10,85 ±0,62

Проба Берн-штейна, число фигур 8,6 ±0,23 7,55 ±0,56 6,72 ±0,29* 7,44 ±0,33 8,04 ±0,17 7,92 ±0,18

Проба Берн-штейна, у.е. 0,87 ±0,03 2,52 ±0,13* 3,44 ±0,25* 3,31 ±0,25* 2,8 ±0,16* 1,27 ±0,07

синкопы с поражением НС (п=18), (7) эпилепсии с частотой припадков синкопы с частотой приступов

до 5 раз в год (п=28), (8) от 5 до 20 раз в год (п=30),(9) более 20 раз в год (п=16),(10) до 6 раз в год (п=28), (11) более 6 раз в год (п=16), (12)

Проба Векс-лера, кол-во чисел 10,56 ±0,53 10,14 ±0,48 8,95 ±0,39* 7,78 ±0,49* 11,32 ±0,57 10,06 ±0,73*

Проба Берн-штейна, число фигур 7,81 ±0,26 8,27 ±0,33 7,83 ±0,19 6,06 ±0,41* 8,32 ±0,51 7,56 ±0,34

Проба Берн-штейна, у.е. 1,44 ±0,1 2,08 ±0,15* 3,77 ±0,15* 4,13 ±0,18* 1,08 ±0,19 1,56 ±0,15

Примечание: * - различия между 1 и 2, 1 и 3, 1 и 4,1 и 5, 1 и 8, 1 и 9, 1 и 10, 1 и 12 по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05)

Исследование уровня астении показало, что у пациентов с синкопами суммарный показатель астении не был высоким (43,06±2,04 и 43,96+2,19 балла), в подгруппе «без поражения НС» преобладала физическая астения (9,73±0,67 баллов), а в подгруппе «с поражением НС» - общая астения (9,56±0,36 баллов). В случаях эпилептических припадков изменения были более выраженными: суммарные показатели в подгруппах находились в диапазоне 55,75±3,07 - 60,4±8,24 баллов (р < 0,05). Обнаружена корреляционная связь между частотой церебральных пароксизмов и степенью астении: коэффициент

корреляции (г) составил +0,52 (р<0,001), что отражает прямую умеренную положительную связь между изучаемыми явлениями (рис. 2).. Самый высокий суммарный показатель астении (62,94±3,26 баллов) наблюдался при частых (более 20 в год) эпилептических припадках. В этой подгруппе преобладала психическая астения (13,25±0,53 баллов).

Уровень астении (суммарный показатель)

Рис. 2. Корреляция между уровнем астении в тесте МН-20 (суммарный показатель) и частотой церебральных пароксизмов

С помощью теста Спилбергера-Ханина у пациентов с ЦП выявлен умеренный уровень ситуативной тревожности со значениями в диапазоне 35,74±1,02 - 42,06±2,02 баллов. Наибольшие показатели получены в подгруппе «симптоматическая эпилепсия травматического генеза» (42,06±2,02 балла), а наименьшие - в подгруппе «синкопы без поражения нервной системы» (35,74±1,02 баллов). Тревожность была выше у пациентов с частыми пароксизмами (табл. 6). Методом ранговой корреляции по Спирману подтверждено, что между частотой церебральных пароксизмов и уровнем тревожности пациентов с ЦП существует прямая умеренная связь г=0,48 (р < 0,001).

Проба Гамильтона выявила минимальный уровень депрессии у пациентов с синкопами (5,39+0,41 баллов и 6,06±0,64 баллов) и идиопатической эпилепсией (6,04±0,71 баллов); легкую депрессию - у больных симптоматическими эпилепсиями. Учащение церебральных пароксизмов приводило к увеличению степени депрессии.

Аналогичные результаты были получены и в пробе Бека. Учащение церебральных пароксизмов способствовало выраженности депрессии: при редких синкопах уровень депрессии достигал 7,04±0,47 баллов, частых -10,13±1,33 баллов, в случае эпилептических припадков - 9,04±1,11 и 13,57±2,34

баллов, соответственно. Однако ни в одном случае у пациентов с ЦП не был зарегистрирован высокий уровень депрессии.

Таблица 6.

Результаты тестирования реактивной и личностной тревожности

Показатели, баллы группы пациентов

группа сравнения (п=30), (1) криптоген ная эпилепсия (п=16), (2) симптоматическая эпилепсия идиопа-тичес-кая эпилепсия (п=24), (5) синкопы без поражения НС (п=26), (6)

травматическая (п=18), (3) резидуаль-ная (перинатальная) (п=16), (4)

Ситуатив ная тревожность 29,77 ±1,11 36,36 ±2,18* 42,06 ±2,02* 41,31 ±1,85* 39,04 ±0,84* 35,74 ±1,02

Личностная тревожность 31,9 ±1,3 42,18 ±3,49* 52,89 ±2,48* 48,06 ±1,78* 45,29 ±1,88* 43,92 ±1,79

синкопы с поражением НС (п=18), (7) эпилепсии с частотой припадков синкопы с частотой приступов

до 5 раз в год (п=28), (8) от 5 до 20 раз в год (п=30), (9) более 20 раз в год (п=16),(10) до 6 раз в год (п=28), (П) более 6 раз в год (п=16), (12)

Ситуатив ная тревожность 36,17 ±1,67* 34,29 ±1,93 36,3 ±1,24* 38,94 ±1,74* 35,75 ±1,06 37,63 ±2,12*

Личностная тревожность 45,17 ±2,08* 40,57 ±1,24 46,57 ±1,64* 53,31 ±2,61* 41,75 ±1,15 47,06 ±1,56*

Примечание: * - различия между 1 и 2, 1 и 3,1 и 4, 1 и 5, 1 и 7, 1 и 9, 1 и 10,1 и 12 по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05)

Изучение состояния перекисного окисления липидов в группе сравнения выявило сбалансированное соотношение показателей свободнорадикального статуса крови. В подгруппе пациентов с синкопами без поражения НС показатели были близки к таковым в группе сравнения (р > 0,05); в подгруппе пациентов с поражением НС интенсивность радикалообразования (Н) была в 1,8 раз выше (1,38±0,18 и 2,52±0,33 отн.ед., соответственно, р < 0,05). Отмечена тенденция к увеличению активности антиоксидантной антирадикальной защиты (Sind.2): 2,77±0,31 и 3,04±0,47 отн.ед. (р > 0,05).

У пациентов с криптогенной эпилепсией основные показатели свободнорадикального статуса также соответствовали таковым в группе

сравнения. В подгруппе «симптоматическая эпилепсия травматического генеза» выявлена активизация первичного и промежуточного этапов процесса ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты. Одновременно обнаруживалось ослабление более чем в 1,2 раза антиоксидантной антирадикальной защиты (8нк1.2), в том числе за счет снижения резистентности к перекисному окислению (Н), величина которого в 2,67 раза превысила показатель в группе сравнения.

В подгруппе лиц с резидуальным (перинатальным) поражением НС и симптоматической эпилепсией скорость образования перекисных радикалов (8тс1.1) была в 1,38 раза выше, чем у здоровых лиц. Обнаружено снижение резистентности к перекисному окислению (Н) - величина этого показателя оказалась в 2,85 раза больше, чем в группе сравнения.

Статистически значимые изменения показателей свободнорадикального статуса были получены у больных эпилепсиями при увеличении частоты припадков. У пациентов с частыми генерализованными судорожными эпиприпадками (более 20 в год) наблюдалась интенсификация продукции свободных радикалов: увеличение, по сравнению с группой практически здоровых лиц, скорости образования перекисных радикалов липидной природы (8тс1.1) в 1,62 раза, величины БврЛ - в 3,18 раза, содержания гидроперекисей липидов (Ь) - в 3,15 раза (табл. 7).

Концентрация маркера повреждения мозговой ткани нейронспецифического белка 8100 в сыворотке крови пациентов из группы сравнения достигала 87,14±9,55 нг/мл и не превышала нормативного показателя - до 90 нг/мл.

У пациентов с синкопами без органического поражения НС и больных идиопатической эпилепсией концентрация белка 8100 составила 117,28+12,05 нг/мл и 118,12±12,26 нг/мл, соответственно, и статистически значимо не отличалась от показателя в группе сравнения. Максимальные значения показателя получены у больных криптогенной эпилепсией (165,65±39,45 нг/мл) и симптоматической эпилепсией травматического генеза (153,5±20,77 нг/мл) -табл. 8. Между частотой церебральных пароксизмов и концентрацией белка 8100 обнаружена умеренная прямая корреляционная связь (г = 0,52; р < 0,001).

У всех пациентов с ЦП после приступа имела место активация свободнорадикальных процессов с гиперфункцией активных форм кислорода и продуктов ПОЛ, о чем свидетельствовало повышение показателей интенсивности базальной и стимулированной хемилюминесценции по отношению к показателям в группе сравнения (р < 0,05). После синкоп содержание гидроперекисных липидов увеличивалось в 1,27 раза, интенсивность свободнорадикального статуса (БврЛ) - в 1,12 раза, скорость образования гидроксильных радикалов - в 3,15 раза, содержание гидроксильных радикалов (8Бр.2) - в 1,27 раза; отмечалось ослабление антиоксидантной антирадикальной защиты в целом (показатель 8тс1.2 увеличился в 1,32 раза), в том числе за счет снижения резистентности к перекисному окислению (показатель Н увеличился в 1,36 раза) - табл. 9.

Показатели свободнорадикального статуса крови

показатель, отн. ед. группы пациентов

группа сравнения (n=30), (1) криптоген ная эпилепсия (п=16), (2) симптоматическая эпилепсия идиопа-тическая эпилепсия (п=24), (5) синкопы без поражения НС (п=26), (6)

травматическая (п=18), (3) резидуаль-ная (перинатальная) (п=16), (4)

h 1,22 ±0,15 1,14 ±0,37 6,06 +0,84* 1,77 ±0,24 1,29 ±0,16 1,37 +0,15

S spont.l 1,03 ±0,12 0,96 ±0,3 3,04 ±0,46* 1,24 ±0,2 1,25 ±0,38 1,24 ±0,25

S ind.l 2,43 ±0,28 2,41 ±0,45 3,36 ±0,4* 3,34 ±0,46* 2,51 ±0,32 2,56 ±0,29

H 1,38 ±0,18 2,26 ±0,41 3,69 ±0,41* 3,94 +0,36* 2,3 ±0,29 1,02 ±0,29

S spont.2 1,04 ±0,13 0,95 ±0,22 2,14 +0,21* 0,87 ±0,16 1,44 ±0,19 1Д ±0,42

S ind.2 2,77 ±0,31 2,9±0,42 3,32 ±0,46 2,69 ±0,36 2,4±0,4 3,24 ±0,34

синкопы с поражением НС (п=18), (7) эпилепсии с частотой припадков синкопы с частотой приступов

до 5 раз в год (п=28), (8) от 5 до 20 раз в год (п=30), (9) более 20 раз в год (п=16), (10) до 6 раз в год (п=28), (11) более 6 раз в год (п=16), (12)

h 1,27 ±0,19 1,35±0,15 2,73 ±0,35* 3,84±0,41* 1,02+0,15 1,56 ±0,22

S spont. 1 0,98±0,2 1,0+0,34 2,06 +0,37* 3,28±0,38* 0,61+0,16 1,41 ±0,2

S ind.l 2,45 ±0,36 2,43±0,33 2,61± 0,31 3,93±0,46* 2,16±0,29 2,68 ±0,47

H 2,52 ±0,33* 2,31±0,3 2,61± 0,25* 3,19±0,56* 1,12±0,16 2,42 ±0,32*

S spont.2 1,36±0,1 0,93+0,15 1,06± 0,17 2,93±0,38* 1,09 ±0,11 1,43 ±0,35

S ind.2 3,04 ±0,47 1,66+0,27 2,77±0,3 3,07±0,38 3,32±0,29 3,02 ±0,48

Примечание: * - различия между 1 и 3, 1 и 4, 1 и 7, 1 и 9, 1 и 10,1 и 12 по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05)

Содержание нейронспецифичеекого белка Б100

группы пациентов

Показа- группа криптоген симптоматическая идиопа- синкопы

сравне- ная эпилепсия тическая без пора-

тель, ния эпилепсия травмати- резидуаль- эпи- жения НС

нг/мл (п=30), (п=16), (2) ческая ная (пери- лепсия (п=26),

(1) (п=18), (3) натальная) (п=24), (6)

(п=16), (4) (5)

Белок 87,41 165,65 153,49 127,61 118,12 117,28

БЮО, ±9,55 ±39,45* ±20,77* ±18,49* ±12,26 ±12,05

синкопы эпилепсии с частотой припадков синкопы с частотой

с пора- приступов

жением до 5 раз в от 5 до 20 более 20 раз до 6 раз в более 6 раз

НС год (п=28), раз в год в год год (п=28), в год

(п=18), (8) (п=30),(9) (п=16),(10) (11) (п=16),

(7) (12)

Белок 149,16 91,49 127,85 232,17 105,16 153,24

Б100, ±23,96* ±9,63 ±12,05* ±45,36* ±12,62 ±20,77*

Примечание: * - различия между 1 и 3, 1 и 4, 1 и 7, 1 и 9, 1 и 10,1 и 12 по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05)

Таблица 9

Показатели оксидантного статуса, белка Б100 в разных группах пациентов и в разные периоды заболеваний

Показатели, отн. ед. Группы пациентов

сравнения (1), п=30 цп

синкопы, п=16 эпилепсии, п=16

в межприс-тупный период, (2) после приступа, (3) в межприс-тупный период, (4) после приступа, (5)

11 1,22±0,15 1,13±0,35 1,45±0,3 1,36+0,29 2,93±0,33**

Б $роШ;.1 1,03±0,12 1,37±0,5 1,55±0,25 1,13+0,45 2,89±0,34**

БтсП 2,43±0,28 2,59±0,35 3,57±0,42* 3,62+0,49 6,52±0,54**

Н 1,38±0,18 1,13±0,28 1,55±0,22 2,65±0,35 3,25±0,44**

Б врот.г 1,04±0,13 0,94±0,22 1,2±0,26 1,09 ±0,24 2,35±0,47**

Б тс1.2 2,77±0,31 1,98±0,3 2,61+0,36* 1,86+0,36 3,68±0,4**

Белок Б100, нг/мл 87,41±9,55 111,26 ±22,49 122,74 ±18,13 126,24 ±19,49 163,16 ±29,04**

Примечание. Различия по критерию Крускала-Уоллиса достоверны (р < 0,05): * - между 2 и 3, ** - между 4 и 5

После эпилептического припадка изменения становились более выраженными: содержание гидроперекисных липидов увеличивалось в 2,15 раза, интенсивность свободнорадикального статуса (БврЛ) - в 2,56 раза, скорость образования гидроксильных радикалов - в 1,8 раза, содержание гидроксильных радикалов (Б5р.2) - в 2,15 раза. Также отмечалось ослабление антиоксидантной антирадикальной защиты в целом (5тс1.2 увеличивался в 1,98 раза), в том числе за счет снижения резистентности к перекисному окислению (Н увеличился в 1,2 раза) - табл. 9.

Концентрация Б100 белка в первые сутки после любых ЦП (синкоп, припадков) имела тенденцию к увеличению: незначительно после обмороков (от 111,26±22,49 нг/мл до 122,74±18,13 нг/мл), более значимо - после эпилептических припадков (от 126,24±19,49 нг/мл до 163,16±29,04 нг/мл) -табл. 9. Выявлена умеренная корреляционная связь между содержанием белка БЮО в сыворотке крови в межприступный период и после припадка (г = 0,474; р < 0,05) (рис. 3).

Содержание Б100 белка в сыворотке крови

♦ нг/мл -Линейный (нг/мл)

Рис. 3. Корреляция между уровнем концентрации БЮО белка перед и после эпилептического ГСП.

Результаты воздействия препарата фенилпирацетам на когнитивные расстройства у больных с симптоматической парциальной эпилепсией представлены в табл. 10. Использование фенилпирацетама в суточной дозе 200 мг оказывало ноотропный эффект, который проявлялся улучшением вербальной и невербальной памяти, концентрации внимания и увеличением скорости переработки информации. В процессе исследования было обнаружено, что препарат обладает выраженным противоастеническим, а также легким анксиолитическим и антидепрессивным действием. Указанные фармакологические свойства позволяют использовать фенилпирацетам для коррекции когнитивных и эмоционально-волевых расстройств при эпилепсии.

Таблица 10

Результаты нейропеихологического тестирования больных симптоматической эпилепсией, получавших различные схемы лечения

Показатели Группы наблюдения

клиническая (п=25) контрольная (п=25)

исходно (1) после лечения фенилпи-рацетамом (2) исходно (3) после приема плацебо (4)

Тест А.Р. Лурия

Первое воспроизведение, 5,71±0,46 6,95± 0,49* 5,04±0,32 5,84±0,21

Последнее воспроизведение, кол-во слов 7,21 ±0,22 8,83± 0,56* 7,34±0,43 7,8±0,24

Отсроченное воспроизведение, кол-во слов 6,16+1,34 7,38±0,37* 6,23±0,2 6,39±0,38

Субтест повторения числовых рядов из шкалы памяти Векслера

Количество чисел 8,33±0,43 10,56±0,61* 8,27±0,38 8,94+0,31

Проба Бернштейна

Количество фигур 6,86±0,28 8,27±0,12* 6,56±0,23 7,14+0,18

Условные единицы (у.е.) 3,28±0,14 1,47+0,17* 3,34+0,11 3,12+0,1

Проба Шульте

Эффективность, с 56,46±2,35 43,61+2,78* 56,34±2,02 58,4±3,82

Врабатываемость, у.е. 0,96±0,04 0,97±0,06 0,96±0,03 0,98±0,08

Тест оценки уровня астении МН-20 (Multidimensional Fatigue Inventory)

Суммарный показатель, баллы 56,37±2,08 49,1+2,31* 55,07±3,04 51,67+2,83

Общая астения, баллы 12,93+1,36 10,36+1,63 12,2±2,49 11,08+1,35

Физическая астения, баллы 11,39±0,84 9,43+0,93 9,68+1,08 10,6+1,79

Снижение активности, баллы 10,1±1,47 9,25 ±1,02 11,48+1,97 10,07+1,35

Снижение мотивации, баллы 11,41 ±2,03 9,67±1,34 10,82±0,1 9,28±0,99

Психическая астения, баллы 10,53+1,68 10,39+1,1 10,9+1,11 10,65+2,85

Тест Спилбергера-Ханина

Реактивная тревожность, баллы 39,54±1,64 30,17+1,35* 40,78±2,05 41,65+1,83

Личностная тревожность, баллы 46,62±3,03 34,91+2,95* 45,27±3,15 43,22±3,43

Тест Гамильтона

Депрессия, баллы 8,22±0,65 5,74±0,85* 8,42±0,43 7,95±0,72

Тест Бека

Депрессия, баллы 11,06±1,73 8,05+1,99* 9,69+1,57 9,01+1,13

Примечание: * - различия между 1 и 2 достоверны (р < 0,05)

Изучение нейрофизиологического спектра действия указывает на отсутствие выраженного противоэпилептического эффекта препарата. Однако в сочетании с традиционными антиконвульсантам фенилпирацетам способствует нормализации биоэлектрической активности головного мозга, что благоприятно сказывается на самочувствии и психических функциях пациентов. Также нами обнаружено легкое антиоксидантное действие фенилпирацетама в случае комбинации его с такими антиконвульсантами, как топирамат или финлепсин.

В редких случаях (12,0±6,5%) при приеме фенилпирацетама в стартовой суточной дозе 200 мг однократно утром у пациентов возникала головная боль. Этот нежелательный эффект позволяло избежать постепенное наращивание дозы от 100 до 200 мг в сутки в течение трех дней (1-й день - 100 мг, 2-й - 100 мг, 3-й - 200 мг) - переносимость препарата была хорошей, головная боль отсутствовала.

выводы

1. Обнаружено, что выраженность когнитивных и аффективных нарушений у лиц молодого возраста с ЦП, обусловлена этиологией приступа (эпилептические припадки, синкопы) и их частотой. Наибольшие изменения имели место у лиц с симптоматической эпилепсией травматического и гипоксически-ишемического генеза с частотой припадков более 20 в год и у лиц с синкопами частотой более шести в год.

2. Установлено, что развитие оксидантного стресса, проявляющегося избыточным образованием активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, и угнетением антиоксидантной антирадикальной защиты в сыворотке крови, является облигатным дополнительным повреждающим фактором в патогенезе энцефалопатии при ЦП. Свободнорадикальные нарушения на органном и организменном уровнях оказались наиболее выраженными у лиц с резидуальными органическими поражениями головного мозга, страдающими эпилепсиями с частыми приступами.

3. Обнаружено в первые сутки после церебральных пароксизмов повышение уровня белка Б100 - маркера повреждения мозговой ткани, выявлена умеренная прямая корреляционая связь между частотой ЦП и уровнем белка Б100 в сыворотке крови.

4. Фенилпирацетам в суточной дозе 200 мг улучшает когнитивные функции больных симптоматической парциальной эпилепсией - вербальную и невербальную память, скорость переработки информации и внимание. Препарат обладает противоастеническим, легким анксиолитическим и антидепрессивным действием.

5. Предлагаемая схема введения фенилпирацетама (по 100 мг 2 раза в сутки в первой половине дня на протяжении одного месяца) хорошо переносится больными и не вызывает серьезных негативных явлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить нейропсихологическое тестирование, позволяющее изучить когнитивные и аффективные личностные особенности пациентов с ЦП, оценить степень их выраженности и обосновать необходимость назначения лекарственных препаратов.

2. Рекомендовано тщательное обследование больных ЦП (синкопы и генерализованные судорожные припадки частотой более 5-6 в год) с использованием нейропсихологического тестирования для выявления когнитивных и аффективных нарушений.

3. Рекомендовано использование при симптоматических парциальных эпилепсиях с вторичной генерализацией ноотропного препарата фенилпирацетама в дозе 200 мг в сутки, что повышает эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий, благодаря таким эффектам препарата, как улучшение памяти и внимания, противоастенический, легкий анксиолитический и антидепрессивный.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дроздова, И.П. Показатели свободнорадикального окисления у пациентов с эпилептическими и неэпилептическими пароксизмальными состояниями / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Г.Г. Обухова, Г.П. Березина // Дальневосточный медицинский журнал, 2009.-№ 4.-С. 86-89.

2. Дроздова, И.П. Нейрогенные синкопальные состояния у лиц призывного возраста / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, И.В. Гнатышев, O.A. Чернова, С.Ч. Кузенная, H.H. Рудаметова // Дальневосточный медицинский журнал, 2009.-№ З.-С. 61-63.

3. Дроздова, И.П. Случай манифестации сахарного диабета I типа эпилептическим статусом / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, И.В. Гнатышев, O.A. Чернова, С.Ч. Кузенная, П.Е. Червяков, A.B. Сахно // Дальневосточный медицинский журнал, 2009.-№ 1.-С. 73-75.

4. Дроздова, И.П. Содержание маркера повреждения мозговой ткани белка S100 у пациентов с церебральными пароксизмальными состояниями / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Г.Г. Обухова, Г.П. Березина // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии, 2010 - №11. - С. 50-53.

5. Дроздова, И.П. Когнитивные нарушения у лиц подросткового и юношеского возраста с эпилепсией / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Е.В. Богаткова, Э.В. Ким // Материалы I Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения у детей», 2009. - С. 92-97.

6. Дроздова И.П. Использование препарата фенотропил в комплексной терапии симптоматической парциальной эпилепсии / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Е.В. Боголепова // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2009. - С. 92-93.

7. Дроздова И.П. Изучение эффективности и безопасности применения препарата фенотропил у больных симптоматической парциальной эпилепсией / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева // Сборник научных работ участников конкурса молодых ученых (в рамках I Всероссийского национального конгресса молодых ученых) под ред. В.И. Ахапкиной. -Москва, 2009. - С. 59-63.

8. Дроздова, И.П. Эпилептические и неэпилептические приступы потери сознания у подростков / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Г.Г. Обухова, Г.П. Березина // Актуальные проблемы подростковой и школьной медицины. Сборник научных статей. - Хабаровск, 2010. - С. 54-58.

9. Дроздова, И.П. Фенотропил, как корректор эмоциональных нарушений у пациентов с симптоматической парциальной эпилепсией / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева, Г.Г. Обухова, Г.П. Березина // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010. - С. 100.

10. Дроздова, И.П. Фенотропил и состояние свободно-радикальных процессов при симптоматической парциальной эпилепсии // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - Москва, 2010. -С. 100-101.

11. Дроздова, И.П. Изменение когнитивных и аффективных функций у больных с эпилептическими и неэпилептическими пароксизмами / И.П. Дроздова, Т.А. Захарычева // Материалы II Всероссийской мультидисциплинарной научно-практической конференции с международным участием «Когнитивные нарушения у детей», 2011. - С. 138 - 143.

Список сокращений

ДПОП - длительная пассивная ортостатическая проба;

КИГ - кардиоинтервалография;

КТ ГМ - компьютерная томография головного мозга;

МРТ ГМ - магнитно-резонансная томография головного мозга;

НС - нервная система

ПОЛ - перекисное окисление липидов;

УЗДГ - ультразвуковая допплерография;

ХМЛ - хемилюминесценция;

ЦП - церебральные пароксизмы;

ЭКГ - электрокардиография;

ЭЭГ - электроэнцефалография;

h - концентрация гидроперекиси липидов;

S sp.l - интенсивность свободнорадикального окисления;

S ind.2 - скорость образования перекисных радикалов;

Н - интенсивность радикалообразования (резистентность к перекисному

окислению);

S sp.l - концентрация гидроперекисных радикалов; S ind.2 - активность антиоксидантной антирадикальной защиты

Бумага писчая. Формат 60x84/8. Тираж 70 экз. Заказ № 226 Издательство Дальневосточного государственного

медицинского университета 680000, г. Хабаровск, ул.Муравьева-Амурского,35

Актуальность проблемы. Церебральные пароксизмы (ЦП) являются важной медико-социальной проблемой, актуальность которой определяется их широкой распространенностью - около 20% среди населения (Л.П. Зенков, 2003; С.А. Громов, 2004; W. Hauser, S. Sorvon, 2003). Церебральные пароксизмы отличаются полиморфизмом (эпилептические припадки, обмороки, снохождение и др.), возможностью сочетания и трансформации приступов. Диагностика и лечение их чрезвычайно сложны, требуют специального оборудования, знаний и привлечения специалистов -неврологов и психиатров (В.А. Карлов, 2000; В.Д. Трошин, A.B. Густов, А.И Кравцов, А.Л Максутова, 2002). Велико значение проблемы ЦП среди лиц молодого возраста. Именно в этой возрастной группе пароксизмальный синдром часто возникает впервые или наблюдается трансформация приступов, имевших место ранее (В.А. Карлов, A.C. Петрухин, 2003).

В настоящее время большое значение в жизнедеятельности любого организма придается свободным радикалам. В крови у пациентов с эпилепсией и у детей с судорожным синдромом увеличено содержание продуктов перекисного окисления липидов - ПОЛ (Т.И. Опарина, А.Г Голубев, 1994; Е.В. Никушкин, 1999; Т.А. Литовченко, 1999; Е. В. Калинина, В.А. Афанасьев, И.Г. Хмелевская, 2002; A. Mori, М. Harimatsu, and I. Yokoi, 1984). Усиление интенсивности ПОЛ и недостаточность антиоксидантной системы рассматриваются в качестве звеньев патогенеза вегетативно-сосудистых пароксизмов. Показатели ПОЛ изменяются в соответствии с периодом заболевания: они максимальные в периоде приступа и минимальные - после проведения курса лечения (Н.В. Нагорная, 2009).

В последнее время актуальным является изучение белка S100. Было обнаружено, что уровень этого протеина в сыворотке крови повышается при ЧМТ, инсультах, эпилепсии, остановке сердца. Концентрация S100 может иметь как диагностическое, так и прогностическое значение, являясь ранним маркером повреждения головного мозга при различных, патологических состояниях. Основываясь на концентрации Б100 возможно оценить эффект и прогноз лечения (Т. Ва^аМ, 2003, Е. Цргееп-МаЛепББОп, 2001).

Информация о церебральных пароксизмах лиц молодого возраста представлена единичными работами отечественных и зарубежных авторов. Сведения о показателях окислительных процессов в организме таких пациентов отсутствуют.

Терапия ЦП является важной задачей в медико-социальной практике. Лица, страдающие эпилептическими припадками, составляют группу риска развития когнитивных нарушений. В связи с много факторной этиологией когнитивных расстройств при эпилепсии, многолетним течением заболевания, необходимостью сохранения качества жизни и социальной адаптации больных важной проблемой становится диагностика и коррекция когнитивного дефицита у лиц, страдающих эпилепсией (Н.Б. Сердюк, 2006). Одним из возможных корректоров когнитивных функций при эпилепсии может стать препарат отечественного производства из группы ноотропов фенилпирацетам. В отечественной и зарубежной литературе исследования о его действии и эффективности представлены единичными работами, что также послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Оптимизация диагностики и комплексной терапии церебральных пароксизмов у лиц молодого возраста. Задачи исследования:

1. Изучить показатели памяти, внимания и эмоционально-волевые особенности у больных ЦП.

2. Изучить показатели оксидантного статуса в сыворотке крови и оценить их прогностическую значимость у пациентов с церебральными пароксизмами.

3. Изучить содержание маркера повреждения мозговой ткани белка Б100 в сыворотке крови в межприступный период и после ЦП у пациентов молодого возраста.

4. Оценить в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании влияние фенилпирацетама на когнитивные и аффективные функции больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

5. Оценить безопасность использования фенилпирацетама у больных симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование лиц молодого возраста с ЦП эпилептической и синкопальной природы. Выявлено снижение когнитивных функций, активизация свободнорадикального статуса крови и увеличение концентрации в сыворотке крови маркера повреждения мозговой ткани белка 8100 при частых церебральных пароксизмах и ЦП эпилептической природы. Показано, что любой эпизод потери сознания (эпилептический/неэпилептический) сопровождается активизацией перекисного окисления липидов и повышением содержания белка 8100 — маркера повреждения мозговой ткани, интенсивность которых коррелирует с этиологией пароксизма и частотой приступов. Определено положительное влияние фенилпирацетама на восстановление когнитивных функций: памяти, внимания, работоспособности, снижение астении, тревожности, депрессии у больных с симптоматической парциальной эпилепсией с вторичной генерализацией.

Практическая значимость работы. Получены новые данные об особенностях ЦП эпилептической и неэпилептической природы в виде эпизодов потери сознания у больных молодого возраста. Установлена зависимость степени выраженности нарушения памяти, внимания, работоспособности, астении, тревожности, депрессии от частоты эпизодов потери сознания. Выявлена зависимость активизации процессов ПОЛ и концентрации белка 8100 в сыворотке крови от частоты и этиологии ЦП. Показана активизация перекисного окисления липидов и повышение содержания белка 8100 в сыворотке крови после любого эпизода потери сознания (эпилептический/неэпилептический), интенсивность которых коррелирует с типом пароксизма и частотой приступов. Комплексно изучено влияние ноотропа фенилпирацетама на когнитивные функции больных симптоматической парциальной эпилепсией молодого возраста, что позволяет повысить эффективность реабилитации пациентов с эпилепсией.

Внедрение и апробация работы. Основные научные положения исследования и практические рекомендации внедрены в работу МУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» г. Хабаровска. Результаты исследований используются в учебном процессе на кафедре неврологии с курсом нейрохирургии ФПК и ППС и кафедре неврологии и нейрохирургии Дальневосточного государственного медицинского университета.

Результаты исследования доложены и обсуждены:

- на XI краевом конкурсе молодых учёных и аспирантов (г.Хабаровск, 2009);

- на I Всероссийском конгрессе молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека» г.Москва (сентябрь 2010г.), награждена дипломом I степени.

- на заседании краевого общества неврологов (Хабаровск, 2010);

- на межкафедральном заседании сотрудников лечебного и педиатрического факультетов и факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Дальневосточного государственного медицинского университета.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов исследований на соискание ученой степени кандидата наук; 1 информационно-методическое письмо для врачей.

Работа выполнена на кафедре неврологии и нейрохирургии ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Росздрава зав. - д.м.н., проф. A.M. Хелимский), Центральной научно-исследовательской лаборатории ДВГМУ (зав. - д. м. н., проф. С.С. Тимошин), в эпилептологическом центре МУЗ «Городская клиническая поликлиника № 3» (гл. врач — В.Г. Кохан) г. Хабаровска, неврологическом отделении ФГУ «301 ОВКГ ДВО» Минобороны России (начальник госпиталя — полковник медицинской службы О.В. Зубков).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Эпилептические и неэпилептические церебральные пароксизмы сопровождаются когнитивными и эмоциональными нарушениями, степень выраженности которых коррелирует с частотой приступов.

2. Любой эпизод потери сознания (эпилептический/неэпилептический) сопровождается активизацией перекисного окисления липидов и повышением содержания белка S100 - маркера повреждения мозговой ткани, интенсивность которых коррелирует с типом пароксизма и частотой приступов.

3. Ноотропный препарат фенилпирацетам улучшает память и внимание, обладает противоастеническим, легким анксиолитическим и антидепрессивным действием, а в сочетании с некоторыми противосудорожными средствами — антиоксидантным эффектом, в связи с чем может быть использован для коррекции когнитивных и эмоционально-волевых расстройств у пациентов с ЦП.

Объем и структура работы. Диссертация представлена рукописью на русском языке объемом 176 машинописных страниц и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 2 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 282 наименований работ, в том числе 167 отечественных и 115 зарубежных авторов. Текст диссертации проиллюстрирован 34 таблицами, 15 рисунками и 6 клиническими наблюдениями.

ВЫВОДЫ

1. Обнаружено, что выраженность когнитивных и аффективных нарушений у лиц молодого возраста с ЦП, обусловлена этиологией приступа (эпилептические припадки, синкопы) и их частотой. Наибольшие изменения имели место у лиц с симптоматической эпилепсией травматического и гипоксически-ишемического генеза с частотой припадков более 20 в год и у лиц с синкопами частотой более шести в год.

2. Установлено, что развитие оксидантного стресса, проявляющегося избыточным образованием активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, и угнетением антиоксидантной антирадикальной защиты в сыворотке крови, является облигатным дополнительным повреждающим фактором в патогенезе энцефалопатии при ЦП. Свободнорадикальные нарушения на органном и организменном уровнях оказались наиболее выраженными у лиц с резидуальными органическими поражениями головного мозга, страдающими эпилепсиями с частыми приступами.

3. Обнаружено повышение уровня белка Б100 в сыворотке крови -маркера повреждения мозговой ткани в первые сутки после церебральных пароксизмов, выявлена умеренная прямая корреляционная связь между частотой ЦП и уровнем белка Б100 в сыворотке.

4. Фенилпирацетам в суточной дозе 200 мг улучшает когнитивные функции больных СПЭ - вербальную и невербальную память, скорость переработки информации и внимание. Препарат обладает противоастеническим, легким анксиолитическим и антидепрессивным действием.

5. Предлагаемая схема введения фенилпирацетама (по 100 мг 2 раза в сутки в первой половине дня на протяжении одного месяца) хорошо переносится больными и не вызывает серьезных негативных явлений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить нейропсихологическое тестирование, позволяющее изучить когнитивные и аффективные личностные особенности пациентов с ЦП, оценить степень их выраженности и обосновать необходимость назначения лекарственных препаратов.

2. Рекомендовано тщательное обследование больных ЦП (синкопы и генерализованные судорожные припадки частотой более 5-6 в год) с использованием нейропсихологического тестирования для выявления когнитивных и аффективных нарушений.

3. Рекомендовано использование при симптоматических парциальных эпилепсиях с вторичной генерализацией ноотропного препарата фенилпирацетама в дозе 200 мг в сутки, что повышает эффективность лечебно-реабилитационных мероприятий, благодаря таким эффектам препарата, как улучшение памяти и внимания, противоастенический, легкий анксиолитический и антидепрессивный.