Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Некоторые особенности гормонального гомеостаза у мужчин с гинекомастией и раком грудной железы

На правах рукописи

ЧЕРНИКОВА Елена Николаевна

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА У МУЖЧИН С ГИНЕКОМАСТИЕЙ И РАКОМ ГРУДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ростов - на - Дону 2004

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА - АКАДЕМИК РАМН Ю.С.СИДОРЕНКО

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Н.А. Максимова

Научный консультант:

доктор биологических наук Л.Е. Комарова

Официальные оппоненты: доктор биологических наук,

профессор А.И. Шихлярова, кандидат медицинских наук Л.Д. Сем

Ведущая организация:

Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

2004г. в/А

Защита состоится ' С • Ы ги04г. В / Р часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте МЗ РФ (344037 г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского научно-исследовательского онкологического института МЗ РФ

Автореферат разослан

2004г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Г.А.Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Рак грудной железы у мужчин -

заболевание относительно редкое, которое встречается в 100 раз реже, чем рак молочной железы у женщин (Макаренко Н.П., 1998). По данным большинства авторов, в странах Европы заболеваемость раком грудной железы у мужчин колеблется от 0,5 до 2,5%, что составляет 1:100 по отношению к раку молочной железы у женщин (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2001; Пунга Ж.В., Софрони Д.Ф., Чернат В.Ф., 2002; Singletary E.S., 2000 ). Из всех раковых опухолей, развивающихся у мужчин, рак грудной железы составляет 0,38-1,5% (Макаренко Н.П., 1998; Bernheim J. et al., 1985). Смертность среди мужчин, больных раком грудной железы, достаточно высокая для данной патологии и составляет 0,3 % смертности от всех онкологических заболеваний (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 1997). Столь высокий показатель смертности мужчин от рака грудной железы является убедительным свидетельством недостаточной эффективности раннего его выявления, так как, по мнению всех исследователей, результаты лечения карциномы молочной железы прежде всего определяются стадией заболевания (Акимов О.В., 1992). Одной из причин запоздалой диагностики рака грудной железы у мужчин служит недостаточная осведомлённость мужского населения и врачей общей лечебной сети об этой патологии. Так, у 60% больных к моменту установления диагноза уже имеются изъязвления кожи, регионарные или отдалённые метастазы, т.е. признаки Ш-IV стадии заболевания (Семиглазов В.Ф., и соавт., 2001).

По данным разных авторов в 3-17% случаев рак грудной железы развивается на фоне гинекомастии (Соколов Н.Ю. и соавт., 2002). Тем не менее, вопрос о гинекомастии как о предраковом процессе до настоящего времени не решен однозначно. Однако считается установленным тот факт, что при различных патологических процессах в грудной железе в качестве основного патогенетического звена выступает абсолютная или истинная гиперэстрогения. Ее

возникновение возможно как в результате повышенной секреции эстрогенов, так и вследствие дисбаланса в соотношении тестостерон/эстроген (Бубликов И.Д. и соавт., 2002). Другие аспекты патогенеза данных дисгормональных соотношений, также как и функциональные особенности различных отделов ней-роэндокринной системы, остаются недостаточно исследованными. Это относится, в частности, к характеристике систем, отражающих уровень адаптационных возможностей организма.

Особый интерес в плане сравнительной оценки представляет исследование при злокачественном и незлокачественном процессах в грудной железе ме-латонинпродуцирующей активности. Ранее в исследованиях было отмечено, что образование мелатонина, являющегося основным гормоном эпифиза, а также синтезируемого клетками диффузной эндокринной системы, существенно изменяется при развитии опухолей различной локализации, в том числе и при раке молочной железы у женщин (Козлова М.Б. и соавт., 2000; 2002). Поскольку, как показывают экспериментальные и клинические работы, мелатонин обладает выраженными антибластомными свойствами (Мусатов СЛ., 1998; Те-мурьянц Н.А., Шехоткин А.В., 1998; Ronco Alvazo, Malberg Franz; 1996; Moc-chegiani E. et al., 1999), изучение его динамики наряду с другими эндокринными параметрами при рассматриваемых заболеваниях грудной железы позволяет расширить существующее представление о патогенезе рака грудной железы и вовлеченности нейроэндокринной системы в реакцию организма при развитии данных патологий.

Целью настоящего исследования явилось изучение отдельных звеньев эндокринной системы, характеризующих состояние гомеостаза при развитии доброкачественных и злокачественных процессов в грудной железе у мужчин.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить состояние пролактинпродуцирующей и тиреотропинпродуци-рующей функций гипофиза у больных раком грудной железы и гинекомастией.

2. Изучить состояние мелатонинобразующей активности у больных раком грудной железы и гинекомастией.

3.Изучить состояние адаптационных систем у больных раком грудной железы и гинекомастией.

Научная новизна исследования. Впервые изучен комплекс гормональных показателей, отражающих функциональное состояние гипофиза, эпифиза и адаптационных систем организма при развитии доброкачественных и злокачественных процессов в грудной железе у мужчин.

Практическая значимость исследования. Исследование уровня гормонов гипофиза, эпифиза, щитовидной железы и надпочечников дало возможность оценить нарушения отдельных звеньев гормонального гомеостаза при развитии заболеваний грудной железы у мужчин, что может иметь практическое значение при постановке диагноза.

Внедрение результатов исследования. Полученные сведения о нарушениях гормонального гомеостаза у мужчин с заболеваниями грудной железы могут быть использованы в разработке новых методов лабораторной диагностики данных заболеваний в онкологических учреждениях города Ростова-на-Дону и Ростовской области.

Основное положение, выносимое на защиту:

У мужчин, больных раком грудной железы и гинекомастией, наблюдаются нарушения гормонального гомеостаза, однако, направленность изменений не является полностью идентичной.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Учёного совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 26 февраля 2004 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы. Оформлена заявка на изобретение №2003122773/14 (приоритет от 21.07.2003г.).

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 102 отечественных и 75 зарубежных источников, содержит 14 таблиц и 5 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Настоящая работа выполнена в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института. Материалом исследования послужили данные о 24 пациентах с установленным диагнозом рака грудной железы и 36 мужчинах с гинекомастией, наблюдавшихся и получавших лечение в условиях Ростовского научно-исследовательского института с 1999 по 2004 гг., а также данные ретроспективного анализа историй болезни 109 больных раком грудной железы мужчин, состоявших на диспансерном учёте в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1957 по 1999 гг.

Диагностический алгоритм обследования пациента с подозрением на заболевание грудной железы включал в себя следующие моменты:

• тщательный сбор анамнеза (отягощенная наследственность, сопутствующие заболевания органов мочеполовой сферы, печени, лёгких, щитовидной железы, травмы грудной железы, приём различных лекарственных веществ и др.);

• изучение жалоб пациента и клинический его осмотр, включающий пальпацию грудных желёз и регионарных лимфатических узлов;

• проведение лабораторных и инструментальных исследований:

- ультразвуковое исследование грудных желёз, регионарных лимфатических узлов, органов брюшной полости, мочеполовой системы,

-термографическое исследование грудных желёз и регионарных лимфатических узлов,

-рентгенологическое исследование органов грудной клетки, -цитологическое исследование пунктата из опухоли грудной железы и лимфатических узлов, а также цитологическое исследование мазков - отпечатков с поверхности изъязвлённой опухоли и мазков отделяемого из грудной железы.

Возраст больных раком грудной железы, впервые обратившихся за медицинской помощью по поводу рака грудной железы, колебался от 41 до 81 лет. Распределение больных раком грудной железы по стадиям заболевания представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных раком грудной железы по стадиям заболевания

Стадии заболевания Абсолютное число %

I стадия Ti NoMo 1 4,2%

II а стадия Т2 NoMo 6 . 25,5%

II b стадия Тг-з No-i М о 4 16,1%

III а стадия т2-3 N 2М0 3 12,5%

ШЬ стадия Т4 NiMo 3 12,5%

IV стадия Т2-4 N1-2 Mi 7 29,2%

ВСЕГО 24 100%

Длительность анамнеза рака грудной железы от момента появления первых признаков заболевания до обращения пациентов за медицинской помощью, по нашим наблюдениям, составляла от 3 месяцев до 2,5 лет, в среднем - 16,5 мес. По локализации рака грудной железы у мужчин - в 14 случаях поражена была левая железа, в 10 - правая, двустороннего поражения не отмечено ни в одном случае.

Среди сопутствующих и предшествующих заболеваний при раке грудной железы наиболее часто встречались: различные эндокринопатии — в 42,3% случаев, предшествующая гинекомастия отмечена у 6 пациентов, что составило 23%, таков же показатель у пациентов с заболеваниями печени - 23%.

Цитологическое исследование пунктата или отпечатков опухоли, проведенное во всех случаях, позволило подтвердить дооперационный диагноз рака грудной железы у 20 человек (83,3%).

Основным методом лечения рака грудной железы у мужчин является хирургическое вмешательство, заключающееся в выполнении модифицированной мастэктомии по Пэйти-Дайсону. В исследуемой группе это вмешательство было проведено 19 пациентам. Семь человек с I и 11а стадиями заболевания в послеоперационном периоде получили курс лучевой гамма - терапии в суммарной очаговой дозе 36-40 Гр. Комплексным методом лечения, предусматривающим проведение в до- и (или) послеоперационном периодах курсы полихимиотерапии и послеоперационную дистанционную гамма-терапию, были пролечены 12 пациентов, при этом со IIb стадией 4 человека, 6 человек с III, и 2 - с IV стадиями заболевания. Больным с III и IV стадиями заболевания была рекомендована гормонотерапия, проводимая антиэстрогенным препаратом тамок-сифеном. Из всей группы пациентов 5 человек имели противопоказания к радикальным методам лечения, в связи с чем им проводились паллиативные курсы химиогормонотерапии.

При гистологическом исследовании опухолей в большинстве случаев обнаружен инфильтрирующий протоковый рак - у 14 больных (73,3%), внут-рипротоковый неинфильтрирующий - в 3 случаях (15,8%), инфильтрирующий дольковый и слизистый- по 1 наблюдению (10,5%).

Группа пациентов с установленным диагнозом гинекомастии включала в себя 36 человек. При этом у 21 пациента была узловая форма заболевания, а у 15 - диффузная. Возрастной состав пациентов представлен в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных гинекомастией по возрасту

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами при первичном обследовании, были следующие: болевые ощущения в области грудных желёз -25 человек; увеличение грудной железы - 15 человек; наличие образования в области грудной железы - 21 человек.

В 5 наблюдениях процесс был двусторонним, у 17 человек (47,2%) гинекомастия диагностирована слева, у 14 (38,8%) - справа.

По нашим данным, гинекомастии предшествовали различные причинные факторы. Среди них:

- наличие гепатита в анамнезе у 17 человек (47,2%);

- хронический простатит у 10 человек, в основном, в возрастной группе от 41 года до 60 лет (27,8%);

-аденома предстательной железы у 9 человек в возрастной группе старше 60 лет (25%);

-дисфункция щитовидной железы у 6 человек (16,6%);

-наличие в анамнезе данных, указывающих на приём различных препаратов, в том числе и с лечебной целью, у 5 человек (13,9%);

-наличие в анамнезе заболеваний лёгких, в том числе туберкулёза, у 2 человек (5,5%).

Лечение больных гинекомастией было консервативным у 22 человек. Терапия патологической гинекомастии заключалась в выявлении вызвавших её причин и коррекции нарушений. При неэффективности консервативной терапии, а также при подозрении на опухолевый процесс в грудной железе больным проводилось оперативное вмешательство в объёме секторальной резекции грудной железы, подкожной или тотальной мастэктомии. Таких пациентов в нашем исследовании было 18 человек.

Ретроспективная группа была представлена 109 наблюдениями. Средний возраст больных составил 58,9 года, что согласуется с данными некоторых авторов о наиболее частом выявлении данной локализации рака у мужчин в возрасте от 55 до 65 лет (Макаренко Н.П., 1998). Однако, этому заболеванию подвержены люди и более молодого возраста. Так, по нашим данным, самому молодому пациенту было 34 года.

По нашим данным, 56,8% пациентов проживали в городе, из них более 80% составляли мужчины рабочих специальностей и лишь 12% были служащими.

Нами было отмечено, что в 58,71% наблюдений имело место поражение левой грудной железы, а в двух случаях процесс был двухсторонним, что составляет 1,75%.

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания представлено на рисунке 1.

17/43%

□Стадия! QСтадия II ¡¡Стадия III □ Стадия IV

Рис. 1. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания.

Хирургический метод в качестве самостоятельного вида лечения был использован у 18 пациентов (16,53%), из них у 14 человек была I и II а стадии заболевания (77%), при этом наиболее часто применялось оперативное вмешательство в объёме радикальной мастэктомии по Холстеду и Пейти - Дайсону. Удельный вес комбинированного метода лечения у больных с I и На стадиями заболевания составил 33,95%. Трём больным со Па и тринадцати больным со Ив стадиями заболевания дополнительно проводились курсы химиотерапии, таким образом, комплексный метод был применён у больных со Па и Пв стадиями в 14,68% наблюдений. Удельный вес комплексного метода в лечении больных с III и IV стадиями заболевания составил 5,5% для каждой стадии соответственно. Из всей изучаемой группы 14 пациентов имели различные противопоказания к радикальным методам лечения, связанные с наличием сопутствующих заболеваний, другими причинами, в связи с чем этим больным проводились паллиативные курсы химиогормонотерапии.

Общая 5 - летняя выживаемость составила для I и II стадий заболевания 50,3%, тогда как для Ш и IV стадий всего 10,8%.

Согласно цели и задачам работы всем больным с гинекомастией (36 человек) до лечения, а больным раком грудной железы основной группы (24 человека) до и после лечения проводились следующие исследования:

-определение уровня экскреции основного метаболита гормона эпифиза мела-тонина 6- сульфатоксимелатонина с мочой; -определение уровня в крови гормонов гипофиза пролактина и тиреотропина; -определение уровня тиреоидных гормонов в крови; -определение уровня кортизола в крови.

Концентрация 6 - сульфатоксимелатонина в моче коррелирует с уровнем мелатонина в сыворотке крови, благодаря чему может использоваться в качестве косвенного показателя общего синтеза гормона в организме и его секреции в кровяное русло. Поскольку до 80 % циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение, по величине экскреции 6 - сульфатоксимелатонина можно судить о функциональной активности этой центральной эндокринной железы. Содержание 6 - сульфатоксимелатонина определяли флюорометрическим методом (Левин > И.М. и соавт., 1988), уровень гормонов в сыворотке крови - радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия), Cis - International (Франция) и Spektria (Финляндия). Контролем служила группа практически здоровых мужчин аналогичного возраста. Полученные данные обработаны статистически параметрическим методом Стьюдента.

Результаты исследования

Секретируемый аденогипофизом гонадотропный гормон пролактин обладает разнообразным биологическим действием. В отношении рассматриваемых заболеваний грудной железы наиболее важны такие его клеточные эффекты, как влияние на стероидогенез и пролиферацию.

Определение концентрации пролактина у больных с гинекомастией и раком грудной железы выявляет в том и другом случае различный характер изме-

нения соответствующей функции гипофиза (рис.2). При злокачественном процессе уровень гормона в крови составляет в среднем 161,86 + 17,51 тШ/1 и не отличается от содержания в контроле (157,0 +12,16 тШ/1). В отличие от этого, обе формы гинекомастии сопряжены со статистически достоверным увеличением концентрации пролактина, как по сравнению с контролем, так и по сравнению с показателем при раке грудной железы, соответственно в 1,6 и в 1,9 раза при диффузном и узловом вариантах заболевания. В то же время, форма гиперплазии незначительно и недостоверно влияет на содержание гормона -при её узловой локализации оно лишь в 1,2 раза выше, чем при диффузном поражении железы.

Важным является выявление повышенной продукции гормона у пациентов с гинекомастией. Несмотря на то, что увеличение его концентрации при данной патологии носит умеренный характер, сочетание гиперплазии с такими факторами, как низкое содержание мелатонина и стимуляция секреции пролак-тина, может создать комплекс неблагоприятных эндогенных условий, способствующих злокачественной трансформации клеток грудной железы.

контроль РГЖ ДФ ГМ • УФ ГМ

Рис.2. Содержание пролактина в крови (т1Ш) больных в зависимости от патологии грудной железы (РГЖ - рак грудной железы; ДФ ГМ - диффузная форма гинекомастии; УФ ГМ - узловая форма гинекомастии -

Изменение пролактинпродуцирующей активности гипофиза при гинекомастии отражает наличие сбоев в механизме регуляции данной функции под

влиянием развивающейся патологии. Повышение концентрации пролактина у больных с гинекомастией может быггь обусловлено двумя основными причинами - снижением тормозящего действия дофамина за счёт недостаточной концентрации ингибитора, либо активацией синтеза и секреции гормона. Последнее возможно как под влиянием увеличения уровня циркулирующего эстрадио-ла, так и вследствие повышения активности лактотропоцитов одной из субпопуляции лактотропоцитов при усиленной секреции в гипофиз тиреотропинре-гуляторного фактора ( тиролиберина).

Исследование уровня тиреотропина в крови больных обнаруживает его существенные различия при сравниваемый патологиях (рис. 3). Так, у больнык раком грудной железы концентрация тиреотропина статистически достоверно превышает таковую в контроле в 2,1 раза, составляя в среднем 3,26 ± 0,76 тШ Л. Менее значительно (в 1,7 раза), но также достоверно, увеличено содержание тропного гормона при узловой форме гинекомастии. В отличие от этого, у пациентов с диффузным поражением грудной железы его уровень не отличается от контроля (1,79 ± 0,29 и 1,53 ± 0,16 тШ/1 соответственно).

Рис.3. Содержание тиреотропина в крови (т1Ш) больных в зависимости от патологии грудной железы (РГЖ - рак грудной железы; ДФ ГМ - диффузная форма гинекомастии, УФ

Полученные данные свидетельствуют о том, что повышение секреции тиреотропина, а, следовательно, первоначально и тиролиберина, при развиваю-

щейся злокачественной опухоли и узловой форме гинекомастии могло бы сопровождаться одновременной ускоренной секрецией пролактина зависимыми от тиролиберина лактотропоцитами. Тот факт, что увеличение уровня пролактина отмечено только у больных гинекомастией, причём, как на фоне повышенной, так и нормальной концентрации тиреотропина, подтверждает сложную взаимосвязь отдельных звеньев в системе регуляции гормонопоэза. В отношении тиреотропной функции гипофиза у пролеченных больных раком грудной железы важно подчеркнуть относительно стойкий характер гиперпродукции тиреотропина - концентрация его в ближайшие сроки после завершения лечения сохраняется на повышенном по сравнению с контролем уровне (в 1,8 раза) и не имеет достоверного снижения относительно исходного показателя.

Главный гормон эпифиза - мелатонин - как химическое соединение обладает уникальной полифункциональностью , определящей его многочисленные и разнообразные биологические свойства. Практически все они в той или иной степени могут препятствовать бласттрансформации и развитию опухоли. Совокупность перечисленных свойств позволяет рассматривать мелатонин в качестве важнейшего эндогенного канцеропротектора. Особенно широко дискутируется вопрос о роли мелатонина при злокачественном процессе в молочной железе (Sanchez-Barselo E.J., Gos Corral S., Mediavlen M.D., 1988; Stewens R.G., 1988).

Определение экскреции 6 - сульфатоксимелатонина у обследованного контингента больных свидетельствует о подавлении мелатонинобразующей активности как при доброкачественном, так и при злокачественном процессах в грудной железе (табл. 3).

У всех обследованных пациентов содержание 6 - сульфатоксимелатонина в среднем резко снижено по сравнению с контрольной группой (в 3,0 раза при раке грудной железы и в 3,2 раза при гинекомастии, независимо от ее формы). Следует отметить, что ингибирование синтеза гормона при заболеваниях грудной железы у мужчин выражено в большей степени, чем при заболеваниях молочной железы у женщин, у которых уровень экскреции 6 - сульфатоксимела-тонина при злокачественном процессе снижен в 1,8 раза, а при мастопатии - в 2,5 раза по сравнению с контролем (Козлова М.Б. и соавт., 2001).

Таблица 3

Выведение 6 - сульфатоксимелатонина у мужчин с патологией грудной железы

Заболевание Экскреция 6 - сульфатоксимелатонина

Суточная ( нмоль/сут) Дневная (% от суточной) Ночная (% от суточной)

Рак грудной железы 3,95 ±0,61 * 66,80 ±7,93* 33,20 ±7,93*

Гинекомастия, диффузная форма 3,76 ±0,56* 63,20 ±9,36* 36,80 ±9,36*

Гинекомастия, узловая форма 3,75 ±0,67* 53,50 ±3,41 * 46,50 ±3,41 *

Контроль 12,16 ±0,78 35,0 ±1,73 65,0 ±1,73

Примечание: * - статистически достоверное отличие по сравнению с контролем

(р< 0,05 и <0,001).

Исследование состояния циркадного ритма в обследованных группах выявляет существенные сдвиги в ритмике образования гормона (табл.3). Так, у больных раком грудной железы и диффузной формой гинекомастии дневная экскреция 6 - сульфатоксимелатонина (с 8.00 до 20.00 часов) почти в два раза превышает ночную экскрецию метаболита в отличие от контроля, где наблюдается обратная пропорция его выведения в течение суток. У пациентов с узловой формой гинекомастии обнаружены монотонные показатели выведения 6 -сульфатоксимелатонина в обеих фазах суток. Аналогичное нарушение циркад-ного ритма мелатонинобразующей активности отмечено и у женщин при раке молочной железы и мастопатии, а также у больных с иной локализацией опухоли (Козлова М.Б., Кучерова Т.И., Неродо Г.А. и соав., 2002).Наличие наряду с количественными сдвигами в уровне гормона также и изменения физиологического ритма его образования свидетельствует о многоуровневом сбое механизмов регуляции содержания мелатонина у больных раком грудной железы и гинекомастией.

Важным фактом является наблюдаемое снижение концентрации циркулирующего гормона и циркадного ритма его секреции уже при развитии гинекомастии. Канцеропротекторные свойства мелатонина делают его важным участником формирования противоопухолевой резистентности организма. Резкое падение уровня гормона при гинекомастии может быть одним из факторов, облегчающих бласттрасформацию клеток железы и представляющих дополнительное звено в механизме патогенеза рака грудной железы.

Мелатонину принадлежит важная роль в поддержании баланса половых гормонов, а резкое снижение его концентрации может сопровождаться как изменением скорости их образования, так и дисбалансом в содержании андроге-нов и эстрогенов, что, как подчёркивалось выше, является патогенетическим фактором в развитии гинекомастии и рака грудной железы.

Нами установлено, что удаление опухолевого очага сопровождается положительной динамикой образования гормона. Уровень суточного выведения метаболита статистически достоверно возрастает в 1,5 раза по сравнению с исходным (сЗ,52±0,44 нмоль/сут у этой группы обследованных до 5,30±0,52 нмоль/сут). Однако полного восстановления физиологического статуса гормо-нообразования у больных на данном этапе не происходит. В этом отношении необходимо учитывать роль временного фактора, поскольку на фоне прекращения повреждающего влияния опухоли на интенсивность синтеза мелатонина может потребоваться более или менее длительный период для нормализации функциональной активности соответствующих эндокринных структур.

Возникновение и развитие любой патологии, в том числе и злокачественной, во многом зависит от адаптационных возможностей организма, определяющих формирование и поддержание адекватных защитных реакций. Общий адаптационный механизм включает ряд функциональных систем, среди которых центральное место принадлежит нейроэндокринной системе. Важную роль в развитии защитно-приспособительных реакций, протекающих под её контролем, играют такие периферические эндокринные структуры как щитовидная железа и надпочечники.

Роль тиреоидных гормонов в формировании адаптации организма к действию разнообразный экзогенных и эндогенный факторов настолько значима, что, согласно современным представлениям, функциональная активность железы непосредственно определяет степень эффективности развивающихся реакций. Изменение функциональной активности щитовидной железы может выступать в качестве модифицирующего фактора по отношению ко всем зависящим от её гормонов процессам, следствием чего могут быть глубокие изменения механизмов защиты, адаптации и резистентности организма. Это подтверждается сопряжённостью функциональных сбоев в гипофиз - тиреоидной системе с развитием различных патологических состояний, включая и злокачественный процесс.

Определение концентрации гормонов щитовидной железы свидетельствует о существенных различиях в тиреоидном статусе больных при злокачественном и доброкачественном процессах (табл. 4).

Развитие рака грудной железы сопровождается незначительным и статистически недостоверным снижением по сравнению с контролем общего уровня основного в количественном отношении тиреоидного гормона - Т4, составляющего в среднем 103,85 ± 9,56 нмоль/л при норме 116,39 ± 3,17 нмоль/л. Несмотря на слабовыраженную отрицательную динамику общей продукции гормона железой, концентрация его свободной, не связанной с белками крови биологически активной фракции, достоверно ниже контрольной в 1,5 раза.

Направленность динамики общего и свободного Т4 у пациентов с гинекомастией носит противоположный характер. Общий пул Т4 при диффузной форме гиперплазии грудной железы достигает в среднем 133,89 ± 7,39 нмоль/л, что статистически достоверно превышает таковой при раке грудной железы в 1,3 раза и в меньшей степени, но также достоверно, увеличен по сравнению с контролем. Показатель содержания Т4 у пациентов с узловой формой гинекомастии близок к нему, однако, вследствие более выраженных индивидуальных колебаний концентрации гормона в данной подгруппе, статистическая достоверность различий как с контролем, так и по отношению к раку грудной желе-

зы, не выявлена. На фоне ускоренного синтеза и секреции Т4 концентрация его свободной формы при обоих видах поражения железы достоверно выше контрольной в 1,4 раза, и ещё более значительно - в 2 раза - выше уровня при раке грудной железы.

Таблица 4

Содержание тиреоидных гормонов у больных раком грудной железы

и гинекомастией

Гормоны Группы

Рак грудной железы Гинекомастия Здоровые

Диффузная форма Узловая форма

Тироксин общий, нмоль/л 103,85± 9,56 133,89±7,39*;** 127,28± 10,77 П6,39±3,17

Тироксин свободный, ршо1/1 11,60±0,75* 24,36±1,74*;** 23,58±1,38*;** 16,97±1,97

Трийод-тиронин общий; нмоль/л 1,99±0,15 2,05±0,31 1,92±0,27 2,0±0,09

Трийод-тиронин V свободный, рто1/1 3,87±0,37 4,15±0,21 4,22±0,29 3,90±0,29

Примечание: *- статистически достоверное отличие от контроля;

*♦. статистически достоверное отличие от показателя при раке грудной железы.

Полученные данные позволяют заключить, что у больных раком грудной железы с III стадией процесса сохраняется нормальный уровень её активности, который, однако, обеспечивается за счёт более высоких по сравнению с контролем концентраций тиреотропина. Следовательно, далеко зашедшая стадия развития злокачественного процесса протекает на фоне напряженной тиреотропинпро-дуцирующей функции гипофиза, являющейся, возможно, закономерным результатом снижения чувствительности щитовидной железы к стимулирующему воз-

действию тиреотропина. В противоположность этому, больным с диффузной гинекомастией свойственна повышенная активность щитовидной железы при нормальном уровне тропного гормона, что свидетельствует об ином характере изменений рецепторного статуса железы, определяющего уровень её реакции на регу-ляторное влияние тиреотропина при доброкачественном процессе.

В отличие от продукции Т4, содержание Тз, который непосредственно в щитовидной железе синтезируется лишь в небольших количествах и образуется, главным образом, в периферических тканях путём дейодирования Т4, сохраняется на физиологическом уровне у всех обследованных пациентов. Это относится как к общему содержанию Тз, так и к уровню его свободной фракции. Отсутствие сдвигов концентрации Тз говорит о том, что выявленные нарушения тиреоидного статуса при рассматриваемых заболеваниях грудной железы являются следствием функциональных отклонений в звене гипофиз - щитовидная железа, но не изменения периферических процессов метаболического преобразования Т4 в Т3.

Проведение комплексного лечения больных раком грудной железы не устраняет функциональных сдвигов в гипофиз - тиреоидном звене, однако, его реакция на удаление опухоли и лечебные воздействия сочетаются наряду с сохранением повышенной секреции тиреотропина с тенденцией к снижению циркулирующего свободного трийодтиронина как с его исходным, так и с контрольным уровнями, и также статистически достоверным ростом содержания общего тироксина.

Расчёт тиреоидного индекса (табл. 5) показывает, что при раке грудной железы имеется направленность к незначительному и статистически недостоверному снижению его уровня по сравнению с контролем, в то время как при обеих формах гинекомастии он достоверно превышает контрольный показатель в 1,4 и в 1,5 раза соответственно при диффузном и узловом вариантах заболевания. Этот факт ещё раз подчёркивает то обстоятельство, что наиболее существенные сдвиги тиреоидного гомеостаза имеют место у больных с гинекомастией.

Таблица 5

Величина тиреоидного индекса у больнык с заболеваниями грудной железы

Диагноз Тиреоидный индекс (Т4 + ТЗ/ТТГ)

Рак грудной железы 55,97 ±4,81 **

Гинекомастия: диффузная форма 93,81 ±5,92*

Гинекомастия: узловая форма 99,41 ± 9,62 *

Контроль 66,79 ±4,22

Примечание: * - статистически достоверное отличие от контроля; ** - статистически достоверное отличие от показателя при диффузной и узловой гинекомастии

Выявленные различия тиреоидной функции у больных раком грудной железы и гинекомастией могут служить дополнительным лабораторным тестом при дифференциальной диагностике рассматриваемых патологий. В наибольшей степени это касается содержания свободного тироксина, концентрация которого при раке грудной железы колеблется от 10,30 рто1/1 до 12,90 рто1/1, тогда как у мужчин с гинекомастией эти показатели значительно выше и колеблются от 19,30 рто1/1 до 31,0 рто1/1 при узловой и от 18,79 рто1/1 до 28.04 рто1/1 при её диффузной форме (табл.6).

Таблица 6

Содержание свободного тироксина в крови больных при различной пато-

логии грудной железы.

Диагноз Концентрация Т4 (М ±т) и границы разброса показателей

Рак грудной железы 11,60 ±0,75 (10,30- 12,90)

Узловая форма гинекомастии 23,58 ± 1,38 * (19,30 - 31,00)

Диффузная форма гинекомастии 24,36 ±1,74* (18,79-28,00)

Примечание: * - статистически достоверное отличие от показателя при раке грудной железы

Приведенные данные показывают, что различия в содержании свободного Т4 являются не только статистически значимыми, но при этом максимальный индивидуальный уровень гормона, обнаруживаемый при злокачественном поражении железы (12,9 рто1/1), почти в 1,5 раза ниже минимального уровня, отмеченного у больных с обеими формами гинекомастии (19,30 рто1/1 и 18,79 рто1/1 соответственно). Наличие разноуровневых отклонений концентрации свободного Т4 при том и другом заболеваниях делает возможным использование данного показателя при необходимости отдифференцировать злокачественный и доброкачественный процессы в грудной железе. По результатам проведенных исследований подана заявка на изобретение: «Способ дифференциальной диагностики заболеваний грудной железы у мужчин», заявка № 2003122773 / 14 (024083), приоритет от 21.07.2003 г.

Ещё одна эндокринная структура, играющая важную роль в формировании адаптационных реакций организма - кора надпочечников и её основной глюкокортикоидный гормон кортизол. Содержание кортизола в крови больных раком грудной железы в 62,5 % случаев оказывается статистически достоверно повышенным и составляет в среднем 532,0 ± 37,67 нмоль/л, что в 1,5 раза превышает уровень гормона у здоровых людей (табл. 7). При раке грудной железы в остальных случаях, однако, его концентрация не только не превышает контрольную, но достоверно снижена по сравнению с ней в 1,6 раза (210,0± 19,19 нмоль/л). Известно, что рост опухоли создаёт в организме состояние длительного хронического стресса, истощающего потенциальные возможности ферментных систем, обеспечивающих гормонопродуцирующую функцию коры надпочечников. Этим, вероятно, объясняется факт глюкокортикоидной недостаточности у части больных, тем более, если принять во внимание далеко зашедшую стадию развития злокачественного процесса у обследованного контингента. В ближайший после окончания лечения период нормализации уровня кортизола в данной группе, как правило, не происходит.

При гинекомастии более, чем в половине случаев также обнаружена гиперпродукция кортизола - его содержание достигает в среднем 526,67±21,50 нмоль/л при диффузной форме и 592,86±37,11 нмоль/л - при узловой, что достоверно превышает контрольный показатель в 1,5 и в 1,7 раза соответственно. Однако, в отличие от рака грудной железы, у больных с доброкачественными заболеваниями не отмечено случаев глюкокортикоидной недостаточности.

Таблица 7

Содержание кортизола в крови больных с патологией грудной железы

Заболевание Концентрация кортизола (нмоль/л)

Рак грудной железы 532,0 ± 37,67 * (у 62,5 % больных) 210,0 ± 19,19 * (у 37,5 % больных)

Диффузная форма гинекомастии 526,67 ± 21,50 * (у 67 % больных) 375,0 ± 15,18 (у 33 % больных)

Узловая форма гинекомастии 592,86 ± 37,11 ♦ (у 58 % больных) 372,0 ± 24,90 (у 42 % больных)

Контроль 342,31 ±17,36

Примечание: * - статистически достоверное отличие от показателя в контроле.

В отношении функционального состояния надпочечников важно отметить, что и у пролеченных больных раком грудной железы сохраняется усиленная продукция кортизола в ранний после окончания лечения период.

Оценивая в целом результаты исследования гормонального гомеостаза у больных со злокачественными и доброкачественными заболеваниями грудной железы, можно сделать следующее заключение. Все рассмотренные звенья эндокринной системы оказываются вовлечёнными в реакцию организма на развитие как опухоли, так и дисгормональной гиперплазии грудной железы.

ВЫВОДЫ

1. Общая закономерность нарушений гормонального гомеостаза у больных раком грудной железы и гинекомастии заключается в одинаковом снижении содержания мелатонина (в 3,0 раза при раке грудной железы и в 3,2 раза при гинекомастии (р<0,05)), нарушении циркадного ритма его секреции, повышении уровня кортизола, нарушении тиреоидного статуса.

2. Статистически достоверное повышение концентрации пролактина характерно только для больных с гинекомастией (в 1,6 раза и 1,9 раз соответственно при диффузном и узловом вариантах заболевания), тогда как при раке грудной железы его уровень достоверно не отличается от такового у здоровых людей.

3. Содержание кортизола в крови больных раком грудной железы и гинекомастией одинаково повышено и превосходит этот показатель в крови здоровых людей в 1,5 раза (р< 0,05).

4. Рак грудной железы сопровождается повышением концентрации тирео-тропина в 2,1 раза, при гинекомастии этот показатель увеличен в 1,7 раза (р<0,05).

5. Разнонаправленное изменение содержания свободного тироксина (снижение в 1,5 раза при раке грудной железы и увеличение в 1,4 раза при гинекомастии (р<0,05)) позволяет использовать этот показатель в качестве дополнительного лабораторного теста для повышения эффективности дифференциальной диагностики данных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Целесообразно исследовать гормональный статус больных раком грудной железы и гинекомастией и использовать некоторые показатели, в частности, уровень свободной фракции тироксина в крови, с целью дифференциальной диагностики данных патологических состояний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рак грудной железы и гинекомастия у мужчин: сравнительная оценка гормонального статуса // В сб. тезисов региональной научно-практической конференции «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии». Томск, 2003. С. 254 (соавт. Козлова М.Б., Кучерова Т.Н., Салатов Р.Н.).

2. Рак грудной железы у мужчин в Ростовской области за период с 1957 по 2001 годы // Сборник научных трудов «Лечение рецидивов и метастазов злокачественных опухолей и другие вопросы онкологии». Ростов-на-Дону, 2003. С. 176 (соавт. Салатов Р.Н., Ващенко Л.Н.).

3. Особенности нейроэндокринного статуса у мужчин при гинекомастии и раке грудной железы // Материалы IV Всероссийской конференции молодых учёных «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» под ред. акад. РАМН В.И. Чиссова. М, 2003. С. 165-166 (соавт. Козлова М.Б., Кучерова Т.Н.).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Таймс». Объем 1,0 уч.-изд.-л. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз. Заказ № 74. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 47-34-88

i -5617

Рак грудной железы (РГЖ) у мужчин является сравнительно редкой патологией, по злокачественности течения не уступающей раку молочной железы у женщин. По данным разных авторов в 3-17% случаев РГЖ развивается на фоне гинекомастии (Соколов Н.Ю. и соавт.,2002). Тем не менее, вопрос о гинекомастии как о предраковом процессе до настоящего времени не решен однозначно. Однако считается установленным тот факт, что при различных патологических процессах в грудной железе в качестве основного патогенетического звена выступает абсолютная или истинная гиперэстрогенемия. Ее возникновение возможно как в результате повышенной секреции эстрогенов, так и вследствие дисбаланса в соотношении тестостерон/эстроген. Другие аспекты патогенеза данных дисгормональных соотношений, также как и функциональные особенности различных отделов нейроэндокринной системы, остаются недостаточно исследованными. Это относится, в частности, к характеристике систем, отражающих уровень стресс-реакций и адаптационных возможностей организма.

Особый интерес в плане сравнительной оценки представляет исследование при злокачественном и незлокачественном процессах в грудной железе мелатонинпродуцирующей активности. Ранее в исследованиях было отмечено, что образование мелатонина, являющегося основным гормоном эпифиза, а также синтезируемого клетками диффузной эндокринной системы, существенно изменяется при развитии опухолей различной локализации, в том числе и при раке молочной железы у женщин (Козлова М.Б., Кучерова Т.И., Неродо Г.А. и др., 2000). Поскольку, как показывают экспериментальные и клинические работы, ме-латонин обладает выраженными антибластомными свойствами (Ronco Alvazo, Malberg Franz; 1996; BlaskD. E., 1993; 1997; LangerM.,

Hartmann J., Turkof H. et al., 1997), изучение его динамики наряду с другими эндокринными параметрами при рассматриваемых заболеваниях грудной железы позволит расширить существующее представление о патогенезе рака грудной железы и вовлеченности нейроэндокринной системы в реакцию организма при развитии данных патологий.

Целью настоящего исследования явилось изучение отдельных звеньев эндокринной системы, характеризующих состояние гомеостаза при развитии доброкачественных и злокачественных процессов в грудной железе у мужчин.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи.

1 .Изучить состояние пролактинпродуцирующей и тиреотропинпродуцирующей функций гипофиза у больных раком грудной железы и гинекомастией.

2.Изучить состояние мелатонинобразующей активности у больных раком грудной железы и гинекомастией.

3.Изучить состояние адаптационных систем у больных раком грудной железы и гинекомастией.

Научная новизна исследования. Впервые изучен комплекс гормональных показателей, отражающих функциональное состояние гипофиза, эпифиза и адаптационных систем организма при развитии доброкачественных и злокачественных процессов в грудной железе у мужчин.

Практическая значимость исследования. Исследование уровня гормонов гипофиза, эпифиза, щитовидной железы и надпочечников дало возможность оценить нарушения отдельных звеньев гормонального гомеостаза при развитии заболеваний грудной железы у мужчин, что может иметь практическое значение при постановке диагноза.

Внедрение результатов исследования. Полученные сведения о нарушениях гормонального гомеостаза у мужчин с заболеваниями грудной железы могут быть использованы в разработке новых методов лабораторной диагностики данных заболеваний в онкологических учреждениях города Ростова-на-Дону и Ростовской области.

Основное положение, выносимое на защиту:

У мужчин, больных раком грудной железы и гинекомастией, наблюдаются нарушения гормонального гомеостаза, однако, направленность изменений не является полностью идентичной.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Учёного совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 26 февраля 2004 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы. Оформлена заявка на изобретение №2003122773/14 (приоритет от 21.07.2003г.).

Объём и структура диссертации. Работа изложена на 115 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 102 отечественных и 75 зарубежных источников, содержит 14 таблиц и 5 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Общая закономерность нарушений гормонального гомеостаза у больных раком грудной железы и гинекомастии заключается в одинаковом снижении содержания мелатонина (в 3,0 раза при раке грудной железы и в 3,2 раза при гинекомастии (р<0,05)), нарушении циркадного ритма его секреции, повышении уровня кортизола, нарушении тиреоидного статуса.

2. Статистически достоверное повышение концентрации пролактина характерно только для больных с гинекомастией (в 1,6 раза и 1,9 раз соответственно при диффузном и узловом вариантах заболевания), тогда как при раке грудной железы его уровень достоверно не отличается от такового у здоровых людей.

3. Содержание кортизола в крови больных раком грудной железы и гинекомастией одинаково повышено и превосходит этот показатель в крови здоровых людей в 1,5 раза (р< 0,05).

4. Рак грудной железы сопровождается повышением концентрации тиреотропина в 2,1 раза, при гинекомастии этот показатель увеличен в 1,7 раза (р<0,05).

5. Разнонаправленное изменение содержания свободного тироксина (снижение в 1,5 раза при раке грудной железы и увеличение в 1,4 раза при гинекомастии (р<0,05)) позволяет использовать этот показатель в качестве дополнительного лабораторного теста для повышения эффективности дифференциальной диагностики данных заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При наличии образования в грудной железе у мужчин рекомендуется на этапах обследования проводить изучение гормонального статуса и использовать некоторые показатели для постановки диагноза и определения тактики ведения больных.