Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нейрогормональная и вегетативная регуляция у больных артериальной гипертензией при различных видах двухнедельной гипотензивной монотерапии
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Нейрогормональная и вегетативная регуляция у больных артериальной гипертензией при различных видах двухнедельной гипотензивной монотерапии
На правах рукописи
Р Г Б ОД
2 2 ФЕВ 2007
РЯБОВ Алексей Юрьевич
НЕЙРОГОРМОНАЛЬНАЯ И ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ДВУХНЕДЕЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ МОНОТЕРАПИИ
14.00.05 - внутренние болезни
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва - 2006
Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей Министерства
обороны Российской Федерации.
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор РАКОВ
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ЕМЕЛЬЯНЕНКО доктор медицинских наук, профессор СИМОНЕНКО
Ведущая организация:
3-й Центральный военный клинический госпиталь им. A.A. Вишневского.
Защита состоится 28.11.06. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д. 215.009.02 при Государственном институте усовершенствования врачей (107392, г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д.7).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Автореферат разослан 2006 г.
Анатолий Леонидович
Владимир Михайлович Владимир Борисович
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Белков С.А.
Список сокращений
АГ артериальная гипертензия
АД артериальное давление
АПФ ангиотензин-превращающий фермент
ВНС вегетативная нервная система
ВРС вариабельность ритма сердца
ГБ гипертоническая болезнь
ИМТ индекс массы тела
КРГ кардиоритмограмма
ПСНС парасимпатическая нервная система
РААС ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САС симпатоадреналовая система
СНС симпатическая нервная система
ЦНС центральная нервная система
ЧСС частота сердечных сокращений
Б1 спектральный показатель отражающий вклад
надсегментарных отделов ЦНС 1)2 спектральный показатель отражающий активность СНС
БЗ спектральный показатель отражающий активность ПСНС
БХ временной показатель, характеризующий
парасимпатическую активность Е (УЫ7) спектральный показатель, отражающий активность
надсегментарных отделов ЦНС Е(НР) спектральный показатель, отражающий парасимпатическую активность
Е(и) спектральный показатель, отражающий симпатическую
активность НРпогт нормализованные значения Ш7
ЬР/НР спектральный показатель, отражающий вагосимпатическое
равновесие ЬРпогт нормализованные значения и
Ю^БО временной показатель, отражающий парасимпатический тонус
временной показатель, характеризующий общую вариабельность
БОБО временной показатель, отражающий парасимпатический тонус
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из самых актуальных медико-социальных проблем современности [Гогин Е.Е., 1997; Кушаковский М.С., 2002]. Это обусловлено высоким риском осложнений, широкой распространенностью и недостаточным контролем в масштабе популяции. В большинстве стран мира ее распространенность среди взрослого населения составляет 25-35% [Бритов А.Н., 1996; Гогин Е.Е., 1997; Кобалава Ж.Д., 2002; Преображенский Д.В. и др., 1999; Чазова И.Е., 2001].
Заболеваемость АГ военнослужащих, проходящих службу по контракту, достигает в последние годы 8%о. Лица с начальной степенью АГ, находящиеся под диспансерным динамическим врачебным наблюдением, в реальной практике чаще всего не получают постоянную гипотензивную терапию. Во многом это связано с тем, что стратегия подбора монотерапии требует от врача кропотливого поиска оптимального для больного гипотензивного лекарства с частой сменой препаратов и их дозировки, что лишает уверенности в успехе как врача, так и больного и в конечном итоге ведет к низкой приверженности пациента к лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной АГ, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не имеют отчетливой мотивации к лечению [С.А. Бойцов, 2005].
Механизм действия современных гипотензивных препаратов объясняется их влиянием на определённые нейрогуморальные факторы, участвующие в формировании АГ. Длительное применение гипотензивной терапии вызывает изменения симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС). Возможно, эти изменения могут обусловливать такие побочные эффекты гипотензивной терапии, как синдром «рикошета», эффект «ускользания» от действия препарата. Оценка особенностей вегетативной и нейрогуморальной регуляции кровообращения у пациентов с АГ, позволяющая в определенной степени прогнозировать характер дальнейшего течения заболевания, может способствовать своевременному выявлению группы риска среди этих больных и назначению адекватных лечебно-профилактических мероприятий.
На амбулаторном и стационарном этапах чаще всего используют эмпирический путь подбора лекарственных средств, основанный на
личном опыте врача, характере жалоб больного, национальных рекомендациях по выбору препаратов и клинических симптомах (наличие отеков голеней как показания к назначению диуретиков, тахикардии - к назначению р-блокаторов и т.д.). При этом, учитывая кратковременность нахождения больного в стационаре (в среднем не более 2 недель), не всегда удается добиться адекватного снижения АД на фоне назначенного препарата. Тем более не изучаются нейрогормональные сдвиги в организме пациента на стадии подбора гипотензивных средств.
В клинической практике для оценки гипотензивного действия используют определение показателей центральной гемодинамики, а для исключения симптоматического характера АР определяют уровни гормонов РААС, катехоламинов в плазме, сыворотке крови и моче. Однако, данные о влиянии гипотензивных препаратов на центральное регуляторное звено не поддаются первичной интерпретации. В последнее время в клиническую практику широко внедряется новый метод диагностики и контроля за течением АГ — спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС).
Эти методы позволяют косвенно оценивать функциональное состояние нейрогуморальной и вегетативной регуляторных систем. Однако, в научной литературе недостаточно сведений о влиянии основных гипотензивных препаратов на состояние гуморальных факторов, а также о взаимосвязи нейрогормональных показателей участвующих в формировании центральной гемодинамики с параметрами спектрального анализа ВРС.
Представляется актуальным изучение особенностей реагирования функциональных систем организма у больных с начальными степенями АГ в ответ на гипотензивную монотерапию на стадии подбора препарата.
Цель работы: изучить изменения нейрогормональной регуляции артериального давления и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью (ГБ) I стадии через 2 недели гипотензивной монотерапии кардиоселективным Р-адреноблокатором небивололом и ингибитором ангиотензин - превращающего фермента (АПФ) фозиноприлом.
Задачи исследования: 1. Оценить эффективность снижения АД на фоне двухнедельной монотерапии кардиоселективным Р-адреноблокатором небивололом и
ингибитором АПФ фозиноприлом у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии.
2. Изучить изменения концентрации гормонов, характеризующих активность РААС и САС у данных пациентов после двухнедельного курса гипотензивной монотерапии небивололом и фозиноприлом.
3. Исследовать вегетативную регуляцию сердечного ритма у мужчин с гипертонической болезнью I стадии до и после двухнедельной монотерапии небивололом и фозиноприлом.
4. Выявить взаимосвязи между уровнем гормонов САС, РААС и параметрами вариабельности ритма сердца у данной категории пациентов до и после монотерапии небивололом и фозиноприлом.
5. Оценить динамику изменений уровней гормонов САС, РААС и спектральных параметров ВРС после двухнедельной гипотензивной монотерапии
Научная новизна Впервые на основании статистических тестов и корреляционного анализа установлена взаимосвязь между параметрами вариабельности ритма сердца характеризующими активность надсегментарных отделов центральной нервной системы, симпатической, парасимпатической нервных систем и уровнем гормонов САС и РААС, что позволяет оценить функциональные изменения у больных гипертонической болезнью I стадии на фоне гипотензивной монотерапии.
Выявлено, что после гипотензивной терапии изменение спектральных параметров вариабельности ритма сердца, характеризующих активность надсегментарных отделов центральной нервной системы (ЦНС), симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы (ВНС), происходит значительно быстрее изменения уровней гормонов, характеризующих активность САС и РААС.
Практическая значимость
1. Для выявления вегетативной дисфункции у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии наряду с исследованием нейрогормонального статуса целесообразно включать в комплекс методов обследования мониторирование спектральных показателей ВРС.
2. Исследование спектральных показателей ВРС, характеризующих активность симпатического, парасимпатического компонентов ВНС и надсегментарных отделов ЦНС, может
использоваться при подборе гипотензивной терапии как дополнительная диагностическая методика, позволяющая выявить наличие отрицательного влияния препаратов на вегетативную регуляцию сердечного ритма.
Реализация результатов исследования
Выводы и практические рекомендации диссертации используются в лечении и диагностике артериальной гипертензии у больных в ГВКГ им. H.H. Бурденко, 9 ЛДЦ МО РФ, они также нашли свое применение в лекционном материале кафедры терапии ГИУВ МО РФ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1. Монотерапия фозиноприлом и небивололом позволяет снижать АД до целевого уровня в большинстве случаев (75%) у мужчин молодого и среднего возраста с ГБI стадии.
2. Уровень суточной экскреции норадреналина с мочой у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии и ЧСС<80 уд/мин достоверно выше, чем у таких же больных с ЧСС>80 уд/мин, и у здоровых лиц, что косвенно указывает у них на повышение тонуса сосудистого звена симпатической нервной системы (СНС). Короткокурсовой прием небиволола приводит к заметному повышению уровня кортизола в сыворотке крови у больных ГБ I стадии, не превышающему верхних границ нормальных величин.
3. После двухнедельной монотерапии фозиноприлом и небивололом показатели вариабельности ритма сердца, характеризующие активность симпатической, парасимпатической систем и надсегментарных отделов ЦНС изменяются у больных ГБ I стадии молодого и среднего возраста
4. Двухнедельная терапия небивололом приводит к появлению отрицательной корреляции между уровнем суточной экскрецией катехоламинов с мочой и спектральным показателем вариабельности ритма сердца, характеризующим активность парасимпатической нервной системы (ПСНС).
5. Терапия фозиноприлом характеризуется появлением устойчивых положительных корреляций между уровнем суточной экскреции катехоламинов с мочой и спектральным показателем вариабельности сердечного ритма, характеризующим активность надсегментарных отделов ЦНС.
Апробация диссертации
Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской федерации (ГИУВ МО РФ), тема диссертационного исследования утверждена на Ученом совете ГИУВ МО РФ 14 ноября 2003 г. Диссертационная работа прошла первичную экспертизу на заседании Ученого совета ГИУВ МО РФ 6 июня 2006 г.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях ГВКГ им. H.H. Бурденко, 5 ЦВКГ (2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы из 267 источников (93 отечественных и 174 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материал и методы исследования.
В исследование включены 18 мужчин, находившихся на стационарном и амбулаторном лечении в Главном военном клиническом госпитале им. H.H. Бурденко, и 20 мужчин - в 9-м Лечебно-диагностическом центре МО РФ, с 2004 по 2005 г. с клиническим диагнозом: гипертоническая болезнь I стадии.
При установлении диагноза ГБ I стадии использовали рекомендации группы экспертов ВНОК по диагностике и лечению АГ, предложенные в 2004 г.
Критериями отбора пациентов были: наличие синусового ритма, отсутствие выраженной аритмии (количество участков ритмограммы с помехами в процессе записи и участков с экстрасистолами не должно было превышать 30% от общего числа зарегистрированных циклов). Возраст больных колебался от 20 до 52лет. Общая клиническая характеристика групп дана в таблице 1.
Таблица 1. Характеристики трех групп исследуемых
III
Средние показатели I группа- (небиволол) п=16 II группа- (фозиноприл) п=22 группа-контроль) п=16
до после ДО после
лечения лечения лечения лечения
ИМТ>30, чел 7 7 13 13 9
Средний Возраст,годы 42 42 43 43 35
Длительность АГ,лет 3,5 3,5 4,1 4,1
Курение, чел И 11 16 16 11
Гиперхолестери-немия >5,2 ммоль/л, 12 11 17 16 8
АД е.,мм рт.ст. 147,1 132* 148,7 134* 126
АД д.,мм рт.ст. 95 84* 96* 86* 81
ЧСС, уд/мин 88* 72* 74 72 72
*р<0,05 различия достоверны
В III группе (контроль) было обследовано 16 практически здоровых лиц в возрасте 20-50 лет со сходными параметрами.
У части больных АГ имели место факторы риска сердечнососудистых заболеваний: курение, повышение уровня общего холестерина, избыточная масса тела.
Эссенциальная гипертония диагностировалась на основании углубленного медицинского обследования (УМО), после исключения симптоматических форм АГ согласно рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению АГ второго пересмотра (2004).
Не включали пациентов с ГБ II стадии и выше, ИБС (по данным клинических проявлений и нагрузочных проб), сердечной недостаточностью 2-4 класса по NYHA, нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, нарушениями ритма сердца (по данным ЭКГ), почечной недостаточностью, нарушениями функции печени (повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза).
Всем пациентам I, II и III групп определялись уровни альдостерона, кортизола, ангиотензина-1 в плазме крови, измерялась суточная экскреция катехоламинов с мочой (адреналин и норадреналин) до назначения гипотензивной терапии, проводился временной и спектральный анализ 5-7 минутных кардиоритмограмм (КРГ) в покое.
В исследование были включены два препарата: ингибитор АПФ фозиноприл («моноприл», производитель «Бристол - Майерс Сквибб») в дозе до 20 мг/сут и кардиоселективный ß-блокатор небиволол («небилет», производитель «Берлин-Хеми») в дозе до 10 мг/сут. В течение 5 дней до начала исследования медикаментозная терапия отменялась (период «отмывки»).
Всех лиц, страдающих ГБ I стадии, разделяли на I и II группы для дальнейшего назначения одного из гипотензивных препаратов. При назначении препарата определяющим фактором помимо отсутствия противопоказаний, являлась частота пульса, которую измеряли сидя, после 5 минутного отдыха. У больных с ЧСС>80 уд/мин препаратом выбора был кардиоселективный ß-блокатор небиволол. Если ЧСС не превышала 80 уд/мин в покое, то назначался ингибитор АПФ фозиноприл.
Следующим этапом была 15-дневная терапия одним из гипотензивных препаратов, включенных в исследование. После чего больным вновь определялись суточная экскреция катехоламинов в
моче, уровни альдостерона, кортизола, ангиотензина-1 в сыворотке крови, проводились повторные записи и анализ участков КРГ, целью которого была оценка нейрогормональной и вегетативной регуляции на фоне терапии исследуемыми препаратами.
Регистрация ЭКГ для проведения анализа ВРС проводилась в утренние часы, натощак, после 10 мин. отдыха, в положении сидя на стуле. ЧДД в спокойном состоянии не превышало 16-18 в мин. АД измерялось по методу Короткова с помощью ручного манометра в начале и конце каждого ЭКГ- измерения.
Во время исследования имелась возможность визуального контроля качества записываемой ЭКГ при непосредственном наблюдении на экране ЭВМ. Одновременно велся протокол с указанием реального времени того или иного этапа исследования.
Затем проводились компьютерная обработка полученной ЭКГ, построение ритмограммы, ее фильтрация и вывод на экран, выбор стационарных участков в соответствии с временными интервалами и стадиями исследования. Параллельно на экране имелась возможность просмотра исходной ЭКГ для проверки наличия синусового ритма. На выбранном участке ритмограммы (не менее 138 кардиоциклов) проводился спектральный анализ. На экран выводились результаты в графическом и цифровом выражении, рассчитывались значения мгновенной ЧСС с указанием соответствующей минуты исследования, спектральная мощность колебаний ЧСС.
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с процессором Pentium 4 и использованием пакета статистических программ «SPSS» и «Statistica for Windows». Достоверность межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрического критерия Вилкоксона - Манна — Уитни, а также тестов Хотеллинга и MANO VA. Для выявления связи между показателями применяли метод корреляционного анализа по Спирмену. Достоверными считали различия при р<0,05 (общепринятые в большинстве статистических исследований).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Результаты исследования уровней гормонов у больных I и II групп и их сравнение с пациентами контрольной группы.
У всех 38 больных ГБ исходно, до начала гипотензивной терапии, измерялись концентрации гормонов плазмы, а также суточная экскреция катехоламинов с мочой. Результаты средних значений гормонов приведены в таблице Таблица 2
Показатель, среднее I группа (небиволол), п=16 II группа (фозиноприл), п=22 III группа (контроля),
значение до после до после п=15
приема ш±8 приема ш±5 приема т±5 приема т±5 т±5
1 2 3 4 1 2
Адрена-
лин, нмоль /сут 70,7±38,8 85,4±46,8 84,2±26,8 84,2±26,8 72,2±30,2
Норадрен алин, нмоль /сут 197,6±131 * 197,8±84,8 225,4±67* 209,5±62,2 136,6±43,7*
Альдосте рон, нг/дл 10,8±8,4 13,3±14,5 1б,1±12,1 14,3±8,6 11,6±9,4
Кортизол (мкг/дл) 12,4±5,3* 17,8±10,3* 14,1 ±6,4 14,4±6,0 13,5±5,9
Ангиотен
зин - 1 нг/мл в 1,5±1,1 2,0±1,9 1,9±1,7 2,1±1,3 1,4±1,1
час
*р 2,4,6<0,05 различия достоверны между I, II и III группами *р2,3<0,05 различия достоверны в I группе
Сравнивались концентрации гормонов у контрольной группы и больных ГБ I стадии перед началом терапии. Достоверность различия проверялась с помощью теста Манна-Уитни.
Средний уровень суточной экскреции норадреналина у больных во II группе был достоверно выше по результату статистического 12
теста, чем в группах I и III. Концентрации остальных гормонов существенно не отличались.
Для исследования различий средних значений гормонов по возрастным группам и по длительности АГ проводились статистические тесты (тест Манна-Уитни). Больных ГБ I стадии разделяли по возрасту (20-40 лет и 41-60 лет) и по длительности течения ГБ (менее 3 лет или более). Уровень значимости принимали как а = 0,05.
Исходя из данных статистической обработки в нашем исследовании не выявлено взаимосвязей между длительностью ГБ I стадии, возрастом пациентов и уровнем измеренных гормонов, так как значение р>0,05.
Для выявления возможной взаимосвязи между изменениями параметров систолического, диастолического АД и концентрациями изучаемых гормонов после двухнедельного приема препаратов для всех больных ГБ I стадии составлялась корреляционная матрица Спирмена. Статистически значимых корреляций выявлено не было.
В целях выявления возможных корреляционных связей между показателями ИМТ и уровнем гормонов проводился тест ранговой корреляции Спирмена, по результатам которого были выявлены взаимосвязи, приведенные на рис. 1 и 2.
Рис. 1 Корреляции ИМТ - гормоны в группе контроля
имтазо | адреналин | * »|Г - o.se J | ИМТ | юрадренапи^!
имт<зо 1-|О.ТТ | адреналин ....... норадренапиь^
Рис. 2. Результаты корреляционного анализа в общей группе больных ГБ 1 ст
Сравнение показателей ВРС и уровней гормонов у больных I и II групп
Для изучения различий между I и II группами больных сравнивались средние значения уровней исследуемых гормонов до начала приема небиволола и фозиноприла с помощью теста Манна-Уитни.
Уровень гормонов у больных с ЧСС<80 уд/мин, за исключением суточной экскреции норадреналина с мочой, в среднем существенно не отличался от уровня гормонов больных с ЧСС>80 уд/мин (табл. 3)
При сравнении спектральных и временных показателей ВРС среди двух категорий больных ГБ I стадии до начала терапии указанными препаратами, различия наблюдались среди показателей ВРС: Е (VLF), D2, однако они не были достоверными.
Исследование уровней гормонов в сыворотке крови и суточной экскреции катехоламинов в моче у больных I группы.
При исследовании уровня гормонов между I и III группами до начала приема небиволола статистически достоверных различий не отмечалось (табл. 4).
После двухнедельного приема небиволола у больных ГБ I. стадии для исследования изменения концентрации гормонов в целом и влияния на изменение гормонального уровня таких факторов риска, как курение, ИМТ, уровень холестерина, длительность ГБ, был проведен ряд статистических тестов (тест Хотеллинга, тест MANOVA).
Таблица 3. Исследование отличий средних значений гормонов до и после приема небиволола и фозиноприла в I и II группах
гормоны Группа небиволола п=16 Группа фозиноприла п=22
до лечения ш±5 после лечения т±5 до лечения т±5 после лечения т±5
Адренали н, нмоль/сут 70,7±38,8 85,4±46,8 84,2±26,8 86,1±32,8
Норадрен а-лин, нмоль/сут 197,6±131 197,8±84,8 225,4±67,5* 209,5±62,2
Альдосте-рон, нг/дл 10,8±8,4 13,3±14,5 16,1±12,1 14,3±8,6
Кортизол, мкг/дл 12,4±5,3 17,8±10,3 14,1±6,4 14,4±6,0
Ангиотен -зин-1, нг/мл в час 1,5±1,1 2,0±1,9 1,9±1,7 2,1±1,3
Таблица 4. Исследование отличия в среднем значении гормонов у I группы и группы контроля._
гормоны Группа небиволола п=16 Группа контроля п=15
До лечения ш±8 После лечения ш±5 ш±5
Адреналин, нмоль/сут 70,7±38,8 85,4±46,8 72,2±30,2
Норадреналин, нмоль/сут 197,6±131 197,8±84,8 136,6±43,7
Альдостерон, нг/дл 10,8±8,4 13,3±14,5 11,6±9,4
Кортизол, мкг/дл 12.4±5,3 17,8±10,3* 13,5±5,9
Ангиотензин-1, нг/мл в час 1,5±1,1 2,0±1,9 1,4±1,1
*р<0,05 различия достоверны
Тест Хотеллинга позволяет утверждать, что в среднем общий гормональный уровень после приема небиволола не подвергается существенным изменениям, так как при расчетном уровне значимости р >0.05.
Применялся тест Вилкоксона для выявления возможного изменения каждого гормона без учета связи с общим гормональным фоном, по результату которого выявлено статистически достоверное повышение уровня кортизола в сыворотке крови.
Таким образом, средний уровень кортизола статистически достоверно повышается после приема небиволола, не оказывая влияния на общий гормональный фон (табл.4)
С помощью теста МАЫОУА исследовалась зависимость изменения уровня гормонов после приема небиволола от различных факторов риска: ИМТ, курение, длительность ГБ, уровень общего холестерина, возраст. Теоретический уровень значимости в разрезе каждого из пяти гормонов р = 0,05/5.
Можно утверждать, что в I группе больных ИМТ, курение, длительность заболевания (более 3 лет или менее), уровень общего холестерина и возраст (в диапазоне 20-40 и 41-60 лет) не оказывают влияния на изменение уровня гормонов на фоне приема препарата, поскольку во всех случаях р > 0,01.
Изучение зависимости меяеду изменениями уровней гормонов и параметрами АД после лечения небивололом
Для выявления возможной связи между изменениями параметров систолического, диастолического АД и концентрациями изучаемых гормонов после двухнедельного приема небиволола составлялась корреляционная матрица Спирмена. Статистически значимых корреляций выявлено не было.
Изучение математических связей между уровнем исследуемых гормонов и ИМТ у больных ГБ I стадии в I группе до и после курсового приема небиволола
Для оценки взаимосвязи между уровнем гормонов у больных ГБ до начала приема небиволола была проведена статистическая обработка с помощью теста ранговой корреляции Спирмена.
При изучении зависимости между гормонами и ИМТ не удалось выявить статистически значимых корреляций. Однако при изучении математических связей между гормонами у больных ГБ I стадии до приема препарата регистрировались статистически достоверные сильные положительные корреляции между показателями адреналин-
норадреналин и альдостерон — кортизол. После приема небиволола сохранялась лишь одна из этих положительных математических связей: адреналин - норадреналин. Все полученные результаты являлись статистически достоверными.
До лечения
Адрвналин 0.7Т норадреналин
о.ве
Альдостерон кортизол
После лечения
адреналин 0.77 но радрен алии
Рис. 3. Математические корреляции между ИМТ и гормонами в I группе (небиволола).
Сравнение АД, показателей ВРС и изучаемых гормонов в I и II группах.
Влияние кардиоселективного Р-блокатора небиволола было изучено у 16 пациентов. Препарат назначался в дозе до 10 мг в сутки в течение 2 недель. Исходно АД и ЧСС в I группе были следующие: АД систолическое в среднем 147,1 ±2 мм рт.ст. АД диастолическое 95±4 мм рт.ст. После проведенного лечения АД достоверно снизилось: систолическое - до 132±3 мм рт.ст., диастолическое - до 84±5 мм рт.ст. (р<0,05). ЧСС достоверно уменьшалось с 88±5 до 72±3 уд/мин. Достижение целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт.ст.) регистрировалось у 12 человек (табл.5).
Проводился анализ отличий показателей ВРС до начала гипотензивной терапии у больных I группы и группы контроля, который выявил достоверное различие практически по всем спектральным и временным показателям ритма сердца: E(LF), E(HF), DI, D2, D3, LFnorm, LF/HF, DX, Amo, HRVti, SDNN (p<0,05). В целом, отмечалось снижение вариабельности ритма сердца у больных АГ, что согласуется с предыдущими научными данными других авторов по этой проблеме.
Таблица 5. Показатели АД и ЧСС. в I группе до и после
двухнедельной терапии.
N п/п Показатели Основная п=1 группа 16
до лечения после лечения
1 АДс, мм рт.ст. 147,1 ±2 132±3*
2 АДд, мм рт. ст. 95±4 84±5 *
3 ЧСС, уд/мин 89±5 72±3*
*р<0,05. различия достоверны
Таблица 6. Показатели ВРС в I группе
параметр Средние значения до приема небиволола Средние значения после приема небиволола
E(LF) ms2 823,3±89 746±75*
Е (HF) ms2 674±49 784±58*
LF/HF 2,58±0,27 1,8±0,24*
E(VLF) ms2 184,6±13,5 224,3±14,2*
Dl, % 11,5±1,2 8,4±1,3*
D2, % 46,5±7,5 38,7±7,1*
D3, % 28,2±4,9 26,4±5,2
LFnorm 49,7±6,9 43,6±5,9
HFnorm 32,7±5,3 38,6±6,2
ДХ 0,2±0,03 0,6±0,04*
SDSD, ms 38,5±3,6 45,3±4,1*
RMSSD, ms 37,6±4,9 42,6±4,7*
SDNN, ms 45,8±5,3 52,2±4,8*
*р<0,05. различия достоверны
После приема небиволола изменялись как временные, так и спектральные показатели (табл.6). Среди спектральных показателей достоверно увеличились параметры Е(НР), Е(УЬБ), достоверно снизились показатели Е(ЬБ), 01, Т>2. Достоверное увеличение по отношению к первоначальным значениям получено у следующих временных показателей ВРС (ДХ, БОБО, БОЫК), что
свидетельствует об улучшении характеристик сердечного ритма и снижении активности СНС.
При делении пациентов в зависимости от достижения целевого уровня АД (гипотензивного эффекта) получились следующие 18
результаты (табл.7). У пациентов с недостаточным гипотензивным эффектом после лечения увеличивался показатель Б1, отражающий относительный вклад УЫ7 в суммарную мощность колебаний ритма сердца и показатель Е(ЬР), который отражает преимущественно симпатическую активность. А параметры Э2, ЫУНР не изменялись, что свидетельствует о сохранении повышенного влияния надсегментарной регуляции симпатического отдела вместе с активацией периферической СНС у нонреспондеров.
Название параметра Группа с достигнутым целевым уровнем АД, п=12 Группа с недостигнутым целевым уровнем АД, п=4 Достоверность различия (р)
До лечения После лечения До лечения После лечения
Dl,% 10,9±1,3 8,2±1,2* 10,1±1,3 11,2±1,1* <0,05
E(LF), мс2 820±81 742±78* 835±69 868±57* <0,05
D2,% 44,5±7,3 36,91:7,1* 45,3±6,8 43,1±5,7 <0,05
LF/HF, ед 2,59±0,3 1,9±0,2* 2,51±0,5 2,44±0,4 <0,05
*р<0,05. различия достоверны
Оценка взаимосвязей между показателями ВРС и изучаемыми гормонами у больных I группы до приема иебиволола и у лиц III группы.
Среди показателей ВРС и гормонов в I группе выявлялись положительные связи средней силы: ангиотензин-1 - D2. В III группе выявлялись корреляционные положительные связи средней силы между показателями: адреналин — Е (VLF), ангиотензин-1 - Е (VLF).
Учитывая установленные корреляции, можно заключить, что у больных I группы активность СНС выше, чем у группы контроля. А также нарушена связь между центральным и периферическим уровнями регуляции (рис.4).
Рис. 4. Сравнительный анализ корреляций между показателями вариабельности ритма сердца и гормонами в группе небиволола
Оценка взаимосвязи показателей ВРС и изучаемых гормонов после гипотензивной терапии небивололом
Для оценки взаимосвязи показателей ВРС и уровня гормонов у больных I группы после лечения небивололом проводился повторный тест Спирмена, по результатам которого найдены отрицательные связи средней силы между показателями БЗ-адреналин, ОЗ-норадреналин.
В данном случае можно отметить возникновение новых корреляционных связей на фоне терапии препаратом (БЗ-адреналин, норадреналин), которые показывают повышение вклада парасимпатической нервной системы в суммарную мощность колебаний ритма сердца (рис. 4).
Исследование уровня гормонов в сыворотке крови и суточной экскреции катехоламинов во II группе до назначения терапии фозиноприлом
Во II группе было обследовано 22 человека. По базальным уровням исследуемых гормонов проведены сравнения между III (контрольной) и II группами. Отмечалось статистически достоверное увеличение среднего значения суточной экскреции норадреналина у больных II группы до лечения (табл.8).
Исследование изменений уровня гормонов во II группе после терапии фозиноприлом
Тесты Хотеллинга, Вилкоксона позволяют утверждать, что общий гормональный уровень, а также каждый показатель по отдельности после приема препарата не подвергаются существенным изменениям, так как р >0,05.
Таблица 8. Исследование отличия средних концентраций гормонов и показателей гемодинамики у больных группы фозиноприла в сравнении с контрольной группой
Группа фозиноприла п=22 Группа контроля п=15 Достоверность различия (Р)
до лечения ш±5 после ш±5 ш±5
1 2 3 4 5
Адреналин, нмоль/сут 84,2±26,8 86,1±32,8 72,2±30,2 >0,05
Норадренал ин, нмоль/сут 225,4±67,5 209,5±62,2 136,6±89,3 Р2,4<0,05
Альдостеро н, нг/дл 16,1±12,1 14,±8,6 11,6±9,4 >0,05
Кортизол, мкг/дл 14,1±6,4 14,4±6,0 13,5±5,9 >0,05
Ангиотен-зин-1, нг/мл час 1,9±1,7 2,1±1,3 1,4±1,1 >0,05
АД с, мм рт.ст. 148,7±7 134±4,2 126±7 Р2,3<0,05
АДд,мм рт. ст. 9б±5 86±5 81±4 Р2,3<0,05
ЧСС, уд/мин 74±5 72±4 71±5 >0,05
С помощью теста МАКОУА исследовалась зависимость изменения уровня гормонов после приема фозиноприла от различных факторов риска: ИМТ, курение, длительность ГБ, уровень общего холестерина, возраст. Теоретический уровень значимости в разрезе каждого из пяти гормонов р=0,01 (0,05/5).
Можно утверждать, что во II группе больных ИМТ, курение, длительность заболевания (более 3 лет или менее), уровень общего холестерина и возраст (в диапазоне 20-40 и 41-60 лет) не оказывают влияния на изменение уровня гормонов после приема фозиноприла. Поскольку во всех случаях р > 0,01.
Изучение математических связей между уровнем гормонов и ИМТ у больных во II группе до и после лечения фозиноприлом
Для оценки взаимосвязи между уровнем гормонов и ИМТ у II группы до начала приема фозиноприла была проведена статистическая обработка с помощью теста ранговой корреляции Спирмена. При изучении зависимости не удалось выявить статистически значимых корреляций между уровнем гормонов и ИМТ во II группе.
Исходя из результатов корреляционного теста по гормонам, выяснилось, что статистически значимая положительная умеренная корреляция перед началом терапии наблюдалась среди следующих гормонов: альдостерон - катехоламины (рис.5).
После приема фозиноприла добавилась новая отрицательная корреляция средней силы между гормонами ангиотензин - 1 -катехоламины. Все полученные результаты являлись статистически достоверными.
До лечения
Ал ьдостврон
На фон
Ангиотенэин-1
Квтехопвмины
Катехоламины
Рис. 5. Математические связи между ИМТ и гормонами в группе фозиноприла
Изучение зависимости между изменениями уровней гормонов и параметрами АД после лечения фозиноприлом
Для выявления возможной связи между изменениями параметров систолического, диастолического АД и концентрациями изучаемых гормонов после двухнедельного приема фозиноприла составлялась корреляционная матрица Спирмена. Статистически значимых корреляций выявлено не было.
Сравнение АД и показателей ВРС у пациентов во II группе до начала лечения фозиноприлом и у лиц III группы
До назначения гипотензивной терапии проводилось сравнение показателей ВРС у больных II и III групп при помощи статистического теста Манна - Уитни. Тест выявил достоверное различие между больными ГБ I стадии и здоровыми лицами по следующим спектральным показателям ритма сердца: Е (VLF), Е (LF), Е (HF), D2, HFnorm, LF/HF. Достоверные отличия (р<0,05) были выявлены и по таким временным показателям, как: АХ, Amo, RMSSD, SDNN. Однако необходимо отметить, что тест Манна-Уитни дает 100% уверенность (р=1). что параметр D1 у больных и контрольной группы в среднем совершенно не отличается. По-видимому, у больных с нормальной ЧСС не задействованы надсегментарные отделы ЦНС в патогенезе ГБ.
Влияние фозиноприла на показатели АД и ВРС у больных
ГБ
Влияние фозиноприла на ВРС было изучено у 22 пациентов. Препарат в дозе до 20 мг/сут назначался в течение 2 недель. Изменения АД и ЧСС до и после курсового приема препарата отражены в табл. 8.
После двухнедельной гипотензивной терапии изменялись спектральные и временные показатели ВРС (табл. 9). По показателям спектрального анализа отмечалось достоверное увеличение параметра D1, что указывает на возросшее влияние надсегментарного уровня ЦНС на ритм сердца. Это сопровождалось уменьшением D2 и D3, характеризующих активность сегментарных отделов симпатического и парасимпатического звеньев вегетативной нервной системы. Показатели, характеризующие в числовом виде активность
этих звеньев (ЬРпогш и ОТпогт), достоверно не изменялись. Следовательно, можно сделать вывод, что спектральные показатели В2, БЗ являются более чувствительными в ходе оценки ВРС. Также выявлено недостоверное снижение индекса ЬР/ОТ.
Таблица 9 -! Токазатели ВРС в группе фозиноприла
Название параметра Среднее значение до приема фозиноприла Среднее значение после приема фозиноприла
Е(ЬР), гш2 256,3±49 546±75*
Е (ОТ) гш2 122±35 584±58*
и/от 2,68±0,26 2,55±0,24
Е(УЬБ), гш2 134,6±14,5 368,3±19,2*
21,5±6,8 53,4±8,3*
Б2, % 51,5±6,5 33,7±8,1*
БЗ, % 28,2±4,9 16,4±5,2*
ЬРпогш 64,7±9,2 53,6±8,9
ОТпогт 27,7±5,3 34,6±6,2
АХ 0,2±0,05 0,5±0,04*
БОББ, те 33,5±5,6 45,3±4,1*
Ш^БО, те 32,6±4,4 43,3±5,7*
ББЫК/тз 36,3±7,8 53,2±5,7*
*р<0,05. различия достоверны
После проведения курса терапии фозиноприлом были выявлены достоверные различия между показателями ВРС в группе с достижением целевого АД и нонреспондеров (табл.10).
Таблица 10 - Связь гипотензивного эффекта и параметров ВРС
Название параметра Группа с достаточным гипотензивным эффектом, п=17 Группа с недостаточным гипотензивным эффектом п=5 Достоверность различия (р)
Повышается Не изменяется <0,05
Б2 Снижается Не изменяется <0,05
ВЗ Снижается Не изменяется <0,05
На основании этих данных можно предположить возможность использования спектральных показателей ВРС Б1, Т>2, БЗ для динамической оценки гипотензивной терапии. У пациентов с достижением целевого уровня АД наблюдалось достоверное 24
снижение показателей Т>2, ОЗ, что отражает снижение суммарного вклада симпатического и парасимпатического звеньев ВНС и компенсаторное повышение влияния надсегментарных отделов ЦНС (повышение на фоне терапии).
Определение взаимосвязей меяеду показателями ВРС и изучаемыми гормонами у больных ГБ до и после приема фозиноприла
До начала терапии среди показателей ВРС и гормонального статуса были положительные корреляции умеренной силы: Е (У1Л7) -норадреналин. После курсового приема фозиноприла найдены положительные связи средней силы между показателями: Е (УО7) -адреналин, Е (УО7) - норадреналин, Е (1Л7) - альдостерон. Отрицательная связь средней силы была между показателями ЫТШ7 -альдостерон. Между спектральными и временными показателями ВРС после терапии фозиноприлом отмечались отрицательные корреляции Е (1Л7) - ДХ, Е (1Л7) - БОБО.
До лечения
После лечения
Рис. 6 Сравнительный анализ корреляций между показателями ВРС и гормонами во II группе
выводы
1. Монотерапия фозиноприлом и небивололом позволяет достичь целевого уровня АД в 75% случаев у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии.
2. Уровень суточной экскреции норадреналина с мочой у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии и ЧСС<80 уд/мин достоверно выше, чем у тех же больных с ЧСС>80 уд/мин и здоровых лиц, что косвенно указывает у них на повышение тонуса сосудистого звена СНС. Монотерапия небивололом приводит к достоверному повышению уровня кортизола в сыворотке крови у больных ГБ I стадии, не превышающему верхних границ нормальных величин.
3. После двухнедельной монотерапии небивололом у больных с достигнутым целевым уровнем АД спектральные показатели ВРС, характеризующие активность симпатической, парасимпатической систем и надсегментарных отделов ЦНС, изменяются в сторону преобладания парасимпатического компонента и угнетения надсегментарной регуляции. Под влиянием двухнедельной терапии фозиноприлом при достижении целевого уровня АД происходит повышение спектральных показателей ВРС, характеризующих надсегментарные отделы ЦНС.
4. Монотерапия небивололом при достижении целевого уровня АД приводит к отрицательной корреляции спектрального показателя ВРС, отражающего активность ПСНС и суточной экскреции катехоламинов в моче. После терапии фозиноприлом с хорошим гипотензивным эффектом имеется положительная взаимосвязь между показателем ВРС, отражающим активность надсегментарных отделов ЦНС и суточной экскрецией катехоламинов в моче.
5. Установлено, что динамические изменения спектральных параметров ВРС, характеризующие активность вегетативной нервной системы и надсегментарных отделов ЦНС, являются более оперативными и информативными для оценки эффективности двухнедельной гипотензивной монотерапии, чем изменения уровня гормонов, отражающих активность РААС и САС.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для выявления вегетативной дисфункции у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии наряду с исследованием нейрогормонального статуса целесообразно включать в комплекс методов обследования мониторирование спектральных показателей ВРС, так как данная методика является технически и экономически более простой для выполнения.
2. Исследование спектральных показателей ВРС, характеризующих активность симпатического, парасимпатического компонентов ВНС, а также надсегментарных отделов ЦНС может использоваться при подборе гипотензивной терапии как дополнительная диагностическая методика, позволяющая выявить наличие отрицательного влияния препаратов на вегетативную регуляцию сердечного ритма.
СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Опыт лечения больных нефрогенной артериальной гипертензией карведилолом// тезисы конференции «ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» М, 2006.-С. 108.
2. Оценка симпатоадреналовой системы у больных артериальной гипертензией леченных небивололом// тезисы конференции «ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» М, 2006.— С. 109
3. Оценка функции почек у больных с метаболическим синдромом без первичной почечной патологии// тезисы конференции «ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» М, 2006. - С. 108
4. Оценка эффективности терапии карведилолом у больных нефрогенной артериальной гипертензией/ЛСпиническая медицина,-2006.-№6.-С. 35-38.
5. Оценка нейрогуморальной регуляции у больных артериальной гипертензией на фоне гипотензивной терапии небивололом// тезисы конференции «60 лет на страже здоровья, 5 ЦВКГ ВВС» Красногорск, 2006,- С. 496-498.
РЯБОВ Алексей Юрьевич
НЕЙРОГОРМОНАЛЬНАЯ И ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВИДАХ ДВУХНЕДЕЛЬНОЙ ГИПОТЕНЗИВНОЙ МОНОТЕРАПИИ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 10.10.2006. Бумага «Kym Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 1127.
Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.
Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3.
Оглавление диссертации Рябов, Алексей Юрьевич :: 2006 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ.:.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Особенности нейрогуморальной регуляции кровообращения у лиц с артериальной гипертензией.
1.1.1. Состояние симпатической нервной системы у больных АГ.
1.1.2. Центральная регуляция деятельности СНС.
1.1.3. Причины повышения активности СНС.
1.1.4. Эффекты активации СНС.
1.2. Нарушения систем регуляции АД у больных АГ.
1.2.1. Изменения показателей эфферентного звена симпатоадреналовой системы (САС) у больных АГ.
1.22. Состояние Ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
РААС) у больных АГ.
1.2.3. Состояние Гипоталамо - гипофизарно надпочечниковой системы (ГГНС).
1.2.4. Простагландины.
1.2.5. Калликреин-кининовая система.
13. Значение ЧСС, как меры активности СНС.
1.3.1. Значение вариабельности ритма сердца (ВPC) в оценке активности симпатоадреналовой системы (САС).
13.2. ВРС у больных артериальной гипертензией.
1.33. Влияние препаратов на показатели ВРС.
1.3.4. Влияние гипотензивных препаратов на функциональное состояние нейрогормональной регуляции.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Рябов, Алексей Юрьевич, автореферат
Актуальность проблемы:
Артериальная гипертензия (АГ) в РФ является одной из самых актуальных медико-социальных проблем. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АГ среди взрослого населения колеблется от 20 до 40% и увеличивается с возрастом. Эта патология является одним из главных факторов риска развития мозгового инсульта, ишемической болезни сердца (ИБС) и других сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического происхождения, с которыми связано около 1/2 всех случаев смерти [54]. В странах Запада артериальное давление (АД) должным образом контролируется менее чем у 30% населения, а в России у 17.5% женщин и 5.7% мужчин, больных АГ. Несмотря на активные профилактические мероприятия и широкомасштабные федеральные программы, АГ в РФ остается одним из наиболее распространенных заболеваний. [21].
Заболеваемость АГ военнослужащих, проходящих службу по контракту, за последние 5 лет увеличилась почти в 2 раза и достигает 8%о. Лица с начальной степенью АГ, находящиеся под диспансерным динамическим врачебным наблюдением, в реальной практике чаще всего не получают постоянную гипотензивную терапию. Во многом это связано с тем, что стратегия подбора монотерапии требует от врача кропотливого поиска оптимального для больного гипотензивного лекарства с частой сменой препаратов и их дозировки, что лишает уверенности в успехе, как врача, так и больного, и в конечном итоге ведет к низкой приверженности пациента к лечению. Это особенно актуально для больных с мягкой и умеренной АГ, большинство из которых не испытывают дискомфорта от повышения АД и не имеют отчетливой мотивации к лечению [14].
Механизм действия современных гипотензивных препаратов объясняется их влиянием на определённые нейрогуморальные факторы, участвующие в формировании артериальной гипертензии. Длительное применение гипотензивной терапии вызывает изменения симпатоадреналовой (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (РААС) [13; 246]. Возможно, эти изменения могут обусловливать такие побочные эффекты гипотензивной терапии, как синдром «рикошета», эффект «ускользания» от действия препарата.
Оценка особенностей вегетативной и нейрогуморальной регуляции кровообращения у пациентов с АГ, позволяющая в определенной степени прогнозировать характер дальнейшего течения заболевания может способствовать своевременному выявлению группы риска среди этих больных и назначению адекватных лечебно-профилактических мероприятий [86].
На амбулаторном и стационарном этапах чаще всего используют эмпирический путь подбора лекарственных средств, основанный на личном опыте врача, характере жалоб больного, национальных рекомендациях по выбору препаратов и клинических симптомах (наличие отеков голеней как показания к назначению диуретиков, тахикардии - к назначению р-блокаторов и т.д.). При этом, учитывая кратковременность нахождения больного в стационаре (в среднем не более 2 недель), не всегда удается добиться адекватного снижения АД на фоне назначенного препарата. Тем более, не изучаются нейрогормональные сдвиги в организме пациента на стадии подбора гипотензивных средств.
В клинической практике для оценки гипотензивного эффекта используют определение показателей центральной гемодинамики, а для исключения симптоматического характера АГ определяют уровни ангиотензина-1, альдостерона, кортизола в плазме и сыворотки крови, уровня катехоламинов в крови и моче. Однако, данные о влиянии гипотензивных препаратов на центральное регуляторное звено не поддаются первичной интерпретации. В последнее время в клиническую практику широко внедряется новый метод диагностики и контроля за течением АГ -спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС). Эти методы позволяют косвенно оценивать функциональное состояние нейрогуморальной и вегетативной регуляторных систем. В научной литературе недостаточно сведений о влиянии основных гипотензивных препаратов на состояние гуморальных факторов, а также взаимосвязи нейрогормональных показателей участвующих в формировании центральной гемодинамики с параметрами спектрального анализа ВРС [77].
Представляется актуальным изучение особенностей реагирования функциональных систем организма у больных с начальными степенями АГ в ответ на гипотензивную монотерапию на стадии подбора препарата.
Цель работы:
Изучить изменения нейрогормональной регуляции артериального давления и спектральных показателей вариабельности ритма сердца у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии через 2 недели гипотензивной монотерапии кардиоселективным р-адреноблокатором небивололом и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента фозиноприлом.
Основные задачи исследования:
1. Оценить эффективность снижения артериального давления на фоне двухнедельной монотерапии кардиоселективным р-адреноблокатором небивололом и ингибитором ангиотензин-превращающего фермента фозиноприлом у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии.
2. Изучить изменения концентрации гормонов, характеризующих активность ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой систем у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии после двухнедельного курса гипотензивной монотерапии небивололом и фозиноприлом.
3. Исследовать вегетативную регуляцию сердечного ритма у данных пациентов до и после двухнедельной монотерапии небивололом и фозиноприлом.
4. Выявить взаимосвязи между уровнем гормонов симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой системами и параметрами вариабельности ритма сердца у данных пациентов до и после монотерапии небивололом и фозиноприлом.
5. Оценить динамику изменений уровней гормонов симпатоадреналовой, ренин-ангиотензин-альдостероновой систем и спектральных параметров вариабельности ритма сердца после двухнедельной гипотензивной монотерапии.
Научная новизна:
Впервые, на основании статистических тестов и корреляционного анализа установлена взаимосвязь между параметрами вариабельности ритма сердца, характеризующими активность надсегментарных отделов центральной нервной системы, симпатической, парасимпатической нервных систем и уровнем гормонов симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем, что позволяет оценить функциональные изменения у больных гипертонической болезнью I стадии на фоне гипотензивной монотерапии.
Выявлено, что после гипотензивной терапии изменение спектральных параметров вариабельности ритма сердца, характеризующих активность надсегментарных отделов центральной нервной системы, симпатического и парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы, происходит значительно быстрее изменения уровней гормонов, характеризующих активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем.
Положения, выносимые на защиту:
1. Монотерапия фозиноприлом и небивололом позволяет снижать артериальное давление до целевого уровня в большинстве случаев (75%) у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии.
2. Уровень суточной экскреции норадреналина с мочой у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии и ЧСС<80 уд/мин достоверно выше, чем у таких же больных с ЧС080 уд/мин, и у здоровых лиц, что косвенно указывает у них на повышение тонуса сосудистого звена симпатической нервной системы. Короткокурсовой прием небиволола приводит к заметному повышению уровня кортизола в сыворотке крови у больных ГБ I стадии, не превышающему верхних границ нормальных величин.
3. После двухнедельной монотерапии фозиноприлом и небивололом показатели вариабельности ритма сердца, характеризующие активность симпатической, парасимпатической систем и надсегментарных отделов центральной нервной системы, изменяются у больных гипертонической болезнью I стадии молодого и среднего возраста.
4. Двухнедельная терапия небивололом приводит к появлению отрицательной корреляции между суточной экскрецией катехоламинов с мочой и спектральным показателем вариабельности ритма сердца, характеризующим активность парасимпатической нервной системы.
5. Терапия фозиноприлом характеризуется появлением устойчивых положительных корреляций между уровнями суточной экскреции катехоламинов с мочой и спектральным показателем вариабельности сердечного ритма, характеризующим активность надсегментарных отделов центральной нервной системы.
Практическая значимость:
1. Для выявления вегетативной дисфункции у мужчин молодого и среднего возраста с гипертонической болезнью I стадии наряду с исследованием нейрогормонального статуса целесообразно включать в комплекс методов обследования мониторирование спектральных показателей ВРС
2. Исследование спектральных показателей вариабельности ритма сердца, характеризующих активность симпатического, парасимпатического компонентов вегетативной нервной системы и надсегментарных отделов центральной нервной системы, может использоваться при подборе гипотензивной терапии как дополнительная диагностическая методика, позволяющая выявить наличие отрицательного влияния препаратов на вегетативную регуляцию сердечного ритма.
Реализация работы: Материалы диссертации используются в лечебно-диагностическом процессе кардиологического центра 9 Лечебно-диагностического центра МО РФ, в учебном процессе кафедры терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Апробация и публикация материалов работы:
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них - 1 статья в рецензируемом журнале. Диссертация прошла первичную экспертизу на заседании кафедры терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ. Материалы диссертации доложены: на научно-практической конференции, посвященной 65-летию 5 ЦВКГ «5 ЦВКГ, 65 лет на службе здоровью», (Красногорск, 2006), научно-практической конференции, посвященной 300-летию ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «ведущий многопрофильный госпиталь страны: основные функции, достижения и направления развития» (Москва, 2006).
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста, состоит из 3 глав, обсуждения, выводов и списка литературы. Содержит 23 таблицы и 8 рисунков. В указателе литературы приведено 267 источников, из них - 93 отечественных и 174 зарубежных.
14
Заключение диссертационного исследования на тему "Нейрогормональная и вегетативная регуляция у больных артериальной гипертензией при различных видах двухнедельной гипотензивной монотерапии"
выводы
1. Монотерапия фозиноприлом и небивололом позволяет достичь целевого уровня артериального давления в 75% случаев у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии.
2. Уровень суточной экскреции норадреналина с мочой у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии и ЧСС<80 уд/мин достоверно выше, чем у таких же больных с ЧСС>80 уд/мин, и у здоровых лиц, что косвенно указывает у них на повышение тонуса сосудистого звена СНС. Короткокурсовой прием небиволола приводит к заметному повышению уровня кортизола в сыворотке крови у больных ГБ I стадии, не превышающему верхних границ нормальных величин.
3. После двухнедельной монотерапии небивололом у больных с достигнутым целевым уровнем АД спектральные показатели ВРС, характеризующие активность симпатической, парасимпатической систем и надсегментарных отделов ЦНС изменяются в сторону преобладания парасимпатического компонента и угнетения надсегментарной регуляции. Под влиянием двухнедельной терапии фозиноприлом при достижении целевого уровня АД происходит повышение спектральных показателей ВРС, характеризующих надсегментарные отделы ЦНС.
4. Монотерапия небивололом при достижении целевого уровня АД приводит к отрицательной корреляции между спектральным параметром ВРС, отражающим активность ПСНС и суточной экскрецией катехоламинов в моче. После терапии фозиноприлом с хорошим гипотензивным эффектом имеется положительная взаимосвязь между показателем ВРС, отражающим активность надсегментарных отделов ЦНС и суточной экскрецией катехоламинов в моче.
5. Установлено, что на фоне гипотензивной монотерапии небивололом и фозиноприлом динамические изменения спектральных параметров ВРС (D1, D2, D3), характеризующие активность ВНС и надсегментарных отделов ЦНС, являются более оперативными и информативными для оценки
Практические рекомендации
1. Для выявления вегетативной дисфункции у мужчин молодого и среднего возраста с ГБ I стадии наряду с исследованием нейрогормонального статуса целесообразно включать в комплекс методов обследования мониторирование спектральных показателей ВРС, так как данная методика является технически и экономически более простой для выполнения.
2. Исследование спектральных показателей ВРС, характеризующих активность симпатического, парасимпатического компонентов ВИС, а также надсегментарных отделов центральной нервной системы может использоваться при подборе гипотензивной терапии как дополнительная диагностическая методика, поскольку позволяет выявить отрицательное или положительное влияние препаратов на вегетативную регуляцию сердечного ритма быстрее, чем изменения уровней гормонов САС и РААС.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Рябов, Алексей Юрьевич
1. Алмазов В.А., Пушкарев А.А. и др. Особенности допаминэргических механизмов регуляции транспорта натрия у лиц с пограничной артериальной гипертензией// В кн. Артериальные гипертензии. Актуальные вопросы патогенеза и терапии. -СПб, 1995. -С.23-31
2. Алмазов В.А., Цырлин В.А., Маслова Н.П., и др. Регуляция артериального давления в норме и при патологии. Л.: Наука, 1983.-160 с.
3. Алмазов В.А., Шляхто Е.В., Соколова J1.A. Пограничная артериальная гипертензия.-СПБ, 1992. -192 с.
4. Анализ сердечного ритма./ Под ред. Д. Жемайтите и Л. Тельксниса.-Вильнюс: Мокслас, 1982.-130 с.
5. Ардашев В.Н. и др. Лечение нарушений сердечного ритма. Медпрактика.-М., 2004. -С. 11-24.
6. Бабаев А.А., Рогоза А.Н., Панфилов В.В. и др. Барорецепторная регуляция кровообращения у здоровых лиц и больных ГБ// Кардиология,-1990.-Т.30, №1.-С.26-30.
7. Баевский P.M., Кириллов О.И., Клецкин С.З. Математический анализ изменений сердечного ритма при стрессе. -М.: Наука, 1984. 221 с;
8. Бахшалиев А.Б., Гаджиев Р Ф. Изменения функциональной активности симпатико-адреналовой системы при коррекции электролитного обмена у больных гипертонической болезнью//Клин. мед.-1989.-Т.67,№5.- С.64-67.
9. Бахшалиев А.Б., Гаджиев Р.Ф., Катышкина Р.Ф. и др. Изменения сосудистой реактивности при проведении пробы с норадреналином у больных гипертонической болезнью//Кардиология.- 1990.-Т.30, №1.-С.22-26.
10. П.Бахшалиев А.Б., Соломонова J1.A., Харченко В.И. и др. Клинические аспекты применения физической нагрузки при гипертонической болезни// Кардиология.-1988.- Т.28, №1.-С.85-89.
11. Бекбосынова М.С. Спектральный анализ колебаний частоты сердечных сокращений у больных с наджелудочковыми и желудочковыми нарушениями ритма сердца до и на фоне применения пропранолола и хинидина: Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва, 1996.
12. Бойцов С.А. Новые Российские рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии: что в них нового?// Consilium medicum.- 2005.-Т.7, №5.
13. Браунвальд Е., Иссельбахер К. Дж., Петерсдорф Р.Г. и др. Внутренние болезни. Кн. 9. Пер с англ.-М.: Медицина, 1997.-464 с.
14. Васильев В.Н., Чугунов B.C. Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека. -М.: Медицина, 1985.-270с.
15. Вейн A.M., Соловьева А.Д., Колосова О.А. Вегето-сосудистая дистония. -М: Медицина, 1981.-318 с.
16. Вуколов Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTIKA И EXCEL: Учебное пособие. М.ФОРУМ: - ИНФРА, 2004. - 464 с.
17. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. Москва: Мед. центр Управления делами президента РФ, 1997.-399 с.
18. Гротель Д.М. К вопросу об этиопатогенезе гипертонической болезни в Ленинграде в 1942-1943 гг. Работы Ленинградских врачей за годы Отечественной войны. Л.: Медгиз, 1946, 8. - с. 24-48.
19. Группа экспертов ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр).-М., 2004.-35с.
20. Губачев Ю.М., Старобровский Е.М. Клинико-физиологические основы психосоматических соотношений .-Л.: Медицина, 1981.-214 с.
21. Жданова О.Н. Активность некоторых прессорных и депрессорных гуморальных субстанций при гипертонической болезни // Артериальн. гипертенз. -1997.-Т.З, №1.-С. 26-27.
22. Задионченко B.C., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н.// Consilium-medicum. 2005. том7, №9.
23. Заславская P.M. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы. М.: Медицина, 1991.-320 с.
24. Зябрева Е.В., Капелиович М.Р., Гитель и др. Уровень пролактина и гемодинамические эффекты парлодела у больных с начальными стадиями гипертонической болезни// Кардиология.-1988.-Т.28, № 1.-С.24-27
25. Иванов Г.Г., Сметнев А.С., Сыркин А.А. и др. Основные механизмы, принципы прогноза и профилактики внезапной сердечной смерти //Кардиология.-1998. -№ 12ю-С. 64-73.
26. Камышников B.C. «справочник по клинической химии.- Минск: Беларусь, 1982.-358 с.
27. Капилевич Л.В., Ковалев И.В., Баскаков М.Б., Ларионов Н.П. Исследование влияния эндотелия на адренергические сократительные реакции сегментов аорты крысы//Акт. вопр. кардиол. -1993.-№ 7.-С.44-46.
28. Киселева З.М. Сердце и катехоламины с позиции адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы// Кардиология. -1988. Т.28, №8.- С. 10-14.
29. Киселева З.М., Парфенова Е.В., Эрина Е.В. Изучение симпато-адреналовой системы при гипертонической болезни с применением функциональных тестов// Cor et vasa.-1982.-T.24,№2/3.-C.174-177.
30. Комаров Ф.И., Яковлев В.А., Шустов С.Б. Суточный ритм ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в норме и при патологии// Клин, мед.-1990.-Т.68, № 8.-С.41-45.
31. Комаров Ф.И., Брюховецкий А.Г., Бувальцев В.И. Циркадные ритмы артериального давления и состояния гормональной регуляции при гипертонической болезни// Акт. вопр. клин, биоритмологии. -Ереван, 1988.1. С.108.;
32. Комаров Ф.И., Яковлев В.А., Шустов С.Б. Суточный ритм гипофиз-адреналовой системы у здорового и больного человека// Клин. мед. -1989.-Т.67, №10. -С. 14-23.
33. Комаров Ф.И., Яковлев В.А. Шустов С.Б. Суточный ритм функциональной активности симпатико-адреналовой системы в норме и при патологии// Тер. арх. -1989. -Т.62, №9. -С. 101-105.
34. Конради А.О., Усачев Н.И., Шляхто Е.В. и др. Показатели вариабельности ритма сердца у больных гипертонической болезнью// Межд. симп. «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение»: Тез. докл.- Ижевск, 1996,- С.41-42.
35. Коркушко О.В., Писарук А.В., Лишневская В.Ю. Возрастные и патологические изменения суточной вариабельности сердечного ритма//Вестн. аритмол. -1999.-№14. С.30-33
36. Коркушко О.В., Шатило В.Б., Шатило Т.В. Анализ вегетативной регуляции сердечного ритма на различных этапах индивидуального развития человека/УФизиол. чел. -1991.-№17. -С. 31-39.
37. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия).-СПб: СОТИС, 1995.-311 с.
38. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертензии.-М.: Медицина, 1982.-288 е.;
39. Лукошкова Е.В., Хаютин В.М., Бекбосынова М.С., Голицын С.П. QRS -амплитудограмма и ее частотный спектр: применение для оценки мощности колебаний частоты сердцебиений// Кардиология. -2000.-№9.-С. 54-57.
40. Майстрах Е.В., Коробкина О.А., Коровин К.Ф. и др. Некоторые показатели нейрогуморальной активности организма и типы гемодинамики при гипертонической болезни// Кардиология.-1988.-Т.28, №1.-С. 41-44.
41. Мамий В.И. О спектральном анализе и интерпретации спектральных составляющих колебаний ритма сердца//Физиол. чел.-2006.-Т.32, №2.- С. 1-9.
42. Мамий, В.И., Хаспекова, Н.Б. О природе низкочастотной составляющей вариабельности ритма сердца и роли симпатико-парасимпатического воздействия// Рос. физиол. журн.-2002.-Т.8, №2. -С.237-47.
43. Меньшиков В.В. Руководство по клинической лабораторной диагностике. -М.: Медицина, 1982.-576 с.
44. Мешков А.В. Углеводный обмен и функциональное состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у мужчин. страдающих гипертонической болезнью: дис. канд. мед. наук. М., 2004.
45. Миронов В.А., Миронова Т.Ф. Саночкин А.В. и др. Вариабельность сердечного ритма при гипертонической болезни//Вестн. аритмол.-1999.-№13. -С.41-47.
46. Николаева Э.А. Вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертонией: дис. канд. мед. наук. М., 1999.
47. Ощепкова Е.В., Устинова С.Е. Реактивность кожных сосудов к норадреналину у здоровых лиц и больных гипертонической болезнью поданным метода непрерывной регистрации интенсивности отраженного света// Кардиология. -1985. -Т.25, №3. -С.22-26.
48. Пинсер П., Бултасова X., Веселкова А. и др. Прессорные и депрессорные гуморальные системы у молодых людей с пограничной артериальной гипертонией//Гемодинамические и нейрогуморальные аспекты гипертонии,-М., 1983.-С. 175-182.
49. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Пересыпко М.К. Принципы и цели длительной антигипертензивной терапии при гипертонической болезни// Кардиология.-1999.- Т.39, №9. -С.80-90.
50. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Сополева Ю.В. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы// Кардиология. -1997. Т.37, №11.-С. 91-95.
51. Преображенский Д.В., Стеценко, Т.М. и др. Артериальная гипертензия у лиц пожилого возраста: распространенность, особенности патогенеза и лечения// Consilium medicum.-2005.-T 7, №12.
52. Рейза В.А., Шустов С.Б., Яковлев В.А. Гормональные нарушения при пограничной артериальной гипертензии// Сов. мед. -1989. -№8. -С. 3-4.
53. Рейс Д.И. Центральная нервная регуляция артериального давления и связь с гипертензией// в кн.: Артериальная гипертензия. М.: Медицина, 1980.-С. 150-169.
54. Робертсон Д., Онрот Д., Бьядджиони И. и др. Регуляция альфа-2-адренорецепторов в организме человека//Кардиология.-1986.-Т.26, №1.- С. 15-20.
55. Роль моноаминергической системы и стероид-продуцирующих желез в развитии эмоционального стресса и патогенезе артериальной гипертонии у обезьян/ Чирков A.M., Чиркова С.К., Старцев В.Т., Шулая М.Г.// Кардиология.-1986. -Т.26, №1. -С. 49-54.
56. Рунихин А.Ю., Некрасова А.А., Левицкая Ю.В. и др. Содержание простагланинов в моче больных артериальной гипертензией доброкачественного течения// Кардиология.-1990.-Т.30, №1- С.12-17.
57. Рустембекова С.А., Устинова С.Е., Марова Е.И. и др. Динамика артериального давления, концентрации альдостерона и дезоксикортикостерона в плазме крови больных гипертонической болезнью при лечении бромкриптином// Кардиология. -1996. -Т.36, №2. -С. 31-35.
58. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Анализ вариабельности ритма сердца//Кардиология.-1996.-№ 10. С. 87-97.
59. Рябыкина Г.В., Соболев А.В. Вариабельность ритма сердца. -М., 2001.
60. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение ангиотензин-превращающего фермента. М.: ЛИА «Пресид», 1998. - С. 6-94
61. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., Сополева Ю.В. Лозартан первый представитель нового класса гипотензивных препаратов// Кардиология.-1996.-Т.36, №1. -С. 84-89.
62. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Основы кардионеврологии. М.: Медицина, 2001.- 240с.
63. Симоненко В.Б. Нейроэндокринные опухоли. М: Медицина, 2003.- 215с.
64. Смирнов В.А. Вегетативная нервная система и ретикулярная формация в норме и патологии//Клин. мед. -1989.-Т.67, №2,- С. 133-136.
65. Стерки П. Основы физиологии.-М.: Мир, 1984.-556 с.
66. Судаков К.В. и др. Основы физиологии функциональных систем. -М.: Медицина, 1983.-272 с.
67. Судаков К.В. ред. Функциональные системы организма. М.: Медицина, 1987.-432 с.
68. Судаков К.В. Эмоциональный стресс и артериальная гипертензия. М., 1976.-212 с.
69. Суровикина М. Клиническое значение изменений активности калликреин-кининовой системы крови//Врач. -1995. -№3.-С.7-10.
70. Т.Д. Большакова. Экскреция основных метаболитов катехоламинов при гипертонической болезни и симптоматических гипертониях: Дис. канд.мед.наук. М., 1965.
71. Тареева И.Е., Андросова С.О., Ермоленко В.М. и др. Справочник по нефрологии.-М.: Медицина, 1986.-432 с.
72. Тарский Н.А., Швалев В.Н., Салтыков С.Ю. и др. Особенности время-частотного спектрального анализа сердечного ритма у здоровых лиц и больных с артериальной гипертензией при проведении ортостатической пробы//Кардиология.-2000.-№4. С. 40-45
73. Флейшман А.Н., Филимонов С.Н., Климина Н.В. Новый способ подбора препаратов для лечения артериальной гипертонии на основе спектрального анализа вариабельности ритма сердца// Тер. архив.- 2001, №12.- С. 33-39.
74. Чард Т. Радиоиммунологические методы/ Пер. с англ. М.: Мир, 1981. -246 с.
75. Шабров А.В. «Низкорениновые» формы гипертонической болезни и гипофизарно-адренокортикальная дисфункция// Кардиология.-1988.-Т.28, №8.-С.99-100.
76. Шабров А.В. Роль гипотапамо-гипофизарной дисфункции в развитии гипертонической болезни// Врач. дело. -1985. №4. - С.34-37.
77. Шабров А.В. Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы у больных гипертонической болезнью (влияние на течение и прогноз заболевания): Дис. д-ра.мед.наук. -Д., 1989.
78. Шестакова М.В. и др. Бета-блокаторы при метаболическом синдроме и сахарном диабете: соотношение польза/риск// Consilium medicum. 2005. -Том 7, №9.
79. Шкляр B.C., Милунис Р.И., Рыбачук И.А. Адаптационная функция нервной системы у больных гипертонической болезнью в неврогенной стадии// Врач, дело.-1955.-№9.-С.811-819.
80. Щтеренталь И.Ш. Патогенез ранней стадии первичной артериальной гипертензии: взаимоотношения сосудистой реактивности, обмена натрия и нейрогуморальной регуляции кровообращения: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Новосибирск, 1992. -47 с.
81. Шустов С.Б., Яковлев В.А., Баранов B.J1. и др. Артериальные гипертензии. СПб: Спец. лит., 1997. -320 с.
82. Шустов С.Б., Барсуков А.В. Клинико патогенетические аспекты функциональной взаимосвязи симпатико-адреналовой системы и лактотропной активности гипофиза у пациентов молодого возраста с артериальной гипертензией// Артериальн гипертенз,- 2003.- Том 9, №3.
83. Шхвацабая И.К. Патогенез и варианты течения гипертонической болезни// Кардиология.-1986.-Т.25, №6.- С.5-13.
84. Шхвацабая И.К., Устинова С.Е. и др. Реактивность сердечно-сосудистой и некоторых прессорных нейрогуморальных систем у больных гипертонической болезнью// Кардиология.-1986.-Т.26, №1.-С.44-48.
85. Юренев А.Б., Парфенова С.В. Функции левого желудочка, гемодинамика и показатели активности симпато-адреналовой системы при субмаксимальной физической нагрузке у больных гипертонической болезнью//Сог et vasa.-1982.-T.24, №3.-С. 92-97.
86. Юренев А.Б., Шхвацабая И.К. Гипертоническое сердце// Кардиология.-1988.- Т.28, №12. -С. 5-9.
87. Явелов И.С. Применение Р-адреноблокаторов при сердечно-сосудистых заболеваниях: современные рекомендации// Consilium medicum.- 2005.- том7, №11.
88. Яковлев Г.М., Шустов С.Б., Карлов В.А., Пугачев А.И. Нейрогуморальные системы регуляции калиемии у здоровых и больных с пограничной артериальной гипертензией// Артериальн. гипертенз. СПб, 1995. - С.92-99.
89. Яковлев Г.М., Шустов С.Б., Шалыгин Л.Д. Функциональное состояние сердечно-сосудистой и эндокринной систем у лиц с пограничнойартериальной гипертензией в различное время суток// Клин. мед.-1996.-Т74, №1,- С.27-29.
90. Adinoff В., Mefford I., Waxman R. et al. Vagal tone decreases following intravenous diazepam//Psychiatry Res.-1992.-VoI.41 .-P.89-97.
91. AJgra A., Tijssen J.G., Roeiandt J.R. et al. Heart rate variability from 24-h electrocardiography and the 2-year risk for sudden death// Circulation. 1993; Vol. 88.- P. 180-185.
92. Anderson E.A., Sinkey C.A., Lawton W.J., Mark A.L. Elevated sympathetic nerve activity in borderline hypertension: evidence from direct intraneural recordings//J. Hypertens. -1989. -Vol. 14. P. 177-83.
93. Angell-James J.E., Clarke J.A., Daly M. et al. Carotid body and structure in experimental renal hypertensive rabbits// J. Physiol.-1982. -Vol. 326.- P.30-35.
94. Arai Y., Saul P., Albrecht P. et al. Modulation of cardiac autonomic activity during and immediately after exercise//Am. J. Physiol.-1989.- Vol. 256.-N1.- Part 2.-P.132-141.
95. Arauz-Pacheco C., Lender D., Snell P.G. et al. Relationship between insulin sensitivity, hyperinsulinemia and insulin-mediated sympathetic activation in normotensive and hypertensive subjects //Am. J. Hypertens.-1996.-Vol.9.- P.l 17278.
96. Arch. Intern. Med. -2005.- Vol. 165: -P.1541-6.
97. Ashizava N., Seto Sh., Kitano K. et al. Effects of blood pressure changes on development and regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy : A 26 year longitudinal study/ // J. Amer. Coll. Cardiol.-1989.- Vol.13, N1.- P.165-172.
98. Baumbach G.L., Heistad D.D. Adaptive changes in cerebral blood vessels during chronic hypertension//J. Hypertens.-1991.-Vol. 9. P.987-91.
99. Baumgart P., Walger P., Fuchs G. et al. Twenty-four hour blood pressure is not dependent on endogenous circadian rhythm// J. Hypertens. -1989. Vol.7, N4.- P. 31-34.
100. Век M.G., Wang X., Asico L.D. et al. Angiotensin-II type 1 receptor-mediated hypertension in D4 dopamine receptor-deficient mice//Hypertens.-2006.-Vol. 47(2).-P. 288-95.
101. Bekheit S., Tangella M. et al. Use of heart rate spectral to study the effects of calcium channel blockers on sympathetic activity after myocardial infarction//Am. Heart J.-1990. N119. P. 79-85.
102. Benedict C.R., Francis G.S., Shelton B. et al. Effect of long-term enalapril therapy on neurohormones in patients with left ventricular dysfunction// Am. J. Cardiol. 1995, Jun 1. - Vol. 75( 16). - P. 1151 -7.
103. Brown A.M. Receptor under pressure//Circ. Res.-1980.-Vol. 46, N l.-P.l-10.
104. Brown N.J, Vaughan D.E.//Circulation. 1998; -Vol. 97. - P. 1411-20.
105. Bruck I.L., Gossl M., Spitthover R. et al. The nitric oxide synthase inhibitor L-NMMA potentiates noradrenaline indused vasoconstriction: effects of the alfa2-receptor antagonist yohimbine// J. Hypertens. -2001. Vol. 19. - P. 907-11.
106. Bruno Falissard. Comprendre et utiliser les statistiques dans les sciences de la vie. 2-eme edition. Masson. - Paris, 1998. - 332 p.
107. Campelo M., Polonia J., Serrao P. et al. Evaluation of the Sympathic Nervous Using Heart Rate Variability and plasma hormones in hypertensive patients treated with cilazapril and Atenolol// Cardiology.-1996. -N87. -P. 402408.
108. Carre F., Mai son-Blanche P., Ollivier L. Heart rate variability in two models of cardiac hypertrophy in rats in relation to the new molecular phenotype// Am.J. physiol. -1994, May. -Vol. 266 (5Pt.2). H. 1872-8.
109. Chang P.C., Kliek E., van Brummelen P. Sympathetic activity and presynaptic adrenoreceptor function in patients with long standing essential hypertension//J. Hypertens.-1994.-N12.-P. 179-182.
110. Cirrillo, S., Laurensi, M., Trevisan, M. et al. Hematocrit, blood pressure and hypertension. The Gubbio Population study.// Hypertens. 1992; 20: 319-26.
111. Cocks T.M., Angus J.A. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin// J. Nature. 1983. - Vol. 305. - P. 62730.
112. Conni M.A. et al. Heart rate variability// An. of Intern. Med.-1993.- Vol.118. -P.436-447.
113. Corruzzi P., Musiari L., Biggi A. Et al. Dopamine blocade abolishes the exaggerated natriuresis of essential hypertension//Hypertens.-1995. Vol.5, N10.-P.589-591.
114. Dalla Pozza R.D., Bechtold S., Putzker S., et al. Young adults born small for gestational age: is reduced baroreceptor sensitivity a risk factor for hypertension?// Clin. Cardiol. 2006, May. N29(5). - P.215-8.
115. Dampney R. et al. Functional organization of central pathways regulating the cardiovascular system// Physiol. Rev. -1994.-Vol.74. P. 323-364.
116. De Boer R. W., Karemaker J.M., Strackee J. Comparing spectra of a series of point events particularly for heart rate variability data//IEEE Trans. Biomed. Eng.-1984.- Vol. 31,-P. 384-387.
117. De Matteo R., Head GA., Mayorov D.N. Tempol in the dorsomedial hypothalamus attenuates the hypertensive response to stress in rabbits// Am. J. Hypertens.-2006, Apr.-N19(4). P.396-402.
118. Dendorfer A., Dominiak P., Tempel K. et al. Peripheral sympatholytic actions of four ATI antagonists: are they relevant for long-term antihypertensive efficacy?// J. Hypertens. -2005, Oct. N23(10). P.1861-7.
119. Diebert D.C., Defronco R.A. Epinephrine induced insulin resistance in man// J. Clin. Invest.- 1980. -Vol 65. P. 717-21.
120. Drayer J.I. The effects of steroid hormones on vascular tissue//J.Cardiovasc. Pharmacol.-1984.-Vol.6.-P.394.
121. Ducher M., Cerutti C., Chatellier G. et al. Is high job strain associated with hypertension genesis? // Am J Hypertens. 2006, Jul. - Vol. 19(7). - P.694-700.
122. Esler M. Sympathetic activity in experimental and human hypertension. In Mancia G edc. Handbook of hypertension. Vol.17. Amsterdam, Elsevier, 1997. -P 628-73.
123. Esler M., Julius S., Zweifler A. et al. Mild high-renin essential hypertension: neurologic human hypertension?// N. Eng. J. Med.-1977.- Vol.296. P. 405-11.
124. Ester M. Overflow of cateholamine neurotransmitters to the circulation: source, fate and fiinction//Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P.963-986.
125. Facchini F., Chen Y., Clinkinbeard C. Insulin resistance, hyperinsulinemia and dislipidemia in nonobese individuals with a family history of hypertension//Am. J. Hypertens. -1992. -N 5. -P. 694-9.
126. Fehm H.L., Klein Т., Holl R. Evidence for extrapituitary mechanisms mediating the morning peak of plasma Cortisol in man// J. Clin. Endocrinol. -1984. -Vol.58, N3. -P.410-414.
127. Ferrier C., Jennings G., Eisenhofer G. et al. Evidence of increased noradrenaline from subcortical brain regions in essential hypertension// J. Hypertens.-1993.-Vol 11.-P. 1217-27.
128. Floras J., Jones J.V., Hassan M.O. et al. Failure of plasma norepinephrine to consistently reflect sympathetic activity in humans//Hypertension.-1986.-Vol.8, N8.-P.641-649.
129. Folkow B. Integration of hypertension research in the era of molecular biology// J. Hypertens. 1995. -N5. - P. 18-27.
130. Folkow B. Physiological aspects of primary hypertension//Physiol. Rev.-1982.-N 62.-P.347.
131. Folkow B. Structure and function of the arteries in hypertensions// Amer. Heart J. 1987. -Vol.114, N4. -Pt.II. - P.938-948.
132. Francini K.G., Krieger E.M. Carotid chemoreceptors influence arterial pressure in intact and aortic-dependented rats//Am.J. Physiol.-1992.-Vol. 262, N4. Pt.2.- P.677-683.
133. Francis G.S, Benedict C., Johnstone D.E. et al. //Circulation. 1990. -Vol. 82.-P. 1724-9.
134. Furlan R., Guzzeti S., Grivellaro W. et al. Continuous 24-hour assessment of the neural regulation of systemic arterial pressureand RR variabilities in ambulant subjects//Circulation.- 1990.- Vol.81. P. 537-47.
135. Fye W.B. Ludwig and Leipzig Physiological institute: a factory of knowledge// Circulation. -1986. -Vol. 74. -P. 920-928.
136. Gadegbeku C.A., Shrayyef M.Z., Taylor T.P., Egan B.M., Mechanism of lipid enhancement of alpha 1-adrenoceptor pressor sensitivity in hypertension// J. Hypertens. -2006, Jul. Vol.24(7). - P. 1383-9.
137. Gallister R., Suwarno N.O., Seals D.R. Sympathetic activity is influenced by task difficulty and stress perception during mental challenge in humans// J. Physiology. 1992. -Vol. 454. - P. 373-87.
138. Gardiner S.M., Kemp P.A., Bennet T. Et al. Involement of b2-adrenoreceptors in the regional haemodinamic responses of bradykinin in concious rats// Brit. J. Pharmacol.-1992.-Vol.105, N4. P. 839-848.
139. Gering W., Rosofsky M., Pieper C. et al. A test of reproducibility of blood pressure and heart rate variability using a controlled ambulatory procedure// J. Hypertens. -1993, oct. Vol. 11 (10). - P. 1127-31.
140. Goldstein D.S. Plasma cateholamines and essential hypertension. An analitical review//Hypertension.-1983. -Vol.5, Nl.-P. 86-99.
141. Guzzeti S., Dassi S., Pecis M. et al. Altered pattern of circadian neural control of heart period in mild hypertension// J. Hypertens.-1991.N9. P.831-8.
142. Guzzetti S., Piccaluga E., Casati R. et al. Sympathetic predominance in essential hypertension: a study employing spectral analysis of heart rate variability//Hypertens.-1988.- N6. p. 711-717.
143. Head G.A. Cardiac baroreflexes and hypertension// Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.-1994, Oct. Vol. 21(10). - P. 791-802.
144. Heagerty A.M., Izzarad A.S., Ollerenshow J.D., et. al. Blood pressure and human essential hypertension// Int. J. Cardiol.-1998.- Vol.20, N1. P. 15-28.
145. Hokfelt Т., Fuxe K., Goldstein M. et al. Immunohistochemical evidence for he existance of adrenaline neurons in the rat brain// Brain Res. -1974. Vol. 66. -P. 235-251.
146. Horikoshi Y. Standing and mental stress test in normal young subjects and essential hypertension with spesial reference to the genetic predisposition to hypertension and adrenosympathetic activity// Kitakanto Med.J.-1989.-Vol.38, N1. -P.9-16.
147. Horio Т., Suzuki M., Takamisawa et.al. Pioglitazone-induced insulin sensitization improves vascular endothelial function in nondiabetic patients with essential hypertension// Am. J. Hypertens. -2005, Dec. Vol. 18(12). - Pt 1.-P. 1626-30.
148. Hoyer J., Schulte K.L., Lenz T.// Clin Pharmacokinet. 1993. -Vol. 24. - P. 230-54.
149. Hrushesky W.J., Fader D.J. Berestka J.S. et al. Diminishment of respiratory sinus arrhythmia foreshadows doxorubicin-induced cardiomyopathy//Circulation.-1991.- Vol.84.- P.697-707.
150. Hui K.K., Duchin K.L., Kripalani K. et al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degrees of renal function// Clin. Pharmacol. Ther.- 1991. -Vol. 49. P.457-67.
151. Hui T.P., Krakoff L.R., Felton K. et al. Diuretic treatment alters clonidine suppression of plasma norepinephrine// Hypertension.-1986.- Vol. 8, N4,- P. 272276.
152. Huikuri H.V., Makikallio Т.Н., Airaksinen J. et al. Power-law relationship of heart rate variability as a predictor of mortality in the elderly//Circulation.-1998,- Vol. 97. P. 2031-2036.
153. Huikuri H.V., Ylitalo A., Pikkujamsa S.M. et al. HR variability in systemic hypertension// Am. J. Cardiol. -1996, May 15. -Vol. 77(12). P. 1073-7.
154. Husain A. // J. Hypertens.- 1993. Vol. 11. - P. 1155-9.
155. Ishii K., Kuwahara M., Tsubone H. et al. Autonomic nervous function in mice and voles (Microtus arvalis): investigation by power spectral analysis of heart rate variability//Lab. An.-1996, Oct. Vol. 30(4). - P. 359-64.
156. Jackson E.K., In: Hardman JG, Limbird LE (eds.) The pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. -N. Y., 2001. P. 809-41.
157. Jaffe R.S., Fung D.L., Behrman K.H. Optimal frequency ranges for extracting information on autonomic activity from the heart rate spectrogram// J. Auton. Nerv. Syst.-l 994, Jan-Feb. Vol. 46 (1-2). - P. 37-46.
158. Joseph C.N., Porta C., Casucci G., Casiraghi N., et al. Slow Breathing Improves Arterial Baroreflex Sensitivity and Decreases Blood Pressure in Essential Hypertension// Hypertension. -2005, Aug. Vol. 29 Epub ahead of print.
159. Julius S. Changing role of the autonomic nervous system in human hypertension// J. Hypertens. -1990. -N 8. S.59-S65.
160. Julius S. Effect of sympathetic overactivity on cardiovascular prognosis in hypertension//Eur. Heart. J.-1998.- Vol.l9(suppl. F). P. 14-8.
161. Julius S. Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hypertension//Hypertension.-1993.- Vol. 21.-P.886-93.
162. Julius S., Gudbrensson Т., Jemerson K.A. The hemodinamic link between insulin resistance and hypertension ( hypothesis)//J. Hypertens. -1991. -N 9. P. 983-6.
163. Julius S., Pascuall A.V., Abercht et al. Effect of beta-adrenergic blockade on plasma volume in human subjects// Proc. Sic. Exp. Biol. Med. -1972. -Vol. 140. -P. 982-5.
164. Jung R.T., Shetty P.S., Barand M. et al. Role of catecholamines in hypotensive response to dieting// Br. Med. J. 1979. -N 1. - P. 12-3.
165. Jyothinagaram S.G., Neary P., Watson D.M. Role of corticosteroids in the diurnal rhythm of blood pressure// J. Hypertens. 1989. -Vol.7, N6 (suppl). - P. 68-69.
166. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. et al. Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham study//Am. Heart. J.-1987.-Vol. 113. -P. 1489-94.
167. Kannel W.B., Sorlie P. Hypertension in Framingham. In epidemiology and control of hypertension. -N.Y.: Stratton, 1975. P. 553-92.
168. Kaplan G.A, Keil J.E. Socioeconomic factors and cardiovascular disease: a review of literature// Circulation. -1993. Vol. 88. - P. 1973-98.
169. Karemaker J.M. Heart rate variability: why do spectral analisis?// Heart.-1997.-Vol.77.-P.99-101.
170. Kassab S., Kato Т., Wilkins F.C. et al. Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity// J. Hypertens. -1995. -Vol. 25. P. 893-7.
171. Kim J.R., Kiefe C.L., Lui K. Heart rate and subsequent blood pressure in young adults: the CARDIA study//Hypertension.-1999.-Vol.33. P.640-6.
172. Kjeldon S.E., Gjestal К., Eide A. et al. Increased beta-thromboglobin in essential hypertension: interactions between arterial plasma adrenaline, platelet function and blood lipids// Acta Med. Scand. -1983.- Vol. 213. P. 369-73.
173. Koepke J.P., Jones S., Di Bona G.P. Stress increases renal nerve activity and decreases sodum excretion in Dahl rats// Hypertension. 1988. - Vol. 11. - P. 334-8.
174. Kohara K., Igase M., Maguchi M. Autonomic nervous function in essential hypertension in the elderly. Evaluation by power spectral analysis of heart rate variability// Am. J. Hypertens. -1996, Nov. -N 9(11). P. 1084-9.
175. Kohara K., Nara-Nakamura N., Hiwada K. Left ventricular mass index negatively correlates with heart rate variability in essential hypertension//Am. J. Hypertens.-1995 .-N8,- P. 183-188.
176. Kohara K., Nishida W., Maguchi M. et al. Autonomic nervous function in non dipper essential hypertensive subjects. Evaluation by power spectral analysis of heart rate variability// Hypertension. -1995, Nov. Vol. 26(5). - P. 808-14.
177. Kostis J.B.// Am. J. Hypertens.- 1989. -N 2- P. 57-64.
178. Kubes P., Melinyshyn M., Nesbiff K. et al. Participation of a 2-adrenergic receptors in neural vascular tone of canine skeletal muscle// Am. J. Physiol.-1992.-Vol. 262, N 6. Pt.2.- P. 1705-1710.
179. Kubota Т., Chishaki H., Yoshida T. et al. How to encode arterial pressure into carotid sinus nerve to ivoke natural baroreflex//Am.J.Physiol.-1992.-Vol.263, Nl.-Pt.2.- P. 307-313.
180. Laffer C.L., Bolterman R.J., Romero J.C. et al. Effect of salt on isoprostanes in salt-sensitive essential hypertension//Hypertension. -2006, Mar. -Vol.47(3). -P.434-40.
181. Langevitz W., Ruddel H., Scachinger H. Reduced parasympathetic cardiac control in patients with hypertension at rest and under mental stress//Am. Heart J. -1994.-Vol. 127.-P. 122-128.
182. Lawler J.E, Barker G.F, Hubbard J.W, Schaub R.G. Effects of stress on blood pressure and cardiac pathology in rats with borderline hypertension// Hypertension. 1981. N 3. - P. 496-505.
183. Lee A.F, Mac Fadyen R.J., Struthers A.D.// Eur. J. Heart Fail.- 1999. -N 1. -P. 401-6.
184. Lever A.F. Interrelation of grows factors,arterial pressure and vessel structure// Int. J. Microcirc. Clin. And Exp. -1992. -Vol.1 l(suppl), N1. -P. 122.
185. Liao D., Cai J., Barnes R.W. et al. Association of cardiac autonomic function and the development of hypertension. The ARIC Study//Am.J.Hypertens.-1996.N-9.-P.1147-56.
186. Linz P., Amann K., Freisinger W. et al. Sensory Neurons with Afferents From Hind Limbs. Enhanced Sensitivity in Secondary Hypertension// Hypertension. -2006, Jan 9 Epub ahead of print.
187. Llaynes W.G., Sivitz W.I., Morgan D.A. et al. Sympathetic and cardio renal actions of leptin//J. Hypert. -1997. -Vol. 30. P. 619-23.
188. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P. et al.// Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2056-69.
189. Lucini D., Mela G.S., Malliani A. et al. Impairment in cardiac autonomic regulation preceding arterial hypertension in humans: insights from spectral analysis of beat-by-beat cardiovascular variability// Ital. Heart J. -2002, Aug. -N3(8). P.439-45.
190. Madeddu P., Parpaglia P.P., Demontis M.P. et al. Chronic inhibition of bradykinin B2-receptors enhances the slow vasopressor response to angiotensin-2// Hypertension.- 1994.-Vol.23, N5.-P.646-652.
191. Mahmud A., Mahgoub M., Hall M., Feely J. Does aldosterone-to-renin ratio predict the antihypertensive effect of the aldosterone antagonist spironolactone?// Am J Hypertens. -2005, Dec. -Vol. 18(12). Pt 1. - P. 1631-5.
192. Malliani A. Heart rate variability: from bench to bedside// Eur. J. Intern. Med. -2005, Feb. Vol. 16(1). - P. 12-20.
193. Mancia A.L. Bjorn Folkov Award Lecture. The sympathetic nervous system in hypertension//J. Hypertens.-1997.-Vol. 15.- P. 1553-65.
194. Mancia G., Di-Rienzo M., Parati G. Variability of heart rate in hypertensive patients:clinical and physiopathological implications// Ann. Ital. Med. Int. -1994, Oct. 9 (suppl). 21S-26S.
195. Mangoni A.A., Mircoli L., Gianattassio C. et al. Effect of sympathectomy on mechanical properties of common carotid and femoral arteries//Hypertens.-1997.-Vol.30.-P. 1095-88.
196. Mann D.L., Kent R.L., Pearson B. et al. Adrenergic effects on the biology of the adult mammalian cardiocyte//Circu!ation.-1992.-Vol.85.- P.790-804.
197. Manneli M., Pupilli C., Lanzillotti R. Cateholamines and blood pressure regulation// Hormone Res.-1990. -Vol.34, N3/4.- P. 156-160.
198. Mark A.L. The sympathetic nervous system in hypertension: a potentiona! long-term regulator of blood pressure/7 J. Hypertens. -1996. -Vol. 14 (suppl. 5). -P. 159-65.
199. Meredith I.T., Broughton A., Jennings G. et al. Evidence of a selective increase in cardiac sympathetic activity in patients with sustained ventricular arrhythmias//N. Eng. J. Med.-1991.-Vol.325. P. 618-24.
200. Meredith I.T., Frieberg P., Jennings G. et al. Exercise training lowers resting renal but not cardiac sympathetic activity//J. Hypertens. -1991.- Vol.18. P. 57582.
201. Minami J., Kawano Y., Ishimitsu T. et al. Blunted parasympathetic modulation in salt-sensitive patients with essential hypertension: evaluation by power-spectral analysis of heart rate variability// J. Hypertens. -1997, Jul. -N15(7).-P. 727-35.
202. Mosqueda-Carcia R., Inagami Т., Applsami M. et al. Endothelin as a neuropeptide. Cardiovascular effects of brainstem of normotensive rats// Circ. Res. -1993. -Vol. 72. -P.20-35.
203. Muller J.E., Morrison J., Stone P.H. et al. Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison//Circulation.-69.-740-7.
204. Naess F., Roeise O., Johansen H. et al. Hemodinamic and proteolitic effects of intravenous injection of purified human plasma kallikrein// Am. J. Physiol.-1992.-Vol.263, N2,- Pt2. P. H405-H409.
205. Nedvidek J., Zichf J. Age-dependent changes of baroreflex efficiency in Dahlats: effects of high salt intake//PhysioI. Res.-1993. -Vol. 42, N3.- P. 209-212.
206. Neru M., Miura Y., Adachi M. et al. The effect of epinephrine on norepinephrine release in essential hypertension// Hypertension.-1985.-Vol.7, N2. -P. 187-198.
207. Nicholas J.S., D'Agostino S.J., Patel S.J. Arterial Compression of the Retro-Olivary Sulcus of the Ventrolateral Medulla in Essential Hypertension and Diabetes// J. Hypertension. 2005, Aug 8 Epub ahead of print.,
208. Nielsen I., Gram L., Pedersen P. Plasma noradrenaline levels in young subjects at increased risk of developing essential hypertension. Response to a multistage exersice test// Pharmac. And Toxicol. -1988. -Suppl. 1. P.32-34.
209. Nolan J., Batin P.D., Andrews R. et al. Prospective study of heart rate variability and mortality in chronic heart failure: results of the United Kingdom Heart failure evaluation and assessment of Risk Trial// Circulation.-1998.-Vol. 98. -P. 1510-16.
210. Nolan J., Flapan A.D. Reid J. Cardiac parasympathetic activity in severe uncomplicated coronary artery disease// Br. Heart. J. -1994, Jun. -Vol. 71(6). P. 515-20.
211. Okabyashi J., Matsubyashi K., Doi Y. et al. Effects of nifedipine and enalapril on cardiac autonomic nervous function during the tilt test in elderly patients with hypertension//Hypertens. Res.-1997, Mar. Vol. 20(1). - P. 1-6.
212. Ondrejica M., Balazovjech I., Kratochvilova M. Изменение кровяного давления и симпатико-адреналовой активности в течение физическойнагрузки у больных эссенциальной гипертонией// Cor et Vasa.- 1982,- Vol.24, N2-3.-P. 170-173.
213. Otsuka K., Yamanaka Т., Kubo Y. et al. Chronobiology in cardiology//Ann. 1st. Super. Sanita. -1993. Vol. 9(4). - P. 633-46.
214. Pagani M., Lombardi F., Guzzetti S. et al. Power spectral density of heart rate variability as an index of sympatho vagal interaction in normal and hypertensive subjects// Hypertens.-1984.-N2(suppl.3). - P. 383-385.
215. Palatini P., Penzo M., Racioppa A. et al. Clinical relevance of nighttime blood pressure and of daytime blood pressure variability//Arch. Intern. Med.-1992.-Vol. 152, N9.-P. 1855-1860.
216. Palatini P. Julius S. Heart rate and cardiovascular risk.//Hypertens.-1997.-N15.-P. 3-17.
217. Perlini S., Palladini G., Ferrero I., et al. Sympathectomy or doxazosin, but not propranolol, blunt myocardial interstitial fibrosis in pressure-overload hypertrophy// Hypertension. -2005, Nov. Vol. 46(5). - P. 1213-8.
218. Petrie R.H. Effects of drugs and anaesthetics on fetal heart rate.// Semin. Perinatol.-1979.-N2.-P. 147-53.
219. Piccirillo G., Fimognari F.L. Munizzi M.R. et al. Age dependent influence on heart rate variability in salt-sensitive hypertensive subjects.// J. Am. Geriatr. Soc.-1996, May. - Vol. 44(5). - P. 530-8.
220. Pikkujamsa S.M., Huikuri H.V., Airaksinen K.E. et al. Heart rate variability and baroreflex sensitivity in hypertensive subjects with and without metabolic features of insulin resistance syndrome//Am. J. Hypertens.- 1998.-Vol. 11(5).- P. 523-531.
221. Poulter N.R., Khav K.T., Hopwood B.E.K. et al. The Kenyan Luo Migration study: observations on the initiation of the rise in blood pressureII Br Med. J. -1990.-Vol. 300.-P. 967-72.
222. Reaven G. Banting lecture: role of insulin resistance in human disease// Diabetes.-1988. Vol. 37. - P. 1595-607.
223. Ronchi F.A., Andrade M.C., Carmona A.K. et al. N-domain angiotensin-converting enzyme isoform expression in tissues of Wistar and spontaneously hypertensive rats// J. Hypertens. -2005, Oct. Vol. 23(10). - P. 1869-78.
224. Saab P.G., Liabre M.M., Ma M. et al. Cardiovascular responsibility to stress in adolescents with and without persistently elevated blood pressure// J. Hypertens. -2001. Vol. 19. - P. 21 -7.
225. Sacks F.M., Dzau V.J. Adrenergic effects on plasma lipoprotein methabolism//Am. J. Med. -1986. Vol.80 (suppl.2A). - P. 71-81.
226. Santos R.A.S., Campagnole-Santos M. J. Central and peripheral actions of angiotensin// Braz. J. Med. And Biol. Res. -1994. -Vol.27, N4,- P. 1033-1047.
227. Sartori M., Calo L.A., Mascagna V. et al. Aldosterone and refractory hypertension: a prospective cohort study// Am. J. Hypertens. -2006, Apr. Vol. 19(4).-P. 373-9.
228. Scheffer G.L. Neuro-cardiovascular control during anesthesia Thesis., -Amsterdam: The Netherlands, 1990. P. 124.
229. Scicli A.G., Carretero O.A. The brain kallikrein-kinin system. A possible role in blood pressure regulation//Hypertension.-1990. -Vol.15, N4.-P.413-414.
230. Shibao C. Gamboa A., Abraham R. et al. Clonidine for the Treatment of Supine Hypertension and Pressure Natriuresis in Autonomic Failure// Hypertension. -2006, Mar. Vol. 47(3). - P. 522-6.
231. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J. et al. Comparison of the steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril and enalapril in patients with chronic hepatic and renal insufficiency// Clin. Pharmacokinet. -1991. Vol. 20. - P. 4207.
232. Simpson P.S., Kariya K., Karns L.R. et al. Adrenergic hormones and control of cardiac myocyte growth//Mol. Cell. Biochem.-1991.-Vol. 104. P. 35-43.
233. Singh J.P., Larson M.G., O'Donnell C.J. et al. Association of hyperglycemia with reduced heart rate variability (The Framingham Heart Study)//Am. J. Cardiol.-2000.-Vol. 86(3). -P. 309-12.
234. Square I.B., Reid J.L. Interactions between the renin-angiotensin system and autonomic nervous system. In Robertson JLS. The renin angiotensin system. -London. Gower, J 993.
235. Stene M., Panagiotis N., Tuck M.L., et al. Plasma norepinephrine levels are influenced by sodium intake, glucocorticoid administration and circadian changes in normal man//J. Clin. Endocrinol.- I980.-Vol. 51, N6.-P. 1340-1345.
236. Steptoe A., Cropley M., Joekes. Job strain, blood pressure and response to uncontrollable stress// J. Hypertens. -1999; -Vol.17. -P. 193-200.
237. Stoff J.S. Prostaglandins and hypertension//Am.J.Med.-1986.-Vol.80, N1A. -P56-61.
238. Swedberg K., Eneroth P., Kjekshus J. et al// Circulation. -1990. Vol. 82. P. 1730-6.
239. Swedberg K.//Eur. J. Heart Fail. -2000. Vol. 2. - P. 229-33.
240. The effects of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group// N. Engl. J. Med.-1988,-Vol. 319.-P.385-92.
241. The multifactorial role of cateholamines in hypertensive cardiac hypertrophy/ Taraxi R.C., Sen S., Saragoca M., Khairallah P.K.// Eur. Heart J. -1982.- Vol.3 (suppl.A). P. 103-110.
242. Timio M., Verdecchia P., Rononi M. et al. Age and blood pressure changes: a 20-year follow-up study of nuns of a selected order// J. Hypertens. -1988; -Vol. 12.-P. 457-61.
243. Tsuji H., Larson M.G., Venditti F.J. et al. Impact of reduced heart rate variability on risk for cardiac events. The Framingham Heart study//Circulation -1996.-Vol.94,-P. 2850-55.
244. Tsuji H., Venditti F.J., Manders E.S. et al. Reduced heart rate variability and mortality risk in elderly cohort//Circulation.-1992.-Vol.90. P. 878-83.
245. Tyroier HA. Socioeconomic status in the epidemiology and treatment of hypertension// Hypertens. -1989. Vol. 13 (suppl.). - P. 194-7.
246. Ullian M.E., Schelling J.R., Linas S.L. Aldosterone enchances angiotensin -2 receptors binding and inositol responces// Hypertens. -1992. -Vol.20, N1. -P. 67-73.
247. Vannucchi P.L., Cipriani M., Montigiani A. et. al. Blood pressure and heart rate relationship in normotensive and hypertensive subjects// Angiology. -1993, Feb.-Vol. 4492.-P. 146-51.
248. Vaz M., Jennings J., Turner A. et al. Regional sympathetic nervous activity and oxygen consumption in obese normotensive human subjects// Circulation. -1997.-Vol. 96.-P. 342-9.
249. Vybiral Т., Bryg R.J., Maddens M.E. et al. Effect of passive tilt on sympathetic and parasympathetic components of heart rate variability in normal subjects// Am. J. Cardiol.- 1989.- Vol.63. P. 1117-1120.
250. Wenzel R., Rutherman J., Bruck I. et al. Endothelin-1 receptor antagonist inhibits angiotensin -2 and noradrenalin in man// Br. J. Pharmacol. -2001. Vol. 52.-P. 151-7.
251. Williams G.H.//N.Engl. J. Med. -1988. -Vol.319. -P. 1517-25.
252. Yalow R.S. Radioimmunoassay// Lavin N. Manual Endocrinology and Metabolism. Boston etc.: Little, Brown and Company, 1994. - P. 27-31.
253. Yamada Y., Miyajima E., Tochicubo O. et al. Age-related changes in muscle sympathetic nerve activity in essential hypertension// J. Hypertens.- 1989. -Vol.13.-P. 870-7.
254. Ye S., Zhong H., Campese V.M. Oxidative St/ess Mediates the Stimulation of Sympathetic Nerve Activity in the Phenol Renal Injury Model of hypertension//J.Hypertension. -2006, Jun 19 Epub ahead of print.
255. Yoshida Т., Harasawa Y., Kubota T. et. al. Role of carotid sinus baroreflex in attenuated systemic arterial pressure variability studied in anesthetized dogs// Am. J. Physiol.- 1994,- Vol.226, N2. Pt.2. - P.720-729.
256. Zeman R.J., Ludenmann R., Easton T.G. Slow to fast alterations in skeletal muscle fibers caused by clebyterol, a beta-2-receptor agonist// Am. J. Physiol. -1968. vol. 254. - P. E726-E732.