Автореферат и диссертация по медицине (14.00.27) на тему:Непосредственные результаты резекций печени после химиотерапии метастазов колоректального рака



На правах рукописи

Полищук Лилия Олеговна

Непосредственные результаты резекций печени после химиотерапии метастазов колоректального рака

хирургия - 14.00.27

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 о !;'Дй 2009

Москва 2009

003471002

Работа выполнена в Государственном учреждении Российском научном центре хирургии им. академика Б.В. Петровского

Российской академии медицинских наук в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор О.Г. Скипенко ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор A.B. Чжао

доктор медицинских наук, профессор A.B. Бутенко

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ:

ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского Росмедтехнологий»

Защита состоится «_»_2009 г. в_часов

на заседании Диссертационного совета (Д.001.027.02) ГУ Российского

научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН

Адрес: 119991, г. Москва, ГСП-2, Абрикосовский пер., д. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН

Автореферат разослан «_06_»_мая_2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

доктор медицинских наук

Э.А. Годжелло

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Колоректальный рак по-прежнему остается одной из наиболее распространенных форм опухолей, прогрессируя до 4 стадии у 70% больных [Bengtsson G. et al., 1981]. Печень - первый «орган-мишень» на пути гематогенного распространения, и лечение метастазов этой локализации во многом определяет дальнейший прогноз [Folprecht G. et al., 2006]. Синхронное метастатическое поражение диагностируется у 25%, и еще у 35-45% вторичные очаги выявляются в последующие годы (преимущественно в первые 3 года даже на фоне проводимой противоопухолевой терапии). В отсутствие лечения средняя продолжительность жизни больных редко достигает одного года, варьируя от 6 до 18 месяцев [Jaeck D. et al., 1997].

Единственным на сегодняшний день методом, дающим шанс на выздоровление, является полное хирургическое удаление всех вторичных очагов. Резекция печени увеличивает продолжительность жизни 35-60% пациентов на 5 лет и 28% на 10 лет [Weber S.M. et al., 2000; Jarnagin W.R. et al., 2002; Simmonds P.C. et al., 2006]. Ни один другой способ воздействия на опухолевую ткань, включая локальную деструкцию, не привел к подобным отдаленным результатам.

К сожалению, выполнение радикальной операции возможно только у 10-25% больных [Tandan V.R. et al., 1997]. Многие исследования последних лет были направлены на поиск методов, позволяющих расширить показания к резекции печени. Особенную актуальность это приобрело с введением в практику оперирующих онкологов термина «потенциально резектабельный» больной. Под ним подразумеваются ситуации, когда удаление всех метастазов хирургическим способом возможно, но не в один этап. Задача первого этапа может быть решена использованием двух принципиально разных по технике методик. Первая заключается в оперативном лечении с последовательной санацией обеих долей печени [Adam R. et al., 2007]. Вторая - в лекарственном циторедуктивном воздействии на ткань опухоли с целью уменьшения объема. Хирургическое лечение метастазов в печени связано с техническими ограничениями, например, с малым объемом планируемого остатка печени. С другой стороны, после неоадъювантой химиотерапии перед хирургом возникают вопросы другого характера. С онкологической точки зрения современная химиотерапия существенно расширила показания к хирургическому лечению нерезектабельных форм заболевания. Иринотекан, оксалиплатин, бевасизумаб и цетуксимаб в неоадъювантных многокомпонентных режимах увеличили количество радикально оперированных пациентов и подняли цифры пятилетней выживаемости до 60% [Adam R. et al., 2008]. Вместе с хорошими онкологическими результатами появилась новая проблема - повреждение внутренней структуры органа агрессивными цитостатическими препаратами. Этот аспект химиотерапии представляет наибольший интерес для хирурга. Теоретически, гепатотоксичность может изменять тактику оперативного лечения, что встречается в повседневной практике. При планировании резекции печени объем остатка (чаще - левой доли) не должен быть менее 40% у пациента после химиотерапии, в то время как

первичный больной может быть оперирован и при меньшем количестве остающейся после резекции функционирующей ткани печени [Adam R. et al, 2001]. С другой стороны, с накоплением опыта резекционных вмешательств, у многих оперирующих онкологов сложилось впечатление, что структура органа и спектр послеоперационных осложнений у больных после цитостатического лечения отличаются от первичных пациентов. Первые работы, в которых проводилась параллель между жировой дистрофией печени и непосредственными результатами резекций, были опубликованы в конце 90-х годов прошлого столетия [Behrns К.Е. et al., 1998]. Дальнейшие исследования выделили ряд закономерностей, которые позволили сделать вывод о формировании определенного спектра гепатологической токсичности современных схем химиотерапии. В частности, оксалиплатин-содержащие режимы чаще приводили к микрососудистым перестроениям, более известным как синдром синусоидальной дилятации, что могло негативно сказаться на интраоперационной кровопотере и количестве гемотрансфузий [Rubbia-Brandt L. et al., 2004; Aloia Т. et al., 2006]. Иринотекан демонстрировал другой спектр гистологических изменений, наиболее значимым из которых был стеатогепатит - опасное состояние, связанное с повышенным накоплением в цитоплазме гепатоцитов жирных кислот с последующим присоединением воспаления и гибели клеток [Fong Y. et al., 2006]. Этот патологический процесс может оказывать негативное влияние на функцию печени и приводить к повышению количества послеоперационных осложнений [Vauthey J-N. et al., 2006].

Последние несколько лет вопрос влияния гепатотоксичности на течение интра- и послеоперационного периода привлекает все большее внимание хирургов во всем мире, что находит свое отражение в количестве исследований, где данная тема так или иначе входит в протокол и детально анализируется [Nordlinger В. et al, 2005; Karoui М. et al, 2006].

Цель работы

Выявление взаимосвязи между системной химиотерапией, лекарственной гепатотоксичностью и течением интра- и послеоперационного периодов больных, которым выполнялись резекции печени в рамках комбинированного лечения метастатического колоректального рака.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер послеоперационных осложнений в группах после комбинированного (химиотерапия + операция) и хирургического лечения.

2. Установить факторы прогноза, определяющие характер течения интраоперационного периода.

3. Разработать протокол забора гистологического материала.

4. Определить степень корреляции между химиотерапией, ее продолжительностью и составом и структурой морфологических нарушений.

Научная новизна

Данная работа представляет собой первое проспективное сравнительное исследование, в котором основной целью является определение взаимосвязи между химиотерапией и течением интра- и послеоперационного периодов больных после резекций печени. Впервые были проанализированы образцы ткани печени, забор которых велся по заранее сформулированному протоколу. Патоморфологический анализ включал практически все известные на сегодняшний день нарушения, связанные с токсическим воздействием на печень. Установлена зависимость между цитостатической терапией и специфическими изменениями паренхимы органа. В результате детального одно- и многофакторного анализа были выявлены два независимых фактора, ответственных за увеличение объема интраоперационных гемотрансфузий.

Практическое значение работы

1. Установлено, что хирургическая тактика в отношении больных с метастазами 'колоректального рака в печени, прошедших химиотерапию на дооперационном этапе или поступивших или оперированных без предшествующего лечения, может быть одинаковой.

2. Доказана необходимость тщательного планирования мероприятий, сокращающих объемы интраоперационной кровопотери и гемотрансфузий, у пациентов с большим размером метастазов колоректального рака в печени.

3. Разработан протокол забора послеоперационного материала и гистологического исследования паренхимы печени.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на следующих международных конференциях и симпозиумах:

• ESMO International Symposium: 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer 27-30 June 2007, Barcelona, Spain;

• ■• 8th World Congress of the International Hepato Pancreato Biliary Association 27th February - 2nd March, 2008, Mumbai, India;

• . ESMO International Symposium: 10* World Congress on Gastrointestinal Cancer 25-28 June, 2008: Barcelona, Spain;

• Первая международная конференция по торакоабдоминальной хирургии 5-6 июня 2008: Москва, Россия.

Апробация работы состоялась 27.02.2009 г. на объединенной научной конференции отдела торакоабдоминальной хирургии ГУ РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ: 3 статьи в центральной российской печати, 7 тезисов и 5 тезисов - в зарубежных изданиях.

Внедрение полученных результатов

Измененная хирургическая тактика в отношении больных, перенесших химиотерапию на дооперационном этапе, и протокол забора послеоперационного материала для дальнейшего гистологического исследования используются в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы ГУ Российского научного центра хирургии им. академика Б.В. Петровского РАМН. ■

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 85 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками, содержит 16 таблиц. Список литературы включает ссылки на 8 работ отечественных и 110 -иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

За период с января 2003 г. по январь 2009 г. в отделении хирургии печени, желчных путей и поджелудочной железы ГУ Российского научного центра хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН были хирургически пролечены 195 пациентов. Резекционные вмешательства выполнены 159 больным (81,5%) в объеме от атипичной резекции сегмента до расширенной гемигепатэктомии. Из них неоадъювантную химиотерапию, завершившуюся в сроки от 2 до 24 недель до операции, получили 54 (34%) пациента. Тактика лечения определялась индивидуально исходя из объема и локализации метастатического поражения печени и других органов и систем, сопутствующей патологии. Для того чтобы определить вклад системной токсичности цитостатиков и ее влияние на послеоперационный период, первым проводилось сравнение двух групп больных: «химиотерапевтической» (неоадъвантная химиотерапия + резекция печени: 54) и «хирургической» (резекция без предшествующего лечения: 105).

Из 159 пациентов в основное исследование с полным гистологическим протоколом вошли только 60 человек, отобранных по заранее сформулированным критериям.

Критерии включения и исключения.

Критерии включения:

1) удаленная ранее первичная опухоль прямой или ободочной кишки;

2) наличие метастазов колоректального рака в печени (гистологическое

подтверждение необязательно);

3) достаточный объем гистологического материала;

4) соответствие основным положениям протокола исследования;

5) отсутствие критериев исключения. Критерии исключения:

1) метастазы в печени другого происхождения (неколоректальные);

2) хронический или острый вирусный гепатит в анамнезе;

3) хронические воспалительные заболевания толстой и/или тонкой кишки в анамнезе (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит);

4) прием фенобарбитала в пределах 14 суток до резекции печени;

5) трансартериальная радиотерапия метастатического поражения печени в анамнезе.

Демографические характеристики включали в себя пол и возраст. Клинические - наличие сопутствующих заболеваний, данные по лечению первичной опухоли, неоадъювантной химиотерапии, резекций печени в анамнезе; а так же описание размеров, локализации и количества метастазов в печени. Индекс массы тела (масса тела (кг)/рост (м2)) рассчитывался для каждого пациента на момент поступления в стационар.

Так как в задачи исследования не входило определение гепатотоксичности какого-либо одного цитостатика, схемы химиотерапии включали в себя все режимы, которые используются для лечения колоректального рака. Для расчета дозировок использовались значения площади поверхности тела (body surface area, BSA) (рисунок 1.).

Рисунок 1. Формула расчета площади поверхности тела (BSA) человека.

BSA(m 2) = 71,S4*Bec °'425*Рост °-725 Химиотерапия.

В качестве химиотерапии метастатического колоректального рака использовались стандартные режимы, которые включали в себя 5ФУЛВ (или капецитабин) (N=5), ИАХ 5ФУ (N=2), 5ФУЛВ (или капецитабин)+оксалиплатин (N=15) (FOLFOX или XELOX), 5 ФУ Л В (или капецитабин)+Иринотекан (N=3) (FOLFIRI или XELIRI), другие (N=2). Пять пациентов получили более одной линии химиотерапии.

Для проведения пролонгированных суточных инфузий использовались инфузоры Nipro (эластомерная баллонная инфузионная система Superfuser®, объем 100 и 250 мл постоянная скорость инфузии - 5 мл/час).

Причиной для коррекции дозировок химиопрепаратов или отмены лечения служили токсические реакции 3-4 степени по классификации СТС NCI v. 3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute).

Хирургическое лечение и послеоперационный мониторинг.

Перед резекцией печени всем пациентам проводилось комплексное обследование, которое включало в себя клинический и биохимический анализы крови, коагулограмму, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, компьютерную томографию (KT) брюшной полости с контрастным усилением (Омнипак) и шагом 1-3 мм. Для исключения местного рецидива заболевания выполнялась колоноскопия, магниторезонансная томография (МРТ) органов малого таза с контрастным усилением (Гадовист, Примовист). Планирование объема оперативного лечения и хирургической тактики заключалось в анализе целесообразности резекции печени с учетом системной распространенности заболевания. Предполагаемый объем остающейся паренхимы печени измерялся на основе данных KT. Пограничные значения для контрольной группы - 30% от

общего объема функционирующей ткани органа, для основной - не меньше 40%. В случае недостаточных значений выполнялась перевязка или эмболизация правой ветви воротной вены с целью компенсаторной гипертрофии контралатеральной доли. Контроль проводился через 4-6 недель методом KT с измерением объемов.

Интраоперационный мониторинг включал оценку общей и поэтапной кровопотери, продолжительности гемостаза (конечного и после диссекции) и всей операции, продолжительность пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки, сопутствующую лекарственную терапию (использование гормонов, факторов свертывания), объем гемострансфузии.

Неанатомические резекции включали удаление метастатического очага в пределах здоровой паренхимы печени.

Анатомические гемигепатэктомии выполнялись по классической методике [Heriot A.G. et al., 2002]. Классификация резекций основывалась на сегментарном строении печени и проводилась в соответствие с терминологией, принятой Международной ассоциацией гепатопанкреатобилиарных хирургов (IHPBA) в 2000 г. в Brisbane [Belghiti J. et al., 2000]. Диссекция проводилась при помощи зажима или водоструйного диссектора (Helix Hydro-Jet. Andreas Pein Medizintechnik совместно с ERBE, Германия). Гемостаз осуществлялся лигированием или клипированием трубчатых структур, коагуляцией и пластинами «Тахокомб».

В качестве дополнения к резекционным вмешательствам использовался метод радиочастотной термоабляции (РЧА). Для ее проведения использовали систему для радиочастотной абляции мягких тканей RITA® (компания RITA Medical Systems Inc., USA) и радиочастотного электрода StarBurst™. Позиционирование иглы осуществлялось под контролем УЗИ.

В послеоперационном периоде клинические данные фиксировались в течение первых 10 суток после операции. Осложнения расценивались как послеоперационные, если диагностировались в течение 60 суток после хирургического лечения. Изменения функции печени рассматривалось как печеночная недостаточность в соответствии с критериями «50-50»: протромбиновое время < 50% и общий билирубин > 50 ммоль/л более 5 суток после операции [Balzan S. et al., 2005]. Желчный свищ как осложнение послеоперационного периода устанавливался при наличии дренажа, функционирующего более 30 суток после операции.

Патоморфологическое исследование послеоперационного препарата.

Послеоперационный материал исследовался одним патоморфологом. Первичная оценка макропрепарата включала описание внешних изменений паренхимы печени, измерение длины и ширины среза, толщины края резекции, диаметра и количества очагов.

Опухоль исследовалась другим патоморфологом и не включалась в протокол. Образцы паренхимы печени размером 5x5 мм забирались на расстоянии не менее 3 см от края метастатического очага и фиксировались в 10% растворе формальдегида в течение 24 часов. После этого проводилась обработка гистологического материала по стандартной методике с использованием

гистопроцессора Leica TP 1020 (Германия). Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону в соответствии со стандартным протоколом. Морфологическое исследование микропрепаратов ткани печени от каждого больного проводил врач-патологоанатом, который не получал информации о проведенном химиотерапевтическом лечении («слепой» метод).

При оценке фрагментов ткани печени определяли следующие морфологические параметры: синусоидальную дилатацию, центролобулярный фиброз и портальный фиброз, моноцеллюлярные и зональные некрозы гепатоцитов, паренхиматозную жировую дистрофию, степень полнокровия ткани печени.

Синусоидальная дилятация оценивалась в соответствии с классификацией [Rubbia-Brandt L. et al., 2004]: 0 = отсутствует; 1 = центролобулярное вовлечение ограничено 1/3 поверхности дольки; 2 = центролобулярное вовлечение ограничено 2/3 поверхности дольки; 3 = вовлечение в процесс всей дольки печени. Степени стеатоза распределись в зависимости от соотношения измененных гепатоцитов к нормальным клеткам: 0 = отсутствует; 1 = менее 30%; 2 = 30-60% и 3 = более 60%. Для оценки фиброза использовалась шкала Метавира (Metavir score) [Bedossa Р. et al., 1996]: F0 = отсутствует; Fl = портальный фиброз без вовлечения перегородок (септ); F2 = портальный фиброз с вовлечением единичных перегородок; F3 = множественный септальный фиброз без цирроза; F4 = цирроз. Инфильтрация лейкоцитами долек печени разделялась по степени выраженности: 0 = отсутствует; 1 = средняя и 2 = выраженная. Атрофия и некроз фиксировалась по факту присутствия без оценки интенсивности.

Статистический анализ.

Учитывая небольшое количество больных, включенных в исследование, для расчетов использовались непараметрические методы. Количественные характеристики анализировались при помощи U-теста Манна-Уитни. С целью оценки более трех независимых количественных вариант использовался метод Крускала-Уоллиса ANOVA и тест средних величин. Качественные величины рассчитывались тестом yl. Различия определялись как значимые, если р < 0.05. Однофакторный анализ проводился для двух групп в зависимости от лечения: контрольная и химиотерапевтическая (основная) группы. Определить, какой из исследуемых факторов оказывает влияние на послеоперационный период, позволила модель бинарной логистической регрессии (binomial logistic regression). Все статистические расчеты проводились с использованием пакета программ Stat Soñ Statistica ver. 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Сравнительный анализ двух групп пациентов: «хирургической» и «химиотерапевтической».

Исследование проводилось с целью определения спектра системной токсичности химиотерапии, которая могла оказать существенное влияние на течение послеоперационного периода пациентов после резекций печени. Для этого всё больные, которым в РНЦХ выполнялись резекции печени по поводу метастазов

колоректального рака (Ы= 159), были разделены на две группы. В «хирургическую» вошли пациенты, которым химиотерапия на дооперационном этапе не выполнялась (Ы= 105). Группа «химиотерапевтическая» объединила тех, кто был оперирован после неоадъювантной химиотерапии (Ы= 54).

При сравнении двух групп демографические показатели были приблизительно одинаковыми. Мужчин было несколько больше в «химиотерапевтической» группе: 53.7 против 49.5%, р= 0.62. Большинство пролеченных пациентов было старше 50 лет. Более 40% первичных локализаций относилось к прямой кишке. Анализ адъювантного лечения выявил существенное различие между группами: в «хирургической» лучевая и химиотерапия проводилась чаще (9.5% и 36.2% против 0.0% и 11.1%, соответственно, р= 0.02 и />=0.001). Возможным объяснением этому может послужить тот факт, что неоадъювантная химиотерапия чаще назначалась пациентам с синхронным метастатическим поражением, вследствие чего они просто не успевали пройти адъювантное лечение после резекции кишки. По нашим данным вторичные очаги в печени диагностировались в течение первых 3 мес. после удаления первичной опухоли у 72.2% больных «химиотерапевтической» и 47.6% «хирургической» групп, р= 0.003. Такая же тенденция наблюдается и при анализе степени распространенности метастазов в пределах органа. Диагноз множественного билобарного поражения чаще приводил к назначению химиотерапии: 38.9% и 64.8% против 23.8% и 38.1%, соответственно (р= 0.05 и р= 0.01). Обращает на себя внимание отсутствие различий между группами по такому значимому показателю, как максимальный диаметр метастазов. Он был приблизительно одинаковым у всех больных, составляя в среднем 47-48 мм. Период между удалением первичной опухоли и резекцией печени в обеих группах составил 13.3±13.1 мес. и 13.4±16.5 меср= 0.96. Объем операции, который можно определить количеством удаленных сегментов, был так же одинаковым в «химиотерапевтической» и «хирургической» группах: более трех сегментов резецированы у 68.5% и 68.6%, соответственно (р= 0.995). Разница менее заметна при анализе больных в соответствии с классификацией 1НРВА 2000 г (41.9% против 31.5%), но статистической значимости достигнуто не было (р=0.20).

Учитывая опыт западных коллег, техника пересечения паренхимы печени не должна была отличаться между группами, так как определялась доступностью той или иной методики, а не предшествующим лечением. Наши результаты подтвердили это предположение: 62.9% и 64.8%, р= 0.81. Противоположные данные получены в ходе анализа частоты маневра Прингла. Этот превентивный метод чаще использовался среди пациентов «химиотерапевтической» группы: 63.6% против 33.3%, р=0.02. Похожая тенденция к статистически значимому отличию больных обеих групп была отмечена и по средней продолжительности пережатия печеночно-двенадцатиперстной связки: 33 мин. против 28 мин. у «хирургических» пациентов (р= 0.13). Еще один показатель мог повлиять на течение интраоперационного периода - продолжительность операции. . В действительности, после химиотерапии среднее время операции отличалось в большую сторону по сравнению с первичными больными: 319 мин. против 296 мин., но статистической значимости разница в 23 мин. не имела, р= 0.18. Объемы

кровопотери и гемотрансфузий в «хирургической» и «химиотерапевтической» группах были сравнимы: 1110 мл против 1435 мл (р= 0.12) и 592 мл против 568 мл (р=0.83), соответственно. Тем не менее, тенденция к более высоким цифрам кровопотери у больных после лекарственного лечения определила необходимость в более частых переливаниях крови: 55% против 60%,р=0.58.

В послеоперационном периоде осложнения были диагностированы у 37% пациентов «химиотерапевтической» и 31% «хирургической» групп (р= 0.48). После неоадъювантной терапии осложнения чаще носили комплексный характер, что отразилось на их количестве у одного больного: 46% против 42%, но статистической значимости достигнуто не было (р=0.61). В результате массивной интраоперационной кровопотери и последующей за ней нарушением системы гемостаза и функции жизненно важных органов одна пациентка из «хирургической» группы умерла на 5 сутки после операции. Летальности в группе сравнения не было (р= 0.47). Что касается спектра осложнений, то хирургические превалировали, составляя 75% и 88%. Из них желчные свищи и кровотечения несколько чаще диагностировались среди «химиотерапевтических» больных: 32% против 27% (р=0.68) и 12% против 2.3% (р=0.10), соответственно. Хирургической коррекции осложнения потребовали у 20% и 17% пациентов, соответственно (р= 0.66), что было сравнимо в обеих группах.

Демографические и клинические характеристики пациентов основного протокола исследования.

Крайне интересным для нас представлялся вопрос разделения осложнений на те, которые были прямым следствием системного воздействия цитостатика на организм пациента, и вкладом гепатологической токсичности в течение интра- и послеоперационного периода. Именно для установления роли токсического повреждения печени после химиотерапии и был сформулирован основной протокол научного исследования.

Критериям включения соответствовали 60 пациентов, прооперированных начиная с 2004 года. Основным критерием, по которому больные исключались из протокола, было недостаточное количество послеоперационного материала, доступного для гистологического исследования. Контрольная группа формировалась из 38 больных, которым на дооперационном этапе химиотерапия не проводилась или была закончена за четыре месяца до резекции печени. Химиотерапевтическая (основная) группа состояла из 22 клинических наблюдений.

В среднем возраст пациентов в обеих группах составил 56 лет. Мужчин было несколько больше в основной группе: 45% против 39%,р= 0.65. Индекс массы тела как показатель степени алиментарного ожирения был также сравним: 25.3 и 24.5, р= 0.46. Анализ лечения первичного колоректального рака выявил отсутствие статистически значимых различий между больными обеих групп. Тем не менее, обратили на себя внимание более частая локализация опухоли в прямой кишке при отсутствии лучевого лечения в основной группе. Адъювантная химиотерапия преобладала в контрольной: 31.6% против 18.2%, р- 0.21. Обращает на себя внимание различия по количеству осложнений после резекции кишки: 5.2%

(контрольная) и 18.2% (основная); но они не были (р=0.108).

вошедших в

статистически значимыми исследование.

Контрольная N=38 Основная N=22

характеристика N | % N | % Р

Возраст (лет) Средний ± Эй 56.2 ±12.1 56.4 + 9.2 0.825

Пол Мужчины 15 39.5 10 45.5 0.651

ИМТ Среднее ± ЭР 24.5 ±3.6 25.3 ± 4.4 0.460

Первичная опухоль 0.282

Правые отделы 5 13.2 2 9.1

Левые отделы (включая сигмовидную) 21 55.3 10 45.4

Прямая 12 31.5 8 36.4

Синхронные опухоли* - - 2 9.1

Осложненный послеоперационный период Операции по поводу осложнений 2 1 5.2 4 3 18.2 0.108

Лучевая терапия первичной опухоли 2 5.2 - - 0.274

Химиотерапия после резекции кишки 12 31.6 4 18.2 0.210

Сопутствующий сахарный диабет** 2 5.2 - - 0.274

Метастатическое поражение печени

Синхронное Метахронное 20 18 52.6 14 8 63.6 0.407

Билобарное Монолобарное 10 28 26.3 16 6 72.7 0.0005

Резекции печени в анамнезе 3 7.9 2 9.1 0.872

Синхронные метастазы в легкие 5 13.2 5 22.7 0.338

Количество очагов в печени Среднее ± ЭР 2.4 + 1.7 3.3 ±2.1 0.113

Размеры очагов в печени Средний ± ЭЭ 43.9 ± 22.9 41.8 + 19.3 0.957

*- синхронные опухоли включали в себя поражение более одного отдела толстой кишки. ** - в обоих наблюдениях сахарный диабет был неинсулинзависимым в стадии компенсации.

Учитывая более высокие показатели адъювантного лечения в контрольной группе, можно было ожидать некоторого преобладания синхронных метастазов в среди больных основной группы. Это предположение подтвердил анализ наших данных: 64% против 53%, р=0.41. Существенные различия определились по внутрипеченочной локализации опухолевых очагов: практически трехкратное преобладание билобарного поражения у пациентов после химиотерапии: 26.3% против 72.7%, р<0.05. Похожая тенденция определилась по количеству метастазов (2.4±1.7 в контрольной и 3.3±2.1 в основной), но статистической значимости различия не достигли (р=0.113).

Химиотерапия: режимы, продолжительность.

В основной группе 11 пациентов получили химиотерапию по поводу нерезектабельного поражения печени и двое - по поводу синхронного поражения печени и легких. Превалирующим режимом был БОЬРОХ (N=10). Выбор РОЬРОХ в качестве преимущественной схемы не случаен. В 2004-2005 гг., когда начинался

набор больных в исследование, этот режим демонстрировал хорошие онкологические результаты. Ответ на химиотерапию с участием препарата платины достигал 60%, что давало возможность выполнить операцию 13.6 - 40% пациентов [Adam R et al, 2001; de Gramont A et al, 2004; Alberts SR et al, 2005]. Еще одним преимуществом схемы является относительно быстрый эффект, позволяющий сократить промежуток между окончанием цитостатического лечения и резекцией печени. В настоящем исследовании для химиотерапии с иринотеканом требовалось больше времени для достижения регресса опухоли, в то время как другие режимы ограничивались меньшей продолжительностью. Кроме того, число курсов могло негативно отразиться на течении послеоперационного периода больных [Karoui М et al, 2006]. В результате, преобладание схем с оксалиплатином было вполне прогнозируемым.

Более одной линии химиотерапии проведено пяти пациентам: СарОх —> Кампто (N=1) или Caplri (N=1); FOLFOX 6 — FOLFOXIRI (N=1); FOLFOX 6 -» Кселода (поддерживающий режим, N=1); 5ФУ —> FOLFOX (N=1). Прогрессия на фоне проводимого лечения отмечена у пяти больных, стабилизация и частичный регресс у 14, и в трех случаях собрать полную информацию о динамике метастазов на фоне проводимой химиотерапии не представлялось возможным. Токсические реакции, потребовавшие снижения дозировок препаратов или отмены, зафиксированы в трех наблюдениях. Наибольшее количество курсов химиотерапии проведено с использованием иринотекана как компонента лечения (двое больных после 15 и 26 сеансов). Токсические реакции, потребовавшие коррекции дозировок и отмены химиопрепаратов, включали: 1) парестезии (N=1, схема FOLFOX 6); 2) острая язва желудка (N=1, ИАХ 5ФУ 2.6 г/м2), 3) стоматит, hand-foot синдром (N=1, схема de Gramont).

Оценка временного интервала между окончанием химиотерапии и резекцией печени проводилась для 20 больных. В двух наблюдениях информация (по выписным эпикризам) ограничивалась приблизительной датировкой последнего курса цитостатической терапии. В обоих случаях интервал не превышал 3 месяца, и пациенты были включены в исследование.

Оперативное лечение.

Период между удалением первичной опухоли и резекцией печени был незначительно больше в основной группе: 19 мес. против 13 мес, р= 0.41. Это различие можно объяснить проведением неоадъювантной химиотерапии, которая требовала от 2 до 12 мес. В обеих группах превалировали правосторонние гемигепатэктомии: 73.6% в контрольной и 50% в основной. Среди больных после химиотерапии расширенные резекции печени (анатомические + неанатомические) выполнены у 4 (18.2%), но по числу удаленных сегментов преимущество было у хирургических пациентов. По тем же причинам, что и в сравнительном анализе «химиотерапевтической» и «хирургической» групп, техника рассечения паренхимы печени была абсолютно одинаковой в обеих группах. РЧА как дополнительная методика чаще использовалась в основной группе: 22.7% против 10.5% (р=0.202).

Таблица 2. Оперативное лечение больных.

Контрольная N=38 Основная N=22

характеристика N | % N | % Р

Время, прошедшее после удаления кишки (мес.) Среднее ± Бй 13.5 ±12.5 18.8 + 21.9 0.412.

Количество удаленных сегментов 3 и более 35 92.1 17 77.3 0.103

Техника рассечения паренхимы зажим 19 50 11 50 NS

Объем кровопотери общей (мл) Среднее ± ЭР 1323.7 ± 1110.0 1484.1 ± 1314.1 0.951

Объем кровопотери на этапе диссекции (мл) Среднее ± Эй 814.5 ±618.4 765.0 + 554.7 0.771

Объем кровопотери на этапе гемостаза (мл) Среднее ± Бй 320.1 ±631.5 389.8 ± 483.2 0.581

Продолжительность операции общая (мин) Среднее ± ЭР 297.4+ 103.4 349.8 ±101.1 0.015

Продолжительность диссекции (мин) Среднее ± ЭР 44.1 ±20.6 42.2 ± 17.8 0.975

Продолжительность гемостаза (мин) Среднее ± ЭО 17.3 ± 16.6 17.4+11.1 0.575

Гемотрансфузия да 24 | 63.2 12 | 54.5 0.513

Объем гемотрансфузии (мл) Среднее ± вР 531.6 ±589.0 632.7 ± 353.3 0.073

Сочетанные операции на ЖКТ да 1 2.6 2 9.1 0.269

Маневр Прингла Да 23 60.5 14 63.6 0.811

Продолжительность маневра Прингла (мин) Среднее ± БО 30.4 ± 13.9 35.6 ± 11.3 0.173

Переменный маневр Прингла да 2 | 5.3 5 | 22.7 0.04

SD - стандартное отклонение

Параметры операции были сравнимы в обеих группах. Объем кровопотери (общей и на этапе гемостаза) немного отличался в большую сторону у пациентов после химиотерапии: 1484 мл и 390 мл против 1324 мл и 320 мл, соответственно (р=0.95 и р=0.58). Наметилась тенденция к увеличению объемов гемотрансфузии в основной группе: 632,7±353.3 мл против 531.6±589.0 мл (р=0.073). Нельзя исключить связь этого параметра с более частым использованием переменного маневра Прингла, то есть пережатием связки на 10-15 минут с последующей паузой 3-5 мин. Во время этого перерыва гемостаз не осуществлялся и объем кровопотери мог возрасти. Отличия выявлены так же по продолжительности хирургического вмешательства: 350 мин против 297 мин в контрольной группе, р= 0.015. Такой фактор, как комбинированные операции с резекцией кишки по поводу рецидива заболевания или первичной опухоли, который мог повлиять на длительность оперативного лечения, незначительно различался в обеих группах: 9.1% против 2.6% в контрольной, ¿>=0.27. Применение различных методов гемостаза так же может увеличить продолжительность хирургического вмешательства. Время на остановку кровотечения из среза печени затрачивалось равное в обеих группах (17.3±17 и 17.4±11 мин, соответственно. р=0.57). Тем не менее, в основной группе объем кровопотери на этом этапе был несколько больше, хотя различия и не были статистически значимыми: 390 мл против 320 мл в контрольной группе, р=0.58. Субъективная пролонгация гемостаза привела к

несколько более частому использованию фибрин-коллагеновых субстанций («Тахокомб») и факторов свертывания (Ново-севен): 91% и 4.5% против 82% и 2.6% среди контрольных больных (;;=0.33 и />=0.69, соответственно).

Послеоперационный период.

Послеоперационной летальности в группах основного протокола исследования не было. Из 60 больных осложненное послеоперационное течение диагностировано у 20, что составило 33.3%. Послеоперационные осложнения условно подразделялись на две группы - хирургические и общие или системные. К первым относились те состояния, которые могут быть следствием технических особенностей операции: доступа, пересечения паренхимы печени и т.д. Системные в большей степени отражают воздействие хирургической травмы на организм в целом, что может приводить, например, к декомпенсации сопутствующих заболеваний. Условность этого разделения связана с тем, что ни тот, ни другой тип осложнений не может присутствовать изолировано. Печеночная недостаточность, являясь хирургически зависимым состоянием, резко увеличивает риск развития сепсиса и декомпенсации сердечно-сосудистой патологии. В качестве клинического примера можно представить течение послеоперационного периода больного контрольной группы. Первые сутки после правосторонней гемигепатэктомии осложнились кровотечением, которое потребовало релапаротомии и повторного гемостаза. Суммарный объем кровопотери составил 6000 мл, объем гемотрансфузий - 2845 мл. Все эти факторы привели к развитию острой печеночной, сердечно-сосудистой и почечной недостаточности в ближайшем послеоперационном периоде, необходимости длительной инфузионной терапии и пролонгированной вентиляции, что в последующем привело к развитию сепсиса. Сочетания более чем двух осложнений у одного больного диагностировались у трех больных в контрольной и одного в основной группах. Средний послеоперационный койко-день пациентов, оперированных после химиотерапевтического лечения, составил 17 дней, что мало отличалось от того же параметра в группе сравнения - 20 дней, р= 0.80. Распределение осложнений представлено в таблице 3.

Диагноз острой печеночной недостаточности не был установлен в основной группе, в то время как в контрольной это грозное осложнение диагностировалось трижды (0% против 18%, />=0.19). Напротив, билиарные осложнения в виде длительно функционирующего дренажа или скопления желчи в области резекции, чаще встречались среди химиотерапевтических пациентов: 62.5% против 47%, /)=0.52. Открытое оперативное вмешательство в одном наблюдении заключалось только в остановке кровотечения из среза печени, в двух - наложении гепатикоеюноанастомоза на выключенной по Ру петле тонкой кишки. Основанием для такой тактики у больного контрольной группы послужила травматическая стриктура левого долевого протока после правосторонней гемигепатэктомии. Пациенту в основной группе после 5 курсов интраартериальной терапии 5ФУ была выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия, в ходе которой было установлено незначительное сегментарное сужение левых субдолевых протоков, по поводу чего был наложен гепатикоеюноанастомоз и выполнено

транспеченочное дренирование по Прадери. Повторная операция была обусловлена несостоятельностью анастомоза с формированием наружного желчного свища.

Таблица 3. Послеоперационные осложнения.

Контрольная N=38 Основная N=22

характеристика N | % N | % Р

Послеоперационный койко-день Среднее ± ЭЭ 20,2 + 21,3 16,7 ± 16,7 0.800

Общее количество пациентов с осложнениями 13 34,2 7 31,8 0.850

Количество осложнений на одного пациента в группе Среднее 0.45 0.36 > 0.10

Общее число осложнений 17 8

Хирургические* Системные* 14 3 82.3 7 1 87.5 0.743

Хирургические печеночная недостаточность желчные свищи§ неинфицированные скопления! кровотечения гнойные (раневая инфекция) 3 8 1 1 1 17.6 47.1 5 2 0.0 62.5 0.186 0.525

Системные Сердечно-сосудистые Гнойные (сепсис) Другие 1 2 1

Операции по поводу осложнений 6 3 0.915

Пункция под контролем УЗИ Дренирование под контролем УЗИ Релапаротомии + Гемостаз Гепатикоеюностомия 1 3 1 1 50.0 1 1 1 33.3

SD - стандартное отклонение. * - высчитывалась доля по отношению к общему числу осложнений, § - процент от общего числа всех осложнений в группе, t - фиксировались только те неинфицированные скопления, которые потребовали использования дополнительных инвазивных методик.

По результатам проведенной работы, химиотерапия (ретро- и проспективный анализ) не привела к росту числа послеоперационных осложнений. Однако эти данные не согласуются с результатами последнего проспективного рандомизированного многоцентрового научного протокола, проведенного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC Intergroup trial 40983) [Nordlinger В. et al., 2008]. В указанный анализ вошли 364 пациента с четырьмя и более резектабельными метастазами колоректального рака в печени, которые были рандомизированы в две группы по 182 человека: химиотерапевтическую (FOLFOX 4 (6 курсов) + резекция + FOLFOX 4 (6 курсов)) и хирургическую. В результате послеоперационных осложнений было больше в группе после цитостатического лечения: 25% против 16%, р=0.04. Безусловно, такая организация протокола исследования с жестко сформулированными критериями включения и исключения позволяет делать обоснованные, но не

окончательные выводы. Ретроспективные анализы дают крайне противоречивую оценку влияния химиотерапии на послеоперационный период больных [РапкЬ А.А. е! а1, 2003; АЫа Т. е1 а1, 2006; УаиЛеу е1 а1, 2006; Кагош М. е1 а1, 2006; 8аЬа]ра1 А. е1 а1, 2007]. Возможным объяснением может служить то, что выполненные ранее работы и представленное здесь исследование были основаны на более неоднородных (с точки зрения распространенности заболевания и схем химиотерапии) группах больных. Например, часть больных имели условно резектабельные или нерезектабельные метастазы на момент установки диагноза вторичного поражения печени. Критериями служили как количество очагов (от 5 и более), так и их размер, доходивший до 20 см. Следовательно, и спектр осложнений, и хирургическая тактика могла отличаться от таковой в протоколе ЕСЖТС 40983. Детальный анализ большого числа пациентов из разных медицинских центров и стран мог бы дать ответ на вопрос о степени влияния цитостатиков на течение периоперационного периода.

Патоморфологическое исследование.

Перед началом набора материала в основное исследование, был проведен анализ 46 образцов паренхимы печени 23 больных и сформированы две группы (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение патоморфологических характеристик образцов ткани печени, полученных на различных расстояниях от края метастаза

Расстояние 2 3 см N=23 Расстояние й 5-7 мм N=23

характеристика N N Р

Общее число исследованных образцов 23 23

Стеатоз 2-3 1 0 0.312

Синусоидальная дилятация 2-3 6 9 0.345

Инфильтрация лейкоцитами 2 0 3 0.073

Фиброз 2-4 1 8 0.009

Атрофия гепатоцитов, некроз да 7 6 0.743

Целью исследования являлось формирование протокола забора гистологического материала. Для этого было проведено сравнение паренхимы печени рядом с опухолью и на расстоянии от нее. Удалось подтвердить предположение, что рост опухоли (независимо от внешнего воздействия -химиотерапии и др.) негативно влияет на окружающую ткань, вызывая воспалительные изменения и фиброз. Следовательно, расстояние от места забора материала до края опухоли может служить независимым фактором, влияющим на патоморфологическую картину.

В результате проведенной работы был сформулирован протокол забора гистологического материала, который представлен на рисунке 2. В соответствие с рисунком 2 на патоморфологический анализ был отправлен 161 образец ткани печени, при чем в 85% наблюдений удалось выполнить забор двух и более образцов паренхимы органа (таблица 5).

шшваишм

ШШЯшШВШВшшттт*ш

В соответствие с рисунком 2 на патоморфологический анализ был отправлен

161 образец ткани печени, при чем в 85% наблюдений удалось выполнить забор двух и более образцов паренхимы органа (таблица 5).

Таблица 5. Патоморфологическое сравнение двух групп образцов ткани печени.

Контрольная N=104 Основная N=57

характеристика N % N % Р

Стеатоз 2-3 9 8.6 18 31.6 0.0002

Синусоидальная дилятация 2-3 19 18.3 6 10.5 0.194

Инфильтрация лейкоцитами 2 2 1.9 2 3.5 0.536

Фиброз 2-4 5 4.8 13 22.8 0.0005

Атрофия гепатоцитов, некроз да 59 56.7 30 52.6 0.617

Сравнение двух таблиц выявило один интересный факт. Пациенты с жировой

дистрофией печени чаще встречались в группе химиотерапии: 36.4% против 18.4% контрольной (р= 0.122). Такая же тенденция сохранилась и при анализе всего | гистологического материала, но различия уже были статистически достоверными: 31.6% против 8.6%, р= 0.0002. Синусоидальная дилятация чаще диагностировалась в контрольной группе, при чем у трех больных патологический процесс охватывал всю дольку. В основной третья степень микрососудистых нарушений ни в одном случае не описана. Портальный фиброз преимущественно диагностировали в группе химиотерапии. Более того, только среди этих больных патологический процесс перешел в третью стадию (предцирротическую) у двух пациентов. Инфильтрация лейкоцитами обнаружена в равной степени в обеих группах. Чаще всего она сочеталась со стеатозом различной степени выраженности.

Дополнительно был проведен анализ гистологического материала (57 образцов ткани печени) внутри основной группы с целью определения специфических гистологических изменений (таблица 6), связанных с составом цитостатического лечения.

Обратило на себя внимание то, что химиотерапия 5ФУ+иринотекан приводила к жировой дистрофии большинства больных, причем в половине образцов патологический процесс охватывал более 60 % гепатоцитов. В сравнение с ними терапия 5ФУ приводила к менее тяжелым изменениям: только в двух из шести исследованных образцов диагностирован стеатоз 3 степени. Жировой гепатоз в группе иринотекана чаще сочетался с воспалительной инфильтрацией [р= 0.041). Синусоидальная дилятация чаще имела место у пациентов, которым была проведена 4-компонентная схема (33.3% против 0.0-9.1%)), но различия не были

статистически значимыми (р= 0.351). Предцирроз был отмечен в одном препарате, полученном от больного получавшего 5ФУ в качестве интраартериальной терапии. Более того, фиброз единичных перегородок в большей степени был связан с химиотерапией фторпиримидинами и, возможно, усиливался добавлением иринотекана.

Таблица 6. Патоморфологическое сравнение образцов ткани печени

характеристика 5ФУ N=11 5ФУ+Оха1 N=32 5ФУ+1Ш N=5 5ФУ+Оха1+1 RI N=9 Р

N % N % N % N %

Стеатоэ 2-3 6 54.5 8 25.0 4 80.0 0 0.0 0.019

Синусоидальная дилятация 2-3 1 9.1 2 6.2 0 0.0 3 33.3 0.354

Инфильтрация лейкоцитами 2 1 9.1 0 0.0 1 20.0 0 0.0 0.041

Фиброз 2-4 5 45.5 5 15.6 3 60.0 0 0.0 0.009

Атрофия гелатоцитов, некроз да 5 45.5 14 43.7 4 80.0 6 66.7 0.096

Oxal - оксалиплатин. IRI - иринотекан

Объем гемотрансфузий: одно- и многофакторный анализ.

Дополнительное исследование было выполнено по одной позиции - объему гемотрансфузий. В таблице 3.3. в группе химиотерапии количество донорской крови, перелитой во время операции, было выше у больных, получивших неоадъювантную химиотерапию, и различия практически достигли статистической значимости: 633 мл против 532 мл, р=0.073. Однако, при анализе других интраоперационных факторов, этот параметр стал выглядеть в большей степени случайным, чем закономерным. Для оценки факторов, повлиявших на инфузионную тактику, дополнительно выполнено сравнительное исследование (таблица 7). Группы формировались на основе объемов перелитой донорской крови: 0-1 доза против 2 и более доз. Средний объем пакета эритроцитарной массы в России составляет 200-250 мл, поэтому в основу деления был положен объем, равный 250 мл. Для выявления максимально возможного количества прогностических факторов, сравнение проводилось по всем доступным показателям. Пол и возраст в обеих группах распределились одинаково. Такая же тенденция сохранилась по количественным характеристикам внутриорганной распространенности колоректальных метастазов и предшествующей терапии. Статистические различия были выявлены по размеру очагов в печени (52 мм против 36 мм, /7=0.01); продолжительности операции (367 мин против 278 мин, ^=0.0004); объему кровопотери (2100 мл против 834 мл, р=0.00001) и использованию переменного маневра Прингла (65% против 38%, р= 0.04). Причем более высокие показатели по всем вышеперечисленным позициям были во второй группе с гемотрансфузией более 250 мл.

Таблица 7. Однофакторный анализ показателей в двух группах больных,

сформированных в зависимости от объема гемотрансфузий.

Объем £ 250 мл N=34 Объем > 250 мл N=26

характеристика N % N % Р

Пол Мужчины 12 35.3 13 50.0 0.252

Возраст (лет) Средний ± ЭР 54.4 ± 11.5 58.6 ± 10.2 0.146

Количество очагов в печени Среднее ± во 2.4 ± 1.5 3.1 ±2.2 0.318

Максимальный размер очагов в печени (мм) Средний + ¿0 36.4 ± 18.4 52.0 ± 22.4 0.007

Неоадъювантная химиотерапия да 11 32.3 11 42,3 0.428

Схемы химиотерапии 5ФУ 5ФУ+0ха1 5ФУ+1В1 5ФУ+0ха1+1В1 4 4 1 2 36.4* 1 8 1 1 72.2* 0.127 0.087

Общий объем кровопотери (мл) Средний ± ¿0 833.8 ±480.8 2100 ± 1427.7 0.00001

Количество удаленных сегментов 3 и более 1.0 0.7 0.328

Продолжительность операции Средняя ± БО 277.9 ± 73.8 367.1 ± 118.6 0.0004

Маневр Прингла да 23 67.6 14 53.8 0.276

Продолжительность маневра Прингла (мин) Средняя ±50 28.9 ± 10.7 37.3 ± 14.9 0.097

Переменный маневр Прингла да 13 38.2 17 65.4 0.037

Сочетанные операции на кишке да 2 5.9 0 0.0 0.208

Послеоперационный койко-день (сут) Средний ± ЭР 14.3 ± 8.4 24.9 ± 27.5 0.207

Послеоперационные осложнения да 8 23.5 12 46.1 0.065

Операции по поводу послеоперационных осложнений да 2 5.9 7 26.9 0.024

Стеатоз 2-3 6 17.6 9 34.6 0.133

Синусоидальная дилятация 2-3 6 17.6 8 30.8 0.234

Инфильтрация лейкоцитами 2 3 8.8 1 3.8 0.444

Фиброз 2-3 5 14.7 5 19.2 0.641

Атрофия гепатоцитов, некроз да 29 85.3 16 61.5 0.035

во - стандартное отклонение. * - доля рассчитана по отношению к пациентам, получившим неоадъювантную химиотерапию. | - рассчитаны для 53 больных (для 7 полная информация недоступна).

Появился еще один показатель, который увеличивался вместе с повышением объемов гемотрансфузий - количество операций, необходимых для купирования послеоперационных осложнений. Более того, было отмечено ухудшение течения

послеоперационного периода в группе, где требовались переливания двух и более пакетов донорской крови. Несмотря на менее благоприятные показатели среди больных после массивных гемотрансфузий, атрофия и некроз сопутствовали пациентам из второй группы. Статистически достоверной разницы по степени выраженности стеатоза и синусоидальной дилятации получено не было, но после инфузии донорской крови чаще определялись тяжелые формы жировой дистрофии и микрососудистых нарушений.

Таблица 8. Многофакторный анализ показателей, которые могут влиять на объем гемотрансфузий у пациентов, которым выполнялись резекции

характеристика 1 Р 95% С1

Размер очагов в печени 2.70 0.009 0.07-0.50

Объем кровопотери 2.77 0.008 0.10-0.62

Продолжительность операции 0.328

маневр Прингла 0.182

Атрофия и некроз гепатоцитов 1.97 0.054 0.004-0.41

Многофакторный анализ определил только два показателя, которые независимо от других влияли на объем интраоперационной гемотрансфузии - размер метастатических очагов в печени и объем кровопотери (таблица 8).

Обобщая полученный материал, можно сказать, что гепатологическая токсичность, присутствующая в группе после химиотерапевтического лечения, не оказывает существенного влияния на ближайшие результаты резекций печени. Ни объем кровопотери и гемотрансфузии, ни количество и спектр послеоперационных осложнений не отличались в двух группах в той степени, которая требуется для достижения статистической значимости. Тем не менее, данные, полученные в нашем исследовании, нельзя считать окончательными и безусловными, так как количество пациентов было небольшим. Тем не менее, те межгрупповые различия, которые уже установлены, хорошо согласуются с результатами исследований многих европейских авторов [ЯиЬЫа-Вгапск Ь. е! а1., 2004; АЫа Т. е1: а1., 2006; Кагош М. е1 а!., 2006]. Более обоснованные заключения можно будет сделать после дальнейшего набора и анализа материала.

ВЫВОДЫ

1. Спектр и частота интра- и послеоперационных осложнений были одинаковыми при проспективном сравнении больных после резекций печени после предшествующего цитостатического лечения и без него: 31.8% в основной и 34.2% в контрольной, р= 0.85. Хирургическая тактика у пациентов после химиотерапии может быть одинаковой в отношении объема резекции печени.

2. Факторами, самостоятельно оказывающими влияние на течение интраоперационного периода, в частотности, объем гемотрансфузий, были размер очагов в печени и объем кровопотери. Химиотерапия приводила к незначительному увеличению объемов перелитой донорской крови.

3. Ткань печени для гистологического исследования необходимо забирать, отступая не менее 30 мм от края ближайшего очага, так как на более близком расстоянии рост опухоли вызывает воспаление и фиброз в паренхиме органа.

4. Патоморфологические изменения паренхимы печени, вызванные химиотерапией, включали стеатоз и фиброз, причем режимы, которые чаще всего были ответственны за указанные нарушения, включали в себя 5ФУ и иринотекан продолжительностью в шесть курсов и более.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При больших размерах метастатического очага или ожидаемых технических трудностях, которые могут повлиять на продолжительность операции, план резекции должен быть скорректирован заранее с применением всех доступных средств уменьшения интраоперационной кровопотери и техник гемостаза. Это позволит сократить продолжительность операции и количество переливаемой донорской крови.

2. Для более полного и объективного анализа патоморфологических нарушений внеопухолевой паренхимы органа забор материала должен осуществляться на расстоянии > 3 см от края метастатического очага в количестве 3 и более образцов.

3. Состав и режим введения цитостатиков, продолжительность химиотерапии усугубляют патоморфологические изменения паренхимы печени, что негативно влияет на течении интра- и послеоперационного периодов.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Скипенко О.Г, Завенян З.С, Багмет H.H., Царьков П.В, Шатверян Г.А, Полищук JT.O.. Абдуллаев А.Г, Макарова В.В. Резекция печени: ближайшие результаты 132 операций. Анналы хирургической гепатологиии,2006; 4(11):28-37.

2. Петренко К.Н, Полищук JI.O.. Гармаева С.В, Скипенко О.Г. Радиочастотная абляция злокачественных новообразований печени. Современное состояние вопроса. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2007;2:10-13.

3. Петренко К.Н, Барсукова Е.О, Полищук Л.О.. Фисенко Е.П, Шатверян Г.А, Скипенко О.Г. Результаты РЧА при лечении колоректальных метастазов в

печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии, 2007;3:22-28.

4. Polishchuk L. Bagmet N, Shatveryan G, Petrenko K, Zavenyan Z, Skipenko O. Radiofrequency Ablation, and Combined Resection/Ablation for Unresectable Colorectal Liver Metastases. Abstracts of the 7th World Congress of the International Hepato-Pancreato-Biliary Association and the 10th Annual Meeting of the association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain & Ireland 37 September 2006 Edinburgh Scotland. Vol. 8 Suppl. N 2; ISSN 1651-5323: P22.57: pp 125-126.

5. Петренко K.H., Полищук JI.О., Балаян О.В., Фисенко Е.П., Шатверян Г.А., Ратникова Н.П., Скипенко О.Г. Результаты РЧА при лечении колоректальных метастазов в печени. Анналы хирургической гепатологии, 2007;3(12):141.

6. Скипенко О.Г., Царьков П.В., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Багмет Н.Н., Тарасюк Т.И., Беджанян A.JI. Комбинированный подход к лечению метастатического рака печени: опыт Российского научного центра хирургии. Анналы хирургической гепатологии, 2007;3( 12): 150.

7. Makarova V, Nikoda V, Polishchuk L, Bedzhanyan A, Skipenko O. Early enteral nutrition after liver resection. 17-th congress of the European chapter of the international HPB association, Verona, 6-9 June 2007 / Poster presentation.

8. Polishchuk L, Kozmin L, Skipenko O. Liver histology and surgical outcomes after preoperative chemotherapy in colorectal cancer liver metastases. 9th world congress on Gastrointestinal Cancer 27-30 June 2007, Barcelona, Spain. P. 280 / Poster presentation P-0279.

9. Полищук JI.O., Козмин Л.Д. Влияние химиотерапии на послеоперационный период больных после резекции печени по поводу колоректального метастатического рака печени. Материалы XIV Международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 19-21 сентября, 2007 года, Санкт-Петербург С.283.

10. Скипенко О.Г., Царьков П.В., Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Багмет Н.Н., Тарасюк Т.И., Беджанян А.Л. Комбинированный подход к лечению метастатического рака печени: опыт Российского научного центра хирургии. Материалы XIV Международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» 19-21 сентября, 2007 года, Санкт-Петербург. Анналы хирургической гепатологии №3 том 12, 2007г, С. 150.

11. Polishchuk L, Kozmin L, Sekatcheva M, Skipenko О. Chemotherapy-associated hepatotoxicity: impact on the surgery for colorectal liver metastases. 8th World Congress of the International Hepato Pancreato Biliary Association 27th February - 2nd March, 2008, Mumbai, India. Vol. 10; Suppl. N1: p. 195 / Poster presentation PP 51.07.

12. Шатверян Г.А., Полищук Л.О., Петренко K.H., Скипенко О.Г. Сравнительный анализ отдаленных результатов использования радиочастотной деструкции в лечении пациентов с метастазами колоректального рака в печень. Сборник тезисов первой международной

конференции по торакоабдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 5-6 июня 2008г, с. 140.

13. Polishchuk L, Strojakovski D, Sekacheva M, Skipenko О. Neoadjuvant chemotherapy in treatment of patients with liver metastases from colorectal cancer. Annals of Oncology 2008: Vol. 19 Suppl.6; vi38. ESMO International Symposium: 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer 25-28 June, 2008: Barcelona, Spain. Poster P-037.

14. Полищук JI.О., Козмин Л.Д., Строяковский Д.Л., Скипенко О.Г. Гепатотоксичность химиотерапии колоректального рака печени: влияние на непосредственные результаты хирургического лечения. Сборник тезисов первой международной конференции по торакоабдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 5-6 июня 2008г,

15. Багмет H.H., Беджанян А.Л., Полищук Л.О., Скипенко О.Г. Факторы прогноза осложнений после резекции печени. Сборник тезисов первой международной конференции по торакоабдоминальной хирургии к 100-летию со дня рождения академика Б.В.Петровского, 5-6.

с.121.

5 ФУ

ЛВ

РЧА

ИАХ

ПГГЭ

рПГГЭ

ИАХ

УЗИ

KT

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

5-фторурацил

лейковорин

радиочастотная термоабляция Интраартериальная химиотерапия Правосторонняя гемигепатэктомия Расширенная правосторонняя гемигепатэктомия Интраартериальная химиотерапия Ультразвуковое исследование Компьютерная томография

Заказ № 167/04/09 Подписано в печать 06.05.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Колоректальный рак по-прежнему остается одной из наиболее распространенных форм опухолей, прогрессируя до 4 стадии у 70 % больных [29]. Печень - первый «орган-мишень» на пути гематогенного распространения и лечение метастазов этой локализации во многом определяет дальнейший прогноз [52]. Синхронное метастатическое поражение диагностируется у 25 % и еще у 35-45 % вторичные очаги выявляются в последующие годы (преимущественно в первые 3 года , даже на фоне проводимой противоопухолевой терапии). В отсутствие лечения средняя продолжительность жизни больных редко достигает одного года, варьируя от 6 до 18 месяцев.

Единственным на сегодняшний день методом, дающим шанс на выздоровление, является полное хирургическое удаление всех вторичных очагов. Резекция печени увеличивает продолжительность жизни 35-60 % пациентов на 5 лет и 28 % на 10 лет [58,104,1 13]. Ни один другой способ воздействия на опухолевую ткань, включая локальную деструкцию, не привел к подобным отдаленным результатам.

Однако, выполнение радикальной операции возможно лишь у 10-25 % больных [107]. Многие исследования последних лет были направлены на поиск методов, позволяющих расширить показания к резекции печени. Особенную актуальность это приобрело с введением в практику оперирующих онкологов термина «потенциально резектабельный» больной. Под ним подразумеваются ситуации, когда удаление всех метастазов хирургическим способом возможно, но не в один этап. Что касается первого этапа, то здесь речь идет о двух принципиально разных по технике подходах. Первый заключается в оперативном 2-х этапном лечении с последовательной санацией обеих долей печени [14,15]. Второй - в лекарственном циторедуктивном воздействие на ткань опухоли с целью уменьшения ее объема. Но если в случае хирургического лечения трудности связаны с техническими ограничениями, например, с малым объемом планируемого остатка печени; то после неоадъговантой химиотерапии перед хирургом встают вопросы другого характера. Безусловно, с онкологической точки зрения современная химиотерапия существенно расширила показания к хирургическому лечению нерезектабельных форм заболевания. Иринотекан, оксалиплатин, бевасизумаб и цетуксимаб - все эти лекарственные средства значительно улучшили результаты паллиативного лечения больных. Использование неоадъювантных многокомпонентных режимов увеличило количество радикально оперированных пациентов и подняло цифры 5-летней выживаемости до 60 % [16]. Однако вместе с блестящими онкологическими результатами появилась новая проблема - повреждение внутренней структуры органа агрессивными цитостатическими препаратами. И этот аспект химиотерапии представляет наибольший интерес для хирурга. Теоретически, гепатотоксичность может изменять тактику оперативного лечения и это встречается в повседневной практике. При планировании резекции печени объем остатка (чаще - левой доли) не должен быть менее 40 % у пациента после химиотерапии, в то время как первичный больной может быть оперирован и при меньшем количестве остающейся после резекции функционирующей ткани печени [12,15]. С другой стороны, с накоплением опыта резекционных вмешательств, у многих оперирующих онкологов сложилось впечатление, что структура органа и спектр послеоперационных осложнений у больных после цитостатического лечения другой, и отличается он в худшую сторону. Последние несколько лет вопрос влияния гепатотоксичности на течение интра- и послеоперационного периода привлекает все большее внимание хирургов во всем мире, что находит свое отражение в количестве исследований, где данная тема так или иначе входит в протокол и детально анализируется [59,81].

Цель работы

Выявление взаимосвязи между системной химиотерапией, лекарственной гепатотоксичностью и течением интра- и послеоперационного периодов больных, которым выполнялись резекции печени в рамках комбинированного лечения метастатического колоректального рака.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер послеоперационных осложнений в группах после комбинированного (химиотерапия + операция) и хирургического лечения.

2. Установить факторы прогноза, определяющие характер течения интраоперационного периода.

3. Разработать протокол забора гистологического материала.

4. Определить степень корреляции между химиотерапией, ее продолжительностью и составом и структурой морфологических нарушений.

Научная новизна

Данная работа представляет собой первое проспективное сравнительное исследование, в котором основной целью является определение взаимосвязи между химиотерапией и течением интра- и послеоперационного периодов больных после резекций печени.

Впервые были проанализированы образцы ткани печени, забор которых велся по заранее сформулированному протоколу. Патоморфологический анализ включал практически все известные на сегодняшний день нарушения, связанные с токсическим воздействием на печень. Установлена зависимость между цитостатической терапией и специфическими изменениями паренхимы органа. В результате детального одно- и многофакторного анализа выявлены два независимых фактора, ответственных за увеличение объема интраоперационных гемотрансфузий.

Практическое значение

1. Установлено, что хирургическая тактика в отношении больных с метастазами колоректального рака в печени, прошедших химиотерапию на дооперационном этапе, или оперированных без предшествующего лечения, может быть одинаковой.

2. Доказана необходимость тщательного планирования мероприятий, сокращающих объемы интраоперационной кровопотери и гемотрансфузий, у пациентов с большим размером метастазов колоректального рака в печени.

3. Разработан протокол забора послеоперационного материала и гистологического исследования паренхимы печени.

Апробация результатов исследования

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на следующих международных конференциях и симпозиумах:

• ESMO International Symposium: 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer 27-30 June 2007, Barcelona, Spain;

• 8th World Congress of the International Hepato Pancreato Biliary Association 27th February - 2nd March, 2008, Mumbai, India;

• ESMO International Symposium: 10th World Congress on Gastrointestinal Cancer 25-28 June, 2008: Barcelona, Spain;

• Первая международная конференция по торако-абдоминальной хирургии 5-6 июня 2008: Москва, Россия.

Апробация работы состоялась 27.02.2009 г. на объединенной научной конференции отдела торако-абдоминальной хирургии РНЦХ им. академика Б.В. Петровского РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ: 10 - в центральной российской печати (7 тезисов и 3 статьи) и 5 тезисов - в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 86 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками, содержит 16 таблиц. Список литературы включает ссылки на 8 работ отечественных и 110 — иностранных авторов.

Выводы

1. Спектр и частота интра- и послеоперационных осложнений были одинаковыми при проспективном сравнении больных после резекций печени после предшествующего цитостатического лечения и без него: 31.8% в основной и 34.2% в контрольной, р= 0.85. Хирургическая тактика у пациентов после химиотерапии может быть одинаковой в отношении объема резекции печени.

2. Факторами, самостоятельно оказывающими влияние на течение интраоперационного периода, в частотности, объем гемотрансфузий, были размер очагов в печени и объем кровопотери. Химиотерапия приводила к незначительному увеличению объемов перелитой донорской крови.

3. Ткань печени для гистологического исследования необходимо забирать, отступая не менее 30 мм от края ближайшего очага, так как на более близком расстоянии рост опухоли вызывает воспаление и фиброз в паренхиме органа.

4. Патоморфологические изменения паренхимы печени, вызванные химиотерапией, включали стеатоз и фиброз, причем режимы, которые чаще всего были ответственны за указанные нарушения, включали в себя 5ФУ и иринотекан продолжительностью в шесть курсов и более.

Практические рекомендации

1. При больших размерах метастатического очага или ожидаемых технических трудностях, которые могут повлиять на продолжительность операции, план резекции должен быть скорректирован заранее с применением всех доступных средств уменьшения интраоперационной кровопотери и техник гемостаза. Это позволит сократить продолжительность операции и количество переливаемой донорской крови.

2. Для более полного и объективного анализа патоморфологических нарушений внеопухолевой паренхимы органа забор материала должен осуществляться на расстоянии > 3 см от края метастатического очага в количестве 3 и более образцов.

3. Состав и режим введения цитостатиков, продолжительность химиотерапии усугубляют патоморфологические изменения паренхимы печени, что негативно влияет на течении интра- и послеоперационного периодов.