Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Неспецифический аортоартериит у мужчин и женщин: возрастно-половые особенности кардиоваскулярных осложнений

На правах рукописи

ШУБНИКОВА ЕКАТЕРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН: ВОЗРАСТНО-ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2002

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Шардин С.А.

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Шалаев В.А.

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Лыскина Г.А.

доктор медицинских наук, профессор Аршинов A.B.

Ведущая организация: Волгоградская государственная медицинская академия

Защита состоится « » июня 2002 года в ~часов на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 в Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославской государственной медицинской академии (150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5).

Автореферат разослан «мая 2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Зотов A.A.

PJ/Y0 Л-/О ГУ-3 О

Р ¿"/О J (OY-/- / Р

СОКРАЩЕНИЯ, ПРИНЯТЫЕ В РАБОТЕ

АГ артериальная гипертензия

АОА антиокислительная активность

аКЛ антитела к кардиолипину

ГЛП гиперлипопротеидемия

ДЛП дислипопротеидемия

КА коэффициент атерогенности

ЛГ лютеинизирующий гормон (лютропин)

ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП холестерин липопротеидов очень низкой плотности

МДА малоновый диэльдегид

НАА неспецифический аортоартериит

нд недостоверно

НЛП нормолипопротеидемия

ОХС общий холестерин

ПОЛ перекисное окисление липидов

СОД супероксиддисмутаза

СРВ С-реактивный белок

ТГ триглицериды

усл. ед. условные единицы

ФСГ фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин)

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

ЦП церулоплазмин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые осложнения относятся к одной из основных причин летальности, инвалидизации и неблагоприятного прогноза при неспецифическом аортоартериите (НАА). Трудоспособный возраст больных, неуклонный рост заболеваемости и высокий риск осложненного течения НАА определяют социальную значимость проблемы. Кз рд и о в а скул я р к ы г.; нарушениям, обусловленным атеросклеротическим поражением артерий, придается существенное значение в развитии сосудистых катастроф при ревматических заболеваниях [Малышев П.П. и др., 1995; Насонов Е.Л., 1998].

В ряде публикаций, посвященных изучению патоморфологии НАА, сообщается о присутствии у части больных атеросклеротических изменений артерий [Покровский A.B., 1979; Ярыгин Н.Е. и др., 1980; Титова М.И. и др., 1991]. Однако результаты целенаправленного исследования частоты и стадийности атеросклероза как важного фактора прогрессирования ишемических синдромов при НАЛ» в литературе . нами не найдены.

Атерогенные дислипопротеидемии (ДЛП) являются лидерами среди факторов развития атеросклероза [Witzturn J.L., 1991; Assman G., 1993; Kronmal R.A. и др., 1993]. Известно, что наличие липидных нарушений, ассоциирующихся с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, сопряжено, в частности, с половой и возрастной принадлежностью пациентов [Bush T.L., 1996; Gehtnck-Gustavsson К., 1996; Eaker E.D. и др.,1939]. Немаловажно, что спектр кардиоваскулярных осложнений в зависимости от пола больных и роль ДЛП в происхождении патологических изменений со стороны сердца и сосудов при НАА мало изучены.

В свете современных представлений о причинных факторах атеросклероза большое значение придается перекисному окислению / липидов [Kovaks I.B. и др., 1997; Everson S. и др., 1998], иммунным нарушениям [Action R.T. и др., 1992; Нагорнев В.А., 1995] и системному воспалению [Liuzzo G., 1994; Azar R.R., 1996; Ridker P. 1998]. Меяаду тем, вопрос о значении иммуно-воспалительной активности НАА, сопровождающейся, по-видимому, активацией пероксидазных процессов [Шалаев В.А. и др., 2000], в развитии атерогенных ДЛП и атеросклероза до настоящего времени не решен.

Выраженный половой диморфизм, присущий НАА [Семенкова E.H. и Генералова С.Ю., 1998; Sharma В.К., 1998]., свидетельствует о заинтересованности половых гормонов в патогенезе заболевания [Шардина Л.А., 2001]. Интерес к изучению гормонального профиля в наименее многочисленной группе больных - у мужчин - обусловлен, во-первых, слабой освещенностью данного вопроса в литературе, во-

вторых - научной и практической важностью решения вопроса о причинах редкой встречаемости НАА среди лиц мужского пола.

С учетом изложенного комплекс проблем, связанных с развитием липидных нарушений, атеросклеротических изменений сосудов и повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений при НАА, остается нерешенным. Кроме того, требует уточнения вклад ате-рогенных факторов и половой принадлежности больных в развитие атерогенных ДЛП с целью разработки дифференцированного подхода к лечебной тактике.

В контексте вышеизложенного сформулирована цель исследования: с учетом половой и возрастной принадлежности больных оценить частоту и особенности кардиоваскулярных осложнений, атерогенных дислипопротеидемий и факторов их развития при неспецифическом эортоартериите.

Для реализации намеченной цели решались следующие задачи:

1. Изучить структуру сердечно-сосудистых осложнений при НАА с учетом половой принадлежности больных и уточнить вклад сдвигов ли-пидного обмена в развитие патологических изменений по стороны сердца и сосудов.

2. Исследовать динамику изменений липидограммы, интенсивность перекосного окисления липидоз (ПОЛ) и уровень антяоксидантной за-щи.ы ь юзксимоет;', от ст&пеки активности ялтг/^о-воепа.л^ь" процесса V пациентоз разной возрастной и половой принадлежности.

3. Установить частоту и особенности атерогенных ДЛП отдельно у мужчин и женщин с НАА и факторы их развития.

4. Определить спектр половых и гонадотропных гормонов у женщин и мужчин, страдающих НАА.

5. По материалам патологоанатомических исследований выявить частоту, стадийность и локализацию атеросклеротического процесса при НАА.

6. Оценить опыт лечения ДЛП симвастатином и никотиновой кислотой в сочетании с а-токоферолом у больных НАА.

Научная новизна. На основании комплексного клинико-инструментального и лабораторного обследования больных НАА с учетом их половой принадлежности впервые определена структура сердечно-сосудистых осложнений и частота атероматоза аорты и ее ветвей, а также характер сопровождающих их липидных нарушений. В ходе изучения особенностей атерогенных ДЛП у больных НАА выявлены наиболее существенные факторы риска их развития. Кроме того, в результате анализа секционных материалов уточнена частота, стадийность и локализация атеросклеротических изменений при НАА.

Взаимосвязанное изменение показателей липидного спектра крови, ПОЛ, АОА и профиля половых и гонадотропных гормонов ука-

зывает на системный характер изменений при повышенной иммунологической активности НАА. Дисбаланс половых гормонов у больных женского пола 41-55 лет проявляется угнетением эстрогенпродуци-рующей функции гонад, а у мужчин - дефицитом андрогенов.

С учетом опыта применения симвастатина и никотиновой кислоты в сочетании с а-токоферолом установлено их благоприятное влияние на липидный спектр крови и лабораторные маркеры воспаления.

Практическая значимость. Б процессе комплексного изучения особенностей сердечно-сосудистой патологии и характера липидных нарушений в целях своевременной диагностики и коррекции ДЛП доказана необходимость исследования липидного спектра у больных с сердечно-болевым синдромом и клинико-инструментальными признаками атероматоза аорты и ее ветвей. В работе установлены факторы риска развития атерогенных ДЛП у больных НАА (отягощенная по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность, избыточный вес, принадлежность к мужскому полу и постменопаузальный период - у женщин), наличие которых может быть основанием для комплексного исследования липидного спектра крови. Относительное уменьшение уровня общего холестерина, увеличение содержания малонового ди-альдегида и острофазового белка церулоплазмина можно рассматривать в качестве дополнительных критериев активности НАА.

С учетом результ—08 лечения симвастытином и никотиновой кислотой в сочетании с а-тошферолсьм обоснована целесообразность их применения у больных НАА с атерогенными ДЛП.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиоваскулярные осложнения имеют отличительные особенности у мужчин и женщин с НАА, а также служат основной причиной смертельных исходов при данном заболевании.

2. Сердечно-сосудистые расстройства при НАА ассоциируются с атерогенными липидными сдвигами, частота которых тесно коррелирует с отягощенной по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственностью, избыточной массой тела, постменопаузальным периодом у женщин и имеет отличительные половые и возрастные особенности.

3. Иммуно-воспалительная активность НАА сопряжена с уменьшением содержания липидов крови, активацией свободноради-кального окисления липидов и депрессией антиоксидантной системы.

4. Гормональный профиль пациенток среднего возраста характеризуется угнетением гормонпродуцирующей функции гонад, а у мужчин - признаками дефицита андрогенов.

5. Признаки аутоиммунного поражения аорты и ее ветвей (по материалам аутопсий), выявленные у большинства больных НАА, более чем в половине случаев сочетаются с атеросклеротическими изменениями сосудов.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на заседаниях общества молодых ученых УГМА (2000-2002), Областного общества ревматологов (2001, 2002) и терапевтов (2001,2002) и на заседаниях Проблемных комиссий по кардиологии Уральской государственной медицинской академии (1999, 2002) и ревматологии Ярославской государственной медицинской академии (2002).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы Областного ревматологического и сосудистого центров, а также - в учебный процесс на кафедрах поликлинической терапии и семейной медицины и пропедевтики внутренних болезней Уральской государственной медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной и местной печати, в том числе, учебно-методическое пособие для студентов, интернов и клинических ординаторов.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 261 источник, в том числе 98 отечественных и 163 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 57 таблицами и 3 рисунками. Приведены два клинических наблюдения и выписка из протокола

ВСКрс^ИЯ.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЛИЦ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И СИСТЕМНОГО АНАЛИЗА

В основу данной работы положены результаты комплексного обследования 106 больных неспецифическим аортоартериитом (НАА) в возрасте 16-55 лет (основная группа). Среди них было 79 женщин в возрасте 16-55 лет (средний возраст - 39,25+12,58 пет) и 27 мужчин в возрасте 28-52 лет (средний возраст - 41,18±7,СЗ лет). Продолжительность НАА у больных женского пола колебалась от 1 до 32 лет (в среднем - 11,31±7,13 лет), а в группе мужчин - от 2 до 25 лет (в среднем - 11,15±5,9 лет). Возрастные показатели дебюта заболевания у пациенток находились в пределах от 8 до 43 лет (средний возраст -26,8±9,48 лет), а у мужчин - от 18 до 39 лет, что в среднем составило 30,48+6,1 лет. Диагноз НАА устанавливался на основании критериев Американской коллегии ревматологов [Агепо' \/\/.Р., 1990] при наличии трех и более из шести.

В контрольную группу вошли 60 женщин 17-55 лет и 20 мужчин 26-52 лет, здоровых соматически и сопоставимых по возрасту с основной группой. Средний возраст среди лиц женского и мужского пола составил 39,98+13,02 и 41,21+6,54 лет соответственно.

С целью уточнения степени активности иммуно-воспалительного процесса проводилось определение содержания С-реактивного белка (СРБ); титра комплемента по 50%-му гемолизу эритроцитов спектро-фотометрическим методом [Резникова Л.С., 1967]; циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) с помощью осамщения 3,5%-го раствора полиэтиленгликоля с молекулярной массой 6000 с последующей спек-трофотометрией; уровня иммуноглобулинов классов G, А и М в сыворотке крови по Manchini et ai. (1965); антител к ДНК методом пассивной агглютинации (РПГА) в модификации A.M. Поверенного и М.И. Ле-ви (1964); антител к кардиолипину (аКЛ) иммунофлюоресцентным методом с использованием тест-системы ImmuLISaTM Anti-Cardiolipin Antibody (АСА). Определение степени активности НАА осуществлялось с применением критериев активности системных васкулитов, предложенных Е.В.Кауфман (1995).

Для решения поставленных задач подробному изучению подвергнуты липиды сыворотки крови: общий холестерин (ОХС), тригли-цериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). Определение уровня липилов в сыворотке крови осуществлялось ферментативным методом на аппарате фирмы «Cormay» с помощью реагентов одноименной фирмы. Содержание холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) получали расчетным путем по формуле W. Friedwald (1972): ХС ЛПНП = ОХ? - ХС ЛПВП - ХС ЛПОНП, при этом ХС ЛПОНП равнялся ТГ/2,2. Коэффициент атеро-генности (KA-i) no А.К. Климову (1983) вычисляли по формуле: (ОХС -ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. С учетом рекомендаций NCEP (1993) высчитывали еще два коэффициента: КА2 - отношение ХС ЛПВП/ОХС и КА3 -отношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП. С целью выделения пациентов с ли-пидными нарушениями использованы критерии, предложенные Европейским обществом по изучению атеросклероза (1994). В ходе интерпретации полученных результатов проводилось фенотипирование ги-перлипопротеидемий (ГЛП) по классификации D. Fredrickson et al. (1967 г.), принятой экспертами ВОЗ.

Помимо этого использовалась биофизическая методика оценки качественного состава липидов, основанная на анализе поляризаци-онно-оптических свойств липидной фракции крови, экстрагированной по модифицированному методу Фолча [Габинский Я.Л., 1993; Барац С.С. и др., 1994]. Для обработки фактического материала введен математический индекс веерных кристаллов (ИВК), значения которого находятся в диапазоне от 4 до 12 баллов.

Оценка интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) проводилась на основании определения в сыворотке малонового диальдегида (МДА) [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977]. Характеристика состояния антиоксидантной системы дана с учетом

уровня суммарной антиокислительной активности (АОА) [Спектор Е.Б. и др., 1984], содержания в крови антиоксидантов супероксиддисмутазы (СОД) методом Ch.Beauchamp, I.Fridovich, (1971) в модификации Л.Т.Шмелевой и церулоплазмина (ЦП) [Мжельская Т.И. и др:, 1989]. Также определяли титр регуляторных R-белшв-продуктов катабо-литного распада клеточных рецепторов [Бартова Л.М. и др., 1989].

Половые стероиды (эстрадиол, прогестерон, тестостерон) и го-надотропины (фоллитропин и лютропин) исследованы радиоиммунологическим методом с помощью наборов Амерлайт. У женщин с сохраненной менструальной функцией исследование проводилось в первой половине фолликулиновой и в середине лютеиновой фаз менструального цикла.

Патологические изменения со стороны сердца и сосудов диагностировались на основании результатов электрокардиографии, эхо-кардиографии, ультразвуковой и рентгеноконтрастной ангиографии.

Оценка тяжести атеросклеротического процесса (по Автандило-ву Г.Г., 1970) проведена на основании анализа протоколов аутопсий больных НАА.

Обследование лиц основной и контрольной групп проводилось на базе областной клинической больницы № 1, городского кардиологического центра и центральной научно-исследовательской лаборатории медакадемии.

Статистическая обработка материалов исследования осуществлена с использованием параметрических и непараметрических критериев. Для характеристики фактического материала использованы средняя (М) и стандартная ошибка средней (т), а полученные данные представлены в виде М±т. Показатели, характеризующие возрастные пределы, указаны в виде М±ст, где о-стандартное отклонение. Величины, отражающие уровень гормонов в крови, описаны медианой, 25-м и 75-м персентилями. Установление различий между группами обследованных лиц проведено с использованием параметрических (t-критерия Стьюдента) и непараметрических (U-критерия Манна-Уитни) показателей, а также дисперсионного анализа, критериев множественного сравнения, точного критерия Фишера и хи-квадрат. Для уточнения статистической значимости факторов проводился факторный, дискри-минантный и множественный регрессионный методы анализа. Корреляционный анализ осуществлен с использованием коэффицента корреляции Спирмена. В настоящем исследовании заложена возможная ошибка менее 5% (р<0,05). Математическая обработка материала проведена с помощью ПЭВМ типа IBM PC и программ Биостат и Statis-tica 6,0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенный анализ клинического течения НАА у обследованных лиц показал, что прогрессирование заболевания сопряжено с рядом факторов, среди которых иммунологическая активность и сердечно-сосудистые осложнения занимают основное место. Более того, отмечено, что особенности течения заболевания во многом определяются половой принадлежностью больных

Так, у больных женского пола чаще обнаруживалась повышенная иммунологическая активность НАА (в 64,56% и 40,74% случаев у женщин и мужчин соответственно), а в клинической картине преобладали общевоспалительные симптомы.

У женщин отчетливо превалировали окклюзионно-стенотические процессы в сосудах дуги аорты и поэтому достоверно чаще (р<0,001) встречался I анатомический тип сосудистого поражения (44,31% случаев). Уделом мужчин оказалось поражение инфраренального отдела аорты и подвздошных артерий (у 51,85% больных) и соответственно II анатомический тип (33,33%). Нами отмечено, что у женщин гораздо реже (р=0,02), чем у мужчин, встречались изменения 1—2 артерий — лишь у 12 (16,46%) пациенток. Зато 43,04% женщин обладали множественным сосудистым поражением (число пораженных сосудов более четырех) и статистически значимо (р=0,02) отличались от мужчин.

Проведенное исследование позволило выделить наиболее весомые патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, способствующие осложненному течению НАА. Среди них существенное место занимала артериальная гипертензия (АГ), которой страдали 64,56% женщин и 51,82% мужчин, причем вазореналь-ный механизм был ведущим среди причин гипертензионного синдрома у 2/3 больных

Равноценный вклад в структуру кардиоваскулярных нарушений вносил сердечно-болевой синдром. Обращает на себя внимание тот факт, что частота болей ноюще-колющего характера у женщин (43,04%) в 1,5 раза преобладала над стенокардией (26,58%). А среди больных мужского пола кардиалгия и стенокардия встречались в отличие от женщин практически с одинаковой частотой - у 8 (29,63%) и 7 (25,93%) больных соответственно. Электро- и эхо кардиографические признаки рубцовых изменений миокарда регистрировались несколько чаще у мужчин (18,2%), чем у больных женского пола (8,1%).

Эхокардиографические признаки поражения восходящего отдела аорты и уплотнения створок аортального клапана зафиксированы у 57,ёз% и 38,98% больных соответственно. Несколько реже - в 28,81% случаев - обнаруживались изменения со стороны митрального клапана. Отмечено, что у 23,73% больных, большинство из которых были

женщины, наблюдалось пролабирование створок митрального клапана и/или наличие аномальных хорд левого желудочка.

Несомненно, вышеперечисленные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы вносят существенный вклад в формирование дисфункции миокарда и, следовательно, такого осложнения как хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Клинико-инстру-ментальные признаки ХСН, присутствовавшие у 43,24% женщин и 40,09% мужнин, относились в основном к 1 и ¡1 функциональным классам (по МУНА).

В ходе анализа анамнестических данных обнаружено, что 25% больных перенесли в анамнезе мозговой инсульт и/или инфаркт миокарда, причем указанные осложнения встречались чаще у мужчин (р<0,001 и р<0,05 соответственно), чем у женщин. Проведение хирургических вмешательств на сосудах у 51,61% больных сопровождалось развитием тромботических осложнений. По-видимому, мужчины с НАА относятся к лицам, наиболее угрожаемым на развитие сосудистых катастроф.

В результате анализа материалов 19 аутопсий больных НАА показано, что сердечно-сосудистые осложнения, повлекшие за собой смерть пациентов, занимают основное место среди причин летальности (рис. 1). При этом чаще встречался мозговой инсульт, отмеченный в 9 (47,37'"'; спучаев, и тромбоэмболические осложнения в бассь.'; легочной артерии и мизептериальных сосудов - у 4 (21,05%) больных

Необходимо отметить, что в 13 (63,42%) случаях развитию смертельных осложнений предшествовали оперативные вмешательства и у одной больной - ангиографическое исследование.

□ Мозговой инсульт

16%

□ Тромбоэмболии

□ Несостоятельность послеопер. швов

□ Острая ишзмия мозга

НПослеопер. гнойный медиастинит

21%

Рис. 1. Причины (%) смертельных исходов у больных НАА

В процессе изучения протоколов аутопсий нами установлено, что атеросклеротические изменения при НАА обнаруживаются у 18 из 19 пациентов, причем фиброзные бляшки, осложненные поражения и атерокальциноз, определяющие тяжесть атеросклеротического процесса, найдены в большинстве - 13 - случаях При этом морфологические признаки васкулита в сосудах дуги аорты сопровождали все случаи НАА с синдромом Такаясу, а у пслов:шы больных обнаружены признаки АС. Аналогичные результаты получены в отношении почечных и подвздошных артерий. Лимфоидная инфильтрация стенок коронарных артерий, зафиксированная у 7 больных со стенокардией, во всех случаях сопровождалась морфологическими признаками атеросклероза 1-П стадий. Следовательно, причины ишемических синдромов при НАА могут быть обусловлены не только иммуно-воспалительными изменениями сосудистой стенки, но и атеросклеротическим перерождением сосудов.

При клинико-инструментальном и лабораторном обследовании больных НАА у 12 женщин и 5 мужчин обнаружены признаки атероматоза аорты и ее ветвей. На основании изучения липидов крови, установлено (табл. 1), что у больных женского пола с атероматозом аорты и ее ветвей существенно повышено (р<0,001) содержание всех атеро-генных фракций, а у мужчин - концентрация ОХС (р=0,007) и ХС ЛПНП (р<0,05).

Таблица 1

Липиды крови (ммоль/л) и коэффицент атерогенности (усл. ед.) у женщин и мужчин с учетом наличия атероматоза артерий

№ Группы больных Липиды крови КА,

ОХС ХС ЛПНП ТГ хслпвп

1 Женщины без атероматоза 4,28±0,15 2,36+0,12 0,94+0,04 1,50±0,48 1,90+0,10

2 Женщины с атероматозом 5,94±0,34 3,92+0,34 1,47±0,14 1,42+0,14 3,32±0,34

3 Мужчины без атероматоза 4,50+0,25 2,83±0,20 1,31±0,11 1,11+0,05 3,06±0,20

4 Мужчины с атероматозом 6,28+0,68 3,94+0,44 1,80±0,20 1,52+0,25 3,30±0,38

Р 1-2 3-4 <0,001 0,007 <0,001 0,02 <0,001 нд нд 0,01 <0,001 НД

Примечание: В данной и последующих таблицах I, II и III ст.акт. обозначают соответственно минимальную, умеренную и высокую степени активности НАА.

Рассматривая взаимоотношения между липидным обменом и характером сердечно-болевого синдрома, установлено, что присутствие в клинической картине у больных НАА стенокардии сопряжено с гиперлипидемией в большей степени, чем наличие кардиалгии или

отсутствие сердечно-болевого синдрома. Столь значимые сдвиги в липидном спектре при стенокардитическом характере сердечных болей, возможно, служат не только фактором риска, но и сопутствуют атеросклеротическому поражению сосудов при НАА.

На основании дифференцирования нормолипидемии и фенотипирования липидных нарушений по классификации О.РгесИскБОп е1 а1. (1967) с выделением группы пациентов с изолированной гипоальфахолестеринемией нам удалось установить (рис. 2), что атерогенные ДЛП встречаются более чем у 1/3 больных НАА - в 37,7% случаев - с явным преобладанием ги-перлипопротеидемии (ГЛП) НА типа (52,5%). Отмечено, что атерогенные типы ДЛП наблюдаются у каждого второго мужчины, в то время как у женщин, страдающих НАА - менее чем в трети случаев. Наличие качественных липидных нарушений у женщин подтверждено результатами изучения поляризационно-оптических свойств сыворотки.________

Рис. 2. Частота (%) атерогенных ДЛП у мужчин и женщин с НАА

Примечание: На рисунке ГЛП IIa, Пб и IV, ГАХ и НЛП обозначают гиперлипиде-мии IIa, Иб и IV типов, изолированную гипоальфахолестеринемию и нормоли-пидемию соответственно.

В соответствии с результатами дисперсионного анализа существенным оказалось влияние следующих факторов (в порядке убывания значимости): отягощенной наследственности, степени активности НАА, избыточной массы тела и принадлежности к мужскому полу. Причем, степень активности заболевания, по данным множественного регрессионного анализа, находилась в обратной зависимости с развитием ДЛП. В ходе анализа уровня липидов с учетом степени иммунных на-

13

рушений нами установлено (табл. 2): рост иммуно-воспалительной активности сопровождался значительным снижением уровня атероген-ных фракций липидов с максимальной степенью угнетения в фазе высокой активности НАА.

Важно отметить, что обнаруженный феномен зафиксирован у женщин молодого и среднего возрастов, а также в группе больных мужского пола (табл.3 и 4). В условиях нарастания активности НАА снижение содержания атерогенных липопротеидов, на наш взгляд, косвенно указывает на возможное депонирование ЛПНП в стенке сосуда и инициацию атеросклеротических изменений.

Таблица 2

Липиды крови (ммоль/л) и коэффицент атерогенности (усл. ед.) у женщин в зависимости от степени активности НАА

№ Mr>r.nantroi>Lia подгруппы Пмпмг,!. КА,

ОХС хс ЛПНП ТГ хс лпвп

1 Женщ. 16-40 лете I ст.акт; п=12 4,45+0,22 2,40+0,19 1,03+0,14 1,55±0,11 1,91±0,17

2 Женщ. 16-40 лете II ст.акт.; п=14 3,99±0,19 2,20±0,12 0,7610,0. 1,3910,03 1,87+0,14

3 Женщ. 16-40 лет с III ст.акт.; п=12 2,82±0,17 1,31±0,11 0,7410,06 1,25+0,05 1,2910,06

4 Женщ. 41-55 лет с I ст.акт.; п=16 6,16±0,22 3,85±0,19 1,35+0,10 1,62±0,10 3,1010,27

5 Женщ. 41-55 лет с II ст.акт.; п=17 5,42±0,21 3,39±0,21 1,17+0,10 1,46+0,07 2,9610,18

6 Женщ. 41-55 лет с III ст.акт.; п=8 3,73±0,20 1,85+0,24 0,92+0,09 1,42+0,05 1,9210,21

Р 1-2 2-3 1-3 4-5 ' 5-8 . 4-6 НД <0,001 <0,001 0,03 0,001 <0,001 НД <0,001 <0,001 нд <0,001 <0,001 нд нд нд НД НД 0,02 нд НД 0,03 НД НД НД НД 0,004 0,003 нд 0,002 0,009

Липиды крови (ммоль/л) и коэффицент атерогенности (усл. ед.) у мужчин в зависимости от степени активности НАА

№ Исследуемые Липиды крови КА, -

подгруппы ОХС хслпнп тг ХСлпвп

1 Мужчины с 1 ст.акт; п=1б 5,78+0,27 3,73±0,17 1,71+0,11 1,33±0,09 3,48±0,19

2 Мужчины с II ст.акт.; п=6 3,70±0,10 2,22±0,07 1,02+0,05 1,01 ±0,06 2,69+0,16

3 Мужчины с 111 ст.акт.; п=5 3,40±0,24 1,98+0,17 0,97+0,04 0,98±0,04 2,48±0,13

Pl-2 <0,001 <0,001 0,004 НД нд

2-3 1-3 ид <0,001 НД <0,001 Н п 0,005 нд нд нд 0,04

Таблица 4

Показатели МДА и антиоксидантной системы у женщин в зависимости от степени активности НАА

Исследуемые МДА ммоль/лх10"5 АОА сод ЦП

подгруппы % торм. ед/г%НЬхмин мг%

1 Больные 16-40 лет с 1 ст. акт.; п=12 0,088±0,018 35,23±2,41 243,02±22,1 34,62±2,08

2 Больные 16-40 лет с II ст. акт.; п=14 0,193+0,015 33,80+2,23 297,40126,61 41,80±2,52

3 Больные 16-40 лете III ст. акт.; п=12 0,290+0,022 24,55±1,83 338,14+19,56 44,41±2,12

4 Больные 41-55 лете I ст. акт.; п=16 0,139+0,014 26,74+3,15 243,44±29,01 41,24±2,97

5 Больные 41 -55 лет с II ст. акт.; п=17 0,167+0,016 25,92+2,63 282,88+19,67 43,56±4,04

6 Больные 41 -55 лет с III ст. акт.; п=8 0,191 ±0,011 23,46±1,86 350,79±24,12 50,60+2,00

Р 1-2 <0,001 нд НД нд

2-3 <0,001 0,004 НД . нд

1-3 <0,001 0,002 0,004 0,003

4-5 нд нд НД нд

5-6 нд нд 0,04 нд

4-6 0,03 нд 0,03 0,04

Существенную роль в процессах аутоиммунного и атероскле-ротического повреждения артерий играют реакции ПОЛ и состояние антиоксидантной системы. Результаты их изучения представлены в таблицах 4 и 5. Показано, что независимо от возраста и половой принадлежности больных нарастание тяжести иммунных нарушений при

НАА сопряжено с усилением процессов ПОЛ и депрессией общей АОА. Кроме этого, активация компенсаторно-приспособительных реакций, наиболее выраженная у молодых женщин, сопровождалась повышением содержания СОД и ЦП. Возможно, рост уровня ЦП - острофазового белка и фактора развития атеросклероза - с одной стороны, отражает тяжесть воспалительной реакции и может рассматриваться в качестве дополнительного маркера активности НАА, с другой - создает при высокой иммунологической активности васкулита условия для развития атеросклеротических изменений в сосудах

Отмеченный у пациенток молодого возраста рост титра (Ч-белков от 64,0±16,65 до 198,2±11,8 (х1СГ3) свидетельствует об активации мем-ранодеструктивных процессов на фоне повышенной иммуно-воспалительной активности НАА, сопровождающейся иммунологическими сдвигами и, в частности, повышением уровня аКЛ от 34,02±б,05 до 96,02±36,93 11Е/т1.

Таблица 5

Показатели МДА и антиоксидантной системы у ..мужчин в зависимости от степени активности НАА

Исследуемые подгруппы МДА ммоль/лх10 АОА % торм. СОД ед/г%НЬхмин ЦП МГ%

1 Мужчины с 1 ст. акт.; п=14 0,101+0,06 31,28±3,04 238,36+28,14 20,4113,20

2 Мужчины с II ст. акт.; п=6 0,160±0,09 30,62±3,95 292,28+31,51 42,6415,65

3 Мужчины с III ст. акт.; п=5 0,260+0,05 22,8512,94 298,15132,58 41,3217,49

Р 1-2 2-3 1-3 <0,001 0,04 <0,001 нд НД нд нд НД НД 0,004 нд 0,015

Изучение гормонального профиля у женщин показало (табл. 6), что среди пациенток молодого возраста уровень эстрадиола и прогестерона оказался значительно выше (р<0,001 и р<0,05 соответственно), чем у здоровых женщин. Причем рост иммунологической активности НАА сопровощался существенным повышением концентрации яичниковых гормонов (эстрадиола и прогестерона), которые, по мнению М.С.Сй и соавт. (1994), существенно усиливают адгезию лейкоцитов и последующее повреждение артериальной стенки.

Не исключается провоцирующая роль гиперэстрогенемии в инициации обострения, а, возможно, и дебюта НАА у молодых женщин.

Уровень половых и гонадотропных гормонов у больных НАА и здоровых женщин

№ Исследуемые подгруппы Эстрадной, пмоль/л Прогестерон, нмоль/л Тестостерон, нмоль/л ФСГ, МЕ/л лг, МЕ/Л

1 Больные 22-35 лет, I ф.; п=16 305,6 221,5435,0 10,3 5,2-12,2 1,3 0,9-3,3 10,75 8,2-28,05 13,45 8,2-31

2 Больные 22-35 лет, II ф.; п=20 670,0*" 555,0717,1 24,25* 17,05-33,3 1,05 0,45-3,88 5,4*** 3,01-6,05 14,1 6,25-22,75

3 Больные 40-52 лет, I ф.; п=14 96,6** 80,1-105,1 5,1* 3,4-6,4 3,2* 2,1-3,6 39,45*** 30,1-55,1 28,65* 18,2-34,1

4 Больные 40-52 лет, II ф.; п=12 153,4** 11,5-200,2 4,65* 1,69-11,35 2,8* 2,1-4,2 17,47** 12,8-26,4 12,95 6,06-16,7

5 Здоровые 20-35 лет, I ф.; п=12 273,5 203.0335,0 О ОС 6,5-11,2 1,25 0,8-2,4 9,15 8,54-12,15 15,8 13-21,75

6 Здоровые 20-35 лет, II ф.; п=12 412,3 305,1475,0 17,65 13,7-20,4 1,22 0,5-2,25 10,15 8,85-12,75 15,5 11-20,25

7 Здоровые 40-50 лег, 1 ф.; п=12 ¡33,0 103,2180,0 5,7 7,0-9,95 1,57 1,1-2,5 14,15 11,1-16,5 15,3 12,5-20,0

8 Здоровые 40-50 лет, II ф; п=12 268,15 207,8334,1 10,4 10,0-12,15 1,87 1,5-2,55 11,95 9,8-14,5 14,1 12,4-15,9

Р1-3 2-4 <0,001 <0,001 нд <0,001 НД НД <0,001 <0,001 0,004 НД

Примечание: Здесь и далее уровень гормонов указан в виде медианы, 25-го и 75-го персентпей. Различия с соответствующей по возрасту и фазе менструального цикла контрольной группой достоверны (* - р<0,05; ** - р<0,01; *** -р<0,001) на основании 1)-критерия Манна-Уитни.

Больные среднего возраста с лабораторными критериями ги-поэстрогенемии и гипопрогестеронемии, обладали существенно повышенным уровнем ФСГ (р<0,01) и тестостерона (р<0,05), что обусловлено, с одной стороны, возрастной инволюцией гонад, с другой -ранним истощением гормонпродуцирующей функции системы гипоталамус-гипофиз-гонады в связи с длительной глюкокортикостероидной терапией в анамнезе. В соответствии с наличием противоположно направленной зависимости между эстрадиолом, с одной стороны, и ОХС (г=-0,74; р<0,001), ХС ЛПНП (г=-0,68; р<0,001), ТГ (р=-0,55; р<0,001) - с

другой - становится очевидным неблагоприятное влияние дефицита женских половых гормонов на липидный спектр крови.

Исходя из данных таблицы 7, можно констатировать, что НАА у мужчин сопряжен с низким уровнем тестострона и повышеным содержанием ЛГ, которые ассоциируются с повышенным риском развития атеросклероза [Phillips и др., 1998]. По-видимому, больные мужского пола с признаками дефицита андрогенов так же, как и пациентки среднего возраста в пре- и, особенно, постменопаузальном периодах, относятся к группе риска развития атеросклеротического процесса и связанных с ним сердечно-сосудистых осложнений.

Таблица 7

Уровень половых и гонадотропных гормонов у больных с НАА и здоровых мужчин

№ Исследуемые подгруппы Эстрадиол, пмоль/л Прогестерон, нмоль/л Тестостерон, нмоль/л ФСГ, МЕ/л ЛГ, МЕ/л

1 Мужчины с НАА; 1 42,11 0,94 12,51 8,91 15,73

n-zz 29,0-58,0 0,5-1,63 6,1-18,9 5,5-11,7 10,6-21,1

2 Здоровые Мужчины; п=20 46,3 27,2-60,1 0,78 0,4-1,32 20,0 15,2-26,0 7,6 5,0-10,2 8,2 5,6-11,0

Р чд НД 0,04 кд I 0.005

Изучение влияния симеастатина и никотиновой кислоты с а-токоферслом на липидные показатели проведено у 33 пациентов с НАА, из которых 10 человек составили контрольную группу. Группы больных были сопоставимы между собой по полу, возрасту и степени липидных нарушений. Активность НАА в период исследования у большинства больных находилась на минимальном уровне.

Исходя из., результатов лечения атерогемных ДЛП у больных НАА с применением парного критерия Стьюдента, необходимо отметить (табл. 8), что липидные эффекты 4-недельной терапии симваста-тином в дозе 10 мг и 8-недельным курсом лечения никотиновой кислотой в сочетании с а-токоферолом распространялись в основном на атерогенные фракции липидного спектра крови. Гипохолестеринеми-ческое действие никотиновой кислоты с а-токоферолом отмечено при использовании доз препаратов, не считающихся достаточными для липидкорригирующей терапии.

Полученный результат, на наш взгляд, связан с преобладанием у лечившихся больных легкой и умеренной степеней липидных нарушений, достаточно длительным приемом препаратов и сочетанным применением лекарственных средств, обладающих гиполипидемиче-скими свойствами.

Липиды крови (ммоль/л) и коэффицент атерогенности (усл. ед.) с учетом проведенного лечения

Показатели Группы больных До лечения После лечения р

охс Симвастатин 6,35+0,23 4,93+0,24 <0,001

Никотин, к-та+а-токоферол 6,23+0,31 5,0910,13 <0,001

Контрольная 6,02±0,26 6,21+0,24 нд

хс лпнп Симвастатин 4,28±0,25 2,8910,20 <0,001

Никотин, к-та+а-токоферол 4,1910,18 3,1110,11 <0,001

Контрольная 3,9110,21 4,1210,19 нд

тг Симвастатин 1,72+0,18 1,34+0,17 0,004

Никотин, к-та+а-токоферол 1,30+0,11 1,2910,14 нд

Контрольная 1,4010,14 1,6510,16 нд

ХС-ЛПВП Риимлтчпщ 1 42+3 <л 1 4210 00 мд

Никотин, к-тз+а-тсксфсрсл 4 ЛС^п 4 4 1 1 1 А ОП т 4 л 1 1 ЭД

Контрольная 1,5410,12 1,6110,12 нд

КА-, Симвастатин 3,6810,31 2,5910,21 0,005

Никотин, к-та+а-токоферол 3,4210,30 2,6810,22 0,02

Контрольная ■3,5210,31 3,С .±0,25

Кроме того, в результате применения симвасяатина отмечено снижение показателей воспалительного процесса: уменьшение лейкоцитоза (р=0,04) и степени диспротеидемии, а в случае применения никотиновой кислоты с а-токоферолом - снижение СОЭ (р=0,03), СРВ (р=0,012) и нормализация протеинограммы.

ВЫВОДЫ

1. Кардиоваскулярные осложнения при неспецифическом аортоарте-риите имеют отличительные особенности у больных разного пола и занимают существенное место среди причин смертельных исходов.

2. Атерогенные дислипопротеидемии встречаются у 37,7% больных НАА и тесно связаны с наличием отягощенной по сердечнососудистым заболеваниям наследственности, избыточным весом, принадлежностью к мужскому полу, а у женщин - с постменопаузаль-ным периодом.

3. Иммуно-воспалительная активность неспецифического аортоарте-риита, сопряженная с отчетливым уменьшением содержания атеро-генных липидных фракций крови и отрицательно коррелирующая с риском развития дислипопротеидемий, сопровождается значительной

активацией свободнорадикального окисления липидов и депрессией антиоксидантной активности.

4. Гормональный профиль больных неспецифическом аортоартерии-том характеризуется гиперэстрогенемией у женщин молодого возраста, выраженным снижением эстогенпродуцирующей функции гонад у пациенток 41-55 лет и дефицитом андрогенов у мужчин.

5. Гистологические признаки неспецифического аортоартериита, обнаруженные при анализе материалов патологоанатомических исследований, более чем в половине случаев встречаются совместно с атеро-склеротическими изменениями сосудов.

6. Лечение больных неспецифическим аортоартериитом сдислипо-протеидемиями симвастатином и никотиновой кислотой в сочетании с а-токоферолом оказывает благоприятное влияние на липидный про-Ф^л^ крови и уменьшает уровень лабораторных маркеров воспалительного процесса.

Пв-» я „I I >— л. г I а ГЧ Г— I , Я Г— ' щ А ■ 1(414

. I УС^Г-^-ЧИЕ кслОтсНДМЦ»'!!'!

1. Пациенты с неспецифическим аортоартериитом нуждаются в исследовании липидного спектра крови с целью ранней диагностики и своевременной коррекции атерогенных нарушений.

2. Показатель общего холестерина, ург-^чь которого минимален при высокой активности иммуно-воспалительного процесса, можно использовать в качестве дополнительного мар.<ера активности заболевания, а исследование липидного спектра крови рекомендуется проводить в периоде минимальной активности неспецифического аортоартериита.

3. С учетом факторов риска развития атерогенных ДЛП (избыточного веса, отягощенной по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственности, постменопаузального периода у женщин) рекомендуется дифференцированный подход к определению показаний для исследования липидного спектра крови у мужчин и женщин с НАА.

4. На основании полученных результатов лечения симвастатином и никотиновой кислотой в сочетании с а-токоферолом целесообразно применять эти препараты у больных НАА, имеющих ДЛП На и Мб типов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Эстрогенпродуцирующая функция гонад у женщин, страдающих неспецифическим аортоартериитом с учетом возраста и активности заболевания // Материалы 55 научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2000. - Ч. 1. - С. 92 -93.

2. Эстрогения как маркер активности неспецифпческого аортоартерии-та // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах». - Москва. - 2000. -С. 333 (соавт. Шардина Л.А., Шардин С.А. и др.).

3. Липидный спектр и поляризационно-оптические свойства крови у женщин с неспецифическим аортоартериитом и системной красной волчанкой в перименопаузальном периоде // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы внутренней медицины». - Екатеринбург, 2000. - С. 144 - 148 (соавт. Шардина Л.А., Рождественская Е.Д., Шалаев В.А., Фарберов В.Н, и др.).

4. Липидный спектр крови и показатели перекисного окисления липи-дов у женщин, страдающих неспецифическим аортоартериитом // Сборник научных статей, тезисов и сообщений 56-й научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2001. -С.258 - 259 (соавт. Глебова E.H.).

5. Липидный спектр крови и уровень эстрадиола у женщин, страдающих неспецифическим аортоартериитом // Материалы конференции кардиологов Урала «Объединим усилия за здоровое сердце». -Челябинск, 2001. - С. 73 (соавт. Шардин С.А., Шардина Л.А., Сысоева С.Ю.).

6. Атерогенные дислипопротеидемии и перекисное окисление липидов как неиммунные факторы прогрессирования неспецифического аортоартериита у женщин // Урал. Кардиол. Журн. - 2001. - № 2. -С. 35 - 36 (соавт. Шардина Л.А., Шардин С.А.).

7. Вклад нарушений пипидного спектра, перекисного окисления липидов и уровня эстрадиола в механизмы прогрессирования неспецифического аортоартериита у женщин // Российский кардиол. Журн. - 2002. - № 1. - С. 26 - 31 (соавт. Габинский Я.Л., Шардина Л.А., Шалаев В.А. и др.)

8. Липидный спектр крови у мужчин, страдающих неспецифическим аортоартериитом // Сборник трудов Свердловского областного общества терапевтов, посвященный 70-летию создания, 2001. - С. 82 - 84 (соавт. Шардин С.А., Власова Н.И., Горинова Л.Н.).

9. Критерии диагностики некоторых ревматических заболеваний и основные этапы ведения больных (учебно-методическое пособие). -Екатеринбург: Изд-е УГМА, 2001, 60 с. (соавт. Шардина Л.А., Есте-хин В.Н., Теплякова О.В.).

10. Атероскперотическое поражение артерий при неспецифическом аортоартериите (по материалам аутопсий) // Сборник научных трудов 57-й научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2002. - С. 261 - 262.

11. Коррекция атерогенных дислипопротеидемий у больных неспецифическим аортоартериитом // Сборник научных трудов 57-й научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной науки и здравоохранения». - Екатеринбург, 2002. -

Г ^^ — чвч

Екатерина Александровна Шубникова

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ АОРТОАРТЕРИИТ У МУЖЧИН И ЖЕНЩИН: ВОЗРАСТНО-ПОЛОВЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Автореферат

Рекомендован к изданию Ученым советом Ярославской государственной медицинской академии

ЛР №020452 от 04.03.1997г.

Подписано в печать 20.05.2002г. Формат 60x84 1Лб. Тираж 100 экз.Заказ № 45. Отпечатано в типографии УГМА, ул. Репина, 3