Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Некоторые патогенетические особенности новообразований желудка

На правах рука

Шляхова Ольга Владимировна

НЕКОТОРЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ЖЕЛУДКА

14.01.12 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону, 2010

003493188

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ» (директор института - академик РАН и РАМН Ю.С.Сидоренко)

Научный руководитель

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

- доктор медицинских наук А.Ю. Максимов

- доктор медицинских наук, профессор Е.Д.Чирвина

- доктор медицинских наук, профессор М.Ф. Черкасов

- Волгоградский государственный медицинский университет

Защита диссертации состоится «сТ'у» А 2010 г. в У^часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».

Автореферат разослан « / » 2010 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, член-корр. РАМН, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Своевременная диагностика новообразований, в частности рака желудка, остается самым уязвимым разделом в онкологии. Значительная часть больных обращается за медицинской помощью находясь уже в Ш-1У стадиях заболевания, что соответственно, ведет к неудовлетворительным результатам лечения (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2008).

В структуре заболеваемости злокачественными опухолями по Ростовской области, рак желудка с 1995 по 2007 год занимает на протяжении 13 лет неизменно 4-е место (пропуская вперед лишь рак кожи, лёгкого и молочной железы), что составляет около 24-26 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

В Ростовской области смертность от рака желудка остается стабильно высокой на протяжении многих лет: в 2000 году - 22 чел. на 100 тыс. населения, в 2002 - 22,2, в 2004 - 22,5, в 2005 - 22,6, в 2006 - 19,8, в 2007 - 20,4, в 2008 -19,2. Среди причин смерти от злокачественных новообразований у лиц старше 60 лет рак желудка стоит на втором месте, после рака лёгкого (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

Основным условием успешного лечения больных раком желудка является диагностика опухолевого процесса на ранних стадиях заболевания. Высокий уровень заболеваемости раком желудка также определяет важность изучения состояния диагностики и адекватного лечения предопухолевой патологии. Ведущая роль в диагностике патологических изменений желудка принадлежит эндоскопическому методу, который позволяет произвести визуальную оценку слизистой, определить величину поражения, получить материал для морфологического и цитологического исследований.

До настоящего времени нет единой точки зрения на природу возникновения рака желудка. Накопленные клинические наблюдения, сопоставленные с морфологическими исследованиями слизистой оболочки желудка, позволили приблизиться к пониманию тех патологических процессов, которые можно отнести к предраковым заболеваниям (Зырянов Б.Н., 1998; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2003).

Одним из предраковых состояний являются полипы желудка (Юхтин В.И., Зырянов Б.Н., Коломиец JI.A., 1998; Ривкин B.JL, 2005). В течение многих лет клиницисты и морфологи пытаются определить взаимосвязь полипов желудка и рака желудка. И, несмотря на большое количество публикаций на тему полипов, их возможной малигнизации, трансформации в рак, способов и методов их лечения - эта проблема остается актуальной.

Нет единого мнения по вопросу полипэктомий, как эффективной программы, направленной на профилактику рака. Значительное число авторов считает, что удаление полипов в той или иной мере сказывается на снижении частоты развития рака у наблюдаемых больных, главным образом, в виду значительного уменьшения количества крупных образований с выраженной дисплазией эпителия (Нечипай A.M., 1992; Кашин C.B., 2001; Маликова O.A., 2005).

Другие авторы, наоборот, отмечают рост частоты развития рака у больных после эндоскопической полипэктомии, связанный с травматизацией слизистой и высоким процентом рецидивов полипов (>20%) (Стрекаловский В.П., Ханкин С.Л., 1992; Эмухвари Г.Н., 1993; Suzuki Н„ 2001).

В настоящее время свободнорадикальные и гидролитические процессы относят к патогенетическим моментам в развитии злокачественных опухолей (Меныцикова Е.Б., 2008). В этой связи, нам представляется актуальным изучить в сравнительном аспекте метаболические особенности полипов желудка на широком основании и рака желудка, морфо-метаболические особенности их пери-фокальной зоны. Полученные результаты помогут усовершенствовать тактику ведения больных с полипами желудка на широком основании. Все это послужило основанием для проведения данного исследования.

Учитывая вышеизложенное, мы поставили целью исследования: изучить патогенетические особенности в тканях полипов желудка, рака желудка и пери-фокальной зоны.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить количественные показатели выявления полипов желудка за исследуемые годы, анализируя данные фиброгастроскопии, проведенных в ус-

ловиях эндоскопического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

2. Изучить показатели свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их перифокальных зон.

3. Изучить некоторые показатели гидролитических процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их перифокальных зон.

4. Выполнить сравнительный анализ полученных метаболических изменений в биоптатах слизистой оболочки полипов желудка на широком основании, в опухолевой ткани и их перифокальных зон.

Научная новизна работы

- Впервые изучено состояние свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и их пери-фокальной зоны. Выявлено, что при хроническом воспалительном процессе первичным звеном перестройки свободнорадикального метаболизма является изменение активности СОД и каталазы, а в ткани полипов активность и направленность этих процессов полностью идентична таковым при аденокарциномах.

- Впервые в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и их перифокальной зоне изучены некоторые показатели гидролитических процессов. Установлено, что в биоптатах аденом желудка показатели коэффициентов протеаза/ингибитор занимали промежуточное положение относительно ткани аденокарцином и интактной ткани слизистой желудка. При этом значения указанных коэффициентов в перифокальной зоне злокачественных и доброкачественных опухолей были сравнимо ниже соответствующих значений в ткани интактной слизистой желудка.

Практическая значимость исследования

Сходство метаболизма ткани полипов желудка на широком основании с тканью аденокарцином и соответствующей перифокальной зоны, позволит врачам практического здравоохранения принимать обоснованное решение в пользу хирургического их удаления, независимо от морфологической верификации полипов.

Основное положение, выносимое на защиту

Выявленные метаболические изменения в тканях полипов желудка на широком основании являются фоном для развития рака этого органа.

Апробация работы

Диссертация апробирована 28 января 2010 года на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 114 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 81 отечественных и 28 зарубежных источников. Работа содержит 26 таблиц и 2 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов исследования

За период 2004-2005 года в отделении эндоскопических методов исследования РНИОИ было выполнено 5 936 фиброгастроскопий (в 2004 г. - 2983, в 2005 г.-2953).

Диагностический алгоритм являлся последовательным и включал клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.

Основным диагностическим методом инструментальной диагностики являлся эндоскопический (фиброгастроскопия). Исследование осуществлялось при помощи стандартного эндоскопического оборудования производства «OLYMPUS» (Япония) включающего в себя фиброгастроскопы GIF-XQ30, GIF-H180 («Олимпас Оптикал Ко., ЛТД», Япония). Использовали унифицированную эндоскопическую терминологию, соответствующую рекомендациям Европейского общества эндоскопии (ESGE), Комитета по информатике Американского общества гастроинте-стинальной эндоскопии (ASGE) и Комитета по терминологии и обработке данных

Всемирной организации эндоскопии пищеварительной системы (ОМЕБ). Эти рекомендации нашли отражение в монографии «Терминология, определения терминов и диагностические критерии в эндоскопии пищеварительного тракта» (Маржатка 3., 1996) (стандарты) и в пособии для врачей «Минимальная стандартная терминология в эндоскопии пищеварительной системы» (МСТ 2.0) версия 2.0 (Федоров В.Д. и соавт., 2001).

Уточняющую диагностику проводили с помощью гистологического исследования биопсийного материала.

Основным материалом нашего исследования явились 74 пациента (53 женщины и 21 мужчины) в возрасте от 51 до 70 лет, которым было проведено фиброгастродуоденоскопическое исследование с прицельной биопсией выявленной патологии: 1) полипы на широких основаниях; 2) экзофитные раки желудка («малые» экзофитные раки размером 0,8-1,5см).

Прицельная щипковая биопсия выполнялась из трёх основных исследуемых зон: 1) из образования; 2) из его перифокальной зоны; 3) из интактной зоны (более 5 см от перифокальной зоны образования).

Эндоскопический диагноз - полип желудка на широком основании был поставлен в 55 (74,3%) случаях. Все выявленные полипы были одиночные и размер их составлял в среднем - 0,8-1,5 см. Расположение по отделам желудка было следующим: в кардиальном отделе - 5,5% (3 чел.), в теле желудка - 54,5% (30 чел.), в антральном отделе - 40% (22 чел.).

По Международной гистологической классификации 35 (63,6%) полипов на широком основании после морфологического исследования, были отнесены к тубулярным аденомам. Морфологическая интерпретация биоптатов 20-ти полипов (36,4%) звучала как хроническое воспаление, т.е. не было выявлено адено-матозных структур в представленном биоптате.

Из исследуемых нами 74 пациентов у 19-ти (25,7%) из них был диагностирован экзофитный рак желудка (рак из полипа, «малый» экзофитный рак). Размеры выявленных экзофитов в среднем были от 2,0 до 4,0 см в диаметре. Во всех случаях процесс был верифицирован как аденокарцинома.

Для изучения биохимических показателей рака желудка «больших» размеров (в среднем от 5,5 до 8,5см), использовали послеоперационный материал. Так, у 15 больных (12 мужчин и 3 женщины) раком желудка T2.3N1.2M0 были исследованы:

1) ткани злокачественной опухоли желудка;

2) соответствующей перифокальной зоны;

3) слизистой оболочки по линии резекции.

Ткани были получены на хирургическом этапе лечения. Этим пациентам было произведено фиброгастроскопическое исследование до операции. Морфологическая верификация биоптатов, полученных при ФГДС, соответствовала послеоперационной - аденокарцинома (различной степени дифференцировки).

Биоптаты ткани аденом желудка, полипов с морфологической верификацией - хроническое воспаление, рака желудка (в зависимости от размеров), их перифокальной и интактной зон, были изучены в сравнительном биохимическом аспекте.

Биохимические исследования. В биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях проводили:

- Определение активности каталазы (Королюк М.А. и соавт., 1988). Метод основан на способности Н2О2 образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс.

- Определение суммарной пероксидазной активности сыворотки крови методом A.A. Покровского (1969) в модификации В.В. Внукова (1979).

- Определение активности супероксиддисмутазы по восстановлению тетразолиевого нитросинего в системе аэробного окисления ксантина ксанти-ноксидазой (Beauchamp, Fridovich, 1971).

- Одновременное флуорометрическое определение концентрации витаминов А и Е в сыворотке крови (Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984).

- Измерение гемоглобинолитической активности катепсина Д (Оглобли-на О.Г. и соавт., 1981).

- Определение общей антитриптической активности сыворотки крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988). Метод основан на определении разницы между активностью пробы, содержащей определенное количество трипсина, и пробы, в которой часть фермента связывается ингибиторами сыворотки.

- Определение активности кислотостабильных ингибиторов протеиназ в плазме крови (Веремеенко К.Н. и соавт., 1988). Метод основан на способности кислотостабильных ингибиторов подавлять активность трипсина.

- Активность щелочной фосфатазы определяли унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы «01уех».

- Активность кислой фосфатазы определяли унифицированным методом с использованием набора реактивов фирмы «01уех».

- Определение малонового диальдегида (МДА) проводили с помощью тиобарбитуровой кислоты по методике Владимирова Ю.А., Арчакова А.И (1972).

Статистическая обработка материалов. Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета 81аЦБЦса 6,0 ^а^Бой, 2001). Различия в группах анализировали с использованием критерия Вилкоксона. Критерий Ман-на-Уитни использовали для сравнения независимых выборок. Для выявления корреляций оценивали ранговый коэффициент корреляции Спирмена (Я). Уровень Р<0,05 принимали как значимый.

Результаты исследования

За исследуемые 2004—2005 годы было выявлено 414 пациентов, с установленным эндоскопическим диагнозом - экзофитное образование желудка, что составляло 5,7% от всех выполненных ФГДС. Из них доброкачественного характера оказалось 337 (81,4%) случаев, злокачественного - 77 (18,6%). Возраст пациентов с выявленными экзофитными полиповидными образованиями колебался от 20 до 80 лет, при этом 57% пациентов находились в возрасте 51-70 лет (табл. 1).

Соотношение женского и мужского пола составило 3:1. Городских жителей отмечалось на 30% больше, чем сельских, что, вероятно, связано с экологическими, а, возможно, и стрессорными факторами. Интересно, что в 70,8%

случаев полипы желудка были случайными «находками» при проведении фиб-рогастроскопии у пациентов, присланных на исследование желудка с различными диагнозами.

Таблица 1

Распределение пациентов по возрастным группам и по локализации полипов в желудке, абс. ч. (%)

Возраст (лет) Кардия, субкардия Тело желудка Выходной отдел желудка Всего

муж. жен. муж. жен. муж. жен.

до 30 4(2,0) 3(1,5) - 1 (0,5) 1 (0,5) 2(1,0) 11(5,5)

31-40 1 (0,5) - 1 (0,5) 3(1,5) - 1 (0,5) 6(3,0)

41-50 2(1,0) 1 (0,5) 3(1,5) 8 (4,0) 3(1,5) 6 (3,0) 23(11,5)

51-60 1 (0,5) 3 (1,5) 13 (6,6) 16(8,1) 11(5,5) 12 (6,0) 56 (28,2)

61-70 4(2,0) 7(3,6) 11 (5,5) 22(11,1) 6(3,0) 11(5,5) 61 (30,7)

>70 2(1,0) 8 (4,0) 6(3,0) 14 (7,0) 5(2,6) 7(3,5) 42(21,1)

Итого 14 (7,0) 22(11,1) 34(17,1) 64 (32,2) 26 (13,1) 39 (19,5) 19 (100)

В нашем исследовании преобладали пациенты имеющие одиночные полипы желудка - 64,9%, в гораздо меньшем количестве встречались множественные полиповидные образования - 19,6% (табл. 2). Большинство полипов было на широком основании - 74%, которые и составляли предмет нашего интереса.

Таблица 2

Характер выявленных экзофитных образований желудка, абс. ч. (%)

Классификация 2004 год 2005 год Всего

Одиночные полипы 123 (30) 146(35,2) 269 (64,9)

Множественные полипы 39 (9,4) 42(10,1) 81 (19,6)

Tumor из полипа 31 (7,5) 33 (8) 64 (15,5)

Итого 193 (47) 221 (53,3) 414(100)

Преимущественно полипы на широком основании локализовались в теле желудка - 44,7%, в выходном отделе - 37,2% , в кардии и субкардии - 18,1%. Женский пол и в этом случае превалировал над мужским - 65 против 35% пациентов (табл. 3). По размерам полипы подразделялись следующим образом: 0,40,5 см было в 82 (41,2%) случаях, от 0,6 до 0,8 см - в 70 (35,2%); от 0,9 до 1,0 см - в 26 (13,1%), до 1,5 и более 1,5 см - в 10 (5,0%) случаях.

Таблица 3

Локализация одиночных полипов на широком основании по отделам желудка и в зависимости от пола пациентов, абс. ч. (%)

Отдел желудка 2004 год 2005 год Всего

муж. жен. муж. жен.

Кардия, субкардия 7 (3,5) 9(4,5) 6(3,0) 14 (7,0) 36(18,1)

Тело желудка 16 (8,0) 26(13,1) 18(9,0) 29 (14,6) 89 (44,7)

Выходной отдел 12(6,0) 24(12,1) 14 (7,0) 24(12,1) 74 (37,2)

Итого 35(17,6) 59 (29,7) 38 (19,0) 67 (33,7) 199(100)

Помимо размеров полипов, состояния слизистой над ними, локализации, эндоскопическая картина включала и описание слизистой вокруг полипов. Из 199 случаев полипов на широком основании в 4,5% описаны расположенные рядом «полные» эрозии в разных стадиях развития; в 3,5% случаев выявлено от 1 до 3-х участков гиперплазии слизистой 0,2-0,3 см в диаметре с неизмененной поверхностью и в одном случае (0,5%) - наблюдалось изъязвление 0,6 см в диаметре, с плоскими, округлыми краями. Перистальтика, как основной признак отсутствия инфильтрации и ригидности, прослеживалась во всех случаях.

Из 199 экзофитных образований на широком основании при морфологическом исследовании в 21% была выявлена тубулярная аденома, в 15% - тубуляр-но-папиллярная аденома, а в 6% - тубулярная аденома с воспалением (табл. 4).

Таблица 4

Морфологическая верификация выявленных полипов на широком основании,

абс. ч. (%)

Морфологическое заключение 2004 год 2005 год Всего

муж. жен. муж. жен.

Тубулярная аденома 5 (2,5) 14(7,1) 6 (3,0) 16(8,04) 41 (20,6)

Туб. аденома с воспален. 4(2,0) 3 (1,5) 2(1,1) 3(1,5) 12 (6,0)

Туб. папиляр. аденома 9 (4,5) 8 (4,0) 5 (2,5) 7(3,5) 29 (14,6)

Гиперпластич. полип 4 (2,0) 7(3,5) 3 (1,5) 13 (6,5) 27(13,6)

Железистый полип 5(2,5) 12 (6,03) 4(2,0) 10(5,02) 31 (15,6)

Фибринозн. полип 1 (0,6) 4 (2,0) 2(1,1) 6(3,0) 13 (6,5)

Хроническое воспаление 9(4,5) 13 (6,5) 8 (4,0) 16(0,8) 46 (23,1)

Итого 37 (18,6) 61 (30,6) 30(15,2) 71 (35,6) 199 (100)

Гиперпластические полипы были диагностированы в 13,6%.

В 23,1% не получено морфологической верификации эндоскопического диагноза - полип желудка и диагноз звучал как хроническое воспаление.

На последнем обстоятельстве, считаем необходимым остановиться особо, так как отсутствие верификации «успокаивает» клиницистов и пациентов, не нацеливая их на полипэктомию. Вместе с тем, существует мнение, если даже морфологически слизистая полипа не имеет существенных изменений, это не значит, что нет нарушений в генетическом аппарате и в обменно-метаболических процессах. На поверхности полипа может обнаруживаться гиперплазиогенный эпителий или клеточные элементы, характерные для хронического гастрита, а в глубине -аденоматозные структуры и/или дисплазия различной степени. Следовательно, результаты морфологического исследования биопсийного материала, взятого при фиброгастроскопии, не всегда можно отождествлять с истинным характером полипа.

Одной из задач эндоскопического отделения в онкологическом стационаре является диспансеризация больных, радикально оперированных по поводу рака желудка. По данным литературы, полипы в культе желудка встречаются от 1,5 до 10,7%.

За исследуемые 2004-2005 годы под диспансерным наблюдением находилось 703 пациента, из них 587 после хирургического лечения рака желудка и 116 - язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки. Эндоскопический диагноз: «полип» резерцированного желудка был выставлен в 4%. Все полипы были на широком основании и в области анастомоза их было выявлено в два раза больше, чем в культе желудка. Возможно, это связано с большей «травматизацией» области соустья, а, возможно, и с продолжающейся метаболической перестройкой слизистой в этой зоне. Ведь проследить переход полипа анастомоза или культи в рак, либо рецидив культи желудка не представляется возможным, в силу того, что, зачастую, приходится наблюдать уже выраженную картину злокачественного поражения желудка. Вместе с тем, само обнаружение полипов в культе «резерцированного» желудка, наводит на мысль о немаловажном их значении в качестве одного из этапов гастроканцерогенеза.

Особый интерес в плане нашего представления о полипах на широком основании представляет полиповидный рак. За исследуемые 2004-2005 годы нами было выявлено 64 случая злокачественных экзофитных образований. Из них у 29 человек (13 женщин и 16 мужчин) были выявлены полипы с эндоскопическими признаками малигнизации, а 35 больным поставлен диагноз - полиповидный рак (14 женщин и 21 мужчин). Однако морфологическая верификация злокачественности была получена только в 68,9% случаев, в остальных биоптатах гистологическое заключение тубулярная аденома было в 17,2%, тубулярно-папиллярная аденома - в 6,2%, тубулярно-ворсинчатая аденома - в 4,6%, в 3,1% случаях - хроническое воспаление. При повторном гастроскопическом исследовании верификация злокачественности процесса достигала 96%.

Учитывая полученные эндоскопические и морфологические результаты, целесообразным представлялось биохимическое исследование тканей желудка, подвергнутых доброкачественной и злокачественной трансформации для выявления сходства и/или различия их метаболизма. Такое исследование позволило бы с большей долей вероятности определить место полипов на широком основании в процессе гастроканцерогенеза.

Интересно, что наиболее «подготовленными» к развитию злокачественных опухолей считаются органы и ткани с быстро обновляющимся клеточным составом и высоким уровнем пролиферации, так как в этом случае существенно возрастает вероятность их перехода из состояния нормального окислительного митогенеза в канцерогенный диапазон соотношения перекисное окисление липидов (ПОЛ) - антиоксиданты (АО). К таким органам и тканям относится, в частности, слизистая желудка. Поскольку роль дисбаланса антиокислительных факторов и активности свободнорадикального окисления липидов в канцерогенезе не оспаривается, мы сочли целесообразным изучить некторые показатели липопереокисления в биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях и соответствующей перифокальной зоне, а также влияние степени распространенности злокачественной опухоли желудка на показатели активности свободнорадикальных процессов (табл. 5). В качестве

патологических состояний желудка мы выбрали хроническое воспаление (морфологически не верифицированные полипы), полипы на широком основании и рак.

Таблица 5

Некоторые показатели свободнорадикальных процессов в биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях

Показатель Интакгная ткань Хроническое воспаление Аденома желудка Аденокарци-нома желудка

Витамин А, ед/г ткани 4,3 ±0,3 4,8±0,5 3,6±0,21,2 3,5+0,4й

Витамин Е, ед/г ткани 6,1 ±0,4 5,8±0,3 3,5±0,4|д 3,6+0, б1'2

Коэффициент Е/А 1,4±0,1 1,4±0,15 1,0+0,06й 1,0±0,041,2

МДА, нмоль/г ткани 30,7±2,б 35,8+4,6 15,5+1,6й 9,9±0,7Ш

СОД, ед.акт./г ткани 156,7±9,2 139,0±б,41 150,3±3,22 88,0+5,1,а 64,5±4,Зи'3

Каталаза, нмоль/г ткани 38,4+3,2 52,5±3,8' 52,5±4,9' 52,4±2,б'

СПА, ед. акт./г ткани 4,8±0,5 5,3±0,3 5,5+0,4 4,8±0,5

Коэффициент СОД/каталаза 4,2+0,2 2,6+0,151 2,9±0,3' 1,7±0,2и 1,2±0,1ш

Коэффициент СОД/СПА 33,5±5,1 26,9+4,2 22,8±3,1' 13,6±1,7и 14,8±1,51-2

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к хроническому воспалению;3 - достоверно по,отношению к ткани аденомы желудка

Анализируя результаты изучения биоптатов ткани желудка при различных патологических состояниях, следует отметить, что в 75% образцов активность и направленность свободнорадикальных процессов в ткани аденом была идентична таковым при аденокарциномах желудка. Это касалось снижения практически в 2 раза уровня малонового диальдегида (МДА), неравномерным снижением содержания в ткани опухоли витаминов-антиоксидантов и коэффициента их соотношения. Так уровень витамина А был снижен на 18,6% как в ткани аденокарциномы, так и в ткани аденом, а витамина Е — на 41% в обоих образцах. При хроническом воспалении общей метаболической чертой с аденокарцино-мами было нарушение естественного каскада антиокислительных ферментов СОД/каталаза. Эта же отличительная особенность имела место в 25% образцов аденом желудка, где она сочеталась со снижением уровня МДА и витаминов-антиоксидантов.

Основываясь на принципе тканевой теории злокачественного роста, согласно которой рак есть результат нарушения механизма тканевого контроля пролиферации как надклеточной системы, мы сочли целесообразным изучить состояние свободнорадикальных процессов в перифокальной зоне доброкачественной и злокачественной опухоли желудка (табл. 6).

Таблица 6

Некоторые показатели свободнорадикальных процессов в биоптатах ткани перифокальной зоны аденомы и аденокарциномы желудка

Показатель Интактная Аденома Аденокарцинома

ткань желудка желудка

Витамин А, ед/г ткани 4,3+0,3 5,1+0,3 4,5±0,4

Витамин Е, ед/г ткани 6,1+0,4 5,9+0,3 5,3+0,5

Коэффициент Е/А 1,4±0,1 1,3±0,15 1,2±0Д5

МДА, нмоль/г ткани 30,7±2,б 31,0+2,7 17,1±1,Зи

СОД, ед.акт./г ткани 156,7+9,2 140,6±3,8 87,9+6,4'-2

Каталаза, нмоль/г ткани 38,4±3,2 38,3+4,1 52,7+3,4и

СПА, ед. акт./г ткани 4,8±0,5 5,4±0,4 4,5±0,6

Коэффициент СОД/каталаза 4,2±0,2 3,7±0,4 1,6+0,08'2

Коэффициент СОД/СПА 33,5±5,1 26,9±3,2 20,5±3,7'

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интактной ткани;2 - достоверно по отношению к перифокальной зоне аденомы желудка

Найдено, что все исследуемые показатели кроме активности СОД (была снижена относительно интактной ткани на 10,3%) в перифокальной зоне аденом не отличались от значений в интактной ткани. В ткани перифокальной зоны аде-нокарцином часть показателей, а именно уровень МДА и витаминов, достоверно не отличались от показателей в интактной ткани, тогда как серьезные нарушения касались активности физиологического каскада антиокислительных ферментов. Так активность СОД в перифокальной зоне злокачественной опухоли была снижена на 43,9% относительно нормативных величин. Активность каталазы в перифокальной зоне аденокарцином была, напротив, повышенной на 37,1% и практически не отличалась от показателя в самой опухоли. Естественно, коэффициент СОД/каталаза был снижен в образце ткани перифокальной зоны в 2,6 раза относительно нормативных значений и достоверно не отличался от показателя в ткани аденокарцином желудка.

Далее мы изучили состояние свободнорадикальных процессов в ткани злокачественных опухолей желудка, которые имели размеры от 5,5 до 8,5 см. (табл. 7).

Таблица 7

Некоторые показатели свободнорадикальных процессов в ткани желудка при аденокарциномах 5,5-8,5 см

Показатели Интактная ткань Линия резекции (условно интактная ткань) Перифокаль-ная зона опухоли Адено-карцинома желудка

Витамин А, ед/г ткани 4,3+0,3 1,4±0,2' 0,8±0,041'2 0,65±0,051АЗ

Витамин Е, ед/г ткани 6,1+0,6 7,3±0,8 3,2+0,41Д 3,1±0,03и

Коэффициент Е/А М+0,1 5,3+0,5' 4,1±0,б' 4,9±0,5'

МДА, нмоль/г ткани 30,7+2,6 4,9±0,6! 5,5±0,6' 3,0±0,4из

СОД, ед.актУг ткани 156,7+9,2 51,3±2,3' 22,5±4,31'2 104,6±П,41'2'3

Каталаза, нмоль/г ткани 38,4+3,2 12,3±1,2' 13,4+2,1' 13,3+1,4'

СПА, ед. акг./г ткани 4,8±0,5 1,9±0,2' 1,8±0,2' 2,2±0,2'

Коэффициент СОД/каталаза 4,2±0,2 4,2±0,3 1,7+0,11,2 8,0±0,9|дз

Коэффициент СОД/СПА 33,5+5,1 27,1±3,1 14,3±1,61,2 45,7±3,71'2'3

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к условно интактной ткани (линия резекции);3 - достоверно по отношению к ткани перифокальной зоны аденокарциномы желудка

Было обнаружено, что с увеличением объема опухоли уровень МДА и витамина А продолжал прогрессивно снижаться в 3,3 и 5,4 раза соответственно, тогда как уровень витамина Е оставался без изменений. Это привело к изменению показателя коэффициента соотношения витаминов Е и А с величины, характеризующей повышенную способность мембран ткани «малых» опухолей к окислению, а, следовательно, повышенную их проницаемость, на величину, отражающую противоположную ситуацию, т.е. сниженную способность к окислению и, как результат, гиперстабилизацию мембран ткани «больших» опухолей (табл. 8). Не однонаправлено изменялась и активность антиокислительных ферментов. Так, в ткани аденокарцином желудка размером более 5 см активность СОД увеличивалась на 62,2%, однако оставалась сниженной относительно показателя в интактной ткани на 33%. Активность каталазы, напротив, снижалась в 3,9 раза и была в 2,9 раза ниже, чем в интактной слизистой желудка. В 2,2 раза снижалась и СПА. Результаты реципрокного изменения активности

антиокислительных ферментов полностью согласуются с данными И.В. Кондаковой (2005), показавшей в эксперименте, что в стационарной фазе роста опухоли активность СОД возрастает относительно логарифмической фазы роста, а активность каталазы, напротив, снижается. Именно этому механизму автор придает большое значение, отмечая, что СОД, контролируя уровень концентрации супероксид-анион радикала, является одним из вероятных регуляторов пролиферативной активности.

Таблица 8

Некоторые показатели свободнорадикальных процессов в ткани аденокарциномы

желудка различной степени распространенности

Показатель Интактная ткань Аденокарцинома желудка 0,8-1,5 см Аденокарцинома желудка 5,5-8,5 см

Витамин А, ед/г ткани 4,3±0,3 3,5±0,4' 0,65±0,05|;!

Витамин Е, ед/г ткани 6,1 ±0,4 3,6+0,6' 3,1±0,03'

Коэффициент Е/А 1,4+0,1 1,0+0,04* 4,9±0,51;!

МДА, нмоль/г ткани 30,7+2,6 9,9±0,7' 3,0±0,4U

СОД, ед.актУг ткани 156,7+9,2 64,5±4,3' 104,6+11,4й

Каталаза, нмоль/г ткани 38,4±3,2 52,4±2,б' 13,3±1,4'-2

СПА, ед. акт./г ткани 4,8±0,5 4,8±0,5 2,2±0,2U

Коэффициент СОД/каталаза 4,2±0,2 1,2±0,1' S^O.91-2

Коэффициент СОДСПА 33,5±5,1 14,8+1,5' 45,7±3,71Д

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к ткани аденокарциномы желудка размером 0,8-1,5 см

Анализируя состояние процессов ПОЛ в перифокальной зоне злокачественной опухоли больших размеров необходимо отметить их сходство с показателями в ткани аденокарцином «малых» размеров.

Сопоставляя полученные нами результаты с современными представлениями о многоступенчатой модели гастроканцерогенеза человека, предложенной Correa (1992), можно предположить следующий ход метаболических изменений в слизистой желудка. Патологический процесс начинается с постепенного снижения активности СОД и активации каталазы (хроническое воспаление), что влечет за собой подавление уровня образования гидроксил-анион радикала, необходимого для контроля за пролиферативной активностью ткани путем фрагментации молекулы ДНК. Известно, что супероксид-радикал в

высоких концентрациях ингибирует пролиферацию, а в низких проявляет ростостимулирующую активность в отношении клеток. В дальнейшем это приводит к снижению уровня и соотношения витаминов-антиоксидантов, принимающих непосредственное участие в процессах апоптоза, и подавлению образования продуктов ПОЛ, также лимитирующих деление клеток (рис. 1).

Витамин А Витамин Е У

Рис. 1. Изменения свободнорадикальных процессов в слизистой оболочке желудка.

Что касается активации каталазы, интересные данные приведены в работе Sandstrom et al. (1993). Авторы предположили, что при воспалении каталазу в окружающую среду выделяют лимфоциты для своей защиты в области воспалительного очага. Кроме того, Fromel end Zarling (1999) выдвинута гипотеза, согласно которой при хроническом воспалении в органах желудочно-кишечного тракта происходит усиление экспрессии генов семейства Вс1-2, которые, как известно, обладают способностью подавлять активность свободно-радикальных процессов и препятствовать аппоптозу. Сочетание этих свойств приводит к тому, что при хроническом воспалении в клетках ЖКТ происходит накопление ростовых факторов, способствующих гиперпластическим процессам (полипы) и специфических генетических мутаций, обусловливающих развитие рака желудка.

То есть, найденное нами состояние окислительного метаболизма ткани слизистой желудка при хроническом воспалительном процессе вполне обоснованно может явиться фоном для развития дисплазии эпителиальных клеток

и раннего рака желудка. И первичным звеном перестройки свободнорадикального метаболизма является изменение активности СОД и каталазы.

Возможно, механизм изменения активности ферментов следует искать в активации протеолитических ферментов, способствующих изменению работы генов, их кодирующих, так как известно, что активность СОД регулируется при протеолитическом процессинге.

В этой связи мы провели сравнительное изучение некоторых показателей активности гидролитических процессов в биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях и соответствующей перифокальной зоне, а также изучение влияния степени распространенности злокачественной опухоли на показатели активности гидролитических процессов в ткани желудка (табл. 9).

Таблица 9

Некоторые показатели активности гидролитических процессов в биоптатах ткани желудка при различных патологических состояниях

Показатель Интактная ткань Хроническое воспаление Аденома желудка Аденокарцинома желудка

Катепсин Д, нМ/мг 274,3±20,3 258,7±22,3 359,6±10,4й 534,5±20,1'АЗ

ATA, мг трипси-на/мг 2,9±0,3 2,4±0,2 2,5±0,1 2,6±0,2

КСИ, мг трипси-на/мг 4,2±0,4 4,3±0,15 3,Ш,41Л 3,0±0,4U

Коэффициент кат.Д/АТА 94,6±8,6 107,8±5,7 150,5±7,б' ЗИ,7±14,8Ш

Коэффициент кат.ДОССИ 65,3±4,2 62,2±3,4 99,9±5,31,2 178,9±9,7'АЗ

Кислая фосфатаза, нМ/с/мг 52,7±5,1 54,3 ,±3,0 7,6±0,9' 1,9±}2,9и 9,1±0,7U

Щелочная фосфатаза, Е/мг 0,46±0,1 0,55±0,02 0,95±0,1и 1,1±0,051-2

Коэффициент КФ/ЩФ 114,3±10,2 98,7±11,1 14,2±1,11 13,6± 1,2й 9,1±8,3|ДЗ

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интакгной ткани;2 - достоверно по отношению к хроническому воспалению;3 - достоверно по отношению к ткани аденомы желудка

Как следует из полученных результатов, уже на ранних этапах роста злокачественной опухоли желудка происходило повышение протеолитической активности ткани неоплазмы, не компенсируемое активностью ингибиторов. Об этом свидетельствовало повышение уровня коэффициентов кат.Д/АТА и

кат.Д/КСИ в 3,3 раза и 3 раза соответственно относительно показателя в интакт-ной ткани. При этом менялся тип энергообеспечения ткани опухоли, и снижалась его интенсивность, о чем свидетельствовало перераспределение активности фосфатаз и снижение в 13,5 раза относительно интактной ткани коэффициента соотношения активности кислой и щелочной фосфатаз (КФ/ЩФ).

В биоптатах аденом желудка показатели коэффициентов кат.Д/АТА и кат.Д/КСИ занимали промежуточное положение относительно ткани биоптатов аденокарцином и интактной ткани: на 82,4 и 53% соответственно выше, чем в контроле и в среднем в 2 раза ниже, чем в аденокарциноме. Значения активности кислой и щелочной фосфатаз в ткани биоптатов аденом желудка достоверно не отличалась от соответствующих показателей в ткани аденокарцином, хотя коэффициент КФ/ЩФ был в 1,7 раза выше.

При хроническом воспалении в биоптатах слизистой желудка активность катепсина Д, ингибиторов, коэффициентов их соотношения, а также щелочной фосфатазы достоверно не отличались от показателей в интактной ткани. Вместе с тем показатели активности кислой фосфатазы разделились на две подгруппы. В 62,5% случаев активность кислой фосфатазы была снижена относительно интактной ткани практически в 7 раз и достоверно не отличалась от значений, характерных для аденокарциномы желудка. В этих образцах коэффициент КФ/ЩФ был в 8 раза ниже, чем в контроле и приближался по своим значениям к показателю в злокачественных опухолях.

Оказалось, что в перифокальной зоне рака желудка коэффициенты кат.Д/АТА и кат.Д/КСИ достоверно отличались от показателей в ткани соответствующей опухоли - были снижены в 6,3 раза и 5,3 раза соответственно. При аденомах желудка величина коэффициентов в перифокальной зоне была в 2,4 раза и 2,7 раза соответственно ниже, чем в ткани соответствующих доброкачественных опухолей. При этом показатели коэффициентов соотношения протеаза/ингибитор в перифокальной зоне злокачественных и доброкачественных опухолей были ниже соответствующих значений в ткани интактной слизистой желудка: при аденокар-циномах - в среднем в 2 раза, при аденомах - в среднем в 1,6 раза.

При исследовании «больших» аденокарцином оказалось, что активность ограниченного протеолиза в ткани с увеличением размера злокачественной опухоли не ослабевает, несмотря на снижение абсолютных величин активности ка-тепсина Д, а, учитывая величину коэффициента кат.Д/КСИ, можно отметить ее нарастание (табл. 10).

Таблица 10

Некоторые показатели активности гидролитических процессов в ткани аденокарциномы желудка различной степени распространенности

Показатель Интактная ткань Аденокарцинома желудка 0,8-1,5 см Аденокарцинома желудка 5,5-8,5 см

Катепсин Д, нМ/мг 274,3±20,3 534,5±20,11 340,4±21,51,2

ATA, мг трипсина/мг 2,9±0,3 2,6±0,2 1,1±0,2''2

КСИ, мг трипсина/мг 4,2±0,4 3,0+0,4' 1,3±0Ди

Коэффициент кат.Д/АТА 94,6+8,6 311,7±14,8' 309,6±18,4'

Коэффициент кат.Д/КСИ 65,3±4,2 178,9±9,7' 261,8±20,112

Кислая фосфатаза, нМ/с/мг 52,7+5,1 9Д+0.71 339,1±31,41,2

Щелочная фосфатаза, Е/мг 0,46±0,1 1,1±0,05' 1,1+0,2'

Коэффициент КФ/ЩФ 114,3±10,2 8,3±9,11 308,5±30,9''2

Примечание: 1 - достоверно по отношению к интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к ткани аденокарциномы желудка размером 0,8-1,5 см

Уровень ограниченного протеолиза в перифокальной зоне оставался значимо ниже, чем в самой злокачественной опухоли, что свидетельствует о продолжающейся протеолитической агрессии неоплазмы против окружающей ее ткани слизистой желудка. В перифокальной ткани «больших» аденокарцином, также как и в самой опухоли, увеличилась активность кислой фосфатазы - в 7,2 раза, а щелочной - осталась без изменений относительно показателей в перифокальной зоне «малых» опухолей. Естественно, что величина коэффициента соотношения КФ/ЩФ увеличилась пропорционально увеличению кислой фосфатазы, что свидетельствовало о «гипоксическом» пути энергообеспечения ткани «больших» аденокарцином.

Учитывая выраженные перестройки свободнорадикальных и гидролитических процессов в перифокальной зоне аденокарцином желудка, зависящие от

размеров новообразования, интерес представляло изучение указанных процессов в слизистой желудка в послеоперационном материале «по линии резекции».

Найдено, что уровень содержания МДА достоверно не отличался от показателя в перифокальной зоне опухоли. Уровень витамина Е в этих образцах не отличался от нормальных показателей, тогда как содержание витамина А было снижено в 3,1 раза. В этой связи величина коэффициента соотношения витаминов Е/А достоверно не отличалась от соответствующих показателей в ткани злокачественной опухоли и ее перифокальной зоны. Снижена была и активность всех изученных антиокислительных ферментов: СОД и каталазы - в 3,1 раза, СПА - в 2,5 раза относительно показателей в интактной ткани. Несмотря на тот факт, что абсолютные показатели активности ферментов были равными (СПА и каталаза) или близкими по значениям (СОД) к показателям в перифокальной зоне злокачественной опухоли и самой опухоли, однако коэффициенты их соотношения оставались в пределах нормативных величин. Единственным показателем, отличающим ткань слизистой по линии резекции от интактной, являлась активность катепсина Д, величина которой была снижена на 13,8% и не имела достоверной разницы с показателем в ткани, прилежащей к злокачественной опухоли.

Вместе с тем, обнаруженные метаболические изменения в ткани слизистой по линии резекции желудка во многом совпадающие с показателями в перифокальной зоне опухоли и в самой опухоли, нельзя считать нормативными. С нашей точки зрения, такой метаболический статус ткани слизистой является продолжением опухолевого поля. Такая зона не имеет морфологических признаков злокачественности, но биохимические процессы, происходящие в ней, способствуют потере клетками слизистой уровня нормальной дифференцировки и активации пролиферативного состояния, что и создает условия для последующего рецидивирования опухоли.

Таким образом, наше исследование показало, что полипы желудка на широком основании, не зависимо от их морфологической верификации, вполне обоснованно можно считать фоном для развития рака этого органа. А, следова-

тельно, вопрос о тактике их лечения должен решаться только в пользу хирургического их удаления.

ВЫВОДЫ

1. За период 2004-2005 гг. экзофитные образования желудка выявлялись в 5,7% случаев от всех выполненных фиброгастродуоденоскопий. Из них: доброкачественного характера — 81,4%, злокачественного - 18,6%. В 70,8% случаев полипы желудка являлись случайными «находками» у пациентов, направленных на исследование желудка с различными диагнозами. В 74% выявленные экзофитные образования являются полипами на широком основании. В 23,1% случаев морфологическое заключение эндоскопического диагноза - полип желудка звучало как хроническое воспаление.

2. При изучении показателей свободнорадикальных процессов в ткани аденокарциномы желудка, тубулярной аденомы по сравнению с интактной тканью получены следующие показатели: снижено содержание уровня МДА в ткани аденокарциномы (9,9±0,7 нмоль/г ткани) и аденомы желудка (15,5±1,6 нмоль/г ткани) по сравнению с интактной тканью (30,7±2,6 нмоль/г ткани); отмечено низкое содержание СОД (при аденокарциноме- 64,5±4,3, при аденоме -88,0±5,1 и в интактной ткани - 156,7±9,2ед.акт./г ткани) и величины коэффициентов СОД/каталаза, СОД/СПА (1,2±0,1, 1,7±0,2, 4,2±0,2 соответственно и 14,8±1,5, 13,6±1,7, 33,5±5,1 соответственно), а также витаминов А и Е (3,5±0,4, 3,6±0,2 и 4,3±0,3 соответственно и 3,6±0,6, 3,5±0,4 и 6,1±0,4 ед./г ткани); р<0,05.

3. При хроническом воспалении в слизистой оболочке желудка выявлены изменения свободнорадикальных процессов по сравнению с интактной тканью: отмечено низкое содержание СОД (139,0±6,4 против 156,7±9,2 ед.акт./г ткани) и высокое содержание каталазы (52,5±3,8 против 38,4±3,2 нмоль/г ткани).

4. Показатели свободнорадикального метаболизма в ткани перифокаль-ной зоны аденокарцином аналогичны таковым в аденомах желудка (СОД в пе-

рифокальной зоне аденокарцином - 87,9±6,4, а в аденомах - 88,0±5,1; каталаза 52,7±3,4 и 52,5±4,9 соответственно; р<0,05).

5. Показатели активности гидролитических процессов в ткани аденокарцином, аденом желудка по сравнению с интакгной тканью были следующие: выявлено высокое содержание катепсина Д в ткани аденокарцином и аденом желудка (534,5±20,1, 359,6±10,4 и 274,3±20,3 соответственно), повышены показатели коэффициентов каталаза Д/АТА и каталаза Д/КСИ (в ткани аденокарциномы -311,7±14,8, аденомы - 150,5±7,6 по сравнению с интактной тканью — 94,6±8,6 и 178,9±9,7, 99,9±5,3, 65,3±4,2 соответственно; р<0,05).

6. При хроническом воспалении в слизистой оболочке желудка обнаружены изменения некоторых гидролитических процессов по сравнению с интактной тканью: снижено содержание кислой фосфотазы (7,6± 0,9 против 52,7±5,1 нМ/с/мг) и коэффициента КФ/ЩФ (14,2 ±1,1 против 114,3±10,2 нМ/с/мг, р<0,05).

7. Патогенетическим моментом развития рака желудка является нарушение механизма тканевого контроля пролиферации со стороны перифокальной зоны как надклеточной системы, проявляющееся вначале нарушением функционирования каскада антиокислительных ферментов, затем - изменением уровня продуктов переокисления и активацией протеаз.

8. Патологические изменения активности свободнорадикальных процессов в слизистой оболочке желудка по линии резекции, во многом совпадают с показателями в ткани злокачественной опухоли и её перифокальной зоны: МДА (по линии резекции - 4,9±0,6, в перифокальной зоне аденокарциномы - 5,5±0,6 и в ткани аденокарциномы - 3,0±0,4 нмоль/г ткани), каталаза (12,3±1,2, 13,4±2,1 и 13,3±1,4 соответственно), СПА (1,9±0,2, 1,8+0,2 и 2,2±0,2 нмоль/г ткани соответственно, р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все полипы на широких основаниях, выявленных при фиброгастро-скопии подлежат хирургическому удалению. В случае несовпадения эндо-

скопического и морфологического диагноза полипа на широком основании тактика ведения пациента должна основываться на данных эндоскопического исследования.

2. Больным после полипэктомий, при контрольных фиброгастроскопиях, целесообразно исследовать биопсийный материал из зоны удаленного полипа для контроля метаболического статуса.

3. После удаления полипов желудка пациенты должны находиться под постоянным динамическим эндоскопическим наблюдением до нормализации метаболических показателей.

4. Сроки диспансерного наблюдения больных должны определяться индивидуально.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шляхова О.В. Сравнительная морфо-эндоскопическая характеристика аденом и полипов желудка и прилежащей слизистой желудка / Е.М. Непомнящая, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова // «Современные проблемы клинической цитоморфологии». Сб. тез. конф. 10-11 окт. 2007 г. - СПб.: МАПО, 2007. - С. 77-79..

2. Шляхова О.В. Сравнительный анализ свободнорадикальных процессов в слизистой полипов, перифокальной зоне и интактной слизистой желудка / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова, Н.В. Муси-енко, Т.М. Черярина, Л.Д. Ткаля // «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». III Всероссийская научн.-практич. конф. Новосибирск. 7-9/11-2007 г. Ж. Сибирский консилиум (медико-фармацевтический журнал). - 2007. - №7(62). - С. 235.

3. Шляхова О.В. Сравнительный анализ состояния свободнорадикальных процессов в ткани злокачественных и доброкачественных новообразований желудка / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова, Н.В. Мусиенко, Т.М.Черярина, Л.Д. Ткаля // «Фундаментальные аспекты ком-

пенсаторно-приспособительных процессов». III Всероссийская научн.-практич. конф. Новосибирск. 7-9.11.2007 г. Ж. Сибирский консилиум (медико-фармацевтический журнал). - 2007. - №7(62). - С. 234-235.

4. Шляхова О.В. Сравнительное изучение состояния свободнорадикаль-ных процессов в слизистой желудка при полипах и хроническом воспалении / Е.М. Франциянц, Н.В. Мусиенко, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. - №148. - С. 40.

5. Шляхова О.В. Состояние свободнорадикальных процессов в тканях злокачественных опухолей желудка и в интактной слизистой ткани / Е.М Франциянц, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова, Т.М Черякина // XII Российский онкологический конгресс. М., 18-20.10.2008 г. - С. 187.

6. Шляхова О.В. Сравнительный анализ состояния свободнорадикальных процессов в ткани злокачественных и доброкачественных новообразований желудка / Ю.С. Сидоренко, Е.М. Франциянц, С.Д. Дмитриева, О.В. Шляхова, Н.В. Мусиенко, Т.М. Черярина, Л.Д. Ткаля // Сибирский онкологический журнал. -Томск, 2008. - №6. - С. 36-39.

7. Шляхова О.В. Эндоскопическая и морфологическая картина в полипах и аденомах желудка при ассоциации с НР / С.Д. Дмитриева, Е.М. Непомнящая, О.В. Шляхова // Прогнозирование вероятности развития рецидива рака. - М., 2009. - С. 29-34.

8. Шляхова О.В. Эндоскопические и морфологические изменения в полипах при ассоцияции с НР / С.Д. Дмитриева, Е.М. Непомнящая, В.М. Легоста-ев, О.В. Шляхова, Г.Н. Попова, О.Ю. Бабенков // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2009.-№90. - С. 142.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,2 уч.-изд.-л. Заказ № 1608. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Проблема рака желудка, несмотря на определённые успехи современной медицины, остаётся до настоящего времени во многом нерешённой. Это обусловлено, с одной стороны, отсутствием ясности в этиопато-генезе раковой болезни, с другой - сложностью диагностики опухолей на ранних стадиях возникновения и, как следствие, - неудовлетворительными отдалёнными результатами. Значительная часть больных начинает лечение в III—IV стадиях заболевания, что соответственно, ведёт к неудовлетворительным результатам лечения (Давыдов М.И., Аксель Е.М, 2008).

Крупнейший советский патоморфолог Н.А. Краевский отметил: «. .Казалось бы, хорошо изученный рак желудка в действительности является проблемой, в которой гораздо больше вопросов неясных, чем решенных».

Так в структуре заболеваемости злокачественными опухолями по Ростовской области, рак желудка с 1995 по 2007 год занимает неизменное 4-е место (пропуская вперед лишь рак кожи, лёгкого, молочной железы), что составляет около 24-26 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И. и соавт., 2008).

В Ростовской области смертность от рака желудка остаётся высокой на протяжении многих лет: в 2000 году - 22 на 100 тыс. населения, в 2002 - 22,2, в 2004 - 22,5, в 2005 - 22,6, в 2006 - 21,6, в 2007- 20,4, в 2008 году -19,2. Среди причин смерти от злокачественных новообразований у лиц старше 60 лет рак желудка стоит на втором месте, после рака лёгкого (Чиссов В.И. с соавт., 2008).

Основным условием успешного лечения больных раком желудка является диагностика опухолевого процесса на ранних стадиях заболевания. Высокий уровень заболеваемости раком желудка также определяет важность изучения состояния диагностики и адекватного лечения предопухо-левой патологии. Ведущая роль в диагностике патологических изменений желудка принадлежит эндоскопическому методу, который позволяет произвести визуальную оценку слизистой, определить распространенность поражения, получить материал для морфологического и цитологического исследований.

До настоящего времени нет единой точки зрения на природу возникновения рака желудка. Накопленные клинические наблюдения, сопоставленные с морфологическими исследованиями слизистой оболочки желудка, позволили приблизиться к пониманию тех патологических процессов, которые можно отнести к предраковым заболеваниям. (Зырянов Б.Н., 1998; Пасечников В.Д., Чуков С.З., 2003).

Одним из предраковых состояний считают полипы желудка (Юх-тин В.И., Зырянов Б.Н., Коломиец J1.A., 1998; Ривкин B.JL, 2005). В течение многих лет клиницисты и морфологи пытаются определить взаимосвязь полипов желудка и рака желудка. И, несмотря на большое количество публикаций на тему полипов, их возможной малигнизации, трансформации в рак, способов и методов их лечения - эта проблема остаётся актуальной.

Нет единого мнения по вопросу тактики ведения больных с выявленными полипами желудка (особенно на широких основаниях). Одни авторы - сторонники полипэктомий, как эффективной программы, направленной на профилактику рака. Значительное их число считает, что удаление полипов в той или иной мере сказывается на снижении частоты развития рака у наблюдаемых больных, главным образом, в виду значительного уменьшения количества образований с выраженной дисплазией эпителия (Нечипай A.M., 1992; Кашин С.В., 2001; Маликова О.А., 2005).

Другие, наоборот, отмечают рост частоты рака у больных после эндоскопической полипэктомии, связанный с травматизацией слизистой и высоким процентом рецидивов полипов - >20% (Стрекаловский В.П., 1989; Ханкин СЛ., 1992; Эмухвари Г.Н., 1993; Suzuri Н., 2001).

В настоящее время, свободнорадикальные и гидролитические процессы относят к патогенетическим моментам в развитии злокачественных опухолей (Меньшикова Е.Б., 2008). В этой связи, нам представляется актуальным изучить в сравнительном аспекте метаболические особенности полипов и рака желудка, морфо-метаболические особенности их перифо-кальной зоны. Полученные результаты помогут усовершенствовать тактику ведения больных с полипами желудка на широком основании.

Всё это послужило основанием для проведения данного исследования.

Учитывая вышеизложенное, мы поставили целью исследования: изучить патогенетические особенности в тканях полипов желудка, рака желудка и перифокальной зоны.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить количественные показатели выявления полипов желудка за исследуемые годы, анализируя данные фиброгастроскопии, проведенных в условиях эндоскопического отделения Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

2. Изучить показатели свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их перифокаль-ных зон.

3. Изучить некоторые показатели гидролитических процессов в тканях полипов желудка на широком основании, рака желудка и их пери-фокальных зон.

4. Выполнить сравнительный анализ полученных метаболических изменений в биоптатах слизистой оболочки полипов желудка на широком основании, в опухолевой ткани и их перифокальных зон.

Научная новизна работы Впервые изучено состояние свободнорадикальных процессов в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и в их перифокальной зоне. Выявлено, что при хроническом воспалительном процессе первичным звеном перестройки свободнорадикального метаболизма является изменение активности СОД и каталазы, а в ткани полипов активность и направленность этих процессов полностью идентична таковым при денокарциномах.

- Впервые в тканях полипов желудка, рака желудка (в зависимости от размера опухоли) и в их перифокальной зоне изучены некоторые показатели гидролитических процессов. Установлено, что в биоптатах аденом желудка показатели коэффициентов протеаза/ингибитор занимали промежуточное положение относительно ткани аденокарцином и интактной ткани слизистой желудка. При этом значения указанных коэффициентов в перифокальной зоне злокачественных и доброкачественных опухолей были сравнимо ниже соответствующих значений в ткани интактной слизистой желудка.

Практическая значимость исследования

Сходство метаболизма ткани полипов желудка на широком основании с тканью аденокарцином и соответствующей перифокальной зоны, позволит врачам практического здравоохранения принимать обоснованное решение в пользу хирургического их удаления, не зависимо от морфологической верификации полипов.

Основные положения, выносимые на защиту

Выявленные метаболические изменения в тканях полипов желудка на широком основании являются фоном для развития рака этого органа.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 28 января 2010 года на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 8 научных работах.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследова

выводы

1. За период 2004-2005 гг. экзофитные образования желудка выявлены в 5,7% случаев от всех выполненных фиброгастродуоденоскопий. Из них: доброкачественного характера - 81,4%, злокачественного -18,6%. В 70,8% случаев полипы желудка являлись случайными «находками» у пациентов, направленных на исследование желудка с различными диагнозами. В 74% выявленные экзофитные образования являются полипами на широком основании. В 23,1% случаев морфологическое заключение эндоскопического диагноза - полип желудка звучало как хроническое воспаление.

2. При изучении показателей свободнорадикальных процессов в ткани аденокарциномы желудка, тубулярной аденомы по сравнению с интактной тканью получены следующие показатели: снижено содержание уровня МДА в ткани аденокарциномы (9,9±0,7 нмоль/г ткани) и аденомы желудка (15,5±1,6 нмоль/г ткани) по сравнению с интактной тканью (30,7±2,6 нмоль/г ткани); отмечено низкое содержание СОД (при адено-карциноме - 64,5±4,3, при аденоме - 88,0±5,1 и в интактной ткани -156,7±9,2 ед.акт./г ткани) и величины коэффициентов СОД/каталаза, СОД/СПА (1,2±0,1, 1,7±0,2, 4,2±0,2 соответственно и 14,8±1,5, 13,6±1,7, 33,5±5,1 соответственно), а также витаминов А и Е (3,5±0,4, 3,6±0,2 и 4,3±0,3 соответственно и 3,6±0,6, 3,5±0,4 и 6,1±0,4 ед./г ткани); р<0,05.

3. При хроническом воспалении в слизистой оболочке желудка выявлены изменения свободнорадикальных процессов по сравнению с интактной тканью: отмечено низкое содержание СОД (139,0±6,4 против 156,7±9,2 ед.акт./г ткани) и высокое содержание каталазы (52,5±3,8 против 38,4±3,2 нмоль/г ткани).

4. Показатели свободнорадикального метаболизма в ткани перифокальной зоны аденокарцином аналогичны таковым в аденомах желудка

СОД в перифокальной зоне аденокарцином - 87,9±6,4, а в аденомах -88,0±5Д; каталаза - 52,7±3,4 и 52,5±4,9 соответственно; р<0,05).

5. Показатели активности гидролитических процессов в ткани аденокарцином, аденом желудка по сравнению с интактной тканью были следующие: выявлено высокое содержание катепсина Д в ткани аденокарцином и аденом желудка (534,5±20,1, 359,6±10,4 и 274,3±20,3 соответственно), повышены показатели коэффициентов каталаза Д/АТА и каталаза Д/КСИ (в ткани аденокарциномы - 311,7±14,8, аденомы - 150,5±7,6 по сравнению с интактной тканью - 94,6±8,6 и 178,9±9,7, 99,9±5,3, 65,3±4,2 соответственно; р<0,05).

6. При хроническом воспалении в слизистой оболочке желудка обнаружены изменения некоторых гидролитических процессов по сравнению с интактной тканью: снижено содержание кислой фосфотазы (7,6± 0,9 против 52,7±5,1 нМ/с/мг) и коэффициента КФЛЦФ (14,2±1,1 против 114,3±10,2 нМ/с/мг; р<0,05).

7. Патогенетическим моментом развития рака желудка является нарушение механизма тканевого контроля пролиферации со стороны перифокальной зоны как надклеточной системы, проявляющееся вначале нарушением функционирования каскада антиокислительных ферментов, затем — изменением уровня продуктов переокисления и активацией протеаз.

8. Патологические изменения активности свободнорадикальных процессов в слизистой оболочке желудка по линии резекции, во многом совпадают с показателями в ткани злокачественной опухоли и её перифокальной зоны: МДА (по линии резекции - 4,9±0,б, в перифокальной зоне аденокарциномы - 5,5±0,6 и в ткани аденокарциномы - 3,0±0,4 нмоль/г ткани), каталаза (12,3±1,2, 13,4±2,1 и 13,3±1,4 соответственно), СПА (1,9±0,2, 1,8+0,2 и 2,2±0,2 нмоль/г ткани соответственно; р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Все полипы на широких основаниях, выявленные при фибро-гастроскопии подлежат хирургическому удалению. В случае несовпадения эндоскопического и морфологического диагноза полипа на широком основании тактика ведения пациента должна основываться на данных эндоскопического исследования.

2. Больным после полипэктомий, при контрольных фиброгастро-скопиях, целесообразно исследовать биопсийный материал из зоны удаленного полипа для контроля метаболического статуса.

3. После удаления полипов желудка пациенты должны находиться под постоянным динамическим эндоскопическим наблюдением.

4. Сроки диспансерного наблюдения больных должны определяться индивидуально.