Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

Винтизенко, Станислав Игоревич

Диссертации по медицине → Онкология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Винтизенко, Станислав Игоревич Томск 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.14

Автореферат диссертации по медицине на тему Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря

На правах рукописи

ВИНТИЗЕНКО СТАНИСЛАВ ИГОРЕВИЧ

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕМ ЛЕЧЕНИИ МЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 ? Г'-"

Томск - 2009

003477199

Работа выполнена в НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Слонимская Елена Михайловна

Официальные онпоненты: доктор медицинских наук

Афанасьев Сергей Геннадьевич

Ведущая научная организация: ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, г. Москва

нии диссертационного совета Д 001.032.01 при НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии Сибирского отделения РАМН.

доктор медицинских наук, профессор Гудков Александр Владимирович

Защита диссертации состоится «_»

2009 г. в_часов на заседа-

Автореферат разослан

2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Фролова И.Г.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют 2-5% от всех новообразований (Аксель Е.М., 2006). На долю инвазивного рака мочевого пузыря (РМП) приходится около 60% новообразований этой локализации, и до сих пор лечение таких больных остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач онкоурологии (Давыдов М.И., 2006). Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007) стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистзктомии у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% — местные рецидивы опухоли в полости малого таза (Sell A. at. al., 1991; Sternberg C.N., 1995). В связи с этим в последнее время растет число сторонников органосо-храняющего подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолуче-вой терапии (Переверзев A.C. с соавт., 2002; Микич Д.Х., 2005; Карякин О.Б. с со-авт., 2006). Считается, что органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с инвазивным раком, у которых размер солитарной опухоли составляет не более 5 см, новообразование имеет папиллярное строение, отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, нет проявлений гидронефроза, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии (Матвеев Б.П. с соавт., 2002; Попов A.M. с соавт., 2005). Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения показателей выживаемости применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем и режимов как один из важнейших этапов комбинированного лечения (Матвеев Б.П. с соавт., 2003; Фигурин K.M., 2003; Карякин О.Б. с соавт., 2006).

На сегодняшний день хорошо изучено влияние адъювантной химиотерапии. Так, по мнению Русакова И.Г. с соавт., 2003, почти у трети больных РМП она позволяет снизить частоту развития рецидивов, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является тот факт, что химиотерапия выполняется после морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется распространенность процесса и возможный прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена.

В настоящее время интенсивно изучается роль неоадьювантной химиотерапии (НАХТ) в органоеохраняющем лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реим-плантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценке чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) (Матвеев Б.П., 2001; Hagan М.Р. at. al., 2003). Однако результаты НАХТ противоречивы. Некото-

рые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10-15%. другие полаг ают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим и плохим исходом заболевания, следовательно, НАХТ может трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза (Given R.W. at. al., 1995; Sternberg C.N., 2002). Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазив-ным РМП до сих пор нет (Sternberg C.N., 2002; Sherif A. at. al., 2004; Микич Д.Х., 2005; Попов A.M. с соавт., 2005; Карякин О.Б. с соавт., 2006).

Для оценки эффективности НАХТ в мировой практике чаще всего используют светооптическую цистоскопию с множественной биопсией, ультрасоногра-фию, спиральную и магниторезонансную компьютерную томографию (КТ). К особенностям проведения цистоскопии относится тот факт, что это операторзависи-мая методика, при которой тяжело измерить размеры новообразования из-за отсутствия метрической шкалы в окуляре цистоскопа, а также сложно определить наличие и степень опухолевой инвазии. Кроме этого, исследование выполняется в водной среде, где ворсины опухоли находятся в постоянном движении, и потому не всегда представляется возможным получение полноценного статического изображения новообразования для адекватного измерения его размеров.

При использовании КТ визуализируется преимущественно солидный компонент опухоли без ворсинчатых структур, что нередко при интерпретации данных приводит к несоответствию линейных размеров новообразования по результатам цистоскопии и спиральной компьютерной томографии (СКТ) (Paik M.L. at. al., 2000).

С этих позиций становится очевидным, что цистоскопия и СКТ не всегда позволяют оценить истинные размеры новообразования и эффективность проведенного лечения, а потому необходим поиск дополнительных диагностических методов. К таким методам можно отнести локальную аутофлюоресцентную спектроскопию и определение уровня UBC в моче.

Благодаря развитию оптико-волоконной и лазерной техники аутофлюорес-центные (АФ) измерения с поверхности слизистой оболочки мочевого пузыря in vivo стали возможны с 80-х годов прошлого века. Основным достоинством этого метода является возможность в реальном времени in vivo получить информацию о состоянии уротелия в той точке, где пеинвазивным способом производится измерение спектров. В основе метода лежат различия в интенсивности и спектральном составе собственной эндогенной флюоресценции здоровой и опухолевой ткани при их возбуждении лазерным излучением в ультрафиолетовом (УФ) и видимом диапазонах спектра (Чиссов В.И. с соавт., 2003; Georgakoudi I. at. al., 2002; Wong Kee Song L.M. at. al., 2001). В зарубежных исследованиях для возбуждения АФ преимущественно используют лазерные источники с длиной волны генерации в УФ-области спектра 308, 337, 355 и 365 нм, где эффективно возбуждается большинство эндогенных флюорофоров. В то же время практически не изучались возможности АФ-диагностики при возбуждении лазерным излучением в видимой области спектра, которое проникает в уротелий значительно глубже, чем УФ-излучение.

В России такие исследования впервые были проведены с использованием лазерных источников для возбуждения АФ с длиной волны 442 нм и 532 нм. Получены выраженные различия в интенсивности АФ между нормальным и неопла-

зироваиным уротелием. В 77% очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5-20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450-800 нм (Чиссов В.И. с соавт., 2007).

Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ-методов в диагностике переходно-клеточного РМП, и это направление требует дальнейшего развития.

В последние годы в качестве одного из перспективных направлений в диагностике рака мочевого пузыря рассматривается использование опухолевых маркеров. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда зарубежных авторов, эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность — 67-81%, но, что более значимо, и специфичность — 78-90% в отношении диагностики РМП (Mungan N.A. at. al., 2000; Сергеева Н.С. с соавт., 2004; Кадакидзе З.Г. с соавт., 2007). Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток (Маршутина

H.В. с соавт., 2000). Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В исследованиях, проведенных Сергеевой Н.С. с соавт., 2004, было показано, что чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%, а специфичность — 91%. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП, поверхностных и инва-зивных рецидивов (Маршутина Н.В. с соавт., 2000; Babjuk М. at. al., 2002; Шелепова В.М., 2004; Кадакидзе З.Г. с соавт., 2007). При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.

Все вышесказанное и определяет актуальность планируемого исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность ор-ганосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Оценить возможность использования дополнительных диагностических критериев.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии. Провести сопоставление клинических результатов с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухоли.

2. Проанализировать частоту, сроки появления и клинические особенности рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от использования различных режимов системной химиотерапии. Оценить 2-летние результаты лечения — общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость.

3. Определить возможность применения опухолевого маркера UBC в качестве дополнительного критерия оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.

4. Изучить изменения спектральных характеристик в центральных и периферических отделах опухоли на фоне проведения цитостатической терапии. Сопоставить полученные результаты с клинической эффективностью лечения.

5. Разработать комплексный метод оценки непосредственной эффективности не-оадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проведение неоадъювантной химиотерапии по сравнению с адъювантным режимом способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли, увеличению времени до их появления и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания.

Отмечено, что показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6% пациентов наблюдался лекарственный патомор-фоз II степени.

Выявлено, что предоперационная цитостатическая терапия позволяет в 2 раза уменьшить количество органоуносящих операций.

Показана возможность использования 11ВС-теста и локальной аутофлюо-респеитной спектроскопии в качестве дополнительных критериев, позволяющих оценить эффективность предоперационной цитостатической терапии.

Представлено обоснование целесообразности комплексного метода оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, включающего проведение цистоскопического исследования, аутофлюоресцентной спектроскопии опухоли и определение маркера иВС для выбора наиболее адекватной тактики лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря способствует улучшению качества жизни этих пациентов, поскольку расширяет показания к выполнению органосо-храняюших операций и снижает количество органоуносящих хирургических вмешательств.

Предложенный комбинированный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии позволяет более достоверно характеризовать изменения, происходящие в опухоли, и дифференцированно подходить к выбору тактики лечения.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления заболевания и уменьшить количество органоуносящих операций.

2. Определение уровня онкомаркера UBC и выполнение локальной аутофлюо-ресцентной спектроскопии опухолевой ткани на этапах лечения можно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев эффективности не-оадъювантной химиотерапии.

3. Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на шестой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 2005), первом конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2006) первой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2006), заседании областного общества онкологов (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2007), втором конгрессе Российского общества онкоурологов (Москва, 2007), научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Инноватика 2008" (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 23 таблицы и 20 рисунков. Список литературы включает 139 источников, из них 43 — отечественных и 96 — зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 60 больных с мышечно-инвазивным РМП T2a-3bNoMo Gu и 28 пациентов с поверхностным РМП Ta-INoMo G1.3 без признаков регионального и отдаленного метастазирования, находившихся на обследовании и лечении в НИИ онкологии СО РАМН с 2005 по 2009 год. Средний возраст составил 54,5 ± 0,5 года.

В зависимости от варианта проведения химиотерапии больные с мышечно-инвазивным РМП были разделены на две группы. В первую (I) вошли 26 больных, которым проводилось 2 курса системной полихимиотерапии в не-

оадъювантном режиме по стандартной схеме МУАС (метотрексат — 30 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й день, винбластин — 4 мг/м2 в 1-й, 15-й и 22-й день, цисплатин — 70 мг/м2 во 2-й день, доксорубицин — 30 мг/м2 во 2-й день), перерыв между курсами составил 4—6 недель. В последующем этим пациентам выполнялась ТУР мочевого пузыря и еще 2 курса адъювантной химиотерапии по вышеуказанной схеме. Во II группу были включены 34 пациента, у которых лечение начиналось с выполнения ТУР мочевого пузыря с последующим проведением 2 курсов системной полихимиотерапии в адыовантном режиме по схеме МУАС. У всех больных морфологически установлен переходно-клеточный рак с разной степенью дифференциров-ки опухоли. В обеих группах чаще определялись новообразования высокой (I группа — 53,8%, II группа — 52,9%) и умеренной степени дифференцировки (I группа — 34,6%, II группа — 29,4%).

Стадия заболевания устанавливалась согласно международной классификации опухолей мочевого пузыря по системе ТОМ 6-го пересмотра (2002). Большинство пациентов имели местную распространенность процесса, оцениваемую как рТ2Ь№Мо (I группа — 65%, II группа — 56%).

При проведении цистоскопического исследования наиболее часто визуализировались новообразования размерами от 2 см до 5 см. Опухолевое поражение мочевого пузыря более чем у 50% пациентов было представлено единичными узловыми образованиями.

Анализируемые фуппы пациентов были сопоставимы по возрасту, полу, стадии заболевания, характеру роста и степени дифференцировки опухоли.

Для диагностики и оценки местной распространенности РМП выполнялась еветооптическая цистоскопия по стандартной методике с измерением двух максимальных размеров опухоли. Учитывались количество новообразований, характер их роста с обязательным забором биопсийного материала. Исследование биопсий-ного и операционного материала включало определение гистотипа опухоли, степени ее дифференцировки и инвазии, оценку терапевтического патоморфоза после цитостатической терапии.

Дополнительно с целью определения наличия инвазии опухоли мочевого пузыря выполнялась СКТ. Для исключения диссеминации опухолевого процесса проводилось ультразвуковое исследование регионарных лимфоузлов, органов брюшной полости, рентгенологическое исследование легких, сцинтиграфия костей скелета.

Объективная оценка эффекта предоперационного лечения проводилась по окончании 2 курсов химиотерапии по шкале ЯЕС15Т и основывалась на данных УЗИ, СКТ и цистоскопии. В качестве дополнительных диагностических критериев использовались локальная АФ-спектроскопия и определение уровня онкомаркера иВС в моче.

Локальная АФ-спектроскопия выполнялась на компьютеризованной спек-трально-аутофлюоресцентной диагностической установке "Спектр-Кластер". Данное устройство включает в себя лазерный источник излучения мощностью 5 мВт с длиной волны 532 нм для возбуждения флюоресценции, передаваемого по оптоволокну; спектрометр; персональный компьютер с установленным специализированным программным обеспечением. При обнаружении новообразований на слизистой оболочке мочевого пузыря во время проведения цистоскопии в белом свете в указанных участках осуществляли регистрацию максимальной интенсивности

АФ в области основания, в центре, по периферии опухоли и с визуально не измененного уротелия. Регистрация спектров отражения производилась на этапе первичной диагностики и после проведения предоперационной химиотерапии.

Определение уровня онкомаркера UBC в моче выполнено у 54 пациентов (28 — с поверхностным РМП Ta-lNoMo G1.3; 26 — с первичным мышечно-инвазивным РМП T2a-3bNoMo G1.3). Забор мочи осуществлялся до проведения инвазивных процедур. Принцип метода основан на количественном радиометрическом выявлении цитокератинов 8 и 18 в моче с помощью тест-системы UBC, иммуноферментного анализатора методом сэндвича в твердой фазе и иммунохи-мической реакции с эталоном, контролем и опытной пробами, реагирующими одновременно с антителами, связанными в твердой фазе фрагментами 6D7 и 3F3, и антителами, меченными J 125 во время инкубации в пробирках. За норму принято считать показатель UBC от 0 до 12 • 10"4 мкг/мкмоль. Исследование проводилось на этапе первичной диагностики, после проведения предоперационной химиотерапии, а также после окончания лечения один раз в 3 месяца перед контрольными цистоскопическими исследованиями на протяжении 2 лет наблюдения.

Выживаемость рассчитывалась по методу Каплан-Майера. Статистический анализ результатов проводился с использованием программы «Statistica б.О» (StatSoft Inc.).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных инвазнвным раком мочевого пузыря

Анализ непосредственной эффективности НАХТ у 26 больных I группы показал, что ни в одном наблюдении не было получено полной регрессии опухоли. У 11 (42,3%) пациентов отмечена частичная регрессия злокачественного процесса с уменьшением размеров опухоли на 30-70% от исходных. У 13 (50%) больных после 2 курсов лечения новообразования уменьшились менее чем на 20%, что соответствовало стабилизации процесса. Лишь у 2 (7,7%) пациентов, несмотря на проведение цитостатичсской терапии, отмечалось прогрессирование заболевания за счет увеличения размеров опухолевых очагов и их слияния. При изучении зависимости эффективности НАХТ от степени дифференцировки опухоли достоверных различий отмечено не было. Ответ на предоперационное лечение наблюдался у больных с опухолями разной степени злокачественности.

У всех пациентов, получавших НАХТ, при морфологическом исследовании операционного материала после выполнения ТУР в опухолевой ткани определялась выраженность лекарственного патоморфоза. Было отмечено, что из 13 больных, у которых эффект от проведенного лечения был оценен как стабилизация процесса, у 8 (61,5%) пациентов повреждения злокачественных клеток носили незначительный характер и соответствовали I степени патоморфоза. В то время как II степень патоморфоза достоверно чаще наблюдалась при наличии частичной регрессии опухоли: у 7 (63,6%) из 11 пациентов. Эти данные дают основание полагать, что при достижении частичной регрессии опухоли после 2 курсов лечения целесообразно продолжить проведение химиотерапии, и в этом случае можно ожидать увеличение степени повреждения опухолевых клеток.

Анализ частоты, сроков появления н клинических особенностей рецидивов опухоли в зависимости от вида лечения у больных инвазнвным раком мочевого пузыря

При анализе результатов лечения у больных мышечно-инвазивным РМП одним из наиболее значимых моментов является оценка частоты и сроков появления местных рецидивов опухоли. По нашим данным, всего за 2-летний период наблюдения рецидивы РМП были диагностированы у 53,8% пациентов, получавших химиотерапию в предоперационном режиме. В контрольной группе этот показатель был выше и составил 61,8% (р < 0,05) (табл. 1).

Таблица 1

Частота и сроки появления рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от режима проведения химиотерапии

Группы Сроки выявления рецидивов опухоли

0-3 мес. 3-6мес. 6-9мес. 9-12мсс. 12-18мес. 18-24мес. Всего

Количество рецидивов, абс.ч. (%)

1 группа (НАХТ) гг=26 2 (7,8) Гз(11,5) 1 (3,8) 4(15,4) 1 (3,8) 3(11,5) 14 (53,8)

10(38,5) 4(15,3)

11 группа (AXT) п=34 3(8,8) | 5(14,7) 3 (8,8) 5(14,7) 2(5,9) 3 (8,8) 21 (61,8)*

16 (47)* 5(14,8)

* — различия между группами статистически значимы (р<0,05).

В обеих группах пациентов, независимо от режима проведения химиотерапии, большая часть рецидивов опухоли определялась уже на первом году наблюдения. Тем пе менее у больных, получивших НАХТ, местные рецидивы выявлялись реже по сравнению с пациентами, которым проводилась AXT, — в 38,5% и 47% наблюдений соответственно (р < 0,05).

Среднее время появления рецидивов в исследуемой группе составило 10,5 ± 0,5 мес., тогда как в контрольной группе 7,8 ± 0,5 мес. (р<0,05). При изучении клинических особенностей роста рецидивных опухолей в зависимости от вида лечения, каких-либо значимых различий отмечено не было. Так, у больных обеих групп преимущественно выявлялись единичные опухолевые узлы, которые характеризовались поверхностным характером роста новообразования (табл. 2).

Таблица 2

Характеристика рецидивов рака мочевого пузыря у больных исследуемых групп

Характеристика рецидивов Количество больных абс.ч. (%)

I группа (НАХТ) II группа (AXT)

Всего рецидивов 14 (53,8) 21 (61,7) *

Продолженный рост опухоли 1 (7,1) 2(9,5)

Единичный рецидив 10(71,4) 14 (66,7)

Множественный рецидив 4 (28,6) 7 (33,3)

Поверхностный рецидив 9 (64,3) 13 (61,9)

Инвазивный рецидив 5 (35,7) 8(38,1)

Среднее время появления рецидивов (мес.) 10,5 ±0,5 7,8 ± 0,5 *

* — различия между группами статистически значимы (р<0,05).

Отдаленные 2-летние результаты проведенного органосохраняющего лечения у больных инвазнвным раком мочевого пузыря

Анализ отдаленных результатов лечения показал, что 2-летняя безрецидивная выживаемость у больных с предоперационной химиотерапией составила 46,2%, тогда как в группе с AXT она была достоверно ниже — 38,2% (р<0,05) (рис. 1).

100 90 SO 70 60 50 40 30 20 10 0

I группа в- II группа

Омес

Змее бмес

Эмес

12мес 18мес 24мес

Рис. I. Показатели 2-летней безрецидивной выживаемости у больных исследуемых групп

Поскольку все пациенты после проведенного лечения были живы и ни в одном клиническом наблюдении не было выявлено отдаленных метастазов, общая и безметастатическая 2-летняя выживаемость составила 100%.

Больным с рецидивирующим течением заболевания проводились повторные транеуретралыше резекции с последующими курсами внутрипузырной или системной (в зависимости от степени инвазии опухоли) химиотерапии. Однако у ряда пациентов в связи с частым возникновением повторных рецидивов и значительным укорочением сроков между их появлением были определены показания к выполнению радикальной цистэктомии. Так, органоуносящей операции подверглись 5 (14,7%) больных II группы, что более чем в 2 раза превысило количество прооперированных пациентов I группы — 2 (7,7%) больных (р<0,05).

Таким образом, проведение системной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в предоперационном режиме способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста и уменьшить количество выполняемых органоуно-сящих операций.

Исследование иВС-теста в качестве уринологнческого маркера рака мочевого пузыря

В качестве дополнительного метода диагностики первичного и рецидивного РМП, а также для оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии нами были исследованы показатели уровня опухолевого маркера иВС. Следует отметить, что у всех 54 пациентов (26 — с поверхностным и 28 — с мышеч-но-инвазивным РМП) исходно до проведения диагностических процедур было за-

регистрировано стойкое повышение уровня онкомаркера 11ВС в моче от 20,1 ТО"4 мкг/мкмоль до 110,5 • 10"4 мкг/мкмоль (средний уровень (41,3 ± 16,2) ТО"4 мкг/мкмоль)) по сравнению с нормальными значениями. При этом наиболее высокий средний показатель исследуемого онкомаркера (61,1 ± 14,9) 10^ мкг/мкмоль наблюдался у больных с мышечно-инвазивным РМП, а у пациентов с поверхностными новообразованиями он был значимо ниже — (39,4 ± 13,7) ТО'4 мкг/мкмоль (р<0,05). При этом у 50% больных с поверхностными формами заболевания уровень иВС не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП у 89,5% эти значения были выше (табл. 3).

Таблица 3

Распределение первичных больных раком мочевого пузыря в зависимости от характера роста опухоли и уровня иВС

Группы больных Количество больных, абс.ч. (%)

Уровень ЦВС, 10"4 мкг/мкмоль

20-40 40-60 60-80 >80

Поверхностный, п = 28 14(50)* 8(28,6)* 5(17,9)* 1(3,5)*

Инвазивный, п = 26 3(11,5) 9(34,7) И (4У) 3(11,5)

* — различия достоверны между сравтгеаемыми группами (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что маркер может рассматриваться в качестве дополнительного критерия, характеризующего наличие опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря.

При анализе уровня онкомаркера иВС в зависимости от клинической эффективности проведенного лечения было выявлено, что максимальное снижение его значений после проведения 2 курсов НАХТ наблюдалось у больных с частичной регрессией опухоли и составило (24,6 ± 12,5) ТО"4 мкг/мкмоль. У пациентов со стабилизацией процесса этот показатель был несколько выше — (35,1 ± 14,1) ТО"4 мкг/мкмоль. При прогрессировании заболевания уровень иВС, напротив, существенно повышался по сравнению с первоначальными значениями и составил (81,5 ± ± 17,3) ТО"4 мкг/мкмоль (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Зависимость уровня иВС от эффективности лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Эффективность неоадъювантной химиотертш Количество больных, абс.ч. (%) Средний уровень иВС, 10"4 мкг/мкмоль

До лечения После 2 курсов ПАХТ

Частичная регрессия И (42,3) 60,4 ± 14,1 24,6 ±12,5*

Стабилизшшя процесса 13 (50) 68,1 ± 15,4 35,1 ± 14,1 *

Прогрессирование 2 (7,7) 63,7 ± 12,9 81,5 ± 17,3 *

* — различия достоверны сравнительно с исходными значениями (р<0,05).

Следует отметить, что после завершения органосохраняющего лечения у всех пациентов уровень маркера иВС приходил к нормальным значениям.

За 2-летний период динамического наблюдения рецидивы РМП были диагностированы у 19 (67,9 %) пациентов с поверхностным и у 14 (53,8 %) больных с инвазивным РМП. У всех этих больных показатель иВС был выше нормы и зависел, как и у первичных пациентов, от характера поражения стенки мочевого пузыря. Наиболее высокие средние значения онкомаркера ((53,8 и 57,1) ТО"4 мкг/мкмоль) наблюдались у больных с мышечно-инвазивным рецидивом РМП, а наиболее низкие — у пациентов с поверхностными формами новообразования — (22,3 и 24,1) ТО"4 мкг/мкмоль (р<0,05). В то же время средний уровень иВС как поверхностных, так и инвазивных рецидивов опухоли был ниже показателей маркера у первичных больных с соответствующим характером поражения стенки мочевого пузыря (табл. 5).

Таблица 5

Зависимость уровня иВС от характера поражения стенки мочевого пузыря рецидивной опухолью

Показатель Первичный рак мочевого пузыря, поверхностная форма

Исходные значения Поверхностный рецидив, п=12 Инвазивиый рецидив. п~7

Пределы колебаний ШС, 10" мкг/мкмоль 2,4 -10,1 20,1 - 86,3 72,Ъ -106,1

Средшш уровень иВС, 104 мкг/мкмоль 6,3 ± 2,2 22,3 ±12,1* 57,1 ± 16,4*

Показатель Первичный рак мочевого пузыря, шшазивная форма

Исходные значения Поверхностный рецидив, п=8 Инвазивиый рецидив, п=6

Пределы колебаний ШС, 10ч мюг/мкмоль 2,9- 11,3 23,6-91,4 20,5-101,2

Средний уровень иВС, 10'4 мкг/мкмоль 7,5 ± 2,6 24,1 ± 13,2* 53,8 ±15,1*

* — различия при сравнении групп больных с поверхностными и инвазивными рецидивами опухоли достоверны (р<0,05).

Выявлено, что так же, как и при первичном процессе наличие инвазии в стенку мочевого пузыря характеризовалось более высокими показателями иВС. У 60% больных с поверхностными формами заболевания уровень иВС не превышал 40 мкг/мкмоль, тогда как при инвазивном РМП у 92,3% пациентов эти значения были выше (табл. 6).

Таблица 6

Зависимость уровня иВС от характера рецидива опухоли мочевого пузыря

Хфакгер рецидива Количество больных, абс.ч. (%)

Уровень иВС, 10"4 мкг/мкмоль

20-40 40-60 60-80 >80

Поверхностный рецидив, п = 20 12(60)" 5(25)* 3(15) -

Инвазивиый рецидив, п = 13 1 (7,7%) 6(46,1)* 4(30,8)* 2(15,4)

* — различия между группами больных в рамках одного интервала иВС достоверны (р<0,05).

Эти данные подтверждают наши предположения о том, что маркер может служить дополнительным диагностическим критерием, свидетельствующим о наличии опухолевой инвазии в стенку мочевого пузыря.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о возможности использования иВС-теста для определения характера роста как первичной, так и рецидивной опухоли, а также для оценки эффективности НАХТ.

Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе проводимого лечения

В исследовании в качестве дополнительного диагностического метода РМП и оценки эффективности предоперационной цитостатической терапии была использована локальная АФ-спектроскопия. В ходе ее проведения у 26 больных мы-шечно-инвазивным РМП регистрируемые спектры АФ видимого нормального уротелия в разных точках мочевого пузыря располагались в области 550-800 им и имели максимальную интенсивность от 500 до 980 отн.ед. (в среднем 730±15,1 отн.ед.) (табл. 7).

Таблица 7

Показатели локальной спектроскопии при аутофлюоресцентном исследовании нормального уротелия и очагов рака мочевого пузыря

Показатели Спектральные характеристики

Нормальный уротелий Переходно-клеточный рак

Диапазон значений Среднее значение Диапазон значений Среднее значение

Интенсивность АФ, отн.ед. 500 - 980 730 ± 15,1 50 - 300 180 ± 12,6

При цистоскопическом обследовании очагов РМП регистрировались спектры с уровнем интенсивности АФ от 50 до 300 отн.ед (в среднем 180±12,6 отн.ед). Показатели максимальной интенсивности АФ, снятые с опухолевого узла в основании, центре и по периферии, были одинаковыми. А при сравнении спектральных характеристик нормального уротелия выявлены различия, которые заключались в 4-кратном уменьшении средних показателей интенсивности АФ опухоли (рис. 2).

(я

дойна волны, нм

Рис. 2. Спектры аутофлюоресценции in vivo в различных точках нормального уротелия (1) и переходно-клеточного рака (2)

Анализ результатов показал, что изменения спектральных характеристик сопряжены с клинической эффективностью проведенного лечения. Выраженность этих изменений преимущественно отмечалась в периферических отделах новообразований, тогда как в центральных отделах опухоли АФ существенно не менялась. Так, у всех больных с частичной регрессией опухоли было отмечено повышение максимальной интенсивности АФ опухолевой ткани на 10-15% от исходной, которая находилась в диапазоне от 60 до 350 отн.сд. (в среднем 210±9,1 отн.ед.) (рис. 3).

Рис. 3. Спектры аутофлюоресценции ¡n vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при достижении частичной рецессии опухоли

У пациентов со стабилизацией опухолевого процесса после НАХТ этот показатель не отличался от исходного и наблюдался в диапазоне 50-300 отн.ед. (в среднем 180±8,4 отн.ед.) (рис. 4). Наряду с этим, у 2 больных с прогрессирова-нием РМП на фоне проводимого лечения заболевания уровень максимальной интенсивности АФ снизился по сравнению с первоначальными значениями на 20% (рис. 5). Среднее значение показателя составило130±6,8 отн.ед. (табл. 8).

Длина волны, нм

Рис. 4. Спектры аутофлюоресценции in vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при стабилизации процесса

Длина волны, им

Рис. 5. Спектры аутофлюоресценции in vivo переходно-клеточного рака мочевого пузыря на этапах лечения при прогрессировании опухолевого процесса

Таблица 8

Динамика локальных спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в зависимости от эффективности неоадъювантной химиотерапии

Показатели интенсивности АФ Эффект от лечения

Частичная регрессия Стабилизация процесса Прогрессирование

Диапазон значений, отн.ед. 60-350 50-300 30-250

Среднее значение, отн.ед. 210 ± 9,1 180 ±8,4 130 ±6,8

Таким образом, полученные данные позволяют считать возможным использование спектрального метода в качестве дополнительного критерия при оценке непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии.

Разработка алгоритма оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных инвазнвным раком мочевого пузыря

Для осуществления комплексного подхода к оценке эффективности НАХТ был разработан диагностический ачгоритм, позволяющий не только достоверно оценивать эффективность проведенного лечения, но и определять наиболее адекватную терапевтическую тактику (рис. 6).

Очевидно, что стандартные методы диагностики, такие как цистоскопия, УЗИ, СКТ не всегда позволяют оценить истинную эффективность проведенного лечения. В этих случаях в качестве дополнительных диагностических критериев целесообразно применение локальной АФ-снектроскопии и определение уровня иВС в моче.

Так, повышение АФ опухолевой ткани на 15-20% по сравнению с исходными параметрами и снижение уровня иВС в моче в 1,5-2 раза от первоначальных показателей после проведения неоадъювантной химиотерапии следует рассматривать как факторы, подтверждающие наличие частичной регрессии опухоли. Клинически определяемая стабилизация процесса сопряжена с отсутствием каких-либо значительных изменений спектральных характеристик опухоли и уровня

иВС в моче по сравнению с первоначальными значениями. Больным, у которых после лечения наблюдалась частичная регрессия и стабилизация процесса, показана органосохраняющая операция в объеме ТУР мочевого пузыря. В случаях снижения интенсивности АФ новообразования и повышения уровня иВС в моче после предоперационного цитостатического воздействия эффективность проведенного лечения следует расценивать как прогрессирование основного процесса. Таким больным целесообразно выполнение радикального хирургического вмешательства.

Рис. 6. Алгоритм оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и тактики лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Разработанный алгоритм оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии позволяет индивидуально подходить к выбору дальнейшей тактики лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

ВЫВОДЫ

1. Проведение неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволило получить частичную регрессию опухоли у 42,3% пациентов, стабилизация процесса наблюдалась у 50% пациентов. Показатели непосредственной эффективности соотносятся со степенью выраженности терапевтического патоморфоза в опухоли. При достижении частичной регрессии у 63,6% пациентов наблюдался лекарственный патоморфоз II степени.

до их появления (10,5±0,5 мес. и 7,8±0,5 мее.) и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания. Количество органоуносящих операций уменьшилось в 2 раза (7,7% и 14,7% соответственно).

3. UBC-тест может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, свидетельствующего о наличии инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При достижении частичной регрессии отмечается снижение уровня опухолевого маркера по сравнению с исходными значениями с 60,4±14,1 до 24,6±12,5 мкг/мкмоль соответственно (р<0,05).

4. Предоперационная химиотерапия сопровождается изменениями показателей аутофлюоресценции, которые наиболее выражены в периферических отделах опухоли. При прогрессировании процесса отмечено снижение интенсивности свечения по сравнению с исходными значениями (с 180±12,6 до 130±6,8 отн. ед. соответственно), а при частичной регрессии эти показатели возрастают (с 180±12,6 до 210±9,1 отн. ед.), приближаясь к уровню, соответствующему нормальному уроте-лию.

5. Разработанный комплексный метод оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря позволяет более полно охарактеризовать изменения, происходящие в опухолевой ткани, и определить адекватную тактику лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря целесообразно использовать неоадыовантную химиотерапию, которая способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста, сократить число органоуносящих хирургических вмешательств и тем самым улучшить качество жизни этого контингента.

2. Выполнение аутофлюоресцентной спектроскопии и определение UBC-теста могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических методов при оценке распространенности опухолевого процесса и эффективности химиотерапии у больных раком мочевого пузыря.

3. Для более объективной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и выбора адекватной тактики лечения следует использовать комплекс диагностических мероприятий, включающий проведение стандартных (цистоскопия + биопсия, УЗИ, СКТ) и дополнительных (АФ-спектроскопия, UBC-тест) методов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. Винтизенко С.И. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / Е.А. Усынин, H.A. Хурсевич, В.Р. Латыпов, ЗА. Юрмазов, С.И. Винтизенко // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний : материалы VI Всероссийской научно-практической конференции. - М., 2005. - С. 67.

2. Винтизенко С.И. Спектральные характеристики опухолей уротелия у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на фоне цитостатической терапии

[текст] / Е.Л. Усынин, З.А. Юрмазов, М.В. Вусик, Винтизенко С.И. // Материалы

I конгресса Российского общества онкоурологов. - Москва, 2006. - С. 119.

3. Винтизенко С.И. UBC как опухолевый маркер рака мочевого пузыря [текст] /

3.А. Юрмазов, Е.А. Усынин, СЛ. Стуканов, С.И. Винтизенко, H.A. Хурсевич // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы региональной конференции молодых ученых. - Томск, 2006. - С. 74-75.

4. Винтизенко С.И. Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе цитостатической терапии [текст] / С.И. Винтизенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы региональной конференции молодых ученых. - Томск, 2007. С. 25-26.

5. Винтизенко С.И. Применение локальной спектрофотометрии опухолей уроте-лия у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря на фоне цитостатической терапии [текст] / М.В. Вусик, В.А. Евтушенко, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, С.И. Винтизенко // Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул : материалы 8-й международной конференции. - Томск, 2007. - С. 73.

6. Винтизенко С.И. Спектроскопический мониторинг как критерий эффективности цитостатической терапии [текст] / Е.А. Усынин С.И., Винтизенко // Материалы

II конгресса Российского общества онкоурологов. - М., 2007. - С. 107-108.

7. Винтизенко С.И. UBC как критерий эффективности цитостатической терапии рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, C.JI. Стуканов // Материалы II конгресса Российского общества онкоурологов. -Москва, 2007. - С. 108.

8. Винтизенко С.И. Оценка спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе цитостатической терапии [текст] / С.И. Винтизенко // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы

III региональной конференции молодых ученых. - Томск, 2008. - С. 28-29.

9. Винтизенко С.И. Спектры аутофлюоресценции биологических тканей как критерий оценки эффективности лекарственного лечения уротелиальных опухолей мочевого пузыря [текст] / Е.А. Усынин, М.В. Вусик, С.И. Винтизенко, З.А. Юрмазов // Инноватика 2008 : сборник IV научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых. - Томск, 2008. - С. 58.

10. Винтизенко С.И. Роль неоадъювантной полихимиотерапии в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.А. Усынин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии : материалы IV региональной конференции молодых ученых. - Томск, 2009.-С. 40-41.

11. Винтизенко С.И. Неоадъювантная химиотерапия в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин, З.А. Юрмазов, H.A. Хурсевич // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 2 (32). - С. 21-24.

12. Винтизенко С.И. Использование UBC-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря [текст] / С.И. Винтизенко, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин, C.JI. Стуканов // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. -№2(8).- С. 113-117.

13. Винтизенко С.И. Неоадъювантная полихимиотерапия в органосохранном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря текст] / С.И. Винтизенко, Е.М. Слонимская, Е.А. Усынин // Современная онкология: достижения и

перспективы развития : Российская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии. - Томск, 2009. - С. 42.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АФ - аутофлюоресценция АХТ - адъювантная химиотерапия НАХТ - неоадъювантная химиотерапия нм - нанометры

отн. ед. - относительные единицы

РМП - рак мочевого пузыря

СКТ - спиральная компьютерная томография

ТУР - трансуретральная резекция

УЗИ - ультразвуковое исследование

УФ - ультрафиолет

G - степень дифференцировки опухоли

UBC - urinary bladder cancer

Тираж 100. Заказ 872. Формат 60x84/16. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (8-3822)533018.

Оглавление диссертации Винтизенко, Станислав Игоревич :: 2009 :: Томск

Список используемых сокращений.

Введение.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Хирургическое лечение мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.2. Химиотерапия в лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.

1.3. Использование ЦВС в качестве опухолевого маркера рака мочевого пузыря.

1.4. Аутофлюоресценция в комплексной эндоскопической диагностике рака мочевого пузыря.

Глава II. Материалы и методы

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Инструментальные методы исследования.

2.3. Методика проведения локальной аутофлюоресцентной спектроскопии.

2.4. Методика проведения ЦВС-теста.

2.5. Методика выполнения трансуретральной резекции мочевого пузыря.

2.6. Морфологическое исследование материала.

2.7. Оценка эффективности неоадъювантной-химиотерапии.

2.8. Методы статистической обработки полученных результатов.

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Оценка непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.2. Анализ частоты, сроков появления и клинических особенностей рецидивов опухоли в зависимости от вида лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.3. Отдаленные 2-летние результаты проведенного органосохранного лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

3.4. Исследование ЦВС-теста в качестве уринологического маркера рака мочевого пузыря.

3.5. Динамика спектральных характеристик опухолевой ткани мочевого пузыря в процессе проводимого лечения.

3.6. Разработка алгоритма оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

Введение диссертации по теме "Онкология", Винтизенко, Станислав Игоревич, автореферат

В структуре онкологической заболеваемости опухоли мочевого пузыря составляют 2-5% от всех новообразований. Заболеваемость раком мочевого пузыря (РМП) постоянно растет. Ежегодно в мире данной патологией заболевают более 330 тыс. человек. За последние 10 лет прирост больных РМП в России составил 58,6%. Летальность в течение первого года с момента установления диагноза составляет около 30%. В России ежегодно от РМП умирают свыше 7000 человек [1,4,5,11,41].

На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 60% новообразований этой локализации, и до сих пор лечение таких больных остается одной из наиболее сложных и нерешенных задач онкоурологии [97]. Это касается, прежде всего, выбора объема оперативного вмешательства.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2007), стандартным методом лечения мышечно-инвазивного РМП считается радикальная цистэктомия с деривацией мочи в сегмент кишечного тракта [2,5,17,54]. Несмотря на значительный объем оперативного вмешательства, в течение двух лет после радикальной цистэктомии у 50% больных появляются отдаленные метастазы, а у 25% местные рецидивы опухоли в полости малого таза. В связи с этим в последнее время растет число сторонников органосохраняющего подхода в лечении инвазивного РМП с использованием химиолучевой терапии [13,14,30,127]. Считается, что органосохраняющее лечение может быть предложено пациентам с мышечно-инвазивным раком, у которых размер солитарной опухоли составляет не более 5 см, новообразование имеет папиллярное строение, отсутствуют регионарные и отдаленные метастазы, нет проявлений гидронефроза, предполагается «видимое» полное удаление новообразования с помощью трансуретральной резекции (ТУР), а также при полной регрессии опухоли после индукционной химиотерапии [5,6,21,27,31,113]. Для снижения риска развития местного рецидива опухоли и отдаленных метастазов, с целью увеличения показателей выживаемости применяют системную лекарственную терапию с использованием различных схем (СМУ, МУАС, ОС и др.) и режимов, как один из важнейших этапов комбинированного лечения [14,21].

На сегодняшний день хорошо изучено влияние адъювантной химиотерапии. Так, по мнению Болотиной И.В. с соавт., (2007), почти у трети больных РМП она позволяет снизить частоту развития рецидивов, отодвинуть сроки их появления и увеличить продолжительность жизни. Основным преимуществом этого вида лечения является то, что химиотерапия выполняется послё морфологического исследования удаленного препарата. Следовательно, наиболее точно определяется распространенность процесса и возможный прогноз заболевания. К серьезному недостатку послеоперационной химиотерапии следует отнести отсутствие контроля за ее эффективностью, поскольку опухоль, по реакции которой можно было бы судить о действенности лечения, уже удалена.

В настоящее время интенсивно изучается роль неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) в органосохраняющем лечении инвазивных форм РМП. Предоперационная химиотерапия имеет ряд преимуществ, которые заключаются в возможности уменьшения размеров опухоли, снижении способности опухолевой ткани к реимплантации во время ее фрагментации при ТУР мочевого пузыря, оценке чувствительности опухоли на проводимое лечение (можно добиться полной регрессии новообразования или прекратить лечение ввиду нечувствительности) [19,59,78]. Однако результаты НАХТ противоречивы. Некоторые авторы считают, что она улучшает показатели выживаемости на 10-15%, другие полагают, что результаты НАХТ позволяют только выделять группы больных с хорошим и плохим исходом заболевания, следовательно, НАХТ может трактоваться лишь как дополнительный фактор прогноза [46,76,77,83]. Изучение литературных данных показывает, что единой точки зрения в отношении целесообразности проведения НАХТ у больных инвазивным РМП до сих пор нет [105,107,108].

Для оценки эффективности НАХТ в мировой практике чаще всего используют светооптическую цистоскопию с множественной биопсией, ультрасонографию (трансабдоминальную, трансректальную, трансвагинальную), спиральную и магниторезонансную компьютерную томографию (КТ). К особенностям проведения цистоскопии относиться тот факт, что это оператор-зависимая методика, при которой тяжело измерить новообразования из-за отсутствия метрической шкалы в окуляре цистоскопа, а также сложно определить наличие и степень опухолевой инвазии. Кроме этого, исследование выполняется в водной среде, где ворсины опухоли находятся в постоянном движении, и потому не всегда представляется возможным получение полноценного статического изображения новообразования для адекватного измерения его размеров.

С этих позиций становится очевидным, что цистоскопия и СКТ не всегда позволяют оценить истинные размеры новообразования и эффективность проведенного лечения, а потому необходим поиск дополнительных диагностических критериев [58,112,113]. К таким методам можно отнести локальную аутофлюоресцентную спектроскопию и определение уровня ЦВС в моче.

По данным зарубежной литературы изучение возможностей использования фотодинамической диагностики и терапии в онкологии проводится с 1984 года. В основе феномена аутофлюоресцентной диагностики лежат различия в спектрах аутофлюоресценции (АФ) между нормальными тканями и злокачественными опухолями.

Основным достоинством этого метода является возможность в реальном времени in vivo получить информацию о состоянии уротелия в той точке, где производятся измерения спектров неинвазивным способом.

В зарубежных исследованиях для возбуждения АФ преимущественно используют лазерные источники с длиной волны генерации в УФ-области спектра 308, 337, 355 и 365 нм, где эффективно возбуждается большинство эндогенных флюорофоров. В то же время практически не изучались возможности АФ-диагностики при возбуждении лазерным излучением в видимой области спектра, которое проникает в уротелий значительно глубже, чем УФ-излучение.

В России такие исследования впервые были проведены в МНИОИ им. П.А. Герцена, где для возбуждения АФ использовались лазерные источники с длиной волны 442 нм и 532 нм и получены выраженные различия в интенсивности АФ между нормальным и неоплазированным уротелием. В 77% очагов переходно-клеточного РМП регистрировались резкие (в 5-20 раз) падения интенсивности АФ в спектральном диапазоне 450-800 нм [39]. Опубликованные результаты свидетельствуют о значительном потенциале АФ-методов в диагностике переходно-клеточного РМП, и это направление требует дальнейшего развития.

В последние годы в качестве одного из перспективных направлений в диагностике РМП рассматривается использование опухолевых маркеров. Повышение информативности маркерных исследований при РМП стало возможным благодаря выявлению в моче растворимых фрагментов цитокератинов и созданию ряда новых тест-систем: ТПА (тканевой полипептидный антиген), CYFRA21.1 (цитокератин 19), UBC (цитокератин 8 и 18) и других. По данным ряда авторов эти маркеры продемонстрировали не только достаточно высокую чувствительность

67-81%, но, что более значимо, и специфичность - 78-90% в отношении диагностики РМП [13,32,55,103]. Цитокератины представляют собой белки промежуточных филаментов цитоскелета эпителиальных клеток, количество которых повышается при злокачественной трансформации клеток [18]. Особый интерес представляет опухолевый маркер UBC (urinary bladder cancer). В исследованиях, проведенными Сергеевой Н.С. с соавт., (2004), было показано, что чувствительность UBC для выявления РМП составила 72%, а специфичность - 91% [32]. Большинство онкоурологов рекомендуют использовать онкомаркер UBC для выявления первичного РМП [13,18,43,53]. При этом единой точки зрения в отношении применения этого онкомаркера для оценки эффективности и контроля за проведенным лечением на сегодняшний день нет.

Все вышесказанное и определяет актуальность планируемого исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить влияние неоадъювантной полихимиотерапии на эффективность органосохраняющего лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Оценить возможность использования дополнительных диагностических критериев.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить непосредственную эффективность неоадъювантной химиотерапии. Провести сопоставление клинических результатов с выраженностью лекарственного патоморфоза в опухоли.

2. Проанализировать частоту, сроки появления и клинические особенности рецидивов опухоли у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в зависимости от использования различных режимов системной химиотерапии. Оценить 2-летние результаты лечения - общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость.

3. Определить возможность применения опухолевого маркера ЦВС в качестве дополнительного критерия оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии.

5. Разработать комплексный метод оценки непосредственной эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что у больных с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря проведение неоадъювантной химиотерапии по сравнению с адъювантным режимом, способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли, увеличению сроков до их появления и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания.

Показана возможность использования ИВС-теста и локальной аутофлюоресцентной спектроскопии в качестве дополнительных критериев, позволяющих оценить эффективность предоперационной цитостатической терапии.

Представлено обоснование целесообразности комплексного метода оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря, включающего проведение цистоскопического исследования, аутофлюоресцентной спектроскопии опухоли и определение маркера ЦВС для выбора наиболее адекватной тактики лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведение неоадъювантной химиотерапии в комбинированном лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря способствует улучшению качества жизни этого контингента пациентов, поскольку расширяет показания к выполнению органосохраняющих операций и снижает количество органоуносящих хирургических вмешательств.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

2. Определение уровня онкомаркера ЦВС и выполнение локальной аутофлюоресцентной спектроскопии опухолевой ткани на этапах лечения можно использовать в качестве дополнительных диагностических критериев эффективности неоадъювантной химиотерапии.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены: на первой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2006), заседании областного общества онкологов (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2007), четвертой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Инноватика 2008" (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых . "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2009).

Фрагменты работы представлены в материалах: шестой Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний" (Москва, 2005), первого конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2006), первой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы 1 экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2006), 8-ой международной конференции "Импульсные лазеры на переходах атомов и молекул", (Томск, 2007), второй региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2007), второго конгресса Российского общества онкоурологов (Москва, 2007), четвертой научно-практической конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Инноватика 2008" (Томск, 2008), третьей региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2008), четвертой региональной конференции молодых ученых "Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии"

Томск, 2009), Российской научно-практической конференции, посвященной 30-летию НИИ онкологии СО РАМН (Томск, 2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, в том числе статей в рецензируемых и рекомендованных ВАК изданиях — 2, сделаны 2 заявки на изобретение "Способ оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии рака мочевого пузыря".

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержит 24 таблицы и 24 рисунка. Список литературы включает 139 источников, из них 43 -отечественных и 96 - зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Неоадъювантная химиотерапия в органосохраняющем лечении мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря"

выводы

2. Использование системной химиотерапии в предоперационном периоде по сравнению с адъювантным режимом способствует достоверному снижению количества рецидивов опухоли (53,8% и 61,8% соответственно), увеличению времени до их появления (10,5±0,5 мес. и 7,8±0,5 мес.) и продолжительности жизни без признаков местного проявления заболевания. Количество органоуносящих операций уменьшилось в 2 раза (7,7% и 14,7% соответственно).

3. ЦВС-тест может рассматриваться в качестве дополнительного диагностического маркера, свидетельствующего о наличии инвазивного характера роста опухоли, а также для оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии. При достижении частичной регрессии отмечается снижение уровня опухолевого маркера по сравнению с исходными значениями с 60,4±14,1 до 24,6±12,5 мкг/мкмоль соответственно (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении органосохраняющего лечения у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря целесообразно использовать неоадъювантную химиотерапию, которая способствует снижению количества рецидивов опухоли, позволяет отодвинуть сроки их появления, соответственно увеличить продолжительность жизни без признаков местного проявления опухолевого роста и сократить число органоуносящих хирургических вмешательств

2. Выполнение аутофлюоресцентной спектроскопии и определение ЦВС-теста могут быть использованы в качестве дополнительных диагностических методов при оценке распространенности опухолевого процесса и эффективности химиотерапии у больных раком мочевого пузыря.

2. Для более объективной оценки эффективности неоадъювантной химиотерапии и выбора адекватной тактики лечения следует использовать комплекс диагностических мероприятий, включающий проведение стандартных (цистоскопия + биопсия, УЗИ, СКТ) и дополнительных (АФ-спектроскопия, ИВС-тест) методов.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Винтизенко, Станислав Игоревич

1. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России Текст. / Е.М. Аксель // Онкоурология. 2005. — №1. - С. 3-9.

2. Аль-Шукри С.Х. Радикальная цистэктомия при раке мочевого пузыря Текст. / С.Х. Аль-Шукри, Б.К. Комяков, А.И. Горелов, А.Ю. Прохожев // II Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ: Материалы конференции. — Обнинск, 1997. -С. 8-9.

3. Аль-Шукри С.Х. Опухоли мочеполовых органов: Руководство для врачей Текст. / С.Х. Аль-Шукри, В.Н. Ткачук. СПб.: «Питер», 2000. - 309 с.

4. Аполихин О.И. Состояние урологической заболеваемости в Российской Федерации по данным официальной статистики Текст. / О.И. Аполихин, Е.П. Какорина, A.B. Сивков // Урология. 2008. -№ 3. — С. 3-9.

5. Арзуманов A.A. Гемзар в комбинации с цисплатином в терапии инфильтративных форм рака мочевого пузыря Текст. / A.A. Арзуманов // Современная онкология. — 2004. Т. 6. — № 1. С. 3031.

6. Блинов H.H. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 6-е издание Текст. / H.H. Блинов. СПб.: Изд-во «Питер», 2003. - 345 с.

7. Болотина Л.В. Инвазивный рак мочевого пузыря: современные подходы к лечению Текст. / Л.В. Болотина, И.Г. Русаков //

8. Российский онкологический журнал. 2007. - № 6. - С. 47-51.

9. Галеев Р.Х. Илеоцистопластика при раке мочевого пузыря Текст. / Р.Х. Галлеев // II Всероссийская научная конференция с участием стран СНГ: Материалы конференции. Обнинск, 1997. — С. 20-21.

10. Галеев Р.Х. Функция артифициального кишечного мочевого пузыря Текст. / Р.Х. Галеев, И.М. Гайнетдинов // Урология и нефрология. — 1993. -№ 2.-С. 35-37.

11. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ Текст. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. // Вести РОНЦ им. H.H. Блохина, РАМН. 2006. - № 17. - С. 111-132.

12. Давыдов М.И. Тактика оперативного лечения при местно-распространенных опухолях органов малого таза с поражением мочевого пузыря Текст. / М.И. Давыдов, Т.С. Одарюк, М.И. Нечушкин и др. // Онкоурология. — 2006. №2. — С. 26-30.

13. Кадакидзе З.Г. Опухолевые маркеры в современной клинической практике Текст. / З.Г. Кадакидзе, В.М. Шелепова // Вестник московского онкологического общества. 2007. — №1. - С. 56-59.

14. Карякин О.Б. Неоадъювантная химиотерапия рака мочевого пузыря: за и против Текст. / О.Б. Карякин, A.M. Попов // Онкоурология. — 2006.-№ 2-С. 31-34.

15. Красный С.А. Результаты лечения больных раком мочевого пузыря с метастазами в регионарных лимфоузлах Текст. / С.А. Красный, О.Г. Суконко, А.И. Ролевич // Онкоурология. — 2007. №3. - С. 3541.

16. Лакин Г.Ф. Биометрия Текст. / Г. Ф. Лакин. М.Ж Изд-во «Высшая школа», - 1980. - 293с.

17. Лопаткин H.A. Радикальное лечение инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / H.A. Лопаткин, С.П. Даренков, И.В. Чернышев // Урология. -2003. №4. - С. 3-8.

18. Маршутина H.B. Оценка новых опухолевых маркеров TAG12, СА242 и UBC у онкологических больных Текст. / Н.В. Маршутина, Н.С. Сергеева, И.В. Стороженко // V Всероссийский съезд онкологов: материалы конференции. — Казань, 2000. — С. 190—191.

19. Матвеев Б.П. Рак мочевого пузыря Текст. / Б.П. Матвеев, K.M. Фигурин. М:: Изд-во «Вердана», - 2001. - 243 с.

20. Матвеев Б.П. Результаты оперативного лечения больных раком мочевого пузыря, Текст. / Б.П. Матвеев, K.M. Фигурин // Урология и нефрология. 1997. - № 2 - С. 2-28:

21. Матвеев Б.П. Результаты органосохроняющей терапии инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / Б.П. Матвеев, K.Mi Фигурин, А.Т. Токтомушев // Урология. 2002. - № 3 - С. 3-5.

22. Матвеев Б.П. Клиническая онкоурология Текст. / Б.П. Матвеев М., -2003.-257 с.

23. Матвеенко A.A. Цитодиагностические критерии прогрессии рака мочевого пузыря Текст. / A.A. Матвеенко // V Всероссийский съезд онкологов: Материалы конференции. Казань, - 2000. — С. 340-342.

24. Мационис А.Э. Поверхностный рак мочевого пузыря. Роль патолога Текст. / А.Э. Мационис, A.A. Матвеенко, JI.A. Медведева, Ю;Т. Ягубянц Н IV Всероссийская онкологическая конференция: Материалы конференции. Москва, -2001. - С. 30-38.

25. Меньшиков В.В. Качество клинических лабораторных исследований Текст. / В.В. Меньшиков М., 2002. - 159 с.

26. Митряев Ю.И; Уретеросигмостомия после радикальной цистэктомии в комбинированном, лечении рака' мочевого пузыря: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Ю.И. Митряев Москва, 1996. - 24 с.

27. Микич Д.Х. Органосохраняющее лечение при инвазивном раке мочевого пузыря Текст. / Д.Х. Микич // Онкоурология. — 2005. № 2. -С. 27-31.

28. Морозов A.B. Замещение мочевого пузыря сегментом кишечникаортотопическая реконструкция мочевого пузыря) Текст. / A.B. Морозов, М.И. Антонов, К.А. Павленко // Урология и нефрология. — 2000.-№3.-С. 17-22.

29. Переверзев A.C. Опухоли мочевого пузыря Текст. / A.C. Переверзев, С.Б. Петров. Харьков.: Изд-во «Факт», — 2002. — 303 с.

30. Переверзев A.C. Лечение рака мочевого пузыря Текст. / A.C. Переверзев, С.Б. Петров, М., -2002. 189 с.

31. Попов А.М. Органосохраняющее лечение инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / A.M. Попов, О.Б. Карякин // Российский онкологический журнал. 2005. - № 3. - С. 49-52.

32. Сергеева Н.С., Родина И.А., Русаков И.Г. и др. Исследование UBC-антигена как возможного уринологического маркера рака мочевого пузыря Текст. / Н.С. Сергеева, И.А. Родина, И.Г. Русаков и др. // Российский онкологический журнал. 2004. — № 1. — С. 30-33.

33. Сергиенко В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях Текст. / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. — М.: Изд-во «гэотар-мед», 2001. - 256 с.

34. Сидоров В.А. Инвазивный рак мочевого пузыря. Хирургическое лечение: Автореф. дис. докт. мед. наук / В.А. Сидоров. — М., 2004. -20 с.

35. Ткачук В.Н. Результаты цистэктомии в зависимости от стадии инвазивного рака мочевого пузыря Текст. / В.Н. Ткачук, Б.К. Комяков, А.И. Новиков // Материалы Конференция рак мочевого пузыря: Материалы конференции. Ростов-на-Дону, -1998. - С. 9192.

36. Тоначева О.Г. Комплексное лечение рака мочевого пузыря Текст. / О.Г. Тоначева, Ю.А. Дыхно, Н.В. Медведева // Конференция "Рак мочевого пузыря": Материалы конференции. Ростов-на-Дону, - * 1998-С. 92-93.

37. Хабалов Р.В., Матвеев Б.П. Лечение и прогноз больных переходноклеточным раком мочевого пузыря с метастазами' в регионарные лимфоузлы Текст. / Р.В. Хабалов, Б.П. Матвеев // Онкоурология. 2007. - №4. - С. 30-35.

38. Чиссов В.И. Исследование лазериндуцированной аутофлюоресценции нормального и.неоплазированного уротелия in vivo Текст. / В.И. Чиссов, В.В. Соколов, H.H. Булгакова и др. // Российский онкологический журнал. -2007. № 6. - С. 18- 24.

39. Чиссов В.П. Текст. / В.П. Чиссов, В.В. Соколов, И.И. Жаркова и др. // пауч.-практ. конф. Северо-Западного региона России "Лазерные и информационные технологии в медицине XXI": Материалы конференции. Санкт-петербург, - 2001. - С. 513- 514.

40. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2005 году Текст. / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. М., - 2006. - 135с.

41. Шаплыгин Л.В. Радикальная цистэктомия в лечении инвазивного рака мочевого пузыря. Текст. / Л.В. Шаплыгин, Н.В: Ситников, Д.В. Фурашов и др. // Военно-медицинский журнал. 2003. - № 12. -С. 43—46.

42. Шелепова В.М. Клиническое значение определения растворимого фрагмента цитокератина 19 Cyfra 21-1. Текст. / В.М. Шелепова // Лаборатория. - 2004. - № 2. - С. 3-6.

43. Abol-Enein Н., El-Mekresh М., El-Baz М. et al. // Br. J. Urol. 1997. -Vol. 80, Suppl. 2: P. 49. - Abstr. 191.

44. Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration // Eur. Urol.2005.-Vol. 48.-P. 189-201.

45. Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration // Lancet. — 2003.-Vol. 361.-P. 1927-1934.

46. Advanced Bladder Cancer (ABC) Metaanalysis Cjllaboration. Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: update of a systematic review and meta-analysis of individual patient data. // Eur. Urol. 2005. - Vol. 48(2). - P. 202-205.

47. Alfano R.R., Tata D.B., Tomashefsky P. et al. // IEEE Quantum Electron. 1984. - Vol. 20. - P. 1507-1511.

48. Amiing C.L. Radical cystectomy for stages Ta, Tis, and T1 transitional cell carcinoma of the bladder Text. / C.L. Amiing, J.B. Thrasher, H.A. Frazier et al. //J. Urol. -1994. Vol.151. - Vol. 1. - P. 31-36.

49. Anidjar M., Cussenot O., Blais J. et al. // J. Urol. (Baltimore). 1996. -Vol. 155.-P. 1771-1774.

50. Arias F. Chemoradiotherapy for muscule invading bladder carcinoma. Final report of a single institutional organ-sparing program Text. / F. Arias, M.A. Dominguerz, E. Martinez et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phis. 2000. - Vol. 47(2). - P. 373-378.

51. Baert L„ Berg R., Van Damme B. et al. // Urology. 1993. - Vol. 41. -P. 322-330.

52. Bajorin D.F. Perioperative Chemotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer Text. / D.F. Bajorin // ASCO Educational Book 2006. 42nd Annual Meeting, 2006. P. 271-273.

53. Bartoletti R. Early diagnosis and monitoring of superficial transitional cell carcinoma by microsatellite analysis on urine sediment Text. / R.

54. Bartoletti R, M. Dal Canto et al. // Urology. 2004. - Vol. 64. - № 6. -P. 1121-1126.

55. Bass P., Pagano F., Pappagallo G. et al. // Eur. Urol. 1998. - Vol. 33. -P. 142. — Abstr. 567.

56. Black P.C. Neoadjuvant chemotherapy for bladder cancer Text. / P.C. Black, G.A. Brown, H.B. Grossman, C.P. Dinney // World Journal of Urology. 2006. - Vol. 24. - № 5. P. 531-542.

57. Brauers A. Epidemiology and biology of human urinary bladder cancer Text. / A. Brauers, G. Jakse // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. -Vol. 126.-P. 575-583.

58. Cervec J. Invasive bladder cancer: our experience with bladder sparing approach Text. / Cervec J. et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phis. 1998. -Vol. 41(2).-P. 273-278.

59. Chang S.S. Radical cystectomy is safe in elderly patients at high risk Text. / S.S. Chang, G. Alberts, M.S. Cookson, J.A. Jr. Smith. // J. Urol. -2001.-Vol. 166.-P. 938-941.

60. Chen W.C. Concurrent cisplatin, 5-fluorouracil, leucovorin, and radiotherapy for invasive bladder cancer Text. / W.C. Chen, C.C. Liaw, C.K. Chuang et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol. 56. P - 726-733

61. Cortesi E. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 14. - P. 237. -Abstr. 623.

62. Curotto A., Martorana G., Venturini M. et al. // Urology. 1992. - P. 489-493.

63. Dai G. Development of bladder cancer chemoprevention Text. / G. Dai, X. Wang // Wei. Sheng. Yan. Jiu. 2003. - Vol. 32. - P. 159-162.

64. D'Hallewin M.A., Baert L., Vanherzeele H. // 11 Acta Urol. Belg. -1994.-Vol. 62.-P. 49.

65. D'Hallewin M.A:, Bezdetnaya L., Guillemin F. // Eur. Urol. 2002. -Vol. 42.-P. 417-425.

66. Donat S.M. Methotrexate, vinblastine, doxorubicin and .cisplatin chemotherapy and cystectomy for unresectable bladder cancer Text. / S.M. Donat, H.W. Herr, D.F. Bajorin et al. // J.Urol. 1996. - Vol. 156. -P: 368-371.

67. Dunst J. Organ-sparing treatment in muscle-invasive, bladder cancer Text. / J. Dunst, A. Diestelhorst, R. Kuhn et al. Strahlenther Onkol. -2005. -Vol. 181. P. 632-637.

68. Elmajian D.A. The Knock ileal neobladder: updated experience in 295 male patients Text. / D.A. Elmajian, J.R. Stain, D. Esrig, J.A. Freeman etal.// J.Urol. 1996. -Vol. 156.-N3.-P. 920-925.

69. Fellin G. Combined chemotherapy and radiation with selective organ preservation for muscle-invasive bladder carcinoma: A single institution phase II study Text. / G. Fellin., U. Graffer, A. Bolner et al // Br. J. Urol. 1997. - Vol. 80. - P. 44-49.

70. Georgakoudi I. NAD(P)H and collagen as in vivo quantitative fluorescent biomarkers of epithelial precancerous changes Text. / I. Georgakoudi, B.C. Jacobson, M.G. Muller et al. // Cancer Res. 2002. -Vol. 62.-P. 682-687.

71. Given R.W. Bladder-sparing multimodality treatment of muscle-invasive bladder cancer: A five-year follow-up Text. / R.W. Given, J.T. Parsons, D. McCarley et al. // Urology. -1995. Vol. 46. P. 499-504.

72. Grossman H.B., Natale R.B., Tangen C.M. et alr. // N. Engl. J. Med. -2003. Vol. 349. - P. 859-866.

73. Hautmann R.E. Neobladder with prostatic capsule and seminal-sparing cystectomy for bladder cancer: A step in the wrong direction Text. / R.E. Hautmann, G.P. Stein. // Urol. C. Un. North Am. 2005. - Vol. 32(2).-P. 177-85.

74. Hall R. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 21'. - P. 178a: -Abstr. 710.

75. Herr H.W., Neoadjuvant chemotherapy and'bladder sparing^ surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome Text. / H.W. Herr, D.F. Bajorin, H.I. Scher // J. Clin. Oncol. -1998. Vol. 16. -P. 1298-1301.

76. Herr H.W. Defining optimal therapy for, muscle invasive bladder cancer

77. Text. / H.W. Herr, Z. Dotan, S.M. Donat, D.F. Bajorin // J. Urol. -2007.- Vol. 177.-P. 437-443.

78. Housset M. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: A prospective study Text. / M. Housset, C. Maulard, Y. Chretien et al. // J. Olm. Oncol. 1993. - Vol. 11.-P. 2150-2157.

79. Hussain S.A. Long-term results of a phase II study of synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer Text. / S.A. Hussain, D.D. Stocken, O.R. Peake et al. // Br. J. Cancer. 2004. -Vol. 90.-P. 2106-2111.

80. International collaboration of trialists. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomized controlled trial. Lancet. 1999. - Vol. 354. - P. 533-540.

81. Kachnic L.A. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer Text. / L.A. Kachnic, D.S. Kaufman, P.P. Griffin et al. // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15. - P. 1022-1029.

82. Koenig F., McGovern F.J., Allhausen A.F. et al. //J. Urol. (Baltimore). -1996.-Vol. 156.-P. 1597-1601.

83. Koenig F., McGovern F. J., Enaitist H. et al. //J. Urol. (Baltimore).1998.-Vol. 159.-P. 1871-1875.

84. Kolli V. Native cellular fluorescence of neoplastic upper aerodigestive mucosa Text. / V. Kolli, H.E. Savage, T.J. Yao, S.P. Schantz // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. 1995. - Vol. 121. - P. 1287-1292.

85. Konety B.R. Urine based markers of urological malignancy Text. / B.R. Konety, R.H. Getzenberg//J. Urol. 2001.-Vol. 165.-P. 600-611.

86. Kragelj B. Phase II study of radiochemolherapy with vinblastine in invasive bladder cancer Text. / B. Kragelj, L. Zaletel-Kragelj, B. Sedmak et al. // Radiother. Oncol. 2005. - Vol. 75. - P. 44-47.

87. Lam S., MacAulay C, Hung J. et al // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1993.-Vol. 105.-P. 1035-1040.

88. Lamm D.L. 11 J. Urol. (Baltimore). 1985. - Vol. 134. - P. 40^7.

89. Lamm D.L. Long term results of intravesical therapy for superficial bladder cancer. (Review) Text. / D.L. Lamm // Urol. Clin. North. Amer. 1992. - Vol.19. - P. 573-580.

90. Malstrom P.U., Rintala E., Wahlqvist R. et al. // Eur. Urol. 1999. -Vol. 35. - Suppl. 2. - P. 60. - Abstr. 238.

91. Malstrom P.U., Rintala E., Wahlqvist R. et al. // J. Urol. (Baltimore). -1996.-Vol. 155.-P. 1903-1906.

92. Mersdorf L., Brauers A., Wolff J.M., Schneider V. et al. // J. Urol. -1998. 159. - Suppl 5. -P. 32-35.

93. Mian C. Comparison of the monoclonal UBC-ELISA test and the NMP22 ELISA test for the detection of urothelial cell carcinoma of the bladder Text. / C. Mian, M. Lodde, A. Haitel et al. // Urology. 2000. -Vol. 55. - P. 223-226.

94. Mungan N.A. Urinary bladder cancer test: a new urinary tumor marker in the follow-up of superficial bladder cancer Text. / N.A. Mungan, J.L. Vriesema, C.M. Thomas, L.A. Kiemeney, J.A. Witjes. // Urology. -2000. -P. 787-792.

95. Paik M.L. Limitations of computerized tomography in staiging invasive bladder cancer before radical cyctectomy Text. / M.L. Paik, M.J. Scolieri, S.L. Brown et al. // J. Urol. 2000. - Vol. 163. - P. 1693-1696.

96. Peyromaure M. Concurrent chemoradiotherapy for clinical stage T2 bladder cancer: Report of a single institution Text. / M. Peyromaure, J. Slama, P. Beuzeboc et al. // Urology. -2004.- Vol. 63. P. 73-77.

97. Rodel C. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: Long-term results Text. / C. Rodel, G.G. Grabenbauer, R. Kuhn et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 3061-3071.

98. Rotman M Treatment of advanced transitional cell carcinoma of the bladder with irradiation and concomitant 5-fluorouracil infusion Text. / M. Rotman, H. Aziz, M. Porrazzo et al. // Int. J. Radiat: Oncol. Biol. Phys. 1990. Vol. 18. -P. 1131-1137.

99. Russell KJ. Combined 5-fluorouracil and irradiation for transitional cell carcinoma of the urinary bladder Text. / K.J. Russell, M.A. Boileau, C. Higano et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19. - P. 693-699.

100. Sanchez-Carbayo M. Comparative sensitivity of urinary CYFRA 21-1, UBC, TPA and NMP22 in the detection of bladder cancer Text. / M. Sanchez-Carbayo, E. Herrero, J. Megias, A. Mira, F. Soria // J. Urol.1999.-Vol. 162. — P. 1951-1956.

101. Sanchez-Carbayo M. Serial urinary IL-2, IL-6, IL-8, TNFalpha, UBC, CYFRA. 21-1 and NMP22 during follow-up of patients with bladdercancer receiving intravesical BCG Text. / M. Sanchez-Carbayo // Urology. 2000. - Vol. 56(2). - P. 228-231.

102. Hl- Sarosdy M.F. // World J. Urol. 1997. -Vol. 15. - №2. - P. 103-106.

103. Sauer R. Radiotherapy with and without cisplatin in bladder cancer Text. / R. Sauer, J. Dunst, A. Altendorf-Hofmann et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1990. - Vol. 19. - P. 687-691.

104. Sherif A. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: A combined analysis of two Nordic studies Text. / A. Sherif, L. Holmberg, E. Rintala et al. // Eur. Urol. 2004. - Vol. 45. - P. 297-303.

105. Stein J.R. Complications of the afferent antireflux valve mechanism in the Kock ileal reservoir Text. / J.R. Stein, J.A. Freeman, D. Esrig, D.A. Elmajian et al. // J. Urol. 1996. -Vol. 155. - №5. - P. 1579-1584.

106. Stein J.R. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients Text. / J.R. Stein, G. Lieskovsky, R. Cote et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - Vol. 19. - P. 666675.

107. Stein J.R. Lymphadenectomy for invasive bladder cancer Text. / J.R.

108. Stein, M.L. Quek, D.K. // Technical aspects and practic factors. 2006. -Vol. 97.-P. 227-232.

109. Sternberg C.N., Pansadoro V., Calabro F. et al. Can we select patients for bladder preservation based upon response to chemotherapy? // J. Urol. — 2000. P. 163. - 216. (Abstr).

110. Sternberg C.N. Neoadjuvant chemotherapy and bladder preservation in locally advanced transitional cell carcinoma of the bladder Text. / C.N. Sternberg, V. Pansadoro, F. Calabro et al. // Ann. Oncol. 1999. - Vol. 10.- P. 1301-1305.

111. Sternberg C.N. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer: Is there a role? Text. / C.N. Sternberg. // European Society for Medical Oncology. 2002. - P. 273-279.

112. Sternberg C.N. Neoadjuvant and adjuvant chemotherapy in locally advanced disease: What are the effects on survival and prognosis? Text. / C.N. Sternberg, D. Raghavan, Y. Ohi // Int. J. Urol. 1995. - №2. - P. 76-88.

113. Studer U.E. Experience in 100 patients with ileal low pressure Text. / U.E. Studer, H. Danuser, V.W. Merz et al. // Ann. Oncol. 2005. - Vol. 10.- P. 354-359.

114. Tester W. Combined modality program with possible organ preservationlor invasive bladder carcinoma: Results of RTOG protocol 8512. Text. / W. Tester, A. Porter, S. Asbell, et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993. - Vol. 25. - P. 783-790.

115. Waehre H. A bladder cancer multi-institutional experience with total, cystectomy for muscle invasive bladder cancer Text. / H. Waehre, S. Ous, B. Klevmark et al. // Cancer. 1993. - Vol. 72. - P. 3044-3051.

116. Winquist E. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis Text. / E. Winquist, T.S. Kirchneretal.//J. Urol.-2004.-Vol. 171.-P. 561-569.

117. Wong Kee Song L.M., Marcon N.E. Novel optical diagnostic techniques for the recognition of metaplasia and dysplasia / Eds. P. Sharma, R.E. Sampliner. Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma. Boston: MA, Blackwell Science. -2001. P. 123-136.

118. Yamashita S. Urethral reccurence following neobladder in bladder cancer patients Text. / S. Yamashita, S. Hoshi, C. Ohyama et al. // Tohoku J. Exp. Med. 2003. - Vol. 199. - P. 197-203.

119. Zaak D., Stepp H., Baumgartner R. et al. // Urology. 2002. - Vol. 60. -P. 1029-1033.

120. Zapatero A. Invasive bladder cancer: A single-institution experience with bladder-sparing approach Text. / A. Zapatero, C. Martin de Vidales, A. Marin, et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 90. - P. 287294.