Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная терапия местнораспространенного рака молочной железы

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНИ'

ОГНЕРУБОВ НИКОЛАЙ АЛЕКСЕЕВИЧ

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (14. 00. 14 - онкология)

Авторефе р ат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

На правах рукописи УДК 618. 19-006-089. 163

Москва, 1992

Работа выполнена в НИИ клинической онкологии Онкологического научного центра РАМН.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор'И.В.Подпубная доктор медицинских наук, профессор В.И.Летягин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Л.Е.Денисов доктор медицинских наук В.А.Горбунова

доктор медицинских наук, профессор Б.В.Пинегин

Ведущая организация - Московский НИИ онкологии им.П.А.Герцена. .

Защита состоится " -//" 199 Яг. на заседании

специализированного совета Д.001.17.01 при Онкологическом научном центре РАМН (115478, г.Москва, Каширское шоссе, 24). С диссертацией могшо ознакомиться в библиотеке Онкологического научного центра РАЫН.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Ю.В.Шишкин

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

Заболеваемость и смертность от рака молочной железы среди женщин в нашей стране имеет тенденцию к неуклонному росту. Стандартизованный показатель заболеваемости увеличился с 27,8 в 1987 году до 40,5 в 1991 (Заридзе Д.Г., Басиева Т.Х. 1990, Трапезников H.H..Двойрин В.В. 1991, Двойрин В.В. и соавт. 1992).

Чаще всего страдает трудоспособная и социально-активная часть^женского населения (Трапезников H.H. и соавт.1989,Аксель K.M., Двойрин В.В. 1992). йри этом следует участь тот факт, что в 10 - 48-,6% случаев к моменту лечения имеется местнорапростра-ненный опухолевый процесс (Внимание У.Э. 1978, Летягин Б.П. 1990). Эта тенденция обуславливает актуальность поиска различных мероприятий как по улучшению методов диагностики, так и лечения.

Лекорегионарное воздействие, традиционно используемое для лечения местнораспространенного рака молочной железы, не оправдало надежд на увеличение продолжительности жизни. Так, по данным различных авторов, 6-летняя выживаемость больных местно-распространенным раком молочной железы колеблеетя от 30 до 60% (Баженова А.И. и соавт. 1985, Березкин Д.1и и соавт. 198с; Летягин В.II. и соавт. 1988, Керимов Р.А, 1989, Ярыгин Л.М. 1990, Летягин B.Ii. 1990, Демидов В.П. 1991Л wander h.js., 1987,

■Jnipteme Soohie, 1988/.

В настоящее время .я литературе складывается мнение о необходимости комплексного подхода к лечению этого контингента больных. Однако эта проблема на сегодняшний день далека от своего разрешения. В освременной онкологии прогресс в лечении местнораспространенного рака молочной железы многие онкологи возлагают на неоадъювантную лекарственную терапию (Соколова И.Г. 1983, Jac.iuillat Cl.etcljgee, Edwards Лапе D. 1988, De Vita

Vincet т. 1990). Однако в отечественной литературе .данные посвященные неоадъювантной лекарственной терапии крайне скудны и весьма противоречивы.

предоперационное химиолучевое лечение местнораспространенного рака молочной железы на сегодняшний день применения практическим не получило. Об этом свидетельствует наличие лишь единичных сообщений в печати (Муратходжаев Н.К. и соавт.1990, Ход-жаев A.B. 1991).

Наряду с лекарственной и химиолучевой терапией по-прежнему остается неясным вопрос об адекватности объема оперативного вмешательства. Одним авторы считают, что включение в комплекс лечебных мероприятий хирургического этапа улучшает результаты лечения, другие, наоборот, являются сторонниками консервативного лечения (Летягин В.И. и соавт. 1988, ¿Ilia ~ое ;4.et еЛ1988) В большинстве онкологических учреждений России до последнего момента радикальная мастэктомия по Холстеду остается основной операцией, выполняемый практически при любой стадии опухоли.

В последние десятилетия в хирургическом лечении рака молочной железы наметилась тенденция к выполнению функционально-щадящих и органосохранягацих операций. Накопелнный в литературе опыт по применению подобных операций.свидетельствует о том, что результаты выживаемости, частота местных рецидивов и метает аз и -рования практически соответствуют таковым при операции Холстеда. (Вишнякова В.В. 1990, Иров Н.Н. 1991, Di Matteo и., Luccis, 1PS8, olichert-Toft M. et al., 1988, Oliveri i). et al., 1988, Fischer Bernard et al., 1989, ualitchi et al., 199U. По сложившейся традиции в нашей стране органосохраняпцие вмешательства при местнораспространном раке молочной железы до последнего времени не применялись.

Одной из важнейших биологических характеристик опухоли молочной железы является ее рецепторный статус. Однако влияние различных неоадьювантных методов лечения на уровень рецепторов стероидных гормонов не нашло должного отражения в специальной литературе. Не всегда четко трактуется исследователями прогностическая ценность различных уровней концентрации рецепторов стероидных гормонов в опухоли.

Кроме того, присутствие в опухоли рецепторов эпидермального фактора роста является показателем плохого прогноза продолжительности жизни ( tirinwux п. et al. 1989, Hickolson S. et al. 1989, Toi K. et al., 1991).

В отечественной литературе работ, посвященных изучению рецепторов эпидермального фактора роста нет.

На сегодняшний день в литературе не сложились четкие данные по оценке взаимосвязи выживаемости от клинической эффективности и степени патоморфоза. Одни авторы указывают на наличие такой зависимости, другие наоборот, отрицают. В связи с этим

изучение изменений в опухоли при химиолучевом воздействии представляется нам интересным с точки зрения прогнозирования.

Развитие опухоли в организме сопровождается целой серией иммунологических нарушений.

Вопросы, связанные с изучением иммунологического статуса у больных местнораспространенным раком молочной железы до лечения и под влиянием химиолучевой терапии с помощью моноклональ-ных антител в специальной отечественной литературе не освещены.

Большинство исследователей, изучая иммунологический статус больных останавливаются люць на клетках периферической, крови, (Еилынский Б.Т. 1982, Деревнина H.A., соавт. 1989, Эньгеле Л.Б. 1991), тогда как в первую очередь изменения иммунокомпетенции происходят непосредственно в области патологического очага (Елохина Н.Г. и соавт.1989, Володыго ri.A. IS89, Тупицин H.H. и соавт.I99Ö, Артамонова Б.З. 1992, ^¿lah с. et ai., 1990). Работ,посвященных изучению клеточного иммунитета в опухоли и лимфатических узлах после неоадъювантной химиолучевой терапии в отечественной и зарубежной литературе нет. Все вышеуказанное и послужило основанием для проведения предлагаемой работы, определило ее цель и задачи.

Целью настоящего исследования является разработка новых эффективных неоадъювантных способов лечения местнораспростра-ненного рака молочной железы с оценкой биологических характеристик опухоли.

Задачи исследования:

I. Оценить эффективность применения различных видов неоадъювантной терапии при местнораспространенном раке молочной железы.

2.Дать сравнительную характеристику различных схем химиотерапии, используемых в качестве предоперационного лечения.

3. Разработать показания к химиолучевой терапии при местнораспространенном раке молочной железы.

4. Дать сравнительную оценку эффективности применения различных видов оперативного вмешательства; а именно, радикальной маст-эктомии по Холстеду, радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы по 1»ейти и радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц по Мядиену.

5. Обосновать показания к сохранным операциям при местнорас-

пространенном раке молочной железы.

6. Изучить общую иммунологическую реактивность у больных ыестнораспространенным раком молочной железы с помощью монокло-нальных антител в процессе химиолучевой терапии.

7. Исследовать местные иммунные реакции в первичной опухоли и регионарных лимфоузлах после неоадъювантной химиолучевой терапии.

8. Изучить влияние предоперационной химиолучевой терапии на содержание в опухоли рецептов стероидных гормонов и рецепторов эпидермального фактора роста и их прогностическую значимость.

9. С помощью, световой и электронной микроскопии изучить морфологические изменения в опухоли после неоадъювантной химио- . лучевой терапии.

10. Изучить кинетику роста местнораспространенного рака ' молочной железы.

Научная новизна

На большом клиническом материале проведена комплексная оценка эффективности различных неоадъювангных видов лечения, а именно, лучевой терапии в двух режимах, моно- и полихимиотерапии и химиолучевого воздействия с учетом ряда биологических факторов. Дана сравнительная оценка эффективности применения некоторых oner-ративных вмешательств /радикальная маетактомия по Холстеду, радикальная мастэктомия с сохранения большой грудной мыщцы по Пейти и радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц по Маддену/, применяемых при местнораспространенном раке молочной железы. Впервые в стране сделана попытка обоснования возможности применения органосохраняющих операций у пациентов с местнораспротсраненным раком молочной железы.

Впервые изучен популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов периферический крови с использованием отечественных ЫКА, а также изменений, развивающихся под влиянием химиолучевой терапии. Выявлены нарушения в виде снижения Т-лимфоцитов /по марке-там СД 3, СД Ь/, цитотоксических /активированных клеток /СД 38.RFB-I, СД 16, HLA-Дг» клеток, экспрессирующих линией неограниченные антигены / HLA-I, СД 18), а также повышением частоты лимфоцитов, несущих рецепторы к трансферрину (СД 71) и интерлейкину-2 /СД-25/.

Показано влияние различных неоадъювантных видов лечения на рецепторный статус опухоли. Выявлены закономерности для прогноза течения заболевания при различных концентрациях РЭ, РП, и РГ. Впервые в 'стране произведено исследование по изучению рецепторов эпидермального фактора роста в опухоли и лимфоузлах после неоадъювантной химиолучевой терапии.

Впервые в стране и за рубежом изучено состояние местного иммунного ответа в опухоли и регионарных лимфоузлах под действием неоадъювантной химиолучевой терапии.

Исследован фенотип первичной опухоли и ее метастазов. Проведен сопоставительный анализ его с особенностями клинического течения заболевания и некоторыми морфологическими параметрами. Показана возможность выявления единичных раковых клеток в регионарных лифоузлах с помощью отечественных ЫКА ИКО-25 и -I-антигену, что позволяет установить инстинную распространенность опухолевого процесса. Выявлении некоторые биологические особенности развития • местнораспространенного рака молочной железы.

Практическая значимость

Разработана тактика лечения больных с местнораспространен-ным раком молочной железы с применением неоадъювантной химиолучевой терапии.

Доказано преимущество радикальной мастэктомии с сохранением большой грудной мышцы по ПеЯти и с сохранением обеих грудных мышц по Маддену перед операцией Холстеда.

Определены показания к органосохранякцим операциям при мест-нораспространенным раке молочной железы.

Показана возможность применения моноклональных антител для диагностики единичных метастатических клеток в регионарных лимфатических узлах с помощью моноклональных ангите« ИКО-25. Установлено, что выявлен^ьеиммунологические нарушения необходимо учитывать при проведении специальных видов лечения.

Показано, что прогрвссирование опухолевого процесса после неоадъювантной химиолучевой терапии наблюдается чаще при НЬА-Ги Н1А-Г1 - фенотипе опухоли.

Выявлено, что метаетазирование рака молочной железы в регионарные лимфоузлы сопровождается снижением уровней инфильтрации опухоли Т-лим$оцитами, миеловокрофагами и плазноцитами.

Полученные результаты исследования позволяют предположить, что значительное увеличение частоты обнаружения гиперплазии

соответствующих зон лимфоузла может являться одним из неблагоприятных прогностических признаков, указывающих на возможность появления отдаленных метастазов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Лечение местнораспространенного рака молочной железы должно быть комплексным, включающим как обязательный этап неоадью -вантную терапию.

2.Из существующих способов лечения неоадьювантная химиолу-чеваятерапия является самым высокоэффективным методом, обеспечивающим максимальную общую и безрецидивную продолжительность жизни больных.

3. Оперативное вмешательство необходимо включать в план комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы после эффективных неоадъювантных мероприятий. Консервативное лечение неэффективно.

4. Операциями выбора, на сегодняшний день, при местнорас-пространенном раке молочной железы являются радикальная мастэк-томия с сохранением большой грудной мышцы по Пейти и радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц по Маддену.

5. Органосохранягацие операции могут быть использованы при условьЬс формах местнораспространенного рака молочной железы. Показаниями к их выполнению являются стаДии после эффективной неоадьювантной . химиолучевой терапии с уменьшением размеров опухоли до 2 и более см.

6. При ыестнораспространенном раке молочной железы неблюда-ются выраженные иммунологические нарушения, заключающиеся в снижении Т-лимфоцитов, цитотоксических /активированных клеток, клеток, экспрессирующих линией неограниченные антигены с одновременным повышением лимфоцитов, несущих антигены к рецепторам интерлейкина-2 и трансферрину.

7 Неоадьювантная химиолучевая терапия обладает обратимым иммуносупрессивным эффектом.

8. Под влиянием различных видов неоадъювантного воздействия практически в половине случаев происходит изменение рецептор-ного статуса опухоли. Наиболее чувствительными к предоперационному лечению являются РЭРП-опухолевые клетки. Рецепторы эстрогенов более чувствительными, а рецепторы прогестерона - более устойчивы к различным неоадъювантным мероприятиям.

9. Выживаемость больных местнораспространенным раком молочной железы зависит от исходного уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли.

10. Иммуноморфплогическое исследование регионарных лимфоузлов при раке молочной железы с помощью моноклональных антител ИКО-25 позволяет более точно определить наличие в них метастазов и тем самым установить истинную распространенность опухолевого процесса и разработать тактику послеоперационного ведения больных.

11. Прогрессирование опухолевого процесса после химиолуче-вого лечения несколько чаще наблюдается при НЬА-1 и НЬА-П - фенотипе первичной опухоли.

12. Неоадъювантная химиолучевая терапия сопровождается незначительным снижением местных иммунных реакций в опухоли.

Апробация работы. Арробация работы состоялась 8.ХП.92г. на научной конференции отделений опухолей молочйых желез, радиологии, химиотерапии, клинической фармакологии, лабораторий клинической радиоиммунологии, клинической биохимии ОНЦ РАМН, кафедр онкологии ЦИУ врачей и Медицинской Академии им.И.М.Сеченова.

По материалам диссертации опубликовано 21 работа в медицинских журналах и тематических сборниках. Получено 6 удостоверений на рационализаторские предложения.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _

стр. машинописи, состоит из-введения, обзора литературы, характеристики .собственного.маяерраяааи^методов исследования, 6 глав ррадахааовьсобственннкхиссладявзний, заключения, приложения

ииваведпор.Сйпсонклитеретурынсодержиг_ источника, из них

_оюевеесввнньюхии_зарубежных авторов. Результаты дис-

серрацциииялиссррррваныы_таблицами и_£и сунками.

СОЩШШдаСЕШВДИ . . Характеристика собственного материала и методы исследования.

В; основу •диссертационной работы положен анализ течения и отдаленныххрезультатовцленения 1460 больных местнораспространенным раком молочной железы,находившихся на лечении в отделении опухолей молочн ых желез Онкологического научного центра РАМН и Воронежском областном онкодиспансере за период с 1975 по 1991 год. В исследование включены только первичные больные. Под термином местнораспространенныйрак (МРРЫЖ) мы, как и некоторые другие авторы, понимаем поражение молочной железы с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах и при отсутствии отдаленных метастазов.

До настоящего времени жива 721 пациентка (49,4$), прослежены до летального исхода от наличия отдаленных метастазов 637 больных (43,6%), умерли от проявлений ыетастазированияи рецидива-70 пациенток (4,850, .умерла от сопутствующей патологии 21 больная (1,4%>, а судьба II пациентов (0,8$) не известна.

Наибольшее число пациентов заболело в возрасте 40-59 лет (51,7$).

Овариально-менструальная функция была сохранена у 868 (59,5%), . пациенток, .а в менопаузе находились 592 (40,55?). больных;

... В большинстве случаев имелась узловая форма заболевания, при этом один опухолевый узел был у 1354 больных (92,7%). Муль-тицентрическая форма роста местнораспространенного рака молочной железы выявлена у 109 больных, что составило 7,5 %.

Распределение больных по стадиям по системе ТЛЪ1 представлено в таблице I. Степень распространенности опухолевого процесса • устанавливалась в соответствии с международной классификацией 3 пересмотра (1978г.).

Таблица I

Распределение больных местнораспространенным РЫЖ по стадиям

/К Л'о ^2

Т абс. % абс. % абс. % абс. %

- 14 1,0 26 1,8 II 0,8

т2 " - 67 4,6 195 13,4 54 3,7

Т3 . 82 5,6 172 11,8 • 148 10,1 38 2,6

Т4 50 3,4 161 11,0 358 24,5 84 5,8

Итого 132 9,0 414 28,4 727 49,8 187 12,9

В зависимости от вида неоадъюхантного лечения больные были распределены по следующим группам.

Первой группе - 197 (13»5%) пациенток, проводили дистанционную гамма-терапию на опухоль и зоны регионарного лимфооттока, включая парастернальные лимфатические узлы. Разовая очаговая доза в условиях динамичного фракционирования составила 5 Гр.Суммарная очаговая доза равнялась 20 Гр. Оперативное вмешательство выполнялось через 24 часа по окончании лечения.

Вторую группу составили 64 (4,4%) больных, получивших лучевую терапию в дооперационном периоде в режиме классического фракционирования на первичный очаг и все зоны регионарного метастизирования. Курсовая доза составляла 30-46ГР. Операция выполнялась через 2 3 недели.

Пациенткам третьей группы (503) 34,5fe предоперационном периоде проводилась лекарственная терапия по различным схемам: 93 больной по схеме СЫР; 16 — по схеме Cf 74 - по схеме YCAF 65 больной - по схеме СЫРА иСИРАУ; 207 пацентам проведен курс по схеме Купера; 17 больных получили химиотерапию с включением адриа-миципа по схемам Adr, AMC.AMF, AV, АМ; 31 - с включением фгорафура карминомицина СРFi ,KTVFt , TlfFt , Yït .

В четвертую группу вошли 74 пацентки (5,1 %) , которым в предоперационном периоде вводили тиофосфамид по 50 мг внутримышечно, затем выполняли радикальную мастэктомию по Холстеду с интрааперационным внутриартериальным введением тиофосйЬаиида в дозе 50 мг. В послеоперационном периоде введение тиофосфамида продолжали до курсовой дозы 100-200 мг.

Пятой группе, состоявшей из 209 (13,4%) пациентах» было осуществлено одновременное химиолучевое лечение. При этом применяли различные схемы лекарственной терапии, но чаще с включением адриамицина. В зависимости от суммарной очаговой дозы лучевой терапии больные были разделены на две группы. Первой груше пацентов (134/64,1%) лучевую терапию заканчивали после подведения к опухоли молочной железы суммарной очаговой дозы 40-42 Г{р , а к зонам регионарного лимфооттока - 30-32 Гр. Оперативное вмешательство выполнили чррез 3-4 недели по стихании лучевых реакций. Второй группе (75/35,9%) больных МР РМЖ облуче ние осуществляли с расщеплением по радикальной программе в 2 этапа с интервалом 2-3 недели, до суммарной очаговой дозы 68-70 Гр. Оперативное вмешательство выполняли через 3-4 недели. Консервативное лечение ( без оперативного пособия} проведено 79 (5,4%) пациенткам, а часть больных - 337(23,1%) не получала предоперационной терапии.

Распределение больных по стадиям, в зависимости от предоперационного лечения представлено в табл.2.

Оценка клинического эффекта неоадъювантной терапии проводилась через 3 недели после завершения лечения по рекомендациям ВОЗ (А.М.Гарин, Н.Н.Трапезников 1978).

Таблица 2-

Распределение больных МР РМЖ по стадиям в зависимости от различных видов неоадью вантной терапии

1Лучевая терапия 1лучевая терапияШонохимиотера-Шолихимиоте- !Химиолучевая ЛКонсерватув-!крупными фракци-¡мелкими фракция* пия !рапия [терапия !ное лечение

1ями_[ми_._! I ! I

Стадия

1 1 абс | 1 % ! ! абс ! % ! абс ! 1 % ! абс ! % ! абс Г % ! абс 1 %

Т1 ^2 2 2.7 7 1,4 I о,ь

Т1 М 3 I 1,4 5 1.0

Т2 I 1.5 I 0,2 15 7,2

Ч ^ 23 П,7 4 6,3 9 12,2 41 8,2 18 8,6 4 5,1

т2 /У3 10 5,1 I 1,6 4 5,4 8 1.6 I 0,5

т3 /Иа 25 12,7 4 6,3 8 10,8 12 2,4 I 0,5 2 2,5

Т3 #1 30 1Ь,2 Ь 7,8 7 9,5 37 19,3 14 6,7 2 2,5

Т3 20 10,2 14 21,9 10 13,5 08 18,5 18 8,6 • 2 2,5

т3 ыг 7 3,6 5 6,7 17 3,4 3 1,4 I 1,3

Т4 ^о 9 4,6 8 12,5 4 5,4 II 2,2 4 1.9 2 2,5

Т4 22 П,1 7 10,9 6 8,1 63 12,5 33 15,8 18 22,8

т4 ыг 45 22,8 19 29,7 13 17,6 131 26,0 82 39,2 43 54,5

т4 /Из 6 3,0 I 1.5 Ь 6,7 42 8,3 19 9,1 5 6,3

Итого 197 100 64 100 74 100 503 100 . 209 . 100 79 100

Классическая радикальная мастэктомия по Холстеду выполнена 849 (58,2%) пациенткам, радикальная, мастэктомия с сохранением большой грудной мышцы - 395 (27,а радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мышц (35) (2,4%), радикальная резекция - 105 (7,2%), мастэктомия и секторальная резекция - 7 (0,5?) больным.

Степень выраженности лечебного патоморфоза в опухоли на операционном материале оценивали по Г.А.Лавниковой /1976/ и В.Д.Ермиловой и И.Г.Соколовой / 1980/.

Рецепторы стероидных гормонов определяли в лаборатории клинической биохимии общепринятым радиолигандным методом с использованием разделения на активированном угле, покрытом декстраком / Л.С.Бассалык и соавт, 1987/. Определение рецепторов эпидерма льного фактора роста проводилось на базе отдела биохимии университета г.Глазго /Шотландия/ (ст.н.с.Гершгейн Е.С.).

Иммунологическая реактивность исследована у 25 пациенток MP РЫЖ в динамике в процессе лечения с помощью моноклональных антител серии ИКО, созданных в лаборатории клинической радиоиммуноло-. гии ОНЦ РАЫН профессором Барышниковым А.Ю. в реакции непрямой иммунофлюоресценции. В качестве контроля взята репрезентативная группа из 20 соматически здоровых женщин.

Местные иммунные реакции в опухоли и регионарных лимфатических узлах изучены у 28 пациенток РЫ РЫЖ. Исследование проводилось на криостатных срезах с помощью МКА ИКО в непрямой реакции поверхностной иммунофлюоросценции и прямой реакции иммунофлюоре -ценции в лаборатории клинической радиоиммунологии.

Электронно-микроскопическое исследование первичной опухоли выполнялось в отделе физико-химических исследований Всероссийского научно-исследовательского ветеринарного института патологии, фармакологии и терапии на электоронном MHKpocKone*TeslaBS-500.

Математическая обработка материала проведена на персональном компьютере с использованием пакета статистических программ щцр в лаборатории информационно-системного анализа и медицинской кибернетики ОНЦ РАМН.

На сегодняшний день для лечения местораспространенного рака молочной железы предложены и получили права гражданства практически все существующие в онкологии специальные виды лезения. Нами

проанализованй. эффективность различных вариантов предоперационного лечения.

Сравнительный анализ эффективности предоперационной лучевой терапии в режиме мелкого и крупного фракционирования дозы показал некоторое преимущество гамма-терапии крупными фракциями. Общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость при лучевой терапии в режиме классического фракционирования дозы составила 45,8+ 6,7% и 36,4+ 6,7% соответственно, а при крупном фракционировании на этих же сроках выживаемость составила 50,8 + 3,6 и 42,3 + 3,0%, (табл.3). Близки по значениям к полученным нами данным и результаты И.А.Изотовой (1992).

Применение лекарственной терапии в предоперационном периоде на первом этапе комплексного лечения местнораспространенного рака молочной железы имеет свои преимущества. Это сочетание местного воздействия на опухоль с общим - на явные и скрытые микрометастазы, которые имеют место при местнораспространенном раке молочной железы, йроме того, она создает благоприятные условия для выполнения оперативного вмешательства.

Нами изучена продолжительность жизни у 503 больных местно-распространенкым раком молочной железы после неоадъювантной полихимиотерапии и монохимиотерапии тиофосфамидом у 74 пациенток. Полученные результаты указывают на низкую эффективность и нецелесообразность применения монохимиотерапии у этой категории больных. Так, 3,5 и 10-летняя общая и безрецедивная выживаемость при неоадъювантной полихимиотерапии составила 76,9+2,0; 57,1 + 2,3; 42,5+ 2,7% и 55,9+ 2,2%; 44,8+ 2,3; 37,4+2,6% соответственно.

• Полученные результаты свидетельствуют о ток, что по мере роста индекса // происходит убывание показателей общей и безрецидивной выживаемости. Максимальных значений она достигает при отсутствии метастазов в лимфоузлах. Мет&стазирование более чем в 3 подмышечные и подключичные лимфоузлы сопровождается минимальными показателями продолжительности жизни (р 0,05).

В зависимости от эффективности неоадъювантной полихимиотерапии, по 5-летней беэрецидивной выживаемости, нами выделены 3 группы больных. Первую группу, высокочувствительную, составили

Выживаемость больных МР РМЖ при различных видах неоадъювантной терапии

Таблица 3

Характер лечения

Выживаемость -!-

36 мес.

Общая | Безрецидивная'

60 мес.! 120мес[м'еЖана }36 мес. ! 60 мес. Г

| ,(мес.) j

Г ! I

120 мес.

медиана (мес.)

69,7+5,6 45,8+6,7 36,2+8,8 55,6 50,4+6,6 36,4+6,7 .

гамма-терапия к Гр

гамма-терапия

Ь Гр 69,5+ 3,3 50,8+3,Ь 37,6+5 64,1 57,6+2,8 42,3+3

монохимиотерапия 72,6+5,2 45,2+5,8 31,5+5,4 52,5 45,2+ 5,8 37+5,6

полихимиотерапия 76,9+2 57,1+2,3 42,5+2,7 79,1 55,9+2,3 44,8+2,3

76+3,5

химиолучевая терапия

ии.УТУ,». I

(П7"мес.)

29,3+; 8 .35,9

36,1+3,6 32,9

29,8+5,4 28,8

37,4+2,6 49

42+7,6 , 65,4

(П7 мес.)

Со

больные, у которых показатели безрецидивной 5-летней выживаемости составили 59-72%. К ним относятся Т3Уq; Tg/Vj; T^/Vq. Во вторую группу с умеренной чувствительностью вошли пациенты с показателями безрецидивной выживаемости - 40-58%. Это Т^// g. T4/Vj; Tg^Vgï g стадии. Представители третьей группы, со слабой чувствительностью к лекарственной терапии, имели безрецидивную выживаемость менее 405?. й ним отнесены стадии Ï3/V3;

Т4^2" и ?4-// 3-

Сравнительный анализ продолжительности жизни в зависимости от

схем лекарственной терапии позволил выявить максимальные показатели выживаемости у пациенток, получающих схемы с адриамицином / AMC, CMFA.CMFAV, YCaF/, Максимальной она была у больных, после применения схем CMFA и CMFAY. Показатели общей и безрецидивной b и 10-летней продолжительности жизни при этом составили 81,9+ 7,3, 62,6+13% и 62,1+10,62,1+10%. У больных после неоадъю-вантной лекарственной терапии с фторафуром выживаемость была минимальной. Продолжительность жизни при идентичных сроках просле-женности составила 31,9+8,4, 21,3+7% и 25,3+8,1, 25,3+8,1% соответственно /р<0,0Ъ/.

Иерархическую летницу методов лечения МР РМК на сегодняшний день замыкает химиолучевая терапия. Она сочетает локорегионар-ное воздействие на опухоль и зоны регионарного лимфооттока, каковым является лучевая терапия, и системное воздействие на микрометастазы и . первичную опухоль в виде лекарственной терапии. В нашей стране этот метод лечения стал применяться только в последние годы.

Согласно полученным нами данным, 3-%, 5-ти и 9-ле\'няя /максимальный срок прослеженности/ и безрецидивная продолжительность жизни при неоадыэвантной химиолучевой терапии составила соответственно 76, 69,3 и 56,5% и 63,9, 57,3, 42,0%. Из всех существующих методов лечения это самые высокие показатели продолжительности жизни. Наибольший эффект химиолучевой терапии был отмечен при ^2^2* ^3^2 •и ^4^3 ста^шях» т.е. у контингента больных, являющихся крайне неблагоприятным в прогностическом плане. Полученные результаты исследования указывают на то, что при сочетанном химиолучевом лечении наиболее эффективными схемами лекарственной терапии являются CMF и VAM.

1э

Складывается впечатление, что пра этом ¿иде лечения колИчест- • : •веНные'показатели метастазирования б регионарные лимфоузлы не -играют Еед^дей. роли, поскольку выживаемость на нашем материале практически не зависит от индекса/^табл.4/. Вероятно важен сам (!нкт.наличия или отсутствия метастазов в регионарные, т.е. качественный Фактор.

Таблица 4

Выживаемость' больных № РМК после неоадъювантной химио-лучевой терапии в зависимости от состояния регионарных

лимфоузлов , р ■ — — — '

1 выживаемо с т ь

индекс У ! общая }. ' безрецидиЕная

!36 нес. !о0 мес.1108 мес! 36 ! ! ! .! мес. ! 60 мес. ! 108 мес. ? !

//I 75,8 72,2+ й5,5+ 68,6+ 57,3+ 45+

+ 7, с 8 ~ 10,9" 7,9" 8,9" 974

//г .73,2+ 62,2+ 54,1+ .60+ 56,9+ 37,4+

4,4~ 5,4" М. 5,2 5,3 6 .

// 3 77,4+ 77,4+ 64,5+ 60,8+ 47,3+ 47,3+

10 ю " 14,4" 12,5 12,9" 12,9"

Мы хорошо понимаем, сколь необычным кажется установленный нами факт. Пытаясь найти ему объяснение, можно высказать предположение о том, что в большинстве работ, посвященных прогностическому значению символа Л' не было столь интенсивного предоперационного воздействия, которое оказывает выраженный терапевтический эфт фект и сглаживает роль распространения болезни на регионарный лимфатический аппарат. Для подтверждения сказанного нами исследована зависимость степени патоморфоза от индекса N . Оказалось, что при N 2 и -А^з выраженный патоморфоз в опухоли после лечения встречался с одинаковой частотой /50,5% и 52,4% соответственно/. При наличии одиночных метастазов в регионарных лимфоузлах Ш степень патоморфоза отмечена несколько реже - 38,6%. Полная регрессия /1У степень патоморфоза/ при всех показателях индекса также отмечена в равном проценте случаев /17,5%,13,5% и14,3% соответственно/.

На сегодняшний день в литературе не сложилось четкого впечатления об оценке взаимосвязи продолжительности жизни с клинической эффективностью и степенью лечебного патоморфоза. Одни авторы указывают на наличие такой зависимости, другие наоборот, ее отрицают. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что такая связь существует при всех практически видах неоадъюшьт-ной терапии, Еключая и консервативное лечение. Причем, как общая, так . и безрецидивная выживаемость снижается по мере уменьшения эффекта. Особенно показательна эта разница у пациенток с полной регрессией и стабилизацией опухолевого процесса (табл.5). Это в полной пере относится и к патомср^озу, Оказалось. что с ростом степени патоыорфоза увеличивается и выживаемость. Наиболее благоприятен прогноз при полной регрессии опухоли (табл.6).

Хирургическое вмешательство при местнораспространенном раке молочной железы является одним из основных этапов комплексного лечения. В настоящее время на страницах периодической печати продолжается дискуссия о необходимости оперативного вмешательства у больных с местнораспросраненным раком молочной железы. По этому поводу существуют дье точки зреиия, сторонники одной из них ратуют за выполнение операции, а сторонники второй - против любого объема вмешательства. .

Нами изучена продолжительность жизни в группе из 79 больных, леченных консервативно, без оперативного пособия. Оказалось, что 3 а Ь-летняя общая и безрецидивная продолжительность жизни составила 26,1+4,9, 15,4*3,1% и 8,4+3,2, 4,2+2,3% соответственно. Из всех пациенток, подвергшихся только консервативному лечению 8 лет не пережила ни одна больная. Эти данные убедительно показывают неэффективность консервативного лечения и неоОходы.:ос?ь прекращения дискуссии в пользу оперативного пособия.

Нами изучены отдаленные результаты лечения больных юР И«Ж в зависимости от объема оперативного вмешательства/ радикальная мастэктомия с сохранением большой грудной мкаць: по Пейти, радикальная мастэктомип по Холстеду и радикальная мастэктомия с сохранением обеих грудных мыац по Маддену/ (табл.?). При пос-х сроках наблюдения максимальные показатели продолжительности жизни наблюдались в группе пациенток, которым выполнялась радикальная маетэктоми с сохранением большой грудной мьыада. Гак о-летккя

Таблица 5

Продолжительность жизни больных МР РШ после неоадыовантной химиолучевой терапии в зависимости от клинического эффекта

т--

|_________________________в к живаемо.сть

Клиническая |__общая __!_ безрецидивная__

эффективность {зб мес| 60 мес. ¡108 мес.,; медиана | 36 мес. | 60 мес. ',108 мес. | медиана

! ! ! ! (мес.) ' ' ! ! ! !

! ! ! ( мес.)

! ! !

полна«

регрессия 78,2+7,7 78,2+7,7 70,<1+10,8 не опред, 77,4+8,3 67,1+9,9 46,2+5,Ь 92,4 частичная

регрессия 75+7 66,3+4,7 54,3+5,9 не опред.61,3+4,6 54,9+ 5 35,7+19,7 64,7

стабилизация 64,8+16,5 43,2+15,8 43,2+15,8 49 35,7+19,7 35,7+19,7 30,2+12,1 18,6

Таблица 6

Продолжительность жизни больных МР РМЖ после неоадъювантной лекарственной терапии в зависимости от степени патоморфоза

J_выжи.ваемость_

SSp^aj—- , обшая> , j ' , безреци^ивная ! че. ¡ко 1ТОЛ____ ! __________ ! п«. ¡СП ! топ ,

,36 Mec.j60 мес. !120 мес. j медиана i ! ! ! (мес.)

36 мес. j60 мес. j 120 мес. j медиана

! ! I ! VHCt.i ! ! i ! ( мес.)

_I_!_!_I_I_!_I_I_

слабый 57,8+5,4 42,3+5,4 28,7+6,6 44,9 42,9+5,4 33,7+5,2 28,7+5,2 30,2

умеренный 71+5,4 53+ 6,4 42,Ь* 7 66,6 52,3+6 43,1+6 35,2+6,6 40,5

выраженный 81,5+4,8 70,2+5,7 51,9+6,9 125,6 65,1+6 56,4+6,3 44,1+7,1 106,6

полная

регрессия 100 92,3+7,3 83,1+П не опред. 85,6+9,5 76,1+10 76,1+10 162;5

со

Таблица 7

Продолжительность жизни больных и:естнораспрастракенным раком молочной железы в зависимости от объема оперативного ьмесательства

в ы живаемость

Ооъем операции общая ! безрецидивная

36 мес.| оО мес.! 120 мое: медиана j 36 мес. ¡ 1 i ( мое.) ¡ i i ¡ i ! I ' I ; 60 mgc. i 120 мес. ¡медиана i ¡ j (мес.) i 1 i

мастэктомия

по Нейти 80,2+2,1 69,3+2,6 54,2+5,5 но опред. 62,5+2,6 52,7+2,9 42,7+ 3,9 (54,8 ыастэктомия

по Холстеду Ь9,4+1,5 47,7+1,7 36,6+1 63,7 49,6+1,2 40+1,7 33,2+1,7 За,6 ыастэктомия

по Маддену 74,9+7,3 50,6+7,6 32,6+8,9 60,0 54,4+9,0 49,8+9,5 30,6+6,7 37,6

J-i

обшая у, безрецидивная выживаемость у больных с радикальной мастактомкей по Пейти и радикальной мастэктомигй по Холстеду бь'ла рсрча' 69,3, íi'¿,?i- и 47,7, 40% соответственно /р < 0,Ой/. У пациентов с радикальной мастзктомией с сохранением обоих грудных мышц наблюдается высокий уровень показателей общей и без-рецидиЕНЭй продолжительности жизни по отношению к мастэктомии по Холстеду, особенно при 3-летнзм периоде наблюдения /р < 0,05/. На остальных сроках различия не столь существенны. Это возможно объясняется небольшим количеством наблюдений.

Радикальные мастэктомии с сохранением большой или обеих грудных мыщц имеют ряд неоспоримых преимуществ по сравнении с радикальной мастэктомией по Холстеду. Однако, как показывает опыт, онкологи в повседневной практике незаслуженно занижают показания к операции Пейти, отдавая предпочтение радикальной мастэкто-мин по Холстеду. С нашей точки зрения, согласно полученным данным, показания к мастэктомии по Холстеду должны быть резко ограниченны или эта операция ка-сегодняшний день должна быть оставлена.

Нами изучено влияние различных кеоадъвзангных методов лечения на продолжительность жизни больных в зависимости от объема оперативного вмешательства, а именно, лучевой терапии в режиме мелких и крупных фракций, моно- и полихимиотерапии и химнолучевого воадеЯствия. Сравнительный анализ позволил выявить, что максимальная выживаемость наблюдалась у пациенток пссле радикальной маетэк-томкя с сохранением большой грудной мышцы после неоадъювантиой нолкхимиотерапии i; химнолучевого воздействия (габл.8) Общая v безрецидивная b-летняя продолжительность жизни после химиолуче-Ейй терапии составила 77,о и сСа после неоадъюванггной лекарственной терапии эти показатели были раЕны 78,6 и 66,1%.

Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии влияния предоперационной лучевой терапии кэлкими и крупными фракциями на сыкиЕаекость больных независимо от объема оперативного Еазиатель-стм.

Сведения ь отечественной литературе по органоссхранявщим операциям при меетнораспространенном раке молочной железы отсутствуют. Нами изучены отдаленные результаты лечения у 20э больных местно-распростракеннкм ракой молочной железы после радикальной резекции.

Таблица 8

¡яамшыплость (¡{ш.ну* И' ИШ в зависимости от объема оперативного смв;:ательстна при р&здкчккх ведах неоадъювангного лечения

в к ч к а а е м о с т ь ----1-

Объем , йкд , опора- - , лгчйлиЯ;

' .'Зо ьес,! С'О М'.'С.! 120 мое.! медиана ! 06 мес.! 60 мес.

безрогадивная

1

»

I

!

• (мес.) !

I

П20 мес.! медиана ! ! (м«с.)

>«ао.тп;<- га^уа-

тсмия тсг.У'р '«*Э+о,о 04,2+8,2 42,7+10,4 107,8 48,7+7,9 43,2+8,1

ио 1|а;ггй гамма

тор.бГр 79,7*7,4 49,6+9,6 Зо+9,Э Ь7 44,1+9,3 40,0+9,2

(1СБ мес)

1С,1+*С,1

31.9*9;5 (1С8"мес)

п.х.т. 04,2+4,2 78,6+5 76,3+о,2 не опред. 70+0,4 об,1+6,8 _ 49,с+7,4

<Г+ п.х.т.7?,4*3 7?,Ь+э,8 67,8+5,8 не опред. 68,3+4,6 60,2+5,1

(106"мес)

47,4+15,7 (IОЗ'мес)

масгэкто- га?.'М1

мня по тер.2Гр 63,6+11 50,1*12,1 40,1+13,2 66

Холст еду

гамма

тер.ЬГр 66,6+3,7 49+3,9 36,9+3,9 ¿8,4

(ЮВ мес) -

п.х.т. €8,0+2,4 01,4+2,6 37,5+2,8 63,7

«Г+п.х.?. '-6,0+3,1 51,4+7,7 39,2+7,9 60,9

(108 мес)

48,2+12 40,1+12,4 31,9+13

47,813,9 40,7+3,9 50,5+2,7 40,1+2,6 47,3+7,9 44,7+7,9

31,7:2-4,7

(.103 мсс) 33.6+2,7

31,9+7,8 (108 мес)

33,о

28,8

61,8 97,6

30,8

33.6

36.7 24

Максимальный срок прослеженности составил 6 лет. Согласно полученным данню.! (табл.9) 3 и 5-летняя общая выживаемость у пациенток этой группы составила 9»*,7 и 83,?£, а безрецидивная-82,4 и 71,6%. Общая частота-местных рецидивов была равна о,'7%. Сопоставительный анализ продолжительности жизни больных с учетом распространенности процесса показал, что безрецидивная выживаемость у пациентов П б стадии по отношение к Ы а и Ш б стадиям практически одинакова, а общая - имеет тенденцию к увеличена нию. Данные статистически недостоверные.

Медиана общей и безрецидивной выживаемости не определяется.

Таблица 9

Выживаемость больных НР РМЙ после радикальной резекции в зависимости от стадии

Распространенность опухолевого процесса

выживаемость

общая

I

безрецидивная

36 мес.

60 мес.

36 мес.

60 мес.

без учета

стадии П б

Ш а+Ш б

94,7+2,6 83,7+6,3 82,4+5,1 71.6+8,2

97,9+2 82,9+10,7 . 90,5+5,6 68,4+12 90,8+13,4 72,8+13,4; 84,2+5 64,6+16,1

!

65 больным выполнение радикальной резекции стало возможным после проведения на первом этапе специального лечения. Оптимальным вариантом такого лечения, по нашим данным, является химио-лучеьая терапия, сочетающая одногременно гшгка- и лекарственную полихимиотерапию по схеме РАС. Этим достигается выраженный клинический эйтфект, вплоть до полкой резорбции опухоли, что создает благоприятные условия для выполнения радикальной резекции при местнораспространенном РЬ1Ж. Показатели 5-летней безрецедивной выживаемости при различных индексах Ж колеблются незначительно, от 79,6% при наличии единичных метастазов в лимфоузлы, до 75% при

ироведеннне нами морфологические исследования каких-либо специфических проявлений химиолучсяого воздействия не обнаружу;;?. Наиболее характерные изменения заключались в нарушении ^сотцсвк-кия паренхимы и стромы опухоли за счет гибели опухолеЕ}« клеток и замещения их соединительной тканью. Сскоенкм ответом, на неоадъю-вантную химиолучевую терапию Скли иь1У степени г.агсмос1оза. ^ри наблюдались в 59-7э,с$ случаев (табл. 10).

Таблиц?. 10

Степень выраженности лечебного патсмор^оза неоадъювантной химиолучевой терапии

Схемы поли-| химиотерапию-Степень па-| тсморфоза |

РАС

абс.

Купера -1-

абс.

j По всей ч—--~

группо

%

¿о за I 2,4 о 11,6 •15 7,2

I степень 2 4,9 7 16,3 J 14 ' 6,6

И степень 7 17,1 9 20,9 57 27,3

Ш степень 20 43,8 17 ' 39,6 93 44,5

1У степень II 26,8 5 11,6 30 14,4

Итого 41 100 43 ТОО 209 100

%

Указанные процессы оказались наиболее выраженными при неоадъювантной химиолучевой терапии с применением схемы РАС. При электронкомикроскопич2ско.м исследовании опухолевых остатков в подавляющем большинстве случаев обнаружены необратимые деструктивные процессы. Происходит нарушение межклеточных контактов, а также фрагментация и вакуолизация нсех внутриклеточных структур, появляется значительная прослойка соединительной ткани. ¡Наблюдается образование выпячиваний цитоплазмы или отзиуро вышние фрагментов цитоплазмы» заполненных мелко зернистом содержк;:км умеренной электронной плотности при непосредственном контакте лимфоцитов с опухолевыми клетками. Однако, несмотря ка столь агрессивное лечение, в некоторых случаях остаются единичное илл даже группы опухолевых клеток, без при знаков лечебного воздействия. Располагались они среди плотных пучков соединительной ткани.

Вероятнее всего, именно эти клетки создают реальную угрозу дг.я развития местных рецидивов и-появления отдаленных метаста-

30 Г.'.

Вг.здой биологической характзристккой рака молочной железы является наличие и опухоли рецепторов стероидных гормонов, в частности рецепторов эстрогенов, прогестерона и глвкокортикои-дов. КЬ«го!б:с.снвв терапия местнораспространеншго РЫК, предусматривался ка прздояарационийм стала лекарственное воздействие и,ли лучевое лечение в самостоятельном варианте либо, е сочетании, оказь'ьдят значительное ¡влияние на биологические свойства опухоли к коже? частично иди полностью изменять ее рецепторный статус. ila.Mii изучено ьлияиие различных несадъЮБантных лечебных мероприятий, а именно лучевой терапии в рекиме крупного фракцио 1!лг;оваья, дек&рствэнной- терапии и химаолучевого лечения на рецептершй статус опухоли, (табл.II).

Таблица II

Уровень" рецепторов стероидных гормонов в опухоли-молочной жзлезы после несад-ьа Байтной терапии в фмоль/кг белка,М+т

Вид лечения ( 1 | РЭ ? ?п ! РГ

ДО ¡после 1 л°. 1 ( после ! ! после

.'¡учесал терапкл 33,4* 22,91 36,11 46, 11,3* 18,11

5 Гр 3,3 3,1 6,1 с; о, 1 2,9 3

Полихимиотерапия 37, 33, 3?! 15,1- 14,61

6,2 4,2 6,6 6,9 4 3,8

Хкмиолуче вам 50,8* 171 15, £ I3.lt 25^ 6,51

терапия ■5,1 3,6 3.4 2,9 8 2,1

крупна«:

под ьливиием лиевой терапии фракциями концентрация РЭ достоверно снижается / р <С 0,05/. Проведенной корреляционный анализ выявил наличие педокителькой функционально Я г. вязи методу •уровнем РЭ к блдоя предопарационнсго лечаииг. /г = 0,48/. Концентрация РП и РГ имеет тенденцию к гюшиеиию /р>0,0э/. Лекарственная терагия сопровождается некотором снижением уровня ре-пецепторов эстрогенов и пог-ысенлем рецепторов прогестерона /р > О.СЪ/ а концентрация рецепторов глвко^оркамдог практически «с кгкеняетея.

Под воздействием иеоад-ьвеантаоЗ химиолучевой терапии б опухоли происходит существенное снижение концентрации рецепторов эстрогенов /?< С,С5/. Проведенной корреляционный анализ показал наличие положительной связи между концентрацией РЗ и с видом предоперационного лечения /г =0,49/. Хнш'олучев&я терапия также сопровождается резким уменьшением концентрации рецепторов глюкокортикоидов /р-£ О,СОТ/. Коэффициент корреляции составил 0,42, что указывает ка наличие положительной связи между уровнем РГ и характером лечения.

Вероятно, предоперационная лекарственная терапия практически полностью элиминирует автономные агрессивные клетки рака молочной железы и не затрагивает более дифференцированные. Напротив, лучевое и химиолучевое воздействие, наряду с вышеуказанные эффектом, по-видимому, воздействует и на более диФференциро. ванные опухолевые клетки, о чем свидетельствует снижением концентрации РЭ и РГ.

Механизм действия различных неоадгювантных методов лечения на рецепторнвй статус опухоли в соответствии с полученными данными и, с нашей точки зрения, можно представить следующим образом.

Известно, «то опухоль молочной железы гетерогенна по СЕоему клеточному составу. Поэтому, в зависимоти от наличия в опухолевой клетке рецепторов эстрогена и прогестерона и их комбинаций, «ожко выделить 4 группы /клона/ клеток: I группа- опухолевые клетки,содержание оба рецептора - ££+ РП*; 2 группа -содержащие только рецепторы зстрогекои - РЭ+ РП~; 3 группа -содерчацне только рецэпторч прогестерона - РЭ~ РГ: * и 4 группа-опухолевое клетки с отсутствием обоих видов рецепторов - P3"Fn~. Как показали проведенные исследования, клон РЭ~ ИГ опухолевых клеток является наиболее уязвиым для всех видов неоадъюванткого лечения, поскольку они до 65,5 % случаев меняют свой статус, превращаясь в рецепторположительнь'е опухоли, т.е. происходит своеобразная инверсия рецепторного статуса опухоли /рис.1/ Вероятно этот ^акт может служить своего рода индикаторов эффективности проводимых предоперационных лечебных мероприятий.

Поскольку высвобождение рецепторов в опухолевых клетках делает их уязвимыми для гормонотерапии.

Скорее всего, эту смену рецепторного статуса опухоли иожно объяснить гибелью низкоди^ференцированных опухолевых клеток и появлением .высокодио^еренцироЕанных, содержащих стероидные ре-'Цепторы. Наиболее, устойчивыми -к действию лечения являются 2 группа клеток /РЭ+Р1Г/,т.к. они меняют свой рецепторный профиль только в 1/3 случаев , и I группа -РЭ+РЛ*. Промежуточное положение по чувствительности к лечению занимают РЭ~РП+ - опухолевые клетки.

Изменение рецептерного статуса опухоли в процессе неоадъювант-ного лечения доляно учитываться на последующих этапах при выборе адекватного объема адъювантной терапии. В частности, если исходно рецегггороторицн-тельные опухоли изменили свой статус на рецепторположительный, то при адъювантной терапии пациентам необходимо назначать гормонотерапию. Таких же подходов в лечении требуют рецепторположительные опухоли, ставшие по окончании терапии рецепторотрицательными.

ИЗМЕНЕНИЕ РЭ-РП- СТАТУСА ПРИ МЕОАДЬВАНТНОЙ ТЕРАПИИ

1 ил

к

ш

¡а

А

I

К

и.

РЗ.РП»

РЗ-РП*

I--"Л

Р.ЗчРП-

Рис.1

Нами выявлено, что уровень содержания стероидных рецепторов в опухоли предопределяет исход различит неоадъювантных мероприятий. Это объективно, и в большей части достоверно подтверждаот. полученные результаты.Все-таки , более точное представление с прогностической ценности, стероидных рецепторов в опухоли дает их дооперационное изучение. Вероятно, при назначении гормоноте-. радии больным раком молочной железы,нужно учитывать не границы рецепторположительности, а индивидуальные количественные показатели их содержания с учетом предстоящего лечения. Поскольку одинаковые концентрации рецепторов в зависимости от вида предоперационного лечения•имеют различное прогностическое значение.

При неоадъювант ной лучевой терапии в режиме крупного фракционирования дозы, наиболее благоприятное течение заболевания .наблюдается при концентрации РЭ и PI1 до 10 фмоль/мг белка, а менее благоприятное течение при уровне РЭ И РП в опухоли более 50 фмоль/мг белка. Максимальная выживаемость наблюдается у пациенток этой группы при содержании РГ в опухоли от 25,1 до 50 фмоль/мг белка, после чего выживаемость уменьшается.

При предоперационной лекарственной терапии наиболее благоприятные данные получены при уровне РЭ в опухоли более 50 фмоль/мг белка и концентрации РП от 10,1 до 25 фмоль/мг белка.'Низкие показатели выживаемости у этой группы больных были обусловлены содержанием РЭ от 10,1 до 25 фмоль/мг белка и уровнем РП и более 50 г{моль/мг белка. Благоприятный прогноз течения заболевания при химиолучевом воздействии отмечен у пациенток с содержанием: РЭ до 10 и более 50 фмоль/мг белка РП - до 25 ^оль/мг и РГ - до 10 фмоль/мг белка.

Наоборот, наименьшая выживаемость была у .больных с уровнем содержания в опухоли РЭ от 25,1 до 50 фмоль/мг бежа, РП- более 50 фмоль/мг белка и РГ - от 10,1 до 25 фмоль/мг белка.

, Кроме того, выявлено, что концентрация РП з опухоли более 50 фмоль/мг белка является менее благоприятно;} в про гномическом откоиекии при любой неоадъювантной терапии.

Полученные результаты свидетельствует о том, что под влиянием хнмиолучевого лечения в опухоли, вероятно происходи? гибель высокопролиферируюдах раковых клеток, имеющих рецепторы к факторам роста. Рецепторы эпядермального фактора роста нами были обнаружены только у двух пациенток после лечения.

Иммунный статус изучался у больных местнораспространекным раком молочной железы и сравнивался с данными, полученными при обследовании лиц контрольной группы (рис.2). Сравнительный анализ показал, чго у больных РЫЖ имеются изменения структуры лимфоиодной популяции.

Уровень В-лифмоцитов определяли ионоклональными антителами, направленными к маркерам СД 22, СД 37, Н1А-Дг, мю-цепи 'ЗдМ. Относительное и абсолютное количество лимфоцитов, экспрерссирую-щих указанные антигены у больных РМЖ практически одинаково и мало чем отличаются от соответствугадих показателей в контрольной группа. Для иммунофекюипирования Т-клеточиых лимфоцитов применяли МКА к маркерам ОД 3, СД 4, 5, СД 7, СД 8. При этом оказалос, что процентное содержанке Т-клеток, несущих обще- Т-клеточные маркеры (СД'3, СД 5) у больных ниже по сравнению с контрольной группой в 1,2 и 1,4 раза соответственно ( р^0,С1).

При изучении зрелых субпопуляций Т-клеток у больных ракой молочной железы нами не отмечено снижение доли СД 4+ - и СД 8* -клеток.

У больных местнораспространеным раком молочной железы определяется достоверное, относительное .снижение естественных киллеров (СД -16); субпопуляции лимфоцитов, экспрессирующих ахти-Еационный антиген СД 38, представленный на активированных клетках, естественных киллерах и плазматических клетках, а также РРВ-1 антиген, экспрессированный предположительно на активированных клетках и клетках -киллерах. Сравнительный анализ уровней экспрессии линией неограниченных антигенов (антиген главного комплекса гистосаЕыестимости1 класса Н1.А-1 и СД 18) у больных РШ выявил их снижение по сравнению с контрольной группой (на 11,9 и соответственно)

Обращает на себя внимание увеличение частоты лимфоцитов, экспрессируюокх рецептор к трансферрину (СД 71) и рецептор к ингерлаккину - 2 ((ДОз).

Интерес представляет взаимоотнопение субпопуляции клеток естественных килдекров (антиген ОД 16) и клеток, экспрессирующих рецептор к трансферрину (антиген СД 71 ). Как было ранее показано количество первых понижается, а вторых-по выдается. В литературе имеются указания о том, что наличие трансферрина на поверхности мембраны клеток мешает иммунной системе распознавать опухолевые клетки.Поэтому можно предположить, что выявленный

клеточный дисбаланс способствует "ускользанию" опухоли из-под иммунологического контроля ', а повывенкое содержание клеток с экспрессией антигена ОД 71 является отражением эшчительной распространенности опухолевого процесса.

Изучение иммунологичнского статуса больных по завершению химиолучевого лечения выявило резкое снижение абсолютного значетая общих лимфоцитов, а также всех без исключения их популяций и субпопуляций: зрелых Т-лимфоцитов (экспрессируюших антигенты СД 3, СД 4, СД 7) уровень Т-хелперных /индукторных клеток (СД-4), Т-супрессорные /цитотоксические Т-лимфоциты (СД 8); В-лимфоцитов (экспрессирутацих на клеточной мембране антигены СД 22, кяо-цепь 1дМ, СД 37); клеток, зкспрессируяцих линией неограниченны» антигэ-ты (НЬА-1, СД 18« СД 45 ); клеток^экспрессиругчих различные актива: ционнке маркеры ( СД 38, СД 71, СД 25), а также клеток

естественных киллеров (СД Пв, СД 16). У больных в периферической крови появляется, двойные позитивные клетки, имении« ¡фенотип СД 3~ СД 4+ и СД 8\

Такой феномен описан при раке гидоводд Тулендиевой К.Т. (1991). Доля степени снижения популяций и субяопуляпкй лимфоцитов, экспрессируюших рааЛичкыз антиген» наглядно прздставлена на рис. 3.

Ьйаясимальной чувствительностью к предоперационной хиниолу -чевой терапия обладают В-лкм*оциты. Причем количество клеток, окспрессируги;их мю-цепь 1д!1 антиген ск'-гкаэтся более чек ъ 4 раза. Вксокочувст вителънгк'.и к проЕединому лечению оказались также клетки, несущие на своей мембране рецепторы к интерлвйхину 2 и тр&нсфер-рину (абсолютное количество их снижено в 3,8 раза), ¡'лоборот, более устойчивыми к токсическому воздействию оказались Т-диифзци-ты (СД 3, СД 7,) ¡сетки, нэсу^ин различные активационные «аскеры (ЙГВ-1, СД 38 и НЬА-Дг ), а тааже НЬА-1 к .тетки. Остальные популяции и субпопуляции лимфоцитов пс степени чувствительности х химюлучевой терапии занимают пгомв.туготнез положение.

Наибольшая устойчивость Т-лимфоцитов к проводимой предоперационной хямиолучевой терапии описана з литературе впервые. Это дает основание для определенного о-птимизма в ототв-знии степени сохранности иумукной систекы при хкмиолучев;м воздействии.

Указанные иммунологические изменения косят обратимый характер. Практически все исследуемие иммунологические показатели в той или иной кере перед I курсом адгк байтной химиотерапии увели-

,30.. •./." . о. У БОЙЬНЫХ ЛВР РМЖ

• с01&* . с025» ■ Е045+

V- сонь*

СОЛ* • с07-». •с05+ . :а>э7* сив»-

ШЫ*

' впм»

А-Ог.Чв"^ соэ8» ны-ог+' . .С022+ сш+' С0«

соз».

20

ТТ

.60

60 .

100

У. '

Рис. 2

СУБПОПУЛЩЩИ ЛИМФОЦИТОВ ПОСЛЕ НЕОАДЪЮВА1ШЮЙ х/л терапии

стспеш снижения Рис. 3

чиваются по своим абсолютным значениям.

В зависимости от степени восстановления показателей до исходного уровня, все популяции и субпопуляции можно разделить на три группы. К первой группе относятся популяции и субпопуляции лимфоцитов, уровень которых поднимается, но не достигает исходных значений это клетки, экспрессирующие маркеры Т-ряда: СД 3; СД 5, СД 7, СД 4, линий неограниченные маркеры СЖ 18, НЬА-1 и СД 45, а также клетки, экспрессирующие рецепторы к интерлейкину -2 и трансферрину и третьему компоненту комплемента (СД Пв). Ко второй группе относятся субпопуляции, значение которых восстанавливается до исходных цифр. К ним относятся супрессоры/киллеры, экспрессирующие антиген СД 8\ а также В-клетки (экспрессирующие антигены СД 22 и СД 37). Третья группа представлена субпопуляциями, показатели которых не только нормализуются, но и превышают исходные значения. К ним можно отнести В-клетки (мю-цепь и НБА -Дг), активированные клетки, экспрессирующие на своей мембране антигены СД 38 и КРВ-1, а также естественные киллеры ( ОД 16).

Иммунофенотип первичной опухоли и метастазов рака молочной железы в регионарные лимфоузлы оцннивался по антигенам: НМГ£У- I, НЬА-1 и Н1А-Дг с помощью моноклональных антител ИКО-25, ИКО-53 и ИКО-1 (табл. 12,13).

Таблица 12'

Иммунологический фенотип рака- молочной железы после неоадъювантной химиолучевой терапии

Типы реакций': , Положительная- !

антигены I !

Отрицательная

НМГ«?-1 26/26/100%/ 0/26/0%/

Н1А-1 13/26/50%/ 13/26/50%/

Н1А- Д/- 8/26/30,8%/ 18/26/69,2%/

При оценке фенотипа первичной опухоли по антигену НМР££-1 после проведенного химиолучевого лечения во всех случаях - выявлена положительная реакция. Однако по своей характеру она была мозаичной. Мономорфного свечендамы не наблюдали. При исследовании лимфатических узлов с помощью МКА ИКО-25 антигенпозитивные клетки обнаружены в 58,3%.

Таблица 13

Типы реакций МКА с опухолевыми клетками в метастатических лимфоузлах

Типы реакций антигены ¡Отсутствие ! Слабая ! ! Выраженная ,

№)?«£- I ;. Н1А - I НЬА -Дг . 10/24/41,7?5/ 19/24/79,2$/ 20/24/83,3$/" 10/24/41,7$/ 3/24/12,5%/. 3/24/12/5$/ 4/24/16,6Й-/ 2/24/8,3$/ 1/24/4,2$/

Необходимо отметить что на темном фоне ткани лимфатического узла№-стататические раковые клетки ярко светились и очень хорошо визуализировались. Это позволило нам применять МКА ИКО-25 /рис.4/ для выявления метастазов в регионарных лимфоузлах. Разрешающая способность иммуноморфологического способа выявления метастазов очень высока. Она дает возможность обнаруживать даже единичные опухолевые клетки (ркс.5), что позволяет установить истинную распространенность опухолевого процесса. Полностью отрицательные срезы были у 41,7 % пациенток. Отсутствие 1ЖУ- 1+-опухолевых клеток обусловлено, вероятнее всего, выраженным лечебным пато-морфазом. Реакция моноклональных антител ИКО-53 и Н1А-1- антигену в опухоли была, положительной в 50 % случаев, а в лимфатических узлах только в 20,8 % наблюдений. Клетки, экспрессирующие НЕА-Дг, обнаружены в гистологических срезах опухоли в 30,8 %, а в лимфой узлах г у 16,7 % больных. Нами показано, что под влиянием химиолучевой терапии.происходит трасформация фенотипа первичной опухоли при ее метаетизировании в лимфатические узлы.

Экспрессия антигенов Щ-А-Г и II класса на опухолевых клетках после химиолучевой терапии характеризуется гетерогенностью как в группе рак молочной железы (часть опухоли является антиген-негативной) , так и в пределах одного случая (часть клеток является антигенотрицательной).

Нами так же отмечена односторонная связь экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I и П классов, т.е. Н1А-Дг антиген выявляется только при наличии НЬА-1. антигенов.

Утрата опухолевыми клетками антигенов главного комплекса гистосовместимости I и П классов может указывать на дрдифферен-цировку опухоли. При этом антигенотрицательные по данным маркерам

Рис. 4. Иммуноморфолэгипеское выявление метастазов рака

молочной железы в регионарных лимфатических узлах. /МКА ИКО-25 к -1/. Ув. х500.

Рис. 5. Единичная опухолевая клетка в гистологическом

срезе лимфатического узла. /МКА ИКО-25/. Ув. х500.

клетки легко узкользают от иммунной заняты оргслизма,.что к проявляется несколько большей частотой прогрессирования заболевания в НЬ А-1" и Н1А -1Г группе больных. С другой стороны, имеются указания на появление новых антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса на опухолях, исходно характеризующихся отрицательным фенотипом по этим маркерам. Механизм такой трансформации можно объяснить как усилением экспрессии молекул антигенов главного комплекса гистосовместимости I и П класса; так и появлением супрессированных в нормальных условиях антигенов НЬ А , что также ведет к подавлению иммунной защиты хозяина за счет активации специфических Т-супрессоров.

В нашей работе отмечался один случай появления Н1А антигенов на плазматических мембранах злокачественных клеток метастазов в регионарных лимфоузлах, тогда как первичнаяоаухоль имела Н1А" фенотип. Однако значение этих факторов до сих пор остается неясным .. и требует дальнейшего изучения.

Несмотря на сьижение уровня экспрессии Н1А-1 и П антигенов в результате химиолучевого воздействия, опухоль тем не менее, сохраняет свои иммуногенные свойства, что и сопровождается реализацией механизма местной противоопухолевой защиты.

При оценке взаимосвязи между фенотипом опухоли и различными клиническими и морфологическими параметрами выявлено, что высокополиморфные опухоли реже экспрессируют НЬА-1 и П класса. Необходимо также отметить, что в антигенотрицательных по этим маркерам группах частота выявления прогрессирования процесса была несколько выше.

Результаты исследования иммунокомпетенгных клеток гистологических срезах рака молочной железы после неоадьюватной химио-лучевой терапии свидетельствуют об участии с различной частотой в местной противоопухолевой реакции, Т-, В-лимфоцитор, плазмо-тов и клеток миеломакрофагального ряда. Показано, что Т-клеточ-ное звено иммунитета принимает участие в реализации защитного эффекта у 1/3 - 1/4 больных (табл.14).

Изучение качественного состава туыорнфильтрупцих лимфоцитов после неоадъюватного химиолучевого лечения редко выявляло В-лимфоциты и макрофаги. Обще-Вклеточный маркер СД-22 обнаружен лишь у 7,7 % больных. В 61,5 % случаев реакция была полностью отрицательной. СД II в+-клетки встречались также в 7,7 % наблюдениях г полное их отсутствие било обнаружено у 26,9%пациентов.

Таблица 14

Типы реакций МКА к Т-клеточным,. общелейкоцитарным и линией неограниченным антигенам в опухоли молочной железы пооие неоадъювактной химиолучевой терапии.

Типы реакций (Отсутствие ! Минимальная ин- ! Умеренная ! Выраженная

антигены ! клеток ! Фильтрация ! инфильтрация I инфильтрация

СД 5 5/26(19,2$) 13/26 (50,0%) 6/26 (23,1%) 2/26 (7,7%)

СД 7 6/26(23,1%) 14/26 (53,8%) 3/26 ( 11,5%) 3/26 (11,5%)

СД 3 17/26(65,4%) 8/26 ( 30,856) 1/26 (3,8%) 0/26

СД 4 10/26(38,5%) 12/26 (46,2%) 3/26 (11,5%) 1/26 (3,8%)

СД 8 8/26 (30,8%) 14/26 (53,9") 4/26 (15,4&) 0/26

ни - I 0 13/26 (50%) 8/26 (30,8%) 5/26 (19,2%)

СД 45 0 13/26 (50%) 7/26 (26,9%) 6/26 (23,1%)

НЬА -Дг СД -38

1/26 (3,8 %) 16/26(61,5%) 5/26 (19,3%) 4/26(15,4%)

4/26 (15,4%) 14/26 (53,®) 5/26 (19,3%) 3/26 ( 11,5*)

8

При оценке взаимосвязи уровня инфильтрации *с различными клиническими параметрами выявлено, что с увеличением размеров первичной опухоли происходит значительное снижение степени выраженности инфильтрации ее иммунокомпетентными клетками и, в первую очередь , Т-лимфоцитами. Кроме того, оказалось, что с увеличением степени фиброза уменьшается интенсивность лимфоплазмоцитарной инфильтрации по большинству маркеров иммунокомпетентных клеток. Вероятно, это связано с механическим затруднением проникновения иммунокомпетентных клеток в зону опухоли.

Также необходимо отметить увеличение частоты обнаружения местных иммунных реакций в группе с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток по сравнению с умеренными и слабыми проявлениями полиморфизма (табл.15). Нельзя исключать, что высокополиморфные опухоли являются более иммуногенными.

Исследования показали7 что метаетазирование рака молочной железы в регионарные лимфоузлы ■ сопровождается снижением уровней инфильтрации опухоли Т-клетками, миеломакрофага,ш и плазмоцита-ми. Причем, наиболее информативной является оценка общего уровня лейкоцитарной инфильтрации по антигенам СД 45 и Н1_.А-1. Наши данные свидетельствуют о снижении лимфоидной инфильтрации опухоли при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах.

Изучение фенотипа опухолевых клеток в метаетических лимфоузлах показало, что метастазы отличаются большей частотой выявления ангигеннегативных случаев по молекулам главного комплекса гисто-совместимости I и П класса.

Исследования особенностей строения лимфатических узлов с наличием или отсутствием метастазов в них позволили выделить 3 типа реакций:

- без изменений (арективные)

- снижение

- гиперплазия (Т-клеточная,плаэыоцитарная и макрофагальная 1

Второй тип реакции (снижение) был наиболее характерен для

СД 22+, СД 8* и СД 25+ субпопуляций, а третий - для СД 38* плазматических клеток и СД II в+- моноцитов/макрофагов. Уровень реакции клеток^лимфатических узлов связан с наличием в них метастазов, ' выявленных гистологическими методами.

При анализе связи между типом реакции регионарных лимфоузлов и различными клиническими параметрами, выявлено,что у больных с' гипер-

Таблица 15

Соотношение степени выраженности инфильтрации опухоли иммуноком-петентными клетками с полиморфизмом опухолевых клеток

Полиморфизм антигены

!

Отсутствует

! Слабый { Умеренный

Выраженный

СД 4й 0/1 66,7%(6/9) 20 % (2/10) 83,3% (5'/6)*

НЬА-1 0/1 66,7%(6/9)' 20 % (2/10) 83,3% (5/6Г

Т-клеточные

СД 5 0/1 44,4%(4/9) ' 0% (0/10 66.7% (4/6)*

СД 7 0/1 33,3^(3/9) 0% 1/10 50 % (3/6)

СД 4 0/1 22,2%(2/9) 0% 1/10 33,3 (2/6)

СД 8 0/1 22,2%(2/9) 0% 1/10 33,3%(2/6)

МиеломакроФагальные <

СД II в 0/1 0/0 10 % (1/10) 16,'?% (1/6)

Активационные

НЬА-Дг 0/1 55,6% (5/9) 10%' (1/10) ' 50% (3/6)

СД 38 0/1 33,3% (3,9) 10% (1/10) 66,'?%) 4/6)*

'*-Р < 0,05

плазией зон лимфоузлов и инфильтрацией по большинству исследуем-мых маркеров, несколько чаще обнаружены признаки прогрессировали заболевания.

Полученные результаты позволяют предположить, что.значительное увеличение частоты обнаружения гиперплазии соответствующих зон лимфоузла и инфильтрации Опухолевых зон в лимфатическом узле, может явиться одним из неблагоприятных прогностических признаков, указывающих на возможность появления отдаленных метастазов.

Б заключение нужно отметить, что неоадъювантная химиолучевая терапия не подавляет местную иммунную реакцию организма. Некоторое снижение уровня инфильтрации опухоли, и метастазов в регионарных лимфоузлах по большинству маркеров можно объяснить не только возможным супрессивным воздействием химиолучевой терапии на иммунологическую защиту организма, но и тем, что наши больные имели изначально распространенный опухолевый процесс. Многими авторами ранее было показано снижение уровня лимфоплаамоцитарной инфильтрации опухоли с увеличением стадии заболевания у нелеченых больных.

Таким образом, неоадъювантная химиолучеЕая терапия на сегодняшний день является мощным видом лечения местнораспростра-ненного рака молочной железы. Существенно увеличивает продолжительность жизни у этой категории больных, являющихся прогностически неблагоприятными. '

ВЫВОДЫ

1. Б комплексном лечении местнораспротсраненного рака молочной челезы неоадъюватная химиолучевая терапия обеспечивает наибольшую продолжительность жизни. Ь-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 69,3 % и 56,5 % соответственно.

2. Улучшить отдаленные результаты лечения местнораспростра-неямсго рака молочной железы позволяет применение неоадъюванг-ной полихимиотерапии. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость была равна соответственно 57,1 % 44,8 %.

3. Максимальные показатели продолжительности жизни наблюдаются при неоадъювантной полихимиотерапии по схеме СМГА и СМРАУ. Общая и безрецидивная 5 и 10 летняя выживаемость при этом составила 61,9, 62,6 % и 62,1 , 62,1 %.

4. Показаниями к проведению химиолучевой терапии являются любые формы и -стадии рака молочной железы, сопровождающиеся отеком кожи с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах, а также узловые формы с множественными метастазами в лимфоузлах. Расщепление лучевой терапии при этом проводится до появления признаков операбельности опухоли. Из схем лекарственной терапии при химиолучевом воздействии наиболее . эффективны \'Ш и СМ Г .

5. Операциями выбора при местнораспространенном раке молочной железы следует считать радикальную мастэктомию с сохранением большей грудной мышцы по Пейти и радикальную мастэктомию с сохранением обеих грудных мышц по Мяддену. 5-лётняя общая и безрецидивная выживаемость при радикальной мастзктомии по Пейти соста- ' вила 69,3 % и 47,7 % соответственно, а при радикальной мастзктомии с сохранением обеих грудных мышц по Маддену 49,8 и 38,6 %.

6. Органосохраняющие операции в объеме радикальной резекции могут быть использованы при узловых формах местнораспространен-ного рака молочной железы после неоадъювантной химиолучевой терапии. Показанием к радикальной резекции является ^2-3^1-2 стаДии> с уменьшением размеров опухоли до 2 и более см по завершению лечения. 5-летняя общая и йззрецидивная продолжительность жизни при этом составила 83,7 % и 71,6 %.

7. При местнораспространенном раке молочной железы у пациенток имеются исходные нарушения иммунного статуса. Основные изменения заключаются в снижении Т-лимфоцитов /по маркерам СД 3, СД 5/, цитотоксических/активированных клеток /СД 38,1^В-1, СД 16, Н1А-Дг /, клеток, экспрессирующих линией неограниченные антигены

Н1А-1, СД 18 /, а также повышанием , частоты лимфоцитов, несущих рецепторы к трансферрину /СД 71/ и интерлейкину - 2 Г СД 25/.

, 8. Неоадъювантная химиолучевая терапия обладает иммуносуп-рессирующим эффектом. В большей мере страдают В-лимфоциты и клетки с рецепторами к интерлейкину-2 и- трансферрину. Более устойчивы к воздействию Т-лимфоциты /СД 3, СД 7/ и клетки, несущие различные активационные маркеры /ЯГ В-1, СД 38, Н1А-1 и НЬА-Дг). Эти изменения носят обратимый характер.

9. Иммуноморфологическое исследование с использованием монок-лональных антител ИК0-25к НМГ<? - I антигену позволяет выявлять единичные раковые клетки в регионарных лимфоузлах, что приводит к установлению истинной распространености опухолевого процесса и рациональному выбору послеоперационной тактики лечения.

Ю.Неоадъювантная химиолучевая терапия сопровождается некоторым снижением местных иммунных реакций в опухоли и регионарных лимфоузлах. Исследования особенностей строения лимфатических узлов после лечения позволили выявить три типа реакций: без изменений /ареактивные/, снижение и гиперплазия /Т-клеточная, плазмоцитарная и макрофагальная/.

11. Под влиянием неоадъювантной лучевой терапии . в режиме крупных фракций, полихимиотерапии и химиолучевого лечения РЭ-статус опухоли уменьшается как в абсолютных цифрах, так и процентах. РП-статус повышается под влиянием лучевой терапии в режиме крупных фракций и лекарственной терапии, либо остается без изменений при химиолучевом воздействии. Смена рецепторного статуса опухоли после лечения происходит в основном за счет РЭ'РП" опухолевых клеток, т.к. они до 65,5 % случаев изменяют свой статус на рецеп-торположительный.

12. Продолжительность жизни больных местнорапространенным раком молочной железы после различных неоадъювантных воздействий зависит от исходного уровня рецепторов стероидных гормонов в опухоли. Концентрация рецепторов прогестерона в опухоли более

50 фмоль/мг белка является менее благоприятной в прогностическом отношении при любом предоперационном лечении.

13. Исследование кинетики роста местнораспространенного рака молочной железы повзрлило выявить преобладание бурного темпа роста. опухоли в 70 % наблюдений.

14. Проведенные морфологические исследования с помощью световой и электронной микроскопии после неоадъювантной химиолуче-вой терапии показали значительную повреждающую способность этого вида лечения, наиболее выраженные при включении в схемы лекарственной терапии адриамицина.

СПИООп. РаЪОТ, 0ПШИК0ВАННУХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Комбинированное лечение распространенных *орм рака молочной железы //Ученые-медики- практическому здравоохранению /кратк. тез.докл.итог.науч.сессии, март 1989г./ -Воронеж, 1989.-С.97-99 /в соавт. с А.Я.Бяликом/.

2. Результаты комбинированного лечения рака молочной железы //Тез.докл.научн-прак. конф.,14 апреля 1989 г.- Липецк, 1989. -С. 68-69. /в соавт. с А.Я.Бяликом, Н.И.Ввдокимовой/.

3. Результаты комбинированного лечения больных операбельным раком молочной железы по данным Воронежского областного онкодис-пансера за,25 лет //Клиника, диагностика и лечение злокачественных новообразований: Сб. тр. - Воронеж, 1989. - Деп. вВШШИ МЗ СССР № Д-18415-С. - С. 50-64 /в соавт. с А.Я.Бяликом, Е.Н.Заполь-ской/.

4. Некоторые иммунологические показатели в лечении рака молочной железы // Акт. вопросы организации медицинской помощи, диагностики и лечения злокачественных новообразований: Тез.5 респ.науч.практ.конф.онкологов. - Уфа, 1990 - С. 117/ в соавт. с А.Я.Бяликом, Т.А.Сербиновой, Т.А.Дрычик/.

5. Способ пластики соска // Изобретательство и рационализация в здравоохранении Воронежской области: Сборник. -Воронеж. - 1990. -С. 105-107/ в соавт. с А.Я.Бяликом/.

6. Способ пластики мелочной железы ротационным лоскутом //Изобретательство и рационализация в здравоохранении Воронежской области: Сборник - Воронеж, 1990. - С.107-108/.

7.Ультразвуковая диагностика заболеваний молочной железы при массовых профилактических осмотрах // Акт. проблемы организации и повышения качества ультразвуковой диагностики опухолей: Материалы Всесоюз.конф.-М.Д990.-С.36-37-. / в соавт.с А.Я.Бяликом, Н.И.Евдокимовой/.

8. Клинические параллели изменений в щитовидной и молочнрЯ железе по данным ультразвуковой диагностики//Акт.проблемы организации и повышения качества ультрзвуковой диагностики опухолей: Материалы Всесоюз.конф.- М., 1990,- С.37-38/в соавт. с А.Я.Бяликом, Н.И.Евдокимовой/.

9. Некоторые итоги комбинированного лечения больных-раком молочной железы по кооперированным программам // Рак молочной железы: Сб.тр.-М.,1991. - С.95-98/в соавт.с А.Я.Бяликом, Д.Я.Поляковым, Н.И.Евдокимовой/.

10. Ранняя диагностика рака репродуктивной сферы // Тез. Всесоюз.симпозиума "Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения",

г.Кострома, 5-6 июня 1991 г.- Л.,-1991. с.12 /в соавт.с А.Я.Бяликом, Я.И.Евдокимовой/.

11. Органосохраняющие операции при раке молочной железы

// Тех.Всесоюзн.симпозиума "Скрининг в раннем выявлении опухолей репродуктивной системы и проведение органосохраняющего лечения",

г. Кострома, 5-6 июня 1991 г. - Л.,1991, - С. 70-71.

12. Сберегательные и органосохраняющие операции при местнорас-пространенном раке молочной железы//Реконструктивная и восстановительная хирургия: Сб. статей/Под ред. В.И, Булынина. - Воронах: Изд-во ВГУ, 1992. - С. 126-129 /в соавт. с В.П. Летягиным, Е.Б.Полевой, А.Я. Бяликом/.

13.Органосохраняющие операции в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной жэлезы//Вестн. ОНЦ АМН России.

- 1992. - Н? 3. - С.54-57 /в соавт с В.П. Летягиным, Е.Б. Полевой, И.В. Поддубной/.

14. Оценка непосредственных и ближайших результатов комплексного лечения местнораспространенного рака молочной жзлезы//Ак-туалькне вопросы онкологии:Сб. науч. тр., посвящ. 15-летию кафедры онкологии АГМИ. - Барнаул, 1992. - С.136-138 /в соавт. с В.П. Летягиным, Е.Б. Полевой, И.В. Поддубной/.

15. Органосохраняющие и функционально щадящие операции в комплексном лечении П б - Ш б стадий рака молочной железы//Акту-аяьные вопросы онкологии: Сб.науч. тр., посвящ. 15-летию кафедры онкологии'АГМИ. - Барнаул, 1992. - С. 133-135 /в соавт. с В.П. Летягиным, Е.Б. Полевой, А.Я. Бяликом/.

16. Влияние сочетанного хишолучевого лечения на рецепторы эстрогенов, прогестерона и эпвдермального фактора роста в опухолях молочной железы//Восстановительные и компенсаторные процессы при лучевой поражении: Тез.докл. 10 науч. конф., нояб. 1992 г.

- СПб, 1992. - C.I09-II0 / в соавт. с З.В. Кузьминой, Е.С. Герш-тейн, В.П. Летягиным, И.В. Поддубной/.

17. Влияние предоперационной лучевой терапии на иммунологическую реактивность больных равом-молочной железы//Восстановитель-ные и компенсаторные процессы при лучевой.поражении:Теэ.докл.

10 науч. кснф., нояб. 1992 г. - СПб, 1992. - C.I48 /в соавт. с A.B. Ишиной, Е.Б. Полевой, В.П. Летягиным/.

18. Оценка непосредственного эффекта предоперационного хими-олучевого лечения П-б - Ш-б стадии' рака молочной железы//Вестн. ОНД АМН России. - 1993. - IP 2 /в печати, в соавт. с В.П. Летягиным, И.В. Поддубной, В.Д. Ермиловой/.

19. Изменение иммунологических показателей в процессе неоа-д"ювантного лечения больных местнораспространеншм раком молочной

железы//Вестн. ОНЦ АМН России. - 1993. /в печати, в соавт. с Е.Е. Полевой, В.И. Купиныи/.

2и. The effect of various patterns of preoperative treatment on receptor status of breast cancer //2 Zurop. Semin. of Chirurg. Oncology.- Lvov, 1992. /in the press, co-authors Y.p. Letyarin, J..V^Poddubnaya, K.A.Ognerubov, Z.V.Kuzmina, 3.3.Ger-shtein/.

2i. Possibilities of or^an-saving surgery in combined treatment of locally advanced breast cancer //2 Europ # yerain. оf Chirurf. Oncology.- Lvov, 1992. /in the press, co-authors V.P.Letyarin, £.B.Polevaya, N.A.Ognerubov, X.V.xOddubnaya/.

ЗАЯВКИ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

1. Устройство для биопсии. Заявка на изобретение Р 5023090/14 от 22.01.92-г. /совм. с А.Я. Бяликом, Н.И. Евдокимовой/.

2. Устройство для пушсционноЯ биопсии. Заявка на изобретение IP 5023617/14 от 3.02.92 г. /совм. с А.Я. Бяликом, Н.И. Евдокимовой/.

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. Способ пластики молочной железы ротационным лоскутом. Удостоверение на рац. предложение IP 15 от 1.04.87 г., выданное Воронежским областным онкодиспансером /совм. с А.Я. Бяликом/.

2. Способ пластики соска. Удостоверение на рац. предложение Р 19 от 6.XI.87 г., выданное Воронежпким областным онкодиспансером /совм. с А.Я. Бяликом/.

3. Модификация разреза при радикальной мастэктомии. Удостоверение на рац. предложение Р 23 от 26.У.88 г., выданное Воронежским областным онкодиспансером /совм. с А.Я. Бяликом/.

4. Устройство для биопсии. Удостоверение на рац. предложение IP 1325 от 15.01.92 г., выданное Воронежским государственным медицинским институтом /совм. с А.Я. Бяликом, Н.И. Евдокимовой/.

5. Способ определения времени удвоения рака молочной железы. Удостоверение на рац. предложение S9 1973 от I3.X.92 г., веданное Воронежским государственным медицинским институтом /совм. с Б.А. Тройниныы/.

6. Способ иммуноморфологичвского выявления метастазов рака молочной железы в регионарных лимфоузлах. Удостоверение на рац. предложение К? 1974 от 5.XI.92 г., выданное Воронежским государственным медицинским институтом /совм. с З.Г. Кадагидзе, H.H. Тупи-цивдм, Е.В. Артамоновой, В.П. Летягиным, И.В. Поддубней/.