Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Эффективность базисной терапии неспецифического аортоартериита у детей.

На правах рукописи

Костина Юлия Олеговна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО АОРТОАРТЕРИИТА У ДЕТЕЙ

14.01.08-Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

•I В ПЛГ: /013

005059715

Москва-2013

005059715

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Лыскина Галина Афанасьевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, Щербакова Марина Юрьевна

зав. научно-консультативным отделением с педиатрической группой ФГБУ НИИ Питания РАМН

кандидат медицинских наук,

Никишина Ирина Петровна

зав. лабораторией ревматических заболеваний детского возраста с реабилитационной группой ФГБУ НИИ Ревматологии РАМН

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита состоится « 7^» 2013 года в «АЗ » часов

на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Чебышева Светлана Николаевна

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Неспецифический аортоартериит (НАА) - относительно редкое хроническое заболевание аутоиммунного генеза из группы системных васкулитов. Встречается как в молодом, так и в детском возрасте, начинается чаще в возрасте от 10 до 20 лет, преимущественно болеют лица женского пола [Chun Y.S. et al., 2001]. НАА характеризуется прогрессирующим воспалительным процессом, что при отсутствии своевременной и адекватной базисной терапии приводит к ранней инвалидизации больных.

Так как в основе патогенеза НАА лежит иммунное воспаление в сосудистой стенке, основными лекарственными средствами, использующимися в терапии данного заболевания, являются глюкокортикоиды и цитостатики - циклофосфамид, метотрексат [S.L. Johnson et al., 2002]. В тоже время единой стратегии терапии НАА не разработано, что диктует показания к проведению сравнительного исследования эффективности той или иной схемы лечения. Для рефрактерных к стандартной иммуносупрессивной терапии больных, а также для снижения суммарной дозы преднизолона в последние годы преимущественно у взрослых больных начали использовать микофенолата мофетил, а также биологические препараты (инфликсимаб и этанерсепт) [G.S. Hoffman et al., 2004; E.S. Molloy et al., 2008]. Данные работы не касаются оценки лечения поименованными препаратами детей с НАА.

Несмотря на возможности противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, существует сложность адекватной оценки эффективности лечения — несоответствие клинических и морфологических проявлений, характеризующих воспалительную активность в стенке сосудов.

Следует отметить, что до сих пор сохраняется тенденция к поздней диагностике в связи с неспецифичностью, неяркостью клиники и

отсроченным по отношению к первому симптому развитием характерных синдромов отсутствия пульса и артериальной гипертензии.

Тем не менее, именно в детском возрасте наиболее часто заболевание протекает остро с генерализованным поражением аорты и ее ветвей. Поэтому разработка новых схем и методов лечения, способствующих быстрому купированию воспаления и длительному поддержанию ремиссии, является актуальной задачей для педиатров и детских ревматологов.

Цель исследования

Разработать индивидуальные подходы к выбору базисной терапии неспецифического аортоартериита (НАА) у детей с учетом современных возможностей диагностики и оценки эффективности проводимого лечения.

Задачи исследования

1. Провести клиническое, лабораторное и инструментальное обследование детей с неспецифическим аортоартериитом для определения распространенности сосудистого повреждения и активности в дебюте заболевания и на фоне лечения.

2. Разработать методику клинико-инструментальной оценки эффективности базисной терапии с использованием индекса активности неспецифического аортоартериита.

3. Оценить эффективность и безопасность метотрексата в комплексном лечении детей с НАА.

4. Оценить эффективность и безопасность применения циклофосфамида в комплексном лечении НАА у детей.

5. Оценить эффективность и безопасность применения инфликсимаба в комплексном лечении НАА у детей.

6. Разработать алгоритм базисной терапии НАА у детей.

Научная новизна

Впервые в детской практике проведена комплексная оценка эффективности и безопасности различных вариантов базисной терапии неспецифического аортоартериита: сочетания глюкокортикоидов с метотрексатом, глюкокортикоидов с циклофосфамидом в зависимости от сроков диагностики и распространенности поражения сосудистого русла.

Разработана и использована в исследовании методика клинико-инструментальной оценки эффективности базисной терапии с использованием индекса активности неспецифического аортоартериита. Это позволило объективно оценить как динамику, так и исходы различных схем лечения. Показано, что противовоспалительная и иммуносупрессивная терапия эффективнее при назначении лечения в стадии локализованного поражения аорты и ее ветвей, развивающегося в первые месяцы болезни и, следовательно, - зависимость исходов от своевременности назначения лечения.

Впервые в России обоснована возможность применения в лечении НАА у детей генно-инженерных препаратов и дана оценка эффективности и безопасности инфликсимаба при назначении его в случае рефрактерности к основным видам лечения.

Практическая значимость

Разработан алгоритм тактики лечения НАА у детей, который позволяет в практической работе педиатра определить тактику лечения больного.

Представлена необходимость использования индекса активности НАА, включающего клинические, лабораторные и инструментальные показатели, в оценке эффективности терапии в динамике.

Показаны эффективность и методика применения стартовой сочетание й терапии глюкокортико идами и метотрексатом, а также

возможность применения других лекарственных средств, в случае их неэффективности.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стартовая терапия с использованием глюкокортикоидов и метотрексата является эффективной и безопасной в лечении НАА у детей. Такое сочетание лекарственных препаратов способствует улучшению клинических и лабораторных показателей к 3 месяцам лечения и к положительной динамике морфологических изменений в сосудистой стенке (по данным инструментального исследования) к 12 месяцам терапии. К этому времени вдвое уменьшается значение индекса активности неспецифического аортоартериита и тенденция к его снижению сохраняется до 1.5 лет лечения. Рецидивы (в 17% случаев) обусловлены поздним (больше 12 месяцев) началом терапии и распространенным сосудистым повреждением.

2. Сочетанная терапия глюкокортикоидами и циклофосфамидом эффективна в случае резистентности к предшествующей терапии метотрексатом. Данный комплекс может быть назначен и как стартовая терапия в случае распространенного аортоартериита с выраженными клиническими и инструментальными признаками активности патологического процесса. При использовании циклофосфамида необходим контроль безопасности его применения.

3. Инфликсимаб эффективен и безопасен у больных с НАА, резистентных к предшествующей базисной терапии (без повышения суточной дозы ГК). Назначение инфликсимаба у пациентов с активным течением болезни, распространенным поражением аорты и ее ветвей, вазоренальной артериальной гипертензией, позволяет достоверно снизить индекс активности неспецифического аортоартериита к 3 месяцам лечения без повышения дозы ГК.

Внедрение в практику

Результаты диссертации используются в специализированном отделении Университетской детской клинической больницы (УДКБ) Первого МГМУ им. И.М. Сеченова при наблюдении и лечении пациентов с НАА.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были доложены на ежегодной конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2011, 2012 г.г.), на XVI Конгрессе педиатров России (Москва, февраль 2012, 2013 г.г.), на XIX Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2012), на ежегодном конгрессе «Детская кардиология» (Москва, июнь 2012), апробация диссертационной работы проходила на заседании кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова 07.02.2013г.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - «педиатрия».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 работа в зарубежной печати.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 20 отечественных и 109 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами, 20 рисунками и 7 приложениями.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы.

Диссертационная работа выполнена в Университетской детской клинической больнице ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ (база кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ) в период с 2010 по 2013 год.

Проанализированы истории болезни 43 пациентов в возрасте от 3 до 16 лет, получавших обследование и лечение в Детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова за период 1995-2012 гг. с первичным диагнозом НАА (текущие наблюдения и архивные данные). У 38 детей диагностирован достоверный НАА, еще у 5 - фибро-мускулярная дисплазия.

Во фрагменте работы по оценке исходов болезни использованы данные 5 пациентов, оперированных в отделении сосудистой хирургии НИИ хирургии имени A.B. Вишневского РАМН и отделении хирургии аорты и ее ветвей РНЦХ имени Б.В. Петровского.

Всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное обследование:

1. Проанализированы возраст начала заболевания, длительность болезни на момент исследования, продолжительность активной фазы, особенности клинической картины, течения и исходов НАА в зависимости от сроков диагностики и длительности заболевания, фазы и типа болезни.

2. Общепринятый клинический осмотр больного с пальпацией пульса и измерением артериального давления на обеих руках и ногах с целью выявления синдрома отсутствия или асимметрии пульса и АД, аускультацией в проекции сонных, подключичных, бедренных артерий, по ходу брюшной аорты и ее ветвей для выявления патологических сосудистых шумов.

3. Лабораторные исследования в динамике с обязательным определением показателей общевоспалительной активности (СОЭ, СРБ).

4. Инструментальное обследование, включающее ультразвуковое допплерографическое исследование аорты и ее ветвей с дуплексным сканированием (УЗДГ), по показаниям магнитно-резонансная томография в сосудистом режиме, ангиография, позитронно-эмиссионная томография с 18Р-ФДГ (ПЭТ).

УЗДГ проводилось на базе отделения функциональной диагностики РНЦХ им. Б.В. Петровского (Платова E.H., Базелева Т.В.), ангиографическое исследование в отделении сосудистой хирургии НИИ хирургии им A.B. Вишневского РАМН и отделении хирургии аорты и ее ветвей РНЦХ им. Б.В. Петровского, ПЭТ на базе Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН в режиме «целого тела».

Проведено ретроспективное нерандомизированное сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности вариантов базисной терапии у больных трех групп.

Группа 1 (36 больных) получали комбинированную терапию ГК и MTX, ЦФ использовали у 2 больных в качестве дебютной терапии и у 6 - при неэффективности первичного лечения MTX (группа 2). У 5 пациентов при торпидном течении болезни использовали инфликсимаб (группа 3). ИНФ у всех пациентов назначали при резистентности к другим видам лечения.

Оценку активности, распространенности патологического процесса и эффективности базисной терапии проводили на основании результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования с использованием индекса активности неспецифического аортоартериита (ИАНА) (приложение 1). ИАНА - новая шкала, модифицированная для больных с НАА на основе Бирмингемской шкалы активности васкулитов [Г.А. Лыскина, Е.В. Успенская, 2001].

Эффект проводимой терапии оценивали как:

• хороший - при отсутствии клинико-лабораторных и инструментальных признаков активности в течение 12 месяцев;

• удовлетворительный - при отсутствии клинико-лабораторной активности, но с отрицательной динамикой по инструментальным данным;

• нет эффекта - отрицательная динамика как по клинико-лабораторным, так и по инструментальным данным.

Для анализа отдаленных результатов учитывались следующие показатели: частота и продолжительность ремиссий, частота возникновения рецидивов, наличие осложнений, необходимость хирургического лечения, инвалидизация, летальные исходы, причины и сроки их наступления.

Безопасность проводимой терапии оценивали на основании результатов регулярного исследования общеклинического и биохимического анализов крови, наличия вторичного инфицирования. Учитывая частоту и длительность назначения MTX у детей с НАА, в ходе динамического наблюдения тщательно регистрировали побочные эффекты, возникающие при приеме метотрексата.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Microsoft Excel 2010, SPSS 15.0. Количественные переменные представлялись в виде средних значений ± стандартная ошибка метода и стандартное отклонение, качественные - в виде числа наблюдений и доли от общего числа пациентов (в процентах %).

Достоверность различий уточнялась с помощью дисперсионного анализа критерия Стьюдента, также использовали критерий Вилкоксона для сравнения независимых выборок. Достоверным считался уровень значимости р<0.05. Корреляционный анализ выполнялся с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена. В качестве значимых принимались значения |г|>0.30 при р<0.05, являющиеся признаком средней (0.30< |г|< 0.7) и высокой (|г|>0.70) силы связи между признаками.

Результаты исследования.

Клиническая характеристика больных.

Анализ клинико-анамнестических данных показал, что болеют преимущественно девочки пре- и пубертатного возраста, такие половые различия являются характерными для НАА (таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных по полу и возрасту.

Возраст Девочки Мальчики Всего

3-7 лет 15 2 17

8-16 лет 20 1 21

Всего 35 3 38

У 27 из 38 пациентов диагноз был установлен после года от первых симптомов болезни. Максимальный срок диагностики составил 6.5 лет.

Обращает на себя внимание преобладание среди наблюдаемых пациентов распространенных, тяжелых форм НАА. У 26 детей выявлен III тип НАА с распространенным поражением обширных участков артериального русла, что обусловлено поздней диагностикой (рисунок 1).

Рисунок 1. Частота типов поражения НАА.

В дебюте болезни у всех пациентов был выражен

общевоспалительный синдром.

Практически все синдромы НАА, определяющие полиморфизм клинических проявлений этого заболевания, встречались в исследуемой группе пациентов в острой фазе болезни (рисунок 2).

Рисунок 2. Частота встречаемости синдромов НАА в острой фазе болезни (%).

20 40 60 80 100

Общевоспалительный

Нарушение периферического кровотока

Кардиоваскулярный Цереброваскулярный Абдоминальный Артериальная гипертензия Синдром отсутствия пульса

На протяжении активного периода заболевания и не менее двух лет ремиссии пациентам назначали различные варианты базисной иммуносупрессивной терапии, а также симптоматическое лечение, по показаниям проводилась санация очагов инфекции, при необходимости

решался вопрос о хирургическом лечении.

Характеристика комплексной терапии НАА представлена в таблице 2. Таблица 2. Комплексная терапия НАА у детей.

Группа Используемые Разовые Длительность Частота

препаратов препараты дозы терапии применения

(мес) (%)

Преднизолон 0.2-1 мг/кг 1-60

Глюкокортикоиды (ГК) Метипред 12-20 мг/кг 1-3 введения 100

Метотрексат 7.5-15 мг/м2 24-52 94

Цитостатики Циклофосфан 400-600 мг/м2 12-24 21

Биологическая терапии Инфликсимаб 3-5 мг/кг 10-12 13

Тромбо-АСС 3-5 мг/кг 10-14 21

Антиагреганты Кардиомагнил 6-8 28.9

Гепарин 150-200ЕД/кг 0.5-0.75 26.3

Антикоагулянты Варфарин 0.02-0.03 мг/кг 12-36 32

Изониазид 5-10 мг/кг 3-6 34

Туберкулостатики Фтивазид 0.02-0.03 г/кг

Внутривенный Пентаглобин На курс 200-400 мг/кг 18.4

иммуноглобулин Интратект (2-3 введения через день)

Пенициллины

Антибиотики Макролиды 0.25-1 56

Цефалоспорины

В качестве стартовой комбинированной базисной терапии 36 детей получали преднизолон из расчета 0.5-1 мг/кг/сутки в сочетании с метотрексатом 10-15 мг/м2/неделю парентерально или перорально; при недостаточном эффекте через 18-24 мес (М±ш=18.1±1.2 мес) - у 6 больных метотрексат заменили на циклофосфамид. У 2 детей — в качестве стартовой

терапии сразу использовали преднизолон и пульс-терапию циклофосфамидом из расчета 500-600 мг/м2 раз ежемесячно. При неэффективности стандартных схем в дальнейшем 5 пациентов получали инфликсимаб 3-5 мг/кг на введение по схеме 0-2-6 недель и затем каждые 8 недель. Перед назначением инфликсимаба всем пациентам проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментально обследование для исключения латентного туберкулезного процесса (реакция Манту и/или диаскинтест, компьютерная томография органов грудной клетки), острых и хронических инфекций, нейтропении, тромбоцитопении и нарушений функций печени.

Для профилактики побочных эффектов метотрексата все пациенты получали фолиевую кислоту 0.001/сутки, для предотвращения выработки антител к инфликсимабу и развития вторичной рефрактерности к проводимому лечению - метотрексат 10 мг/м2/неделю.

В комбинации с препаратами базисной терапии для предупреждения сосудистых осложнений у всех оперированных больных и пациентов с ишемическим синдромом использовали антиагреганты (аспирин) и антикоагулянты (гепарин, варфарин), для профилактики и купирования вторичной инфекции - препараты внутривенных иммуноглобулинов человека (пентаглобин, интратект).

Оценка эффективности различных вариантов базисной терапии НАА.

Пациенты 1 группы в качестве стартовой базисной терапии получали глюкокортикоиды в сочетании с метотрексатом. Динамика средних значений ИАНАА представлена на рисунке 3.

Как видно из рисунка 3, активность НАА значительно снижается с 38.03±1.02 до 26.75±1.05 через 6 месяцев терапии, при этом снижение ИАНА статистически достоверно (р<0.01). На протяжении последующего периода наблюдения активность НАА также продолжает постепенно снижаться (р<0.05).

Рисунок 3. Динамика средних значений индекса активности неспецифического аортоартериита на фоне терапии глюкокортикоидами и метотрексатом.

О 6 12 18 24

Длительность терапии, месяцев

У всех пациентов на фоне терапии в течение первых 6 месяцев лечения снижается клиническая и ликвидируется лабораторная воспалительная активность болезни. Ликвидация инструментальных признаков активных воспалительных изменений в стенке артерий через 6 месяцев терапии отмечена только в 47% наблюдений. В целом, по данным УЗДГ, признаки активного воспаления в стенке пораженных артерий сохраняются в среднем до 13.4±2.7 месяцев от начала терапии.

Оценка внутренней согласованности ИАНА показала, что клиническая, лабораторная и инструментальная подшкалы положительно коррелируют между собой на разных сроках терапии, причем наиболее сильная корреляционная связь отмечается через 12 месяцев лечения (рисунок 4).

Рисунок 4. Корреляция общего балла ИАНА и его отдельных подшкал.

инструментальными данными исследований, которое нивелируется к 12 месяцам терапии.

Рецидив болезни или отсутствие эффекта отмечены у 6 пациентов на 18-24 месяцах от начала терапии, что послужило показанием замены метотрексата на циклофосфамид или инфликсимаб в среднем через 18.1±1.2 месяцев лечения.

Выявлена прямая сильная корреляционная связь (коэффициент корреляции=0.72 и 0.84 (метод квадратов Пирсона): чем больше количество пораженных артерий в дебюте болезни, тем больше ИАНА через 6 и 12 мес лечения соответственно. То есть, чем более распространенный характер поражения при НАА, тем менее эффективна терапия метотрексатом через 6 и 12 месяцев терапии.

Возможными причинами снижения эффективности лечения служат распространенный характер поражения сосудистого русла в дебюте, длительность болезни, сопутствующие инфекции, быстрое снижение дозы глюкококортикоидов, а также срок назначения метотрексата. Выявлена прямая средняя корреляционная связь (г=0.59): чем больше срок назначения метотрексата от дебюта болезни, тем больше и ИАНА через 12 месяц от

начала терапии. То есть чем раньше назначен метотрексат, тем лучше эффект через год проводимой терапии.

Назначение ЦФ у пациентов в группе 2 было в большей степени (в 6 из 8 случаев) обусловлено неэффективностью стартовой терапии ГК и MTX, и в 2 случаях распространенностью поражения сосудистого русла.

Эффективность терапии, как и в группе 1, оценивали на основании динамики ИАНА (рисунок 5).

Рисунок 5. Динамика средних значений индекса активности неспецифического аортоартериита на фоне терапии глюкокортикоидами и циклофосфамидом.

63 ¡54

iJ ., ю 45

! 36 !

!27

i

j.18 9 О

/

32,01 ± 1,04

/

/

О „ 6 12

Длительность терапии, месяцев

и . . . , гъ,- z±x< г........................... 21,43 ± 1,1 20,89 ± 1,64

---------

У

18

Как видно из рисунка 5, на фоне терапии ЦФ ИАНА достоверно снижается к 6 месяцем лечения (р<0.05). После 12 месяцев - остается стабильно низким за счет инструментальной подшкалы (из-за давности болезни и распространенности патологического процесса). К 18 месяцам терапии значения ИАНА статистически достоверно не уменьшаются, по-видимому, в связи с необратимыми изменениями в сосудистом русле по данным инструментального обследования.

У всех пациентов группы 3 при предшествующей терапии не удалось добиться ремиссии ни по клинико-лабораторным признакам, ни по инструментальной шкапе активности, это и послужило показанием к назначению инфликсимаба.

Через месяц от начала лечения у больных отмечалось улучшение самочувствия, к трем месяцам терапии - нормализация показателей СОЭ, С-реактивного белка (рисунок 6).

Рисунок 6. Динамика средних значений С-реактивного белка и СОЭ на фоне терапии инфликсимабом.

Следует отметить, что снижение воспалительной активности заболевания в группе 1 и 2 отмечено уже через месяц от начала терапии и в большей степени определяется действием высокой дозы ГК. В группе 3 нормализация показателей СОЭ и СРБ наблюдается только к 3 месяцам лечения и обусловлена непосредственным действием инфликсимаба, так доза ГК при назначении терапии не повышалась.

На фоне лечения инфликсимабом отмечено ежемесячное статистически значимое снижение ИАНА на протяжении 12 месяцев терапии (рисунок 7).

Рисунок 7. Динамика средних значений индекса активности неспецифического аортоартериита на фоне терапии инфликсимабом.

Длительность терапии, месяцев

Прежде всего, наблюдалась положительная динамика клинико-лабораторных показателей. Оценка анатомических изменений в стенке сосудов в данном случае затруднена, так как на момент начала лечения имело место характерная для заболевания деформация пораженных артерий, обусловленная давностью патологического процесса. В то же время можно отметить, что не было отмечено поражения новых участков сосудов и увеличения толщины слоев сосудистой стенки по данным УЗДГ.

Оценка переносимости и безопасности терапии НАА.

Анализ переносимости и безопасности проводимой терапии показал, что все нежелательные лекарственные реакции были выражены в умеренной степени, носили обратимый характер и не требовали отмены препаратов.

Вторичные инфекции развились у 4 из 38 пациентов (10.5%), Относительно чаще (у 2 из 8) это были больные, получавшие циклофосфамид.

Наибольшая частота побочных эффектов ГК отмечалась в группе 1, так как преднизолон назначался в качестве одного из компонентов стартовой терапии в высокой дозе (1 мг/кг/сутки) (рисунок 8).

Рисунок 8. Частота побочных эффектов базисной терапии НАА.

100%

■е--е-

о 40%

86%

50%

14%

15%

ь

группа 1 (п=36) группа 2 (п=8) группа 3 (п=5)

I Глюкокортикоиды ■ Метотрексэт а Циклофосфан в Инфликсимаб

Исходы и осложнения у детей с НАА. В целом, ремиссии по основному заболеванию удалось добиться у 32 пациентов (84%) (таблица 3, рисунок 9).

Таблица 3. Исходы в зависимости от варианта базисной терапии.

Исходы

Вариант базисной терапии Полная Частичная Торпидное

ремиссия ремиссия течение

ГК+МТХ (п=36) 26 5 5

ГК+ЦФ (п=8) 4 2 2

ГК+ИНФ (п=5) 2 2 1

Рисунок 9. Эффект базисной терапии НАА.

и%

5%

84%

«Хороший эффект II Удовлетворительный эффект в Нет эффекта

В группе 1 полной ремиссии через 2 года терапии удалось достичь у 72% больных. Появление отсутствующего пульса отмечено у 8 из 11 пациентов (72.7%) в среднем через 7.4±1.8 месяцев от начала лечения, асимметрия сохранялась.

В группе 2 полная ремиссия заболевания к 18 месяцам лечения отмечена у 4 пациентов (50%). Появление пульса на лучевой артерии отмечено у 2 из 3 пациентов в среднем через 8.9±2.1 месяцев от начала терапии.

В группе 3 клинико-лабораторная ремиссия к 12 месяцам терапии отмечена у 4 из 5 пациентов, а хороший эффект у 40%.

Самыми частыми осложнениями НАА у пациентов являлись ухудшение зрения и вазоренальная артериальная гипертензия (таблица 4).

Таблица 4. Осложнения НАА.

Осложнения Кол-во пациентов (п=38)

ЦНС: хроническая ишемия головного мозга, ухудшение памяти, зрения 15 (39.5%)

Неконтролируемая вазоренальная гипертензия 5 (13.2%)

Тромбоз: легочной артерии (1), стента почечной артерии (1). 2 (5.3%)

Другие: Расслоение аневризмы аорты Асимметрия конечностей Асимметрия долей щитовидной железы (по УЗИ) 8 (21.1%) 1 3 4

Хирургическое лечение проведено 5 пациентам. Основным показанием явился стеноз почечной артерии, летальный исход (из-за разрыва аневризмы протезированного участка аорты после тупой травмы живота) наблюдали у 1 пациентки через 6 лет от дебюта болезни и 2.5 года после хирургического лечения.

Алгоритм тактики лечения НАА у детей

Выводы:

1. Неспецифический аортоартериит у детей характеризуется высокой воспалительной активностью в дебюте болезни и длительным течением активного периода с преобладанием распространенных форм (в 26 из 38 случаев), поражающих обширные участки артериального русла. Диагноз чаще несвоевременный: только в 11 случаях (29%) до 12 месяцев от начала заболевания, больше 12.1 месяцев - у 27 пациентов (71%). Поздняя диагностика коррелирует с распространенным поражением аорты и ее ветвей, как следствие затяжного течения острой фазы воспаления.

2. Для диагностики НАА важно выявление у пациента клинических признаков поражения периферических и висцеральных артерий (ишемического синдрома), лабораторных показателей наличия общевоспалительного синдрома (повышенные показатели СОЭ, С-реактивного белка), определение локализации и характера сосудистых изменений по данным инструментальных исследований (УЗДГ, по показаниям МСКТ, ангиография, ПЭТ). Использование совокупности вышеназванных показателей в содержании шкалы ИАНА позволяет в динамике объективно оценить эффективность базисной терапии.

3. Базисная стартовая терапия глюкокортикоидами в сочетании с метотрексатом позволяет в течение 1-3 месяцев снизить клинико-лабораторную активность НАА, к году ликвидировать воспалительные изменения в стенке пораженных артерий. Чем раньше назначен метотрексат, тем лучше эффект лечения, что подтверждается наличием прямой корреляционной связи между длительностью болезни и эффектом лечения (г=0.59). Этот вариант базисной терапии предупреждает прогрессирование болезни, у 74% больных обеспечивает ремиссию продолжительностью не менее 2 лет. Резистентность к лечению метотрексатом становиться очевидной на втором году лечения, встречается в 17 % случаев с распространенным типом сосудистого поражения.

4. Базисная терапия глюкокортикоидами в сочетании с циклофосфамидом приводит к достоверному снижению Индекса активности НАА спустя 12 месяцев лечения за счет купирования клинико-лабораторной активности болезни, только у половины наблюдаемых больных - и инструментальных показателей. Лечение циклофосфамидом чаще осложнялось вторичными инфекциями, чем у пациентов, получавших метотрексат. Результаты исследования свидетельствуют о том, что циклофосфамид в комплексной базисной терапии НАА показан в случае отсутствия эффекта предшествующего лечения метотрексатом. Указанная комбинация, возможно, будет эффективной в качестве альтернативной базисной терапии при поздней диагностике, распространенном поражении сосудистого русла, выраженной воспалительной активности заболевания.

5. Использование инфликсимаба (в сочетании с метотрексатом и ГК в поддерживающей дозе) при тяжелых, распространенных вариантах НАА, с длительным сроком болезни и резистентностью к предшествующему лечению метотрексатом, циклофосфамидом в течение 12 месяцев позволило достичь клинико-лабораторной ремиссии у 4 из 5 пациентов. Уже к 3 месяцам лечения отмечалась нормализация показателей воспалительной активности, несмотря на отсутствие высокой дозы ГК, как в предыдущих вариантах базисной терапии. Побочных эффектов не отмечено.

6. В целом, эффективность лечения НАА зависит от сроков назначения стартовой базисной терапии, распространенности патологического процесса, выраженности воспалительной активности. Достоверно лучшие результаты достигаются при раннем (до 6-12 месяцев от первых симптомов) начале лечения. Пациенты со сроком диагностики более 12 месяцев, с количеством пораженных сосудов более 5, имеющие по шкале ИАНА значения 25 и более баллов, должны рассматриваться, как угрожаемые по резистентности к стартовой терапии, риску развития рецидива. В случае последнего необходима коррекция варианта базисной терапии.

7. Результаты исследования позволили разработать и предложить алгоритм базисной терапии неспецифического аортоартериита. Для улучшения прогноза НА А у детей необходима диагностика до 12 месяцев, назначение базисной терапии, по показаниям - хирургического лечения. В процессе наблюдения за эффективностью лечения необходимо через 3, 6, 12 месяцев и далее использовать клинические, инструментальные методы (УЗДГ и другие), а также динамику значений индекса активности. При ранней диагностике и локализованном типе поражения аорты и ее ветвей при НАА в качестве стартовой базисной терапии целесообразно использование комбинированной терапии ГК и MTX. При неэффективности MTX через 12 месяцев лечения, поздней диагностике (более года от появления первых признаков болезни) и распространенном типе поражения сосудистого русла, наличии вазоренальной артериальной гипертензии, следует использовать ЦФ, или, по возможности, -инфликсимаб.

Практические рекомендации:

1. Общевоспалительный синдром, стойкое повышение показателей СОЭ и С-реактивного белка, анемия, артериальная гипертензия, синдром асимметрии или отсутствия пульса, грубые сосудистые шумы, выслушиваемые в проекции крупных артериальных стволов у девочки-подростка должны насторожить врача о наличии у ребенка НАА.

2. В случае подозрения на НАА у больного при клиническом обследовании необходимы: аускультация в точках проекции крупных сосудов (сонных, подключичных, бедренных артерий, области брюшной аорты), пальпация пульса (на лучевых, височных, сонных, бедренных, подколенных артерий, заднебольшеберцовых и артериях тыла стопы); для адекватной оценки уровня АД при первичном осмотре - измерение его не только на верхних, но и на нижних конечностях, проведение ультразвуковой допплерографии дуги аорты и брюшной аорты.

3. Лечение пациентов с НАА желательно начинать в условиях специализированного ревматологического отделения.

4. В качестве стартовой базисной терапии следует использовать глюкокортикоиды (преднизолон из расчета 0.5-1 мг/кг/сутки) в сочетании с метотрексатом в дозе 10-15 мг/м2 стандартной поверхности тела 1 в неделю перорально или парентерально (внутримышечное введение).

5. Показания к хирургическому лечению: стойкая артериальная гипертензия, связанная со стенозом почечных артерий или коарктационным синдромом, (по литературным данным — гемодинамически значимые стенозы по крайней мере 2 сонных артерий, в том числе бессимптомные при стенозе сонной артерии>70%).

6. Оценку эффективности лечения следует проводить через каждые 3, 6, 12 и более месяцев от начала терапии с использованием шкалы Индекса активности неспецифического аортоартериита.

7. При неэффективности стартовой терапии ГК и MTX больше 12 месяцев, при рецидиве заболевания на фоне предшествующего лечения, -решить вопрос о назначении альтернативного варианта базисной терапии (в условиях специализированного отделения при участии консилиума специалистов).

Список опубликованных по теме диссертации научных работ:

1. Ю.О. Костина, Г.А. Лыскина, В.И. Олдаковский «Особенности течения неспецифического аортоартериита у детей в зависимости от сроков постановки диагноза и характера базисной терапии»// Ж. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2011, том 90 (5): 45-49;

2. Г.А. Лыскина, Ю.О. Костина, Е.В. Успенская, Г.М. Рабиева, А.Б. Степаненко «Артериальная гипертензия у ребенка с фибромускулярной дисплазией, первично трактовавшейся как неспецифический аортоартериит. Клиническое наблюдение»//Лечащий врач, 2011, №1, с. 69-71;

3. Y.O. Kostina, G.A. Lyskina, G.M. Rabieva, E.V. Uspenskaya «Antitumor necrosis factor therapy in children with refractory arteritis: report of five cases»// Pediatric Rheumatology, 2011, 9 (Suppl 1):82;

4. Ю.О. Костина, Г.А. Лыскина, E.B. Успенская, Г.М. Рабиева «Фибромускулярная дисплазия. Клиническое наблюдение»// Педиатрические аспекты дисплазии соединительной ткани. Достижения и перспективы. Российский сборник научных трудов с международным участием. Выпуск 2, Москва - Тверь - Санкт-Петербург, 2011, с. 397-400;

5. Г.А. Лыскина, Ю.О. Костина «Неспецифический аортоартериит: проблемы проведения комплексной терапии и оценки ее эффективности»// Ж. Педиатрия им. Г.Н. Сперанского, 2012, том 91 (5): 22-27.

Список сокращений

НАА

Неспецифический аортоартериит Глюкокортикоиды Метотрексат Циклофосфамид

Индекс активности неспецифического аортоартериита С-реактивный белок Внутривенные иммуноглобулины Инфликсимаб

Позитронно-эмиссионная томография

ГК

МТХ

ЦФ ИЛИ А

СРБ

ВВИТ

ИНФ

ПЭТ

Приложение 1

ИНДЕКС АКТИВНОСТИ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО АОРТОАРТЕРИИТА

Клиническая подшкала

1. Общевоспалительные проявления балл

Нет 0

Слабость 1

Лихорадка >38 2

<38 3

Потеря массы тела более 10 кг за 1-3 мес 3

максимально 3

4. Абдоминальный синдром балл

Нет 0

Дисфункция кишечника 2

Боли в животе 4

Острый живот 5

максимально 5

6.Синдром недостаточности периферического кровотока балл

Нет 0

Чувство онемения пальцев 1

Боли и/или усталость в руках 3

спине 3

ногах 3

Перемежающаяся хромота В руках в ногах 5

Асимметрия или отсутствие пульса и АД 8

МЯ1ГПШЯ щ~нп Я

Н.Кардиоваскулярпыи синдром Ьалл

Нет 0

Тахикардия 3

Кардиалгии 4

Расширение границ сердца 4

Шум над аортой и крупными сосудами 6

Боли по ходу сосудов 9

Инфаркт миокарда 9

максимально 9

Лабораторная подшкала

9. Лабораторная активность балл

Нет 0

Анемия 3

СРБ<++ 6

CPБ>^-н- 9

СОЭ 20-40 мм/ч 6

С03>40 мм/ч 9

максимально 9

2. Кожный синдром балл

Нет 0

Полиморфная сыпь 1

пурпура 2

Узловатая эритема 3

максимально 3

3. Легочный синдром балл

Нет 0

Кашель 2

Одышка 3

Признаки легочной гипертензии 3

максимально 3

5. Синдром артер. гипертензии балл

Нет 0

Длительное повышение АД 3

максимально 3

7.Цереброваскулярный синдром балл

Нет 0

Ухудшение памяти 2

Ухудшение зрения 2

Сосудистые изменения глазного дна 3

Головная боль 3

Головокружения 4

Обмороки 6

Судороги 8

максимально 8

Инструментальная подшкала

10.Результаты инстр.исследов. балл

Нет изменений 0

Повышение сосудистого тонуса 5

Признаки стенозирования 5

Повышение ско'ростей кровотока 5

Увеличение толщины стенки сосуда 10

Расслоение стенки сосуда 12

Число пораженных сосудов от 1 до 4 8

более 5 12

максимально 12

Итоговая максимальная сумма 63

Подписано в печать. 24.04.2013.

Формат А5. Тираж 200 Экз. Заказ № Ъ 1726. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский проспект, д.2 8 Тел. 8-495-782-88-39