Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Некоторые эпидемиологические и клинико-биохимические аспекты соматической патологии, связанные с потреблением алкоголя

г»

«ударе та зшЛ вьСлиотска

Г'^п

НОВОСИБИРСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ

УДК 616. 1/. 4:613. 811-036. 8-074

КУРИЮВт СВЕТЛАНА АРСЕНТЬЕВНА

НЕКОТОРЫЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИКО-НЮХКШЧЕСККЗ АСПЕКТЫ СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, СВЯЗАНШЕ С ПОТРЕБЛЕНИЕ« АЛКОГОЛЯ

14. ОО. 05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск - 1993

МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

Работа выполнена в Новосибирском ордена Трудового Красного анамзни иэдицинском институте и Институте терапии СО РАМН

Научный консультант -академик РАМН й. П. Никитин

Официальные оппоненты:

академик РАМН, профессор Р. С. Карпов

академик РАМН, профессор Л Д. Сидорова

д. м. н., профессор А. М. Шургая

Ведущее учреждение: Второй Московский медицинский институт им. Н И. Пирогова

Защита диссертации состоится

"¿/«¿ЬАудд зз

в {О часов на заседании Специализированного совета Л 084 52.01 при Новосибирской ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте по адресу: 630091 г. Новосибирск, Красный проспект, 52 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института

Автореферат разослан

Ученый секретарь Специализированного совета К.М. н.

Л. А. Шпагина

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Злоупотребление алкоголем остается одной из важных проблем общественного здравоохранения во всем мире, в частности, в связи с ростом соматической патологии алкогольного генеза (Хроника ЮЗ, 1982,1989). В нашей стране, несмотря на ряд широкомасштабных государственных мероприятий, потребление алкоголя остаётся на высоком уровне (в 1990 году учтенная продажа алкоголя составила 6 литров частого алкоголя на душу населения, без учета самогона и сурро-.. гатов), приводя к неблагоприятным социальным, демографическим и медицинским последствиям (Ц. И Короленко, 1986; Ю. IL Лискцин, 1988).

Соматические последствия хронической алкоголизации могут возникать не только на стадии алкоголизма, который в настоящее время предлагается формулировать как "заболевание, характеризующееся патологической потребностью человека в алкоголе" (Ю. П. Лисицин.П. И. Сидоров, 1990), но и гораздо раньше - на стадии систематического потребления алкоголя или так называемого бытового пьянства.

Поскольку в нашей стране борьба с пьянством и алкоголизмом велась преимущественно с помов» о запретительных л наказа-телышх мер, среди населения сложилась устойчивая тенденция к сокр.тгиы злоупотребления алкоголем, особенно в условиях ле-чмжш соматических учреждений и экспертизы трудоспособности. Поэтому актуальной задачей является раннее выявление систематического потребления алкоголя и его объективизация. С этой целью широко используются так называемые "биологические маркеры" систематического потребления алкоголя (КЕЙва-~ нец.М. И. Лукомская, 1986,А. Е. Успенский, 1986, М. Salaspuro, 1989,-Schiele et al. ,1989). Но ни один из более чем 20 обсуждаемых маркеров не является абсолютно специфичным и достаточно чувствительным, поэтому для повышения эффективности диагностики обычно используются наборы, "панели" таких показателей.

Однако для популяций разных регионов мира (в связи с экономическими, культурными, генетическими и др. различиями) ва-лидность разных маркеров резко отличается (Saunders & Aasland. 1987). Поэтому для составления эффективных медицинских и социальных программ необходимо знание не только эпиде-

- г -

миологической ситуации с потреблением алкоголя в данном регионе но и наиболее надежные способы объективизации систематического потребления алкоголя. Большинство исследований такого рода выполнено на алкоголиках (Т. В. Чернобровкина, 1989; В. А. Яковченко с соавт. , 1988; 1989) что сникает эффективность рекомендуемых показателей для популяциоккых исследований и в общесоматической клинике.

Особый интерес представляет связь потребления алкоголя и распространенности сердечно-сосудистых заболеваний, в т. ч. ИБС, поскольку строгих эпидемиологических исследований на зту тему ранее в регионе Сибири не проводилось, а мнения исслгдо-ватэлей достаточно разноречивы как за рубежом, так и в пашой стране (Д. Е. Преображенский, Е Е. Синищн, 1986; Eichner, 1985, 1988;.Shaper ot al. ,1980 и др.). Американские исследователи, как правило, отмечают обратную связь между потреблением алкоголя и распространенностью ИБС (Klatsky et al. ,1985;Gordon et al. ,1985, Miller et al. ,1986, Kannel, 1988 и др.). В СССР (КГ. Халтаев с соавт. ,1985: А. М. Калинина с соавт. ,1988) Швеции (Ro^cncren et al. ,1987), Финляндии (Suchonen et al. ,1987) чаще сличают прямую связь между потреблением алкоголя и ИБС.

Хозмомшй антиатерогенкый эффект алкоголя традиционно связывают (Barboriak et al. ,1979,Curb et a).,1986 и др.) с повышением уровня ЛПВП и холестерина этой фракции липопротеи-дсв, хотя конкретные механизмы этого повышения и сегодня остаются неясными (Savolainen, 1990). Обсувдаются три возможных механизма алкогольной гипералъфахолестеринемии (усиление синтеза насцентлых ЛПВП, повышение активности липолитических ферментов, катализирующих превращение ЛПОНП в ЛПБП, замедление катаболизма ЛПВП), но вклад•каждого из них в разных условиях алкоголизации остается неясным. Работы по изучению влияния алкоголя на взаимодействие ЛПВП с периферическими клетками и ге-патоцигами единичны.

Соматические последствия хронической алкоголизации многообразны, но прежде всего страдают сердце и печень. Сроки и интенсивность алкоголизации,. необходимые для повреждения внутренних органов индивидуальны, так как определяются как активностью ферментных систем, ответственных за метаболизм алкоголя (а она существенно отличается у разных индивидуумов, в разных этнических группах), так и индивидуальной чувстви-

тельностью тканей к повреждающему действию алкоголя и его метаболитов. Особенно актуальна ранняя диагностика алкогольного поражения сердца и печени, так как только ранние их стадии обратимы при условии отказа от алкоголя, даяе без дополнительного медикаментозного вмешательства Поскольку установление алкогольного генеза болезни и ее морфологическая верификация затруднительны, необходима разработ)са приемов и способов, приемлемых для использования в широкой терапевтической праплке, в тем числе и при массовых профилактических осмотрах населения.

'I о л ь г; настоящей работы явилось изучение в открыл"; популяции мужчин г. Новосибирска, уровня и "стиля" погреС'-^кня агкоголя и его вклада в распространенность и илинико-бнэх!:-.' ческис- оссбеггеоста соматической патолог:»?,' а так.-;е рсграС:::-ка способов ее ранней диагностики.

Двя выаолиеягя этой .цели были поставлеян следусдио зд.-."-'-:

1. Изучить распространенность и стиль сиотематичесчог' потребления отлого.:» г: отпгктой популлш: кулчил г. Нороспбг'. • с:с1 с ло'/окьо чсир •

Го-'Г"7''|".":' < ,\;"'Н.олр'-., • ря;о*.: кэгозптзхеЯ, Х'< !С:1'' "Сч'олсгичсо^ке л-арл-м- :' ;гс?е.отеческого потг; 4.---:•:!,! . слогсля и оцепить их э<?Ф;чггнвзссг.> до данной попу"!"-;:

я Изучить возможную маркерную роль ЛЕИ (вклэчрд Ортги-0'шгЛ и субфрачгмонккй состав и особенности вгаиюдгЛсгг:'.-гочриферичвеквуи гаеткамя и гепатоцитамя)- для сгетоптг.'::г потребления алкоголя.

4. Изучить связь потребления алкоголя с нсечическоЛ "э-.г-зныэ сердца и артериальной гипертензкей б открытой популяции мужчин г. Новосибирска

5. Изучить связь между показателями потребления алкоголя

и распространенностью некоторых ультрасонографически регистрируемых изменений миокарда

6. Изучить распространенность болезней печени при разном уровне потребления алкоголя и возможные биохимические особенности алкогольных гепатитов.

7. Изучить значимость использования нагрузочных проб (КМ алкогольной, медикаментозных) в сочетании с определением активности органоспецифических ферментов для ранней диагностики, алкогольного поражения сердца и печени.

8. Разработать схемы ранней диагностики алкогольного поражения сердца и печени.

Научная новизна исследования:

Впервые в регионе Сибири выполнено корректное эпидемиологическое исследование уровня и стиля потребления алкоголя в неорганизованной мужской популяции крупного промышленного центра Оценена диагностическая значимость ряда "биологических маркеров" систематического потребления алкоголя и выявлен наиболее валидный для данной популяции набор показателей. Изучена связь потребления алкоголя с распространенностью ИБС и основными факторами ее риска. Не найдено достоверных различий при разной частоте потребления алкоголя. При этом впервые в стране учтено прошлое потребление алкоголя, что позволило объяснить высокую распространенность ИБС среди текущих трезвенников.

Изучена роль алкоголя в развитии и распространенности дис-липопротеидемий. Показана динамичность липидных показателей и необходимость учета сроков абстиненции при их оценке, обратная связь уровня холестерина ЛПВП со сроками абстиненции и дозой алкоголя, принятой до исследования. Получены новле данные о неблагоприятном влиянии прошлого злоупотребления алкоголем на соотношение апо-В/апо-А-1 и гипоальфахолестеринемию, т.е. показана его роль как дополнительного фактора риска ИБС. Впервые в мире изучены особенности взаимодействия ЛПВП с культурами фиб-робластов и клеток гепатомы после употребления токсических или субтоксических доз алкоголя. Показана недостаточная функциональная полноценность ЛПВП алкоголиков, в частности, замедление обратного транспорта холестерина в печень.

Показана возможность ранней диагностики алкогольного поражения сердца и печени с использованием комплекса нагрузочных проб и органоспецифических ферментов.

Практическая значимость работы

Сведения об эпидемиологической ситуации по потреблению алкоголя, а также показанная в настоящем исследовании неэффективность запретительных мероприятий в борьбе с пьянством и алкоголизмом, могут быть использованы врачами всех специальностей (терапевтами и наркологами, кардиологами и гастроэнтерологами) , а также советскими и исполнительными органами ре-

гиона при разработке социальных программ и формировании антиалкогольной политики. Для идентификации лиц, систематически потребляющих алкоголь, предложен наиболее эффективный для данного региона набор показателей из числа "биологических маркеров", который может быть использован как при профилактических осмотрах, так и в условиях клиники. Показанное в работе отсутствие защитного эффекта алкоголя в отношении ИБС (при преобладании эпизодического употребления интоксикационных и субъ-интоксикационных доз) может быть использовано врачами всех специальностей в санитарно-профилактической работе. Показана необходимость активного выявления систематического потребления алкоголя среди лиц с гипертриглицеридемией, высокой массой тела и артериальной '"гипертензией, особенно в молодом возрасте, а также при гиперальфахолестеринемии у мужчин, при отсутствии регулярных занятий физическими упражнениями.

Обнаруженная высокая частота "проатерогенных" изменений в липидах крови (гипоальфахолестеринемия и высокий индекс апо -В/апо-А-1) диктует необходимость учета прошлого потребления алкоголя при гнявлении дислипопротеидемий. ИБС, дистрофий миокарда и артериальной пшертензии.

Показана возможность и необходимость использования для р:шн>п1 диагностики алкогольного поражения сердца и печени ряда нагрузочных проб (дозированной физической нагрузки, алкогольной. медикаментозной) в сочетании с определением активности кардио- и гелзтоспецифических ферментов. Разработанные схемы диагностики раннего алкогольного поражения сердца и печени могут быть использованы в практике врачей-терапевтов, кардиологов, гастроэнтерологов, особенно при отсутствии условий для морфологической верификации диагноза." Данные схемы з условиях наркологической практики могут быть использованы при выборе метода противоалкогольного лечения и для прогноза риска его осложнений со стороны сердца и печени.

Выявленное дифференциально-диагностическое значение показателей эстерифицирующей способности плазмы при хронических гепатитах алкогольного и неачкогольного генеза может быть использовано в гастроэнтерологической клинике.

Реализация результатов работы:

Данные, полученные в настоящем исследовании по эпидемио-

логической ситуации с потреблением алкоголя и его связи с распространенностью основных заболеваний сердечно-сосудистой системы и болезней печени, сведения о нарушениях обмена липи-дов, вызываемых алкоголем, разработанные диагностические схемы используются в преподавании на факультете усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института на циклах усовершенствования "Избранные главы терапии","Клиническая лабораторная диагностика", "Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения","Клиническая кардиология" и др. в лекциях, читаемых автором и в практических занятиях на кафедре.

Дня врачей факультета выпущены методические рекомендации "Диагностика систематического потребления алкоголя и его ранних соматических осложнений" (1989). Для наркологов города издано информационное письмо "Алкогольное поражение сердца" (1988). Для врачей отделений профилактики лечебных учреждений Западно-Сибирской железной дороги изданы информационные письма "Объективная диагностика систематического потребления алкоголя", "Ранняя диагностика алкогольного поражения сердца", "Ранняя диагностика алкогольного поражения печени"(1989). Для кардиологов и терапевтов города издано информационное письмо "Распространенность систематического потребления алкоголя среди мужчин 25-64 лет, жителей г. Новосибирска. Связь с ИБС и факторами ее риска"(1990). Аналогичное письмо направлено в Городские и Областные органы представительной и исполнительной власти (1991).

Результаты работы используются в продолжающихся научных исследованиях в Институте терапии СО РАМН в соответствии с советско-американским проектом "Сибирь-Аляска" и находят продолжение в теме "Генетические маркеры предрасположенности к алкоголизму среди коренных жителей Крайнего Севера".

В процессе работы над диссертацией получено положительное решение в отношении заявки на изобретение "Способ диагностики алкогольного поражения сердца" (1992). Сделано 5 рационализаторских предложений.

1. Стиль потребления алкоголя в открытой популяции мужчин 25-64 лет, жителей г. Новосибирска (преобладание эпизодического потребления интоксикационных доз преимущественно в виде креп-

ких алкогольных напитков) является неблагоприятным в плане соматических последствий.

2. Опрос по потреблению алкоголя с выявлением частоты потребления, разовой и недельной доз (в пересчете на чистый алкоголь), в условиях профилактического осмотра позволяет выявлять лиц, систематически потребляющих алкоголь. В других условиях набор "биологических маркеров", состоящий из активности гаммаглутамилтранспептидазы, уровня холестерина ЛПВП и со-... отношения ало-В/апо-А-1 обеспечивает правильность идентификации лиц, систематически потребляющих алкогол!, в 74Х (при специфичности 80% и чувствительности 60%).

3. Прошлое интенсивное потребление алкоголя связано с наиболее высокой частотой ИБС, болеэней печени и "проатерогенных сдвигов" в липидах крови (гипоальфахолестеринемии, высокого соотношения апо-В/апо-А-1, обнаружения липопротеидов промежуточной плотности).

4. Гиперальфахолестеринемия, возникавшая при систематическом потреблении алкоголя, носит преходящий характер и связана с замедлением обратного транспорта холестерина в печень.

5. Для ранней диагностики алкогольного поражения сердца и печени после идентификации систематического потребления алкоголя необходимо использование комплекса функциональных и зн-зимологических показателей в условиях "провокационных" (нагрузочных) проб.

Апробация работы и публмсацим.

Основные результаты исследования обсуждались: 1.На научной конференции "Атеросклероз и ишемическая болезнь сердца" (Новосибирск, 1978). 2. На Областном научном обществе врачей-терапевтов (Новосибирск, 1979,1986,1991). 3. На Всесоюзном симпозиуме "Биохимия алкоголизма" (Гродно,1980). 4. На Пленуме Правления Всесоюзного общества гастроэнтерологов (Смоленск, 1982). 5. На городской наркологической конференции (Новосибирск,1986). 6. На городской конференции "Актуальные вопросы патологии печени и желчевыводящих путей" (Новосибирск,1987). 7.На первой и второй научно-практических конференциях "Новые методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний" (Новосибирск, 1987,1990). 8. На Республиканской научно-практической-конференции "Эпидемиология и профилактика заболеваний терапевтического профиля" (Новоси-

\

бирск,1987). 9. На Научных сессиях Центрального научно-исследовательского Института гастроэнтерологии (Москва, 1986,1990). 10. На научной сессии отделения медико-биологических наук АМН СССР и отделения клинической медицины с Ученым медицинским советом №3 СССР "Meдико-биологические аспекты проблемы алкоголизма" (Москва, 1987). 11. На Всесоюзной научной конференции "Медико-биологические проблемы алкоголизма" (Воронеж, 1987). 12. На Областной научно-практической конференции "Вопросы реабилитации в психиатрии и наркологии"(0рехово-3уево,1938). 13. На декаднике "Наука-практике" (Новосибирск, 1989). 14.'На Пленуме правления Всесоюзного научного общества терапевтов (Фрунзе, 1989). 15. На Международном симлозиуме"Новейше достижения в области наркологии" (Москва, 1990). 16. На 8 Международном конгрессе по приполярной медицине (Вайтхост, Канада, 1990). 17. На X Азиатско-Тихоокеанском кардиологическом конгрессе (Сеул,Корея, 1991). 18. На XXI11 научной сессии общего собрания Сибирского отделения АМН СССР, посвященной перспективам медико-биологических исследований на Крайнем Севере (Новосибирск, 1992). 19. На Первой научно-практической конференции "Социально-медицинские проблемы пьянства и алкоголизма в регионах проживания малочисленных народов Севера, Сибири и Дальнего Востока", организованной Верховным Советом Российской Федерации и Академией медицинских наук (Архангельск, 1992). 20. На Областном обществе врачей-лаборантов (Новосибирск, 1992). 21. На Международном кардиологическом конгрессе (Дели, Индия, 1993).

Кроме того, диссертация дважды обсуждалась на Проблемной комиссии "Терапия" и Научно-плановой комиссии ИМИ, а также на совместном расширенном заседании кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института и Ученого Совета Института терапии Сибирского отделения РАМЕ

По теме диссертации опубликовано 55 научных работ, в том числе 1 монография, 7 - в зарубежной и 25 - в центральной печати.

Структура и объем. Диссертация изложена на 199 страницах машнописи, иллюстрирована 54 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов и приложений. Указатель - литературы содержит 620 источников, в том числе 153 отечественных и 467 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Выполненное исследование включает три фрагмента; эпидемиологический, клинический и экспериментальный.

Эшдемиологичеекгй фрагмент работы представлен тремя скринирующими исследованиями. Первое, предпринятое в конце 1985, начале 1986 гг, выполнено как факультативный фрагмент программы ВОЗ МОНИКА ("Длительное мониторирование тенденций сердечно-сосудистых заболеваний и факторов, их определяющих") . Одномоментное эпидемиологическое исследование с соблюдением всех требований, предусмотренных протоколом проекта, проведено в трех районах города Новосибирска (Октябрьском, Кировском и Ленинском), которые являются типичным! для г. Новосибирска и других крупных городов Западной Сибири по наличию в них промышленных предприятий, учебных заведений, культурных и научных учреждений. Репрезентативная выборка мужчин 25-64 лет била сформирована ЭВМ с помошью датчика случайных чисел (в каждом районе отдельно) по избирательным спискам. На обследование бп.та приглашено 3137 мужчин. Из них явились 2204 человека, т. 1\ отклик составил 70,3%.

Обследование выполняла группа сотрудников лаборатории ппидемиологии Института терапии Сибирского отделения АМН СССР (зав. лаб. д. м. н. В. К Гафаров, отв. исполнитель - к. м. н. Н. В. Серова). Все обследующие были специально подготовлены и стандартизованы для соответствующих разделов работы.

Для изучения распространенности ИБС и основных факторов ее риска использовали стандартные методы, применяемые в эпидемиологических исследованиях (Г. С. Жуковский Л 981; Методические указания МЗ СССР, 1983; Дж. Роуз с соавт. ,1984): заполнение стандартного опросника ЮЗ на выявление стенокардии напряжения, анкеты о привычках курения, запись ЭКГ покоя с оценкой изменений по Миннесотскому коду, измерение АД. антропометрию и определение липидов сыворотки крови (ОХС, ХС ЛПВП,ТГ). Проводили опрос об осведомленности о наличии АГ и приеме гипотензивных препаратов в течение двух недель перед обследованием. Информацию о перенесенном инфаркте миокарда уточняли документально, а также по данным регистра инфаркта миокарда, работающего в этом районе.

Запись ЭКГ покоя проводили в 12 стандартных отведениях на б-канальном электрокардиографе б-МЕК (ГДР). Каждую электрокардиограмму оценивали независимо два кодировщика, а в случае их несогласия кодирование проводил третий (ответственный) кодировщик и его решение считалось окончательным. При ежегодном контроле качества кодирования в ВКНЦ и центре контроля качества МОНИКИ (Венгерский Институт кардиологии, рук. проф. П.0ф-нер) процент расхождения заключений не превышал допустимого уровня. Использовали принятую в эпидемиологических исследованиях классификацию форм ИБС. Учитывая, что многие уменьшают или

прекращают потребление алкоголя после появления клинически выраженных форм ИБС [ А. М. Калинина, Shaper et al. ], выделяли также "ИБС с наличием болевого синдрома или ИМ в анамнезе". В эту группу относили лиц со стенокардией напряжения, выявленной по опроснику Роуза или ишемическими изменениями ЭКГ при наличии указаний на ИМ в анамнезе. В группу "ИБС без болевого синдрома или ИМ в анамнезе" относили лиц с наличием ишемических изменений на ЭКГ без стенокардии напряжения или указания на перенесенный ИМ.

Измеряли артериальное давление, проводили антропометрические измерения и вычисляли индекс массы тела (Кетле 2) по формуле: ИМТ - ВЕС (кг) / РОСТ (м в кв.).

Опрос по потреблению алкоголя во время первого скрининга ставил перед собой ориентировочные цели и поэтому был достаточно ограниченным, хотя и проводился по анкете, аналогичной применяемой в подобных исследованиях [Л. В. Чазова, 1983].

По частоте потребления алкоголя (ЧПА) выделяли 5 групп: 1) не употреблявшие алкоголь в течение последнего года; 2) редко употребляющие алкоголь (несколько раз в году, но не ежемесячно); 3)употребляющие алкоголь 1-2 раза в месяц; ^употребляющие алкоголь 1 раз в неделю; 5) употребляющие алкоголь чаще одного раза в неделю. Так 1сак только 0.2% обследованных сообщили об употреблении алкоголя 5-7 раз"™Ь неделю, то их отдельно не выделяли, а объединяли с потребляющими алкоголь 2-4 раза в неделю. Выясняли недельную дозу (НД), т.е. дозу алкоголя, выпитую в течение недели до исследования, и разовую дозу (РД), т.е. дозу алкоголя, обычно выпиваемую в течение одного алкогольного эксцесса. Эти сведения выясняли для каждого алкогольного напитка отдельно (для РД учитывали информацию о напитках, обычно потребляемых обследуемым), а затем проводили пересчет на чистый алкоголь с помощью соответствующих коэффициентов: водка (г) х 0,4; вино сухое (г) х 0.1; вино крепленое С г) х 0,152; пиво (число бутылок по 0,5) х 16,5 (Н. Г. Халтаев. 1978).

Второе скринирующее исследование касалось вновь сформированной (по тем же принципам) выборки мужчин 25-64 лет, жителей Октябрьского района. Из 1181 мужчины, включенного в выборку, обследовано 835 человек, т. е. отклик составил 70,7%. Опрос по потреблению алкоголя на этом этапе был существенно расширен. Наряду с ЧПА, РД и НД выясняли дату последнего употребления алкоголя и рассчитывали срок абстиненции (в днях). Выясняли также дозу алкоголя, выпитую в течение последнего алкогольного эпизода (ЦД). Юыясняли также наибольшую частоту потребления алкоголя в течение жизни (НЧПА) . Если опрашиваемый никогда не употреблял алкоголь чаще, чем в настоящее время, то этот показатель соответствовал частоте потребления алкоголя в течение последнего года. Таким образом, по НЧПА выделяли четыре группы: 1) никогда не употреблявшие алкоголь чаще, чем несколько раз в году: 2) употреблявшие алкоголь в течение жизни 1-2 раза в месяц; 3) употреблявшие алкоголь 1 раз в неделю; 4) употреблявшие алкоголь чаше одного раза в неделю. Параллельно выясняли причины прекращения или уменьшения потребления алкоголя. На этом этапе, кроме того, выясняли наличие симптома потери кот-роля (СПК) и алкогольной амнезии (АА), которые экспертами ВОЗ (Saunders & Aasland, 1987] рассматривается как критерии алкогольной зависимости.

Третий этап эпидемиологического исследования выполнен как факультативный фрагмент программы СЭВ 2. 4. "Биохимические особенности дислипопротеидемий в разных климато-географических

зонах" и преследовал цель углубленного изучения связи различных типов дислипопротеидемий с потреблением алкоголя. В 1987 году,т. е. спустя два года после первого этапа, было повторно обследовано 216 мужчин 35-64 лет, жителей Октябрьского района, у которых на первом этапе выявлена дислипопротеидемия. В ка-, честве контроля повторно обследовано также 70 мужчин того же возраста , имевших при первом обследовании липидные показатели сыворотки крови, не выходившие за пределы 10% отсечений на кривых распределения уровней ОХС, ТГ и ХС ЛПВП в каждой возрастной декаде среди жителей данного района (М. И. Воевода с со-авт. ,1987).

Опрос по потреблению алкоголя на этом этапе также проведен по расширенной программе. Для выяснения степени алкогольной зависимости использовали опросник CAGE [139]. Первые три вопроса данного опросника использовали без изменений, положительные ответы оценивали в один балл, а сумма баллов составляла "степень алкогольной зависимости"(САЗ). Четвертый вопрос опросника , касающийся синдрома абстиненции (АС), оценивали отдельно, несколько расширив его. При улучшении плохого самочувствия, связанного с предшествующим приемом алкоголя, от небольших доз спиртных напитков, но при отсутствии запоев, степень синдрома абстиненции расценивали как "умеренную" (1 балл), а при наличии запоев - как "выраженную" (2 балла).

В связи с тем, что в данной популяции распространенность курения оказалась вьже среди систематически потребляющих алкоголь (И. Ю. Шалаурова, 1989), а также известные данные о независимой связи курения со многими изучаемыми показателями, они (распрсстриг. онность ИБС, АГ, липиды крови и т. д.) были стандартизованы по курению.

На втором и третьем этапах исследования дополнительно выясняли жалобы на боли в правом подреберье, наличие описторхоза к желтухи в анамнезе, а также объективно оценивали состояние печени (размеры, однородность, плотность) пальпаторно и уль-трасонсграфически, наличие "внепеченочных знаков" (телеангиэк-тазии. пальмарная и плантарная эритема, гинекомастия, расширенные . поверхностные вены грудной клетки и живота и т. д.). Степень поражения печени расценивали кал "сомнительную", "умеренную" или "выраженную".

Эпидемиологический фрагмент исследования потребления алкоголя выполнен совместно с сотрудником Института терапии СО АМН СССР, к. м. н. А. В. Авксентюком.

На втором л третьем этапах эпидемиологического исследования был расширен перечень лабораторных исследований: кроме основных показателей липидов крови, измеряли активность аминот-рансфераз (АЛТ, ACT), гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной Фосфатазы (ЩФ) и средний корпускулярный объем эритроцитов (СКОО). На третьем этапе.при изучении связи дислипопротеидемий с потреблением алкоголя, определено содержание апопроте-инов А-1 и В и проведен диск-электрофорез липопротеидов в по-лиаккриламидном геле (ДЭФ ЛП в ПААГ) с последующей биометрие денситограмм.

Клинический раздел работы представлен данными обследования нескольких групп. Первую группу составили больные хроническим алкоголизмом (преимущественно П стадии но классификации А. Н. Портнова и И. Н. Пятницкой (1977), находившиеся на противоалкогольном лечении в наркологических отделениях Городского и Областного наркологических диспансеров. В нее вошли 249 мужчин

25-64 лет ( средний возраст 35,6 года). Эти больные подвергались подробному опросу по стандартной анкете и фиэикальному обследованию с акцентом на состояние сердечно-сосудистой■системы и печени. У всех записывали ЭКГ, исследовали липиды сыворотки крови, глюкозу крови, билирубин и его фракции, активность трансаминаз, сулемовую и тимоловую пробы. Динамика перечисленных биохимических показателей на фоне абстиненции прослежена у 47 из них.

У 78 алкоголиков, предъявлявших "сердечные" жалобы или имевших неспецифические изменения на ЭКГ, выполнена проба с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре (фир>^ы "Е1ета"). Оценивали мощность выполненой нагрузки в кгм/мин и объем выполненной работы в кгм. До и на высоте нагрузки у этих больных измеряли активность ряда "кардиоспецифических" (АСТ, ЛДГ-1, КФК и МБ КФК) и "гепатоспецифическкх" (АЛГ, ЩФ, ЛАП, ХЭ) ферментов. Данный фрагмент работы выполнен совместно с ассистентом кафедры терапии ФУВ НШ А. Е Шабалиньм.

У 47 алкоголиков активность кардио- и гепатоспецифических ферментов измеряли каждые 5-7 дней в процессе противоалкогольного лечения тетурамом в .суточной дозе 1. О г в первые пять дней лечения и в дозе 0,5 г в последующе дни. Суммарная доза за период обследования составляла от12 до 17 г.

Вгоруэ группу составили лица, помещенные в медицинский вытрезвитель после острого алкогольного эксцееса В течение 1982-1988гг обследовано 163 мужчины в возрасте от 23 до 56 лет (средний возраст 31+2,Зг), доставленные в медицинский вытрезвитель при Ленинском РОВД г. Новосибирска в средней и тяжелой степени опьянения. Их обследование проводили утром следующего дня, т.е. через 6-14 часов после алкогольного эксцесса. Оно включало заполнение анкеты, содержащей паспортные данные, опрос о частоте потребления алкоголя, предпочитаемым напиткам и их дозам. Еыясняли признаки алкогольной зависимости (симптом потери контроля, амнезия опьянения, абстинентный синдром), без их количественной оценки. При осмотре обрадали внимание на клинические признаки поражения сердца (одышка, нарушения ритма) к печени (желтуха, Енепеченочные знаки, расширенные вены грудной и бршной стенки и т. д.). Измеряли АД, аускультировали сердце и легкие, пальпаторно оценивали состояние печени (размеры, плотность, край и т.д. Лиц с явными клиническими признаками поражения сердца или печени из дальнейшего исследования исключали. Ш результатам опроса обследуемые разделены на три подгруппы по уровню толерантности к алкоголю и частоте его употребления. В первую подгруппу вошли 54 человека, употребляющие алкоголь реже одного раза в неделю и не имеющие признаков алкогольной зависимости. Во вторую подгруппу включены 64 человека без очевидных признаков алкогольной зависимости, но потребляющих алкоголь 1 раз в неделю и чаще (но не ежедневно). Третью подгруппу составил 41 человек с явными признаками алкогольной зависимости, ежедневным употреблением алкоголя или ранее лечившиеся от алкоголизма У всех обследованных в сыворотке крови определяли основные липидные показатели сыворотки крови. Кроме того, у 34 человек измерена суммарная активность К®, у 55 - активность сердечных изоферментов ЛДГ, и у 24-х человек - активность альфагидроксибутиратдегидрогеназы (АГ-БДГ) , соответствующей бутиратной активности ЛДГ. Липидные показатели сравнивали с полученными при эпидемиологическом исследовании для мужчин того же возраста, жителей Ленинского ра-

йона (OXC - 165-268 мг/дл, ТГ - 54-87 мг/дл, ХС ЛПВП - 34-67 мг/дл). фрагмент исследования, связанный с помещенными в медицинский вытрезвитель, выполнен совместно с ассистентом кафедры терапии £>УВ ИМИ к. м. н. И. О. Светловой.

Кроме того, у 43 мужчин, помещенных в медвытрезвитель, выполнено фракционирование ЛПВП, а у 25 - субфракционирование ЛПВП и изучено их взаимодействие с клеточными культурами. В качестве контроля использовали сыворотку 28 практически здоровых мужчин, по данным опроса не относящихся к систематическим потребителям алкоголя.

Третью клиническую группу составили 48 больных с установленным диагнозом алкогольного поражения печени, получавпцх плановое лечение в Дорожкой клинической больнице или в клинике Института терапии СО АМН СССР. Группу сравнения в этом случае составили 39 больных с неалкогольным (преимущественно вирус-шм) генезом поражения печени. Диагнозы установлены на основании. клинического, биохимического и инструментального исследований, включая радиоизотопное и ультрасонографическсе. Для ис-гаючения вирусного генеза болезни в,- крови (в части случаов в биоптате) определяли наличие Hbs Ag. Кроме основных лкпкдких показателей сыворотки крози у этих больных измеряли эстерифи-цирукиую способность плазмы, отражающую активность ЛХАТ. Этот фрагмент работы выполнен совместно с ассистентом кафедры терапии ФУВ НШ1, к. м. н. Т. К Гаскиной.

Наконец, чотт.сртуп группу составили 40 больных с устаясз-ленным диагнозом алкогольного поражения сердца в развернутых стадиях,которые получали экстренную или плакову» помочь в кардиологическом отделении Дорого": кяшпесиой больницы. й>: проведено полное клинико-функциональное исследование, позволявшее иашючить другие прпчины для выявленных сердечных нарушил;'..

Таким образом, эпидемиологический раздел рсботы пролегав-лен результатами обследования 3354-х человек, кликичесгай -502-х больных, а экспериментальный - исследованием 53-х образцов сывороток.

Лгйораторг^э кэтода иссхздозаихя. Кровь для лаборатория исследований забирали натощак, из локтевой боны с помешек ьа-кутейнеров. Исследование липидных показателей сызсроткм крови, дисковый электрофорез липопротеидов, измерение активности А.ТТ, ACT, Щ5, ГГТП выполнены в лаборатории клинической биохимии Института терапии СО АМН СССР (зав. лаб. д. м. н. Д. А. 1йакаш:с). Содержание апо-А-1 и апо-В определял сотрудник группы биотехнологии Института терапии А. Б. Масленников. Биохимические ¡¡ара-метры для оценки функционального состояния печени в клшичес-ком разделе работы выполнялись в объединенной клинико-диагностической лаборатории Дорожной ¡слиннческой больницы и ¡кафедры терапии ФУВ НШ (зав. лаб. к. м. н. , доцент Т. Я. Леонова). ' Кро;.;е внутрилабораторного контроля качества, липидные исследования подвергались внешнему контролю лабораторией стандартизации биохимических исследований ВКНЦ СССР (рук. лаб. - д. х. н. С. Е Малахов) и центром контроля качества липидных исследований проекта ВОЗ МОНИКА (Прага, ИКЭМ.рук.- проф. Д. Графнеттер).

■ Фракционирование ЛПВП выполнено в Институте профилактики неинфекционных заболеваний Всесоюзного научно-исследовательского центра профилактической ■медицины Минздрава СССР (дир. проф. Р. Г. Оганов) с помощью ст. н. с. отдела патологии ли-пидного обмена В. А. Полесского. Образцы плазмы для фракционирования ЛПВП (после осаждения ЛП низких плотностей и доведения

плотности супернатанта до 1,130 г/мл добавлением 0,2856г сухой соли NaBr) хранились и транспортировались в Москву в замороженном состоявши.

Градиентный гель-элегсгрофорез ЛПВП и изучение взаимодействия ЛПВП с клеточными культурами выполнены в том же Институте в лаборатории биохимии гормонов (зав. лаб. ст. н. с. ia А. Шахов) с помощью сотрудников этой лаборатории Б. К Поздеевой и А. П. Сердюка. Образцы сыворотки крови для этой серии исследований сразу после получения замораживались до -37 градусов С и транспортировались в Мэскву также в замороженном'состоянии.

Часть энзимологических исследований у алкоголиков выполнена в лаборатории молекулярных основ наркоманий П Московского медицинского института ст. н. с. Т. R чернобровкиной.

Концентрацию ОХС, ТГ и ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли на автоматическом биохимическом анализаторе "Техникон АА П" (США). Определение ХС ЛПВП проводили после осаждения липопро-теидов низких плотностей с помощью гепарина и хлористого марганца. Концентрацию холестерина ЛП низких и очень низких плотностей рассчитывали по общепринятым формулам (Friedwald,1972). Кроме того, вычисляли холестериновый коэффициент атерогенности (А. Е Климов, 1977) и коэффициент ХС ЛПОНП: ХС ЛПВП,отражающий интенсивность метаболических процессов в цикле ЛГОНП-ЛПВП (Г. Е Верещагина, 1983).

ДЭФ ЛИ в ПААГ проводили по методу Davis & Ornstein (1964) в модификации Е. Я. Маграчевой (1978), с последующей денситомет-рией фракций на денситометре "Хромоскан" с интегратором. Кроме того, для оценки электрофоретической подвижности фракций ЛП у мужчин с разным уровнем потребления алкоголя использовали прямую биометрию денситограмм (С. А. Курилович с соавт. 1982).

Градиентный гель-электрофорез сконцентрированной на ультрацентрифуге по методу Lindgreen (1975), с учетом замечаний Kunitake с соавт. (1982) "фракции липопротеидов проводили по методу Blanche (1981) с некоторыми модификациями. Сканирование пластин проводили на лазерном денситометре фирмы "LKB" (Швеция) при длине водны 596 нм. Данные сканирования обрабатывали планиметрически: интегральную кривую делили вертикальными линиями на зоны, соответствующие 5 подфракциям ЛПВП Границы под-фракций были приняты в соответствии с данными Blanche (1981). Они составляли для ЛПВП2в 12,5-9,5 нм, для ЛПЕП2а - 9,5-8,5 нм, для ЛПВПЗа - 8,5-8,0 нм, для ЛПВГВв - 8,0-7,6 нм, для ЛПВПЗс - 7,6-7,2 нм. Рассчитывали вклад каждой фракции в общем пуле ЛПВП.

Для определения активности ЛХАТ в сыворотке крови использовали метод Stokke & Norum (1971), в модификации Dobiasova (1986). Активность ЛХАТ выражали в виде фракционной скорости эстерификации (Z свободного Ж, подвергшегося эстерификации за час инкубации) и в виде молярной скорости (в ммоль свободного ХС. эстерифицированного га час инкубации в 1 л сыворотки крови).

Для изучения взаимодействия ЛПВП с периферическими клетками и гепатоцитами в настоящей работе использованы культуры клеток гепатомы человека HepG2 и фибробластов кожи человека. (Первичную культуру Фибробластов получали-'по методу, описанному Sly et al. (1979). Клетки гепатомы человека линии Hep 62 были получены в лаборатории культуры клеток и тканей ВКНЦ АМН СССР, ййробласты нагружали холестерином, преинкубируя их в течение 24 часов с 25Z гиперхолестеринемическои сывороткой в составе

среды выращивания. Исследуемую сыворотку в конечной 2Z концентрации добавляли к клеткам в составе среды выращивания (среда ЕМЕМ с добавками без эмбриональной сыворотки теленка) и инкубировали в течение 24 часов в С02 инкубаторе. В идентичных условиях, но без клеток, инкубировали другую аликвоту этой сыворотки, которая служила контролем индивидуального эксперимента. Изменение доли подфракций ЛПВП при взаимодействии ЛПШ с культурами клеток определяли ло разнице между содержанием этих субфракций в образцах, инкубированных с клетками и без клеток в идентичных условиях ( дельта-X).

Энзимологические исследования в эпидемиологическом и частично в клиническом разделе работы выполнены на биохимических автоанализаторах ФП-901 "Labsistem" (Финляндия), "Corona" (Швеция) и "Hitachi" (Япония).

Средний корпускулярный объем эритроцитов (СКОЭ) рассчитывали по общепринятой формуле: СКОЭ (фл) - гематокритный показатель х 1 О/число эритроцитов (в мл) в 1 мкл. Число эритроцитов подсчитывали на автоматическом счетчике "Никоегеель, а гематокритный показатель - на микроцентрифуге МКЦ-8.

Математическую обработку данных эпидемиологического-фрагмента работы проводили на ЭВМ ЕС-1033 (при поддержке математика Клименковой Т. Г. ) с использованием пакетов прикладных программ СОМИ и SAS. Статистическая обработка данных клинического и экспериментального разделов работы выполнена на PC IBM АТ-286, с использованием программы STAT6RAFICS, версия 3. Достоверность различия показателей оценивали по критериям Сть-юдента, Фишера, Вилкоксона, хи-квадрат (А. Афиффи. С.Эйзен, 1982).

В необходимых случаях количественные переменные были стандартизованы по возрасту и курению (числу обычно выкуриваемых сигарет) с использованием метода линейной регрессии, а непараметрические переменные стандартизованы по возрасту с учетом структуры населения обследованных районов.

Независимость связи ряда показателей с потреблением алкоголя проверяли путем проведения множественного регрессионного анализа, с включением в уравнение регрессии возраста, курения, индекса массы тела и других показателей. Для оценки взаимосвязей показателей использовали линейный и ранговый, (при числе наблюдений < 30) корреляционный анализ. Для выявления наиболее значимых связей проводили пошаговый даскриминантный анализ. В ряде случаев, при отличающемся от нормального распределении, оно было нормализовано путем логарифмирования, но так как от этого статисшеская достоверность различий существенно не изменялась, мы сочли возможным приведение нелогарифмированных показателей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Оценю эпилмшолопнескай ситуации с потреблением алкоголя среди организованной популяции мужчин трех районов г. Новосибирска показала, что от 19 до 32% (в разных возрастных группах) мух-чин потребляет алкоголь 1 раз в неделю и чаше. т.е. относятся к регулярным потребителям ,, Характерная для них высокая

средняя разовая доза (88,5+1,3 г чистого этанола) при такойчас-тоте потребления позволяет отнести их к интенсивным потребителям

алкоголя. Средняя недельная доза несколько меньше (62,1+ 3,6 г), так как доля ежедневных потребителей алкоголя в иследованной популяции очень мала - всего 0,2%. Преобладающими и предпочитаемыми напитками (64,2%) оказались крепкие - водка, самогон, коньяк. На долю вина приходилось 19,3%, а пива - только 16,5%. Хотя РД положительно коррелировала с ЧПА (г - +0,59, р < 0,001), высокая разевая доза была характерна для всех потребителей алкоголя, в том числе и эпизодических (72,3-85,1-101,9-117,4 г чистого алко-ля для 2, 3, 4 и 5 групп соответственно). Сравнение результатов двух опросов мужчин 25-64 лет, жителей Октябрьского района в условиях разной доступности алкоголя показало некоторое уменьшение доли наиболее интенсивных и увеличение доли эпизодических потребителей алкоголя (рис.1). Но при этом средняя разовая доза возросла с 90 до 112,5 г чистого алкоголя за счег еке большего преобладания крепких алкогольных напитков (73,4%). Средняя же недельная доза фактически не изменилась (69,5 против 65,7 г при первом скрининге). Кроме того, довольно высокой оказалась распространенность симптомов алкогольной зависимости: о признаках абстинентного синдрома сообщили 18,5% мужчин (о запоях - 3%), симптоме потери контроля за дозой алкоголя - 23,7% и алкогольные амнезии отметили 20,2% мужчин всей популяции Октябрьского района. Частота тех же симптомов среди интенсивных потребителей значительно выпе: 52,ЗХ (11,9%), 56,8% и 53,4% соответственно. Из приведенных данных следует, что не менее 15% мужчин из обследованной репрезентативной выборки являются алгаэголиками разных стадий, в то время как о каких-либо контактах с наркологическими учреждениями сообщили лишь 3,7%.

Таким образом установлено, что "стиль" потребления алкоголя мужчинами г. Новосибирска характеризуется эпизодическим употреблением интокситционных и субинтоксикационных доз преимущественно за счет крепких алкогольных напитков и высокой распространенностью симптомов алкогольной зависимости, что позволяет ожидать неблагоприятных соматических последствий. Этот "стиль" отличается от имеющегося в США, Англии, Франции, Италии (К1аЬзку,1986; Б1тарег е1 а1. ,1987; Р1ауо1^ et а1. ,1989), но характерен для ряда Северо-Европейских стран (Иозепдгеп еЬ а1. ,1987; ЗиЬопеп еЬ а1, 1987; НегэЬес! & Аизпвп,1988; Ро1с1гиео et а1. ,1988).

Довольно высокий процент мужчин, не употребляющих алкоголь в

- 17 -

_Рие.1

ЧАСТОТА ПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ

ОКТЯБРЬСКИЙ РАЙОН

Таблица 1. Эффективность ряда лабораторных показателей в диагностике систематического потребления алкоголя у мужчин 25-64 лет

Наборы показателей

Показатели эффективности ГГТП/ЩФ ггтп/щф возраст ХС ЛПВП ГГТП/ЦФ возраст ХС ЛПВП АСТ САД СКОЭ

Чувствительность 43,0 X 68,2% 71,4%

Специфичность 83,2% 74,9% 78,0%

ВАЛИДНОСТЬ 68,8% 72,5% 75,5%

настоящее время (от 12 до 34 в разных возрастных группах) потребовал дополнительного анализа Оказалось, что только 5 из 120 мужчин этой группы никогда не употребляли алкоголь по разным причинам. 50% из непьющих в настоящее время в прошлом были интенсивными потребителями алкоголя, а 15,5% ранее лечились от алкоголизма. Необходимо заметить, что среди текущих эпизодических потребителей эти показатели значительно ниже: 28,7% и 2,6% соответственно. Причинами прекращения или уменьшения потребления алкоголя в 70% случаев было ухудшение состояния здоровья: в 63,1% это были сердечно-сосудистые заболевания, а в 24,6% - болезни желудочно-кишечного тракта На инфаркт миокарда, как причину прекращения употребления алкоголя указали 26,8%, на инсульт -7,3%, на стенокардию - 26,8%.

Таким образом, группа непьющих не может быть референтной при изучении' связи потребления алкоголя с соматической патологией. Необходим учет прошлого потребления алкоголя.

В связи с тем, что 216 мужчин Октябрьского района опросу по потреблению алкоголя подверглись дважды, с интервалом в два года, представилась редкая возможность оценить воспроизводимость результатов опроса Она оказалась довольно высокой для ЧПА (г » +0,65, р < 0,0001), несколько меньшей, но высокодостоверной для РД (г - +0,0001) и довольно низкой, хотя тоже достоверной - для НД (г - +0,28, р < 0,001). Га/зш образом, в отличие от американских и некоторых европейских исследователей, которые ведущем показателем потребления алкоголя считают недельную дозу (Castelli et al., 1977; Gordon et al. ,1981; Gordon & Doy le, 1985; Criqui, 1987), при работе в популяциях с преобладанием эпизодического потребления алкоголя мы рекомендуем использование, наряду с ЧПА, разовой дозы.

"Биологические маркарьГ систематического потребления алкоголя

в исследованной популяции. В настоящей работе изучены показатели, с одной стороны наиболее часто используемые в мировой практике (И. К Пятницкая с соавт. ,1985; А. Е. Успенский, 1986: Т. К Чернобров-кина,1989.; В. А. Яковченко с соавт. ,1989; Lee el al. ,1988; Salas-puro, 1989 и др.), ас другой доступные отечественному здравоохранению: активность ГГТП, аминстранефераэ, Щф и их соотношения, CKQ3, уровень Ж ЛПВП, содержание алопротеинов А-1 и В и

их соотношение.

Наибольшие изменения, связанные с показателями потребления алкоголя продемонстрировала активность ГГТП. Она повышалась параллельно рост/ интенсивности потребления алкоголя: 26+1,6 -23+0,9 - 28+1,5 - 43+4,0 и 48+6,3 Е/Л (отличие 4 и 5 гр/пп от 1, 2 и 3 достоверно). В выборке лиц с ДЛП это различие между эпизодическими и регулярными потребителями алкоголя еще более наглядно. При этом самые высокие средние значения отмечены при гипер-АХС. Активность этого фермента прямо коррелировала с основными показателями текущего потребления алкоголя (ЧПА. РД, НД, ПД},. при высокой достоверности коэффициента корреляции (р < 0,001). Такая же связь отмечена с НЧПА (р<0,001) и выраженностью абстинентного синдрома (р - 0,005). А со сроками абстиненции связь оказалась обратной и высокодостоверной (р < 0,0003). Пошаговый диск-риминантный анализ подтвердил наиболее тесную связь этого показателя с НЧПА, ЧПА и степенью алкогольной зависимости (F - 14,8; 11,4 и 6,8 соответственно) и менее тесную - с НД и ПД (F - 4,6 и 3,9). Интересно, что при использовании одного этого показателя правильность идентификации интенсивных потребителей алкоголя по данным дискриминантного анализа достигала 68,5%, при высокой специфичности - 93,3%, но низкой чувствительности - 28,7%. Изменение активности ЩФ при разной интенсивности потребления алкоголя было недостоверным, но соотношение ГГТП/ЩФ оказалось прямо связанным с потреблением алкоголя даже более тесно, чем только активность ГГТП (р < 0,001 для ЧПА и р <0,004 для РД, НД, ПД и АС), при такой же тесноте отрицательной связи со сроками абстиненции, за счет младшей возрастной группы. Но при этом правильность диагностики не улучшалась (68.8%), хотя чувствительность возрастала до 43%, при сохраняющейся высокой специфичности (83,2%).

Активность ACT также повышалась с увеличением ЧПА, демонстрируя прямую и достаточно тесную связь со всеми показателями потребления алкоголя и обратную - со сроками абстиненции. Но наиболее тесно этот фермент оказался связанным с НД (р-0,0004). Важно, что эти связи не зависели от возраста, курения, ИМТ, перенесенного вирусного гепатита и описторхоза. Напротив, при включении этих показателей в уравнение регрессии, в качестве независимых переменных, проявилась связь между активностью ACT и синдро-

мом абстиненции (р - 0,046). Активность АЛТ как показатель систематического потребления алкоголя оказалась малозначимой, поскольку зависела еще и от перенесенного вирусного гепатита и опи-сторхоза. Тем не менее, она была выше у лиц с НЧПА чаще одного раза в неделю по сравнению с эпизодическими потребителями (15,9 +1,99 против 10,6 +0,65 Е/Л, р < 0,02). Соотношение АСТ/АЛТ не отличалось при разной ЧПА и при дискриминантном анализе играло незначительную роль. Что касается СКОЭ, то при отсутствии достоверных различий в зависимости от ЧПА, корреляционный и регрессионный анализ все же выявил связь этого показателя "с ЧПА и выраженностью синдрома абстиненции за счет старшей возрастной группы (г = +0,42, р< 0,016 и г •= +0,61, р< 0,0005 соответственно).

Повышение эффективности диагностики интенсивного потребления алкоголя до 72,5 (% за счет улучшения чувствительности) удалось достигнуть при включении в анализ одного из самых дискутабильных показателей - уровня ХС ЛПВП (табл. 1).

Действительно, из всех основных липидных показателей сыворотки крови именно он имел отчетливые связи с потреблением алкоголя. И хотя средние значения в двух скринингах отличались, уровень ХС ЛПВП у регулярных потребителей алкоголя был достоверно выше, чем у эпизодических потребителей, причем это было справедливо для всех возрастных групп, кроме младшей. Корреляционный анализ подтвердил прямую высокодостоверную связь не только с ЧПА (г - +0,28, р<0,0001), но и о НД и Щ дозой (г - +0,29, р<0,0001 и г - +0,26, р < 0,0004, соответственно). Менее тесная, но достоверная связь обнаружена со степенью алкогольной зависимости и синдромом абстиненции (р<0,05). Как и у выше обсужденных маркеров, связь со сроками абстиненции была обратной (р<0,024). Необходимо заметить, что высокая достоверность связи с показателями потребления алкоголя сохранялась при включении в регрессионный анализ в качестве независимых переменных возраста, курения и ИМТ. К тому же, распространенность гипер-АХС оказалась наибольшей среди лиц, наиболее интенсивно потребляющих алкоголь, а гипо-АХС - среди лиц, не 'употребляющих алкоголь в настоящее время. При исключении из анализа текущих интенсивных потребителей алкоголя частота гипо-АХС в три раза выше у прошлых интенсивных потребителей, по сравнению с никогда не злоупотреблявшими алкоголем (33.3% против 11,1%, р<

- 21 -

Таблица г. Пошаговый дискриминантный анализ между лицами с интенсивным и редким потреблением алкоголя

Независимые переменные Значения F-критерия, шаги

0 1 2 3 4 5 6

ГГТП Апо-А-1 ACT Тиоцианат ХС лпвп Глюкоза крови Апо-В/Апо-А-1 Возраст АСТ/АЛТ САД 12,26 3,71 6,24 2,01 10,95 2,20 3,60 3,89 2,40 3,30 2,50 2,33 2,22 5,23 3775 3,70 2,50 2,33 3,24 5,00 2,77 2,74 2,21 2,35 2,36

Чувствительн. Специфичность 28,6% 93,3% 64,3% 80,0% 60,7% 82,2% 60,0% 80,0% 64,0% 77,8% 75,0% 78,6% 73,6% 82,1%

ВАЛИДНОСТЬ 68,5% 74,0% 74,0% 74,0% 76,7% 79,5% 84,9%

Примечание: в таблице приведены только значимые величины

Р-критерия. Подчеркнутая переменная исключалась на следующем шаге.

Рис.2

ЧАСТОТА ДИСАИПОПРОТЕИДЕМИЙ

Y ПОМЕЩЕННЫХ В ВЫТРЕЗВИТЕЛЬ

uiMMar-vrvi-v:-:-::-::-:

ИЯЕО®

сшшиитшШ

:«£1 ►!« С« ►!« ►!« ►!« ► * * ♦ " { ' N »il^ (-м**^ ^ •

>1* »1« ►!« >1* О *Zt' * * •*

О% 10% 20% 307. 407. 507. 60% 70% 807. 90% 100% ШГИПЕР-ХС ЦГИПЕР-ТГ ИГИПЕР-АХС

- гг -

0,05). У лиц с гипер-АХС оказались большими средние значения ВД и ПД, а пошаговый дискриминантный анализ между лицами с гипер-АХС и нормолипидемией уже на нулевом шаге показал наибольшую значимость ЦЦ (F - 14,3), хотя и для Щ и ЧПА F-критерий тоже высок (10,9 и 7,5 соответственно). Однако нам представляется очень важной полученная тенденция к обратной связи между ХС ЛПВП и разовой дозой (р<0,09), свидетельствующая вероятнее всего о блокаде интоксикационными дозами алкоголя синтеза насцентных ЛПВП и замедлении обмена ЛПОНП.

Таким образом, регулярное потребление алкоголя вызывает достоверные изменения уровня ХС ЛПВП, причем настоящее потребление не интоксикационных доз связано с гиперальфахолестеринетей, а прошлое злоупотребление алкоголем - с гипоальфахолестеринемией. Связи _ других липидных показателей с потреблением алкоголя не столь демонстративны и в ряде случаев опосредованы другими факторами,' в частности ИМ.

Правильность идентификации интенсивных потребителей алкоголя оказалась еще выше при включении в анализ в качестве независимых переменных содержания основных апопротеинов - апоА-1 и апо-В и их соотношения (табл. 2).

Изменения в уровне ало-А-1 в зависимости от ЧПА носили характер тенденции, но среди лиц, непьющих в настоящее время наиболее высокие значения отмечены у никогода не потреблявших алкоголь чаще, чем несколько раз в году. Это достоверно выше, чем у прошлых интенсивных потребителей алкоголя (141,9 + 3,87 мг/дл против 124,2 + 7,42 мг/дл, р < 0,05). Линейный и множественный корреляционный анализ подтвердил обратную связь между апо-А-1 и наибольшей частотой потребления алкоголя в течение жизни (а параллельно и с выраженностью клинических признаков поражения печени). Связь с НЧПА сохранялась при включении в уравнение регрессии возраста, курения и ИМГ. Закономерностей в уровне апо-В при различной интенсивности потребления алкоголя не выявлено, но соотношение апо-В/апо-А-1 оказалось прямо связанным с НЧПА (г - +0,38, р - 0,025). Самым низким коэффициент Авогаро, отражающий атероге-нный потенциал крови оказался у лиц, никогда не злоупотреблявших алкоголем. Отчетливое повышение уровня ХС ЛПВП и повышение соотношения ХС ЛПВП/апо-А-1, отмеченное при регулярном потреблении

алкоголя, косвенно свидетельствуюет' о большей нагруженности ЛПВП холестерином, что может изменять у пьющих их электрофоретические свойства. Дисковый электрофорез ЛП в ПААГ не выявил достоверных различий в сйношении основных фракций ЛП при разной ЧПА, но доля альфа-ЛП обратно коррелировала с выраженностью клинических признаков поражения печени (р<0,05). У текущих интенсивных потребителей в два раза чаще, чем у эпизодических, выявлялась фракция липопротеидов промежуточной плотности (26,5% против 12,5%). Поскольку у непьющих в настоящее время эта фракция не обнаружена ни в одном случае, можно предполагать временный характер перераспределения в липопротеидах, возникающий при систематическом потреблении алкоголя. Относительное содержание этой Фракции ЛП оказалось прямо связано с РД, НД и выраженностью синдрома алкогольной зависимости. Элэктро^юрепиеская подажгоста альфа-ЛП, обусловленная нагруженностью их белком и ХС, оказалась прямо связанной с разовой дозой (г = +0,27) и обратно - с выраженностью синдрома похмелья (г = -0,32), но только в возрасте 35-44 лег. Видимо накапливающиеся изменения в печени приводят к обратной связи отого показателя с недельной дезой и выраженностью клинических признаков поражения печени (г - -0,30, р<0,05) в старшей возрастной группе. Обращает на себя внимание, что повышение разовой лозы у лиц с гипер-АХС и гилер-ХС ведет к замедлению электрофор:--тической подвижности альфа-ЛП. Зависимость обсуждаемых показателей от функционального состояния печени подтверждают и связи скорости ЛХАТ-реагвда с потреблением алкоголя. Самая высокая фракционная скорость ЛХАТ-реакции отмечена при употреблении алкоголя 1 раз в неделю, при прямой связи с потреблением вика, особенно при гипер-АХС (г = +48), а самый низкий уровень свободного ХС -у потребляющих алкоголь 1 раз в месяц, при обратной связи с НЧПА (г - -0,46) и прямой - с выраженностью клинических признаков поражения печени и синдрома похмелья (г - +0,32).

Таким образом, найдено подтверждение двум обсуядаемым механизмам посталкогольной гиперальфахолестеринемии: повышение синтеза апопротеина А-1, скорости МАТ-реакции (и, соответственно сборки ЛПВП) и повышение интенсивности обмена ЛПОНП.

Оставался вопрос о функциональной полноценности ЛПВП у различных категорий пьющих людей. В связи с этим мы прсанализир^ за-

ли показатели липидного обмена у 167 лиц, помещенных в медицинский вытрезвитель после употребления токсической или субтоксической дозы алкоголя и большой группы алкоголиков в разные сроки воздержания от алкоголя в связи с проводимым противоалкогольным лечением. У лиц, помещенных в вытрезвитель, уровень ХС ЛПВП был достоверно • выше, а ХС ЛПНП - ниже среднепопуляционных значений. Гипер-АХС оказалась самой частой ДЛП. Но с повышением толерантности к алкоголю (от случайного пьянства до явного алкоголизма) доля гипер-АХС в суммарном проценте ДЛП снижается, при повышении удельного веса гипер-ТГ (рис.2), что подтверздает тезис не только о дозозависимости эффектов алкоголя в отношении липидов, но и об их фазности.

Повышение ХС ЛПВП происходило за счет обеих подфракций, но если при нормо-АХС их соотношение изменялось в сторону преобладания ХС'ЛПВПЗ (57 + 1,3%, против 47 +1,7%, р < 0,05, коэффициент ХС ЛПЕП2/ХС ЛПВПЗ - 0,78), то при гипер-АХС - в сторону преобладания ХС ЛПВП2 (53 + 1,7% против 43 + 1,3%, р< 0,05, тот же коэффициент - 1,25). При этом прирост фракции ХС ЛПВП2 (наряду с повышением ХС ЛПВП) происходил параллельно повышению толерантности к алкоголю (29 - 31 - 34 мг/'дл). Уровень ХС ЛПВП2 положительно коррелировал с содержанием ТГ, а ХС ЛПВПЗ - отрицательно (р < 0,05). Но только у ХС ЛПВПЗ отмечена прямая связь с интенсивностью обмена ЛПОНП (коэффициент корреляции с соотношением ХС ЛПОНП/ХС ЛПВП равен -0,58, р < 0,05).

Таким образом, посталкогольная гипер-АХС обеспечивается обеими фракциями ХС ЛПВП, но прирост ХС ЛПВП2 более значим и связал с уровнем толерантности к алкоголю. Содержание ХС ЛПВПЗ преимущественно определяется интенсивностью катаболизма ЛПОНП.

Поскольку третьим и наименее изученным механизмом посталкогольной гипер-АХС может быть нарушение взаимодействия ЛПВП с ге-патоцитами, мы провели серию опытов по инкубации с клеточными культурами (фибробластами и клетками гепатомы HepG2) сывороток крови, полученных от мужчин после острого алкогольного эксцесса. Такая методика оригинальна, поскольку в известных нам работах (Goldberg et al. ,1989; Parker el al. ,1989) алкоголь искусственно вводился в среду инкубации. Адекватность такого моделирования усиливалась тем, что результаты взаимодействия оценивали по раз-

нкце между долями субфракций ЛПВП после инкубации с клетками и без них. Тем самым исключали влияние процессов взаимного превращения частиц ЛПВП (при участии ЛХАТ) и деградации ЛПОНП (при участии ЛП-лкпизы).

Су&1"рашткокные изменения, обнаруженные при инкубации опытных сывороток о Фибробластами, в целом сказались соответствующими теоретическим представлениям об обратном транспорте ХС. В процессе взаимодействия с фибробластами, нагруженными ХС, происходило достоверное увеличение доли крупных частиц ЛПВП2 и уменьшение доли мелких ЛПВПЗ (рис. 3). Но если у непьющих достоверная динамика касалась всех субфракций ЛПВП2 и ЛПВПЗ, то у помещенных в вытрезвитель регулярных потребителей алкоголя достоверные изменения происходили только с отдельными субфракциями и за счет лиц с гипер-АХС (табл.3). У непьющих более существенная динамика субфракционных переходов отмечена при нормо-АХС.

Опыты по инкубации посталкогольных сывороток с клетками ге-патомы показали явное нарушение взаимодействия ЛПВП с гепатоци-тами. Вместо ожидаемого прироста доли мелких частиц ЛПВПЗ и уменьшения крупных частиц ЛПВП2, получен достоверный прирост последних и уменьшение доли первых (рис.4). При этом необходимо заметить что взамодействие с клетками гепатомы, отвечающее теоретическим представлениям (увеличение доли мелких частиц ЛПВПЗ и уменьшение доли крупных частиц ЛПВП2) и у непьющих получено только при нормоальфахолестеринемии (табл.4). При посталкогольной гипер-АХС процент изолированного нарушения взаимодействия с клетками гепатомы оказался самым высоким (75%), тогда как изолированное нарушение взаимодействия с фибробластами и комбинированные нарушения встретились с одинаково невысокой частотой как при нормо- так и при гипер-АХС (9-10%). Прямая связь уровня ХС ЛПВП (при инкубаци с фибробластами) и обратная (при инкубации с клетками гепатомы) с изменением доли субфракции ЛПВП2 получена только у условно непьющих лиц с нормо-АХС.

Таким образом, посталкогольная гипер-АХС, по крайней мере частично, связана с нарушением взаимодействия Ш1ВП с клетками печени, которое мохет быть обусловлено как композиционными изменениями самих ЛПВП С например в связи с дефицитом апо-Е или белка-переносчика эфиров ХС) или самой печеночной рецепцией

Таблица 3

Субфракционные переходы ЛПВП при инкубации сывороток крови мужчин после острого алкогольного эксцесса с фибробластами и клетками гепатомы Нер62 в зависимости от уровня ХС ЛПВП

Субфракции ЛПВП (% от контроля) Гипер-АХС Бормо-АХС

инкубация с фибробластами инкубация с клетками гепатомы инкубация с фибробластами инкубация с клетками гепатомы

ЛПВП2в 6,1** +2,34 -1,0 +3,80 0,39 +3,31 23,0 +17,56

ЛПВП2а 5,0 +2,65 6,0 +3,52 6,3 +3,39 5,5* +2,75

ЛПВП2 11,2*** +3,18 5,0 +6,0 6,8 +5,2 12,7 +8,40

ЛПВПЗа -9,3** +3,39 0,43 +3,15 -3,9 +2,28 1.6 +3,05

ЛПВЯЗв 0,72 +6,43 -11,7 +17,2 -2,5 +6,0 -14,6** +3,56

ЛПЗПЗс 5,0 +11,6 -5,7 +10,6 4,8 +7,5 -12,0*** +4,17

ЛПВПЗ -4,7 +14,4 -7,8 +8,0 -3,1 +13,2 -25,0*** +6,25

Примечание: достоверность отличия от контроля (инкубация сы£о-роток без клеток) по парному критерию Вилкоксона: * - р < 0,1 >0,5, а* - р <0,05; *** - р < 0,001

Таблица 4

Субфракционная динамика ЛПВП при инкубации сывороток крови непьющих мужчин с клетками гепатомы НЕР62 в зависимости от уровня холестерина ЛПВП

ПОКАЗАТЕЛИ Гипер-АХС (п = 13) Кормо-АХС (п - 9)

ЛПВП2В (% от контроля) ЛПВПйа - " -ЛПВП2 - " -ЛПВПЗа - " -ЛПВПЗв - " -ЛПВПЗс - " -ЛПВПЗ - " - 4,0 + 6,51 9,4 + 3,38** 13,5 + 7,03* -0,2 + 2,78 -16,5 + 4,7*** -27,9 + 6,36*** -36,9 + 11,86*** -12,2+ 3,82* 3,1 + 6,83 -9,1 + 6.78 13,7 + 5,58* 6,7 + 39,50 -14,6+ 12,46 0,22 + 13,80

Примечания: - достоверность отличия от контроля (инкубация сывороток без клеток): * - р < 0,1 > 0,5; ** - р < 0,05, *** - р < 0,001 - достоверность отличия от группы с гипер-АХС: л - р < 0,05, ~ - р < 0,001

Рис.3

(ШРАКЦИОННАЯ ДИНАМИКА МЛ (% ОТ КОНТРОЛЯ)

инкубация с тибробаастами

НЕПЬЮЦИЕ

ПЫОЦИЕ

-аз -20 -15-10 -5 О О 10 10 j

□ лшшав О лпвпгл ЕЭлпвпзл О лштзи ЙЗ лпвпас ¡

Рис. 4.

стгРАЩ/тштмткА шп(%т'коттоАя)

ИНКУБАЦИЯ С КЛЕТКАМИ ГЕПАТОМЫ

JI.....Т"

«ГПЫСЦИЕ

т.юцкк

- :."V -ПО - 19 -10 -5 0 ■-> 10 15

ЭАПВПЗГ! Ю Л1П1ПЗЛ Н ЛПШ13А ['.! \!1Ш!:И) ^ЛШЗНЗС

Достоверность отличия от контроля (инкубация без клеток) *-р<0,05**-р< 0,01 *** - р < 0,001 Л - достоверность отличия от непьющих (р < 0,05)

- 28 -

[Kurasava et a1., 1985; Yamashita et al. ,19881.

При анализе основных липидных показателей у алкоголиков в зависимости от возраста, "алкогольного стажа" и сроков абстиненции наиболее убедительные связи получены опять же для уровня ХС ЛПВП и сроков абстиненции (г - -0,39, р < 0,00001), хотя и "алкогольный стаж" явно имеет немаловажное значение (г —0,16, р < 0,0005). Продолжительная хроническая алкоголизация сопровождается снижением уровня ХС ЛПВП и отсутствием выраженных пиков гипер-АХС даже вскоре после алкогольного эксцесса. Если средние значения ХС ЛПВП у помещенных в вытрезвитель (среди которых много бытовых пьяниц) составили 71 +1,8 мг/дл, то у алкоголиков в ранние сроки абстиненции - только 54 +2,1 мг/дл.

Из приводе иных выкэ результатов можно сделать однозначное ваклянепие о связи липидных показателей, используемых и при оценке соматической патологии, со "стихи?" потребления алкоголя и алкогольный алаинезои.

Поскольку в исследованной популяции преобладающим "стилем" оказалось эпизодическое потребление высоких доз алкоголя, логично ожидать неблагоприятной ситуации с соматической патологией.

Потребление алкоголя и распространенность ИБС. Результаты эпидемиологического исследования показали самую высокую распространенность ИБС среди лиц, не употреблявших алкоголь в течение последнего года (табл. 5). Необходимо заметить, что достоверное различие между непьющими и текущими потребителями получено зэ счет "болевой" формы ИБС и старших возрастных групп (р<0,01). Довольно популярной и стойкой точке зрения о защитном антиатероген-ном эффекте алкоголя, которого лишены трезвенники (Miller, 1980; Marmot, 1984], в последнее время противостоит более простое объяснение [Wannämethee & Shaper, 1988], нашедшее подтверждение в нашем исследовании. Как отмечено ранее, среди текущих трезвенников высок процент лиц, прекративших употребление алкоголя в связи с проявлениями сердечно-сосудистых заболеваний. Действительно, при учете прошлого потребления алкоголя оказалось, что самая высокая распространенность ИБС (23,1%) имеет место среди наиболее интенсивных прошлых потребителей,а самая низкая (10,8%) - среди мужчин, никогда не потреблявших алкоголь чаще, чем несколько раз в году. В последней подгруппе оказалась ниже распространенность

Таблица 5

Распространеннось ишемической болезни сердца среди мужчин 25-64 лет в зависимости от частоты потребления алкоголя

>ЮРШ ИБС ЧПА Распространенность ИБС

1 2 3 4 5

ИБС (общая группа) в % 15,9 (22,8х) 9,7** (10,7) 10,4** (16,0) 9,0** (11.5) 11,4 (10,0)

ИБС ("болевая форма") в % 11,1 (11,9) 6,2* (4,8*) 6,9* (7,1) 3,4***Л (4.5*) 7.7 (5,0)

-ИБС ("безболевая форма) 4,8 (10,9) 3,5 (5,9) 3,5 (8,9) 5,6 ' (7,0) 3.7 (5.0)

Примечание: ~ - достоверность отличия от 3 группы

* - достоверность отличия от группы непьющих (р < 0,05); ** - р < 0,01; *** - р < 0,001; х - достоверность отличия результатов двух скринингов (В круглых скобках указаны результаты второго скрининга)

Таблица 6

Частота расширения полости левого желудочка в зависимости от потребления алкоголя у мужчин 25-64 лет, жителей Октябрьского района

ВОЗРАСТНЫЕ ГРУППЫ (лет) ЧПА Частота расширения полости левого желудочка

1 2 3 4 5

25 - 64* 6,6 (38) 6,8 (130) 3,9 (290) 5.1 (222) 10,8 (110)

25-34 0 4.6 3,3 8,5 16,7

35-44 8,0 7.3 0 5,3 0

45 - 54 5,7 9.7 5,1 0 11.1

55 - 64 17,9' 6,6 9,6 5,0 16,7

Примечание: * - данные стандартизованы по возрасту

В круглых скобках указано число обследованных

как стенокардии напряжения, выявленной только по опроснику Роуза (3,3% против 7,1% У злоупотреблявших алкоголем), так и стенокардии, сочетавшейся с ишемическими изменениями ЭКГ С1,1%. против 3%). Кореляционная связь между распространенностью ИБС и НЧПА оказалась типа тенденции (О,1< р>0,05), которая прослеживается и по цифровому ряду: 10,8% - 13,4% - 13,6% - 16,8% (соответветст-венно росту НЧПА). При исключении из анализа текущих трезвенников (согласно рекомендации БЬарег а1. [1987], различий по распространенности ИБС среди мужчин, потребляющих алкоголь с различной частотой, не оказывается. Более того, намечается тенденция к увеличению частоты ИБС у наиболее интенсивных потребителей. А различие частоты "безболевой" формы ИБС у пьющих 1 раз в неделю и 1-2 раза в месяц достигает достоверных значений (12,7% против 4,5%, р < 0,05). Кроме того, среди лиц 25-44 лет, имеющих ИБС, недельная доза оказалась выше, чем среди лиц того же возраста без ИБС (75,9 + 20,4 г, против 67,8 +5,2 г чистого алкоголя). В старших возрастных группах, напротив, НД ниже у лиц с ИБС (19,4 + 3,3 г, против 32,1 + 3,2г).

Ультрасокографическое исследование, выполненное во время второго скрининга, показало более частое увеличение конечного диастолического диаметра левого желудочка (> 57 мм) среди интенсивных потребителей, особенно в младшей возрастной группе (табл.6). В старшей возрастной группе расширение полости левого желудочка обнаруживалось в 2-3 раза чаще не только среди интенсивных потребителей, но и текущих трезвенников. При учете наибольшей частоты потребления в течение жизни оказалось, что реже всего это нарушение встречается у лиц, никогда не употреблявших алкоголь чаще, чем несколько раз в году (2,1% против 6,4% у злоупотреблявших алкоголем). Те же закономерности выявлены при анализе частоты снижения сократительной функции левого желудочка (табл.7): в младших возрастных группах она преобладала у интенсивных потребителей, а в старшей - у текущих трезвенников за счет бывших интенсивных потребителей. При учете НЧПА различия высокодостоверны (3,3% у никогда не злоупотреблявших алкоголем, против 11,7% у потреблявших алкоголь 1 раз в неделю и чаще, р < 0,01). Дискриминантный анализ, проведенный между эпизодическими и интенсивными потребителями подтвердил связь потребления алко-

Таблица 7

Частота ультрасонографически регистрируемого снижения функции левого желудочка в зависимости от потребления алкоголя (в 7.)

ВОЗРАСТНЫЕ ГРУППЫ (лет) ЧПА Частота снижения функции левого желудочка

1 2 3 4 5

25 - 64* 10,1 (107) 4,8' (211) 6,0 (271) 6,6 (122) 13,7 (37)

25-34 0 4,8 2,2 4,3 8,3

35 - 44 0 0 6,1 0 9,1

45 - 54 17,6 6,6 7,3 4,8 25,0

55 - 64 35,1 10,3 11,6 23,5 16,7

Примечание: * - данные стандартизованы по возрасту (В круглых скобках указано число обследованных)

Таблица 8

Частота ультрасонографически регистрируемых нарушений левого желудочка при разной наибольшей частоте потребления алкоголя в течение жизни в зависимости от наличия ишемической болезни сердца

РЕГЙ.СТ ИРУЕШЕ НАРУШЕНИЯ НЧПА Частота нарушений левого желудочка

1 г> ¿г 3 4

Снижение сократительной функции (в %) 14,3 (1.3*) 12,5 (6,0) 16,7 (6,1) 30,8 (7,2)

Расширение полости левого желудочка (в %) 6,7 (1.2) 16,3 (5,2) 14,7 (5,4) 14,6 (4,5)

Гипертрофия миокарда левого желудочка: по толщине стенки (X) 33,3 41,9 41,7 42,5

по мышечной массе (%) 46,7 65,1 71,4 75,6

Примечание: * - достоверность отличия от 3 группы

(В круглых скобках указана соответствующие значения для лиц без ИБС)

1.2.3,4 - группы мужчин с разной наибольшей частотой потребления алкоголя в течение жизни (от эпизодического к интенсивному)

голя с расширением полости левого желудочка (Р - 6,9) и снижением его функции (Р - 4,9).

Выявленные нарушения преобладали у лиц с ИБС (по сравнению с группой лиц без ИБС) и как настоящее так и прошлое злоупотребление алкоголем сопровождалось повышением частоты нарушенной сократительной функции левого желудочка, расширения его полостей и 'гипертрофии миокарда ка& по толщине стенки, так и по мышечной массе (табл.8). Кроме того, расширение полости левого предсердия обнаруживалось также в два раза чаще у прошлых или настоящих интенсивных потребителей, по сравнению с эпизодическими.

Таки>.4 образом, при имеющем место стиле, с ис те мат те с кое потребление алкоголя не ведет к снижению распространенности ИБС. Напротив, с ростом интенсивности потребления алкоголя отмечается тенденция к ее повышению. Более высокая распространенность ИБС среди текущих трезвенников объясняется большой долей среди них бывших интенсивных потребителей. Как прошлое, так и настоящее злоупотребление алкоголем сопровождается повышением частоты уль-трасонографтески регистрируемых нарушений со стороны сердца, способствуя более быстрому развитию декомпенсации кровообращения. Наличие тех же нарушений (хотя и в меньшем проценте) у лиц без ИБС позволяет предполагать их происхождение, связанное с собственно алкогольным поражением сердца.

Расцростршнишость артериальной гнпертекзки, которая устанавливалась при значениях АД - или > 160/95 мм рт. ст. оказалась наибольшей в группе лиц, потребляющих алкоголь 1 раз в неделю, а наименьшей - среди текущих трезвенников (табл.9). В большей степени это касалось возрастной группы 35-44 лет. В старшей возрастной группе среди интенсивных потребителей распространенность АГ в два раза ниже, чем в двух предыдущих возрастных группах, видимо за счет перехода лиц с манифестировавшей АГ в группу текущих трезвенников. С увеличением частоты потребления алкоголя повышались показатели как САД, так и ДАД, причем самые демонстративные различия вновь касались возрастной группа 35-44 лет. С увеличением ЧПА снижалась осведомленность мужчин о наличии у них АГ (76,9%-62,5%- 61,3% -60,7%-57,1%, соответст-ветно росту ЧПА, р < 0,05 по критерию хи-квадрат). В таком же порядке снижалась доля лиц, принимающих гипотензивные препараты,

как среди всех лиц с выявленной АГ (37,3%-20,5%-17,2Х-10,7%-5,7%, р< 0,01), так и среди лиц, знавших о наличии АГ (48,5%-31,5Х-28%-> 17,6%-10%, р<0,01). Значения САД и ДАД прямо коррелировали с показателями потребления алкоголя (ЧПА, РД, НД, р<0,01), 'что не зависело от возраста,' курения и индекса массы тела Более тесные связи с этими показателями отмечены в возрастной группе 35-64 лет, а множественный регрессионный анализ показал, что связь АД и потребления алкоголя в этой возрастной группе обусловлена преимущественно разовой дозой. Характерно, что именно в этой группе наименьший ИМТ был у непьющих, а связь его с разовой дозой была прямой (р - 0,001). Интересно, что прямая связь установлена между САД и ДАД и активностью ГГТП (г = +0,12, р<0,0003 и г - +0,20, р < 0,001 соответственно). Эта связь обусловлена именно потреблением алкоголя, поскольку при пошаговом регрессионном анализе значимость ЧПА и ГГТП для САД и ДАД сохранялась при исключении возраста, курения и ИМТ, а после исключения ЧПА значение Г-критерия для ГГТП становилось малозначимым (3,3). Высокую значимость для САД имеет также синдром абстиненции (Р - 7,8), что обнаружено нами при втором скрининге.

Таблица 9

Распространенность артериальной гипертензий среди мужчин 25-64 лет в зависимости от частоты потребления алкоголя в различных возрастных группах

ВОЗРАСТНЫЕ ГРУППЫ

(лет) ЧПА

Распространенность АГ (в X)

1 I

25 - 64 ! 1 22,5 | 22.2 1 26,8 1 32.7 1 26,7

25 - 34 1 12,1 I 14.4 | 14.4 1 18,2 1 21,2

35 - 44 I 9,3*~х| 11,3*~х| 25,3 | 28.9 I 28,9

45 - 54 1 29,9х | 28,9х | 33,1 1 43,8 1 35.1

55 - 64 1 34,6 | 32,8 | 41,2 1 43,2 | 22,2

Примечания: ! - данные стандартизованы по возрасту

* - достоверность различия с 5 группой (р < 0,01)

х - достоверность различия с 4 группой (р < 0.01)

~ - достоверность различия с 3 группой (р < 0,05)

Таких образом, систематическое потребление алкоголя связано с повшением средних значений систолического и диастолического АЛ и увеличением распространенности артериальной гиоертензш. Прямая связь показателей потребления алкоголя и АЛ наиболее выражена в возрасте 35-44 лет и преимущественно обусловлена разовой дозой. Интенсивные потребители алкоголя хуже осведоц&ны о наличии у них, АГ и реме принимают гипотензивные препараты.

Выявление случаев нарушений со сторошк миокарда у интенсивных' потребителей алкоголя (в том числе и при отсутствии ИБС) заставляло предполагать довольно высокую распространенность собственно алкогольного поражения сердца, что побудило нас провести дополнительное исследование состояния сердца в группе алкоголиков (200 человек) и больных с установленным в кардиологической клинике диагнозом алкогольного поражения сердца (40 человек). Преобладающей жалобой со стороны сердечно-сосудистой системы были кардиалгии (у 37,2% алкоголиков и 67% больных А1Ю), Очень частой.бша жалоба на одышку при физической нагрузке и чувство нехватки воздуха (у 32% алкоголиков и 47% больных АПС). Ощущение "перебоев" отметили 17% алкоголиков (во время или после алкогольного эксцесса) и 47% больных АГО. Необходимо заметить, что ощущение перебоев не всегда совпадало с изменениями ЭКГ, записанной в покое. Самыми частыми ЭКГ-нарушениями оказались удлин-нение электрической систолы желудочков (по интервалу ОТс >0.42 сек) и признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Последние в 6% случаев отмечены при отсутствии АГ. Между длительностью интервала ОТ и "алкогольным стажем" отмечена прямая корреляционная связь, что наряду с сохранением этого признака в поздние сроки абстиненции позволяет говорить о специфичности признака для А1Ю. Невысокая частота других ЭКГ нарушений видимо связана с поздними сроками абстиненции, характерными для обследованной группы. Учитывая частое несовпадение жалоб и объективных находок, у 95 алкоголиков выполнена проба с дозированной физической нагрузкой (ВЭМ), доведенная до диагностических критериев у 82 человек. Кроме снижения резервных возможностей миокарда по ряду показателей ВЭЙРвыявила ряд нарушений, скрытых в покое. В два раза чаше обнаруиены экстрасистолы, в четыре - неишемическая депрессия 5Т. Удлиннение ОТс выявлено в 56% случаев, в том числе у всех алкоголиков с удлиннением ОТ в покое и имевших нарушения ритма

Поскольку АПС - это разной степени выраженности дистрофический процесс л миокарде, логично было ожидать изменений со стороны "кардиоспецифических" ферментов, которые позволяли бы объек-

тивизировать его диагностику. Однако у- алкоголиков в поадние сроки абстиненции (б7 человек) суммарная активность КФК и ЛДГ не выходила за пределы верхних нормативных значений (для КФК 190 Е/Л, для ЛДГ - 490 Е/Л). Но гём не менее, между суммарной активностью КФК и продолжительностью интервала ОТ замечена обратная связь (типа тенденции, г - -0,22, р < 0,1 > 0,05) за счет подгруппы с ОТс > 0,42 сек). В этой лаэ подгруппе активность К® оказалась, обратно связанной со сроками абстиненции (г - -0,36, р < 0,05). И только в подгруппе алкоголиков с нормальной продолжительностью электрической систолы отмечена прямая связь активности КФК с ИЫТ (г - + 0,36, р < 0,05) и индексом атерогенности (г - +0,46, р < 0,05).

Таблица 10

Активность "кардиоспецифических" ферментов у больных алкоголизмом до и после велозргометрии

1 | ФЕРМЕНТ 1 1 | До нагрузки 1 1 | После нагрузки I 1 1 1 Дельта 1 1 I

1 I ACT (Е/Л) 1 | 25 + 1,59 1 | 26 + 1.44 I 1 1-0.04 + 1,34 |

| КЖ (Е/Л) 1104 + 9,9 1112 + 9.45 1-8.78 + 3,13* |

| ЛДГ (Е/Л) 1263 + 8,27 1 1279 + 7.90 1 1-17,0 + 7,77* | ' |

Примечание: * - р < 0,05 по- парному критерию Вилкоксона

Дозированная физическая нагрузка приводила к достоверному повышению активности КФК и ЛДГ (табл.10), при этом более значимый прирост активности КФК наблюдался у лиц с удлинненной электрической систолой (р < 0,01), еще раз подтверждая диагностическую значимость обоих признаков и необходимость их совместного анализа Активность ЛДГ реагировала на нагрузку одинаково в обеих подгруппах, а степени изменений (дельта) двух ферментов прямо коррелировали между собой (г - +0,36, р < 0,01). Представляется немаловажным тот факт, что прирост активности этих ферментов обратно коррелировал с временем, объемом и мощностью нагрузки (г --0,26, -0,0,24. -0.27; р < 0,05 ДЛЯ КЖ И г - -0.29, р < 0.02; -0,24, р < 0,05; -0,36, р<0,01 для ЛДГ соответственно), косвенно свидетельствуя о том, что прирост активности происходил за счет "сердечных" изоферментов. Средняя активнбсть ACT в ответ на нагрузку существенно не изменялась, но прямо коррелировала с пос-ленагруэочной активностью КФК (г - +0,02).

Возможность использования алкогольной пробы мы изучили, измерив активность К®, "сердечных" изоферментов ДЦГ и альфагид-!роксибутиратдегидрогеназы (АГБДГ) у 83-х мужчин, помещенных в медвытрезвитель прсле употребления интоксикационной дозы алкого-'ля (207 + 11,4 г чистого алкоголя). Если наиболее чувствительной к физической нагрузке была активность КФК, то к воздействию токсических доз алкоголя - "сердечные" изоферменты ЛДГ (ДДГ1 и ДДГ2). Ваше верхних нормативных значений активность этих фермен-'тов оказалась у 40% лиц, обследованных после алкогольного эксцесса. Активность КЖ и АГБДГ найдена повышенной в 29% случаев. ,Ес£л учесть, что треть помещаемых в вытрезвитель является алкоголиками. а еще греть, не имея явных признаков алкогольной зави-, сймрсти является интенсивными потребителям! алкоголя, то полученные энзю/ологические данные отражают средний потенциальный . процент лиц с алкогольным поражением сердца среди регулярных потребителей алкоголя (20-27%).

В наркологической практике ранее широко использовался ди-сульфирам (тетурам), эффект которого связан с накоплением аце-альдегида и связанными с этим неприятными огущениями при употреблена! даже небольшого количества алкоголя. Поскольку препарат, наряду с АльДГ блокирует целый ряд ферментов, б том числе тзскевых, мы предположили, что при определенной суммарной дозе тетурама в тканях паренхиматозных органов, поврежденных предшествующей хронической алкоголизацией, углубляются дистрофические явления (или появляются мелнекрозы?), что найдет отратение в изменении активности органоспецифических ферментов. Сравнив активность КФК и МВ КФК в двух группах алкоголиков (с клинико-функциональными признаками поражения сердца и без таковых), мы не получили достоверных отличий до нагрузки тетурамом (табл.11). В первую группу включали пациентов, у которых кроме "сердечных" жалоб были ЭКГ изменения (нарушения ритма, проводимости, призна-, ки гипертрофии миокарда левого желудочка без АГ, удлиннение ОТ > 0,42 сек), а в ряде случаев - изменения, обнаруженные при УЗИ (дилятацию полостей, гипертрофию межжелудочковой перегородки, локальную или распространенную гипокинезию). В четырех случаях мы располагали данными бипсии миокарда При достижении суммарной дозы в 7 г (при среднесуточной фармакопейной) картина изменилась: в группе лиц с клинико-функциональными признаками поражения сердца достоверно выше оказалась активность как суммарной КФК, так » ии КИ.

Таблица 11

Активность креатинфосфокиназы и ее сердечного изофермента у больных хроническим алкоголизмом (с клинико-функциональными признаками пораиэщя сердца и без них) до и после нагрузки тетурамом

ПОКАЗАТЕЛИ До нагрузки После нагрузки

КФК (Е/Л) № КФК (Е/Л) (КФК-MB КФЮ/МВ КФЯ 80 + 10,0 (92 + 17,2) 4,5 + 1,8 (4,0 + 1,5) 58,7 + 9,3 ' (56,8 + 8,3) 325 +76,1 ~ (67 + 7,0*) 63,5 + 20,7 л (3,4 + 1.7*) 9,7 + 2,4 л (49,0 + 8,4**)

Примечание: л - достопернссть отличия от соответствующего показателя до нагрузки (по парному критерию Рилкоксона).'р < 0,05 * - достоверность различия показателей в

группах с клинико-функциональными признаками поражения сердца и без них (р<0,01), а* - р < 0,001 Верхние цифры - группа больных с клшгакофункционалышми признаками поралэния сердца (п - 25), в круглых скобках - группа больных без таких признаков (п - 20).

Однако наиболее значимые отличия касались предяотанного нами диагностического коэффициента (Яд) - (КФК -MB КФЮ/МВ КФК. Нормальные" значения коэффициента рассчитали из верхних нормативных значений КФК и MB КФК С (180-10): 10 - 173. Т1увствителыюсть и специфичность Кд оказались достаточно высокими (85% и В1% соответственно) , что позволило нам предложить способ диагностики алкогольного поражения сердца (на заявку получено положительное решение Госком!зобретений). Такой подход к диагностике. АГО представляется нам наиболее приемлемым в условиях наркологических учреждений при выборе метода противоалкогольного лечения. Обнаружение Кд ниже 17 исключает использование тетурама, а другому специфическому лечению должна предшествовать кардиопро-текция.

Суммарный анализ клинических, функциональных и лабораторных данных, полученных как в базальных, так и посленагрузочных уело-, виях, позволил разработать схему ранней диагностики алкогольногй поражения сердца (без применения инвазивных методик), когорт предложен врачам разных специальностей (стр. 38).

- за -

СХЕМА РАННЕЙ ЛИЛГНОСТИКИ АЛКОГОЛЬНОЮ ПОРШННЯ СЕРЩА

АНАМНЕ

выявление "сердечных" -+-жалоб

выявление систематического потребления алкоголя

7

ЭКГ

выявление изменения толерантности к алкоголю

выявление выявление выявление выявление

удлиннения нарушении нарушений (-)Т у1-4

ОТс ритма проводимости

ТЕТУРАМОВЫЙ ТЕСТ ВЕЛОЭРГОЫЕТРИЯ

ПРОБА С ОБЗИДАНОМ

I

V

т

повышение активности кардио-специфических фермен-

появление

или сохранение удлиннения ОТ

появление появление реверсия

нарушений нарушений (-)Ту1-4

ритма проводи- на высоте

мости нагрузки

т

АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА

Потреб ло: сю ашоголя и распространенность болезней печени.

Существенный вклад алкоголя в распространенность патологии печени (при этом мы не ставили задачу нозологической диагностики) подтвердила обнаруженная нами тесная связь ее с прошлым потреблением алкоголя (табл.12).

Таблица 12

Распространенность болезней печени среди мужчин ;:5-64 .нет в зависимости от частоты потребления алкоголя в прошлом {%.)

Выраженность изменений Печени - Распространенность болезней печени

1 2 3 * 4 5 6

(+-) £0 7,4 6,7 00 9,43 6,1

0 _1 6.4 \4 9,2

И) 3.0 [ 3,5 11,2 7,1

3,7 10,9

( ы 0 1.1 0.75 0,4 3,6 ¡14,3

0,7 4,2

ВСЕГО: 20 14,9 10,4 11,7 24,1 28,6

1,2 24.4

Примечание: - выраженность изменений печени при клиника-эхо-скопическом обследовании: (+-) - сомнительная. ( +) - умеренная, ( + +) - явная

- частота потребления алкоголя: 1 - не употреблял,

- несколько раз в году, 3 - 2-3 раза в месяц. 4 - еженедельно. 5 - чаше одного раза в неделю, 6 - ежедневно

- различия между группами (1+2+3+4) и (5+6) по критерию хи-квадрат достоверны (р ■= 0.0001)

Если во всей популяции доля ежедневных потребителей алкоголя была настолько мала, что не имело смысла выделять ее в отдельную подгруппу, то среди имеютлх признаки поражения печени она'весьма существенна. Среди лиц, имеющих признаки поражения печени доля прошлых интенсивных потребителей оказалась почти в 20 раз (!)

чём среди эпизодических потребителей. Регрессионный анализ подтвердил высокодостоверную связь между прошлым потреблением алкоголя и патологией печени (р - 0,001). но я то же время показал значимость вклада описториоэа и перенесенного вирусного гепатита, которые мы оценивали лишь анамнестически.

Прогрессирующая патология печени ведет к изменению биохимического профиля: наблюдается отчетливая тенденция к повышению уровня общего ХС (222 - 264 мг/дл), ТГ (144 - 191 мг/дл), индекса атерогенности (3,9 - 5,0), свободного ХС (62,6 - 76,2 мг/дл), активности ГГТП (39,8 -89,5 Е/Л), активности АЛГ (13,1-17,7Е/Л), среднего корпускулярного объема эритроцитов (104,4 -113,3), за счет снижения количества эритроцитов (4,8 -4,1 млн/мл), мочевой кислоты (5,8 - 6,9 ммоль/л), апо-В (112-117 мг/дл), соотношения апо-В/ало-А-1 (1,59 - 0,84), соотношения ХС ЛПВП/апо-А-1 (0,330,56), хотя и не достигающая достоверности, но отчетливо прослеживающаяся от отсутствия патологии печени до явного ее поражения. Такая же тенденция, но к снижению, отмечена в отношении ХС ЛПБП (50 - 44 мг/дл), апоА-1 (138 - 105 мг/дл) и фракционной скорости ЛХАТ-реакции (4,5- 3,6X эст.ч.), отражая нарушение синтетической функции печени. Эти эпидемиологические данные, с одной стороны, перекликаются с приведенными ранее о прямой корреляции между наличием признаков поражения печени и распространенностью гипо-АХС и обратной - с уровнем апо-А-1, а с доугой - дают предпосылку к поиску липидно-энзимологических соотношений, пригодных во-первых, для ранней диагностики алкогольного поражения печени, а во-вторых - для верификации алкогольного генеза болезни.

У алкоголиков активность ферментов, относимых к "маркерам" систематического потребления алкоголя, несколько различалась в отдельных возрастных группах, хотя убедительных корреляционных связей с возрастом ке получено. Исключение составили лзйцинамино-пептидаза, активность которой прямо коррелировала с возрастом, но только в ранние сроки абстиненции (г - +0,70, р <0,01), и соотношение ГГТП/ЩФ. Как и в эпидемиологическом исследовании, отчетливые связи печеночных ферментов отмечены со сроками абстиненции и между собой, что свидетельствует о влиянии "текущего" потребления алкоголя и нецелесообразности их изолированного использования для оценки функционального состояния печени.

При установленном в клинике диагнозе хронического алкогольного (персистирующего) гепатита лилидный спектр сыворотки крови отличался более высоким, по сравнению с контролем, уровнем ХС ЛПВП и ТГ с параллельным повышением как свободного, так и эсте-рифицированного ХС, на фоне более высоких значений общего ХС. При этом, фракционная и молярная скорости ЛХАТ-реакции оказались выше не только контрольных, но соответствующих значений при гепатите неалкогольного (преимущественно вирусного) генеза (рис. 5).

(ЖШШТ-ЩЩШ

Рис. 5.

* 3 ^ Чй* Ял

^ ч - - * 4

<3(4

* - р < 0,05

АЛКОГОЛЬНОГО й НЕАЛКОГОЛЬНОГО Й§ЕЗА

Значимость этих показателей увеличивается при одновременном повышении уровня ХС ЛПВП, поскольку основной апопротеин ЛПШ -апо-А-1 является индуктором для ЛХАГ, а алкоголь - индуктором синтеза как апо-А-1, так и ЛПВП.

По аналогии с ранней диагностикой АПС, мы изучили возможность использования нагрузочных проб для диагностики ранних, доклинических стадий алкогольного поражения печени. У 68 алкоголиков активность АЛТ, ГГТП, ЩФ и ХЭ измерили до и после дозированной физической нагрузки: Активность АЛТ несколько возросла, но достоверный прирост получен только в подгруппе с нормальной продолжительностью ОТс (р < 0,05). Несколько неожиданным оказалось повышение активности секреционного фермента - ХЗ. Трудно предположить, что в процессе физической нагрузки произойдет вна-чимое угнетение синтеза этого белка Но повышенное уклонение уже синтезированного фермента, через поврежденные хронической алг коголизацией мембраны вполне реально. Эту версию подтверждает.

прямая корреляционная связь между посленагрузочной активностью ХЭ и Щф (г - +0,31, р<0,01). Базальная активность ХЭ, при этом, была прямо связана с длительностью абстиненции (г - +0,30, р < 0,01) и обратно - с "алкогольным стажем" (г - -0,29, р<0,02). Любопытно, что,посленагрувочная активность ХЭ и ЩФ отрицательно коррелировали с активностью КАК (г - -0,18, р <0,1>0,05 и г --0,38, р<0.01), т.е. секреционный и экскреционный "гепатоспеци-фические" ферменты реагируют на дозированную физическую нагрузку однотипно, но противоположно "кардиоспецифическому" ферменту

Это подтверждает тезис о возможной индивидуальной не только тканевой, но и органной тропности алкоголя, тем более, что лица с удлиннением ОТс на ту же физическую нагрузку реагировали отчетливой динамикой активности КФК. Таким образом, драироваввая фмзтеская нагрузка с параллельный измерением активности "кар-:ЯЮ~" и "гепатоспецифичесюо" ферментов позволяет выявить наибо--лве уязвимую для алкоголя ткань (или орган).

Что касается медикаментозной нагрузки тетурамом, то суммарная доза 5 г (при средесуточной 1 г) не привела к достоверному изменению средней активности гепатоспецифических ферментов. Но в 302 случаев повышение активности АЛГ и ГГТП было заметным, более чем в два раза от исходной, но в большинстве случаев нормализуясь при отмене тетурама. У другой части пациентов (10%) нормализации активности не произошло и черев две недели на фоне сниженной дозы тетурама, ори прямой корреляционной связи с суммарной дозой препарата (г - +0,32, р < 0,05 для АЛТ и г - +0,40, р < 0,05 для ГГТП).

Шведение ХЭ было аналогичным ответу на физическую нагрузку. У 30% пациентов, при достижении суммарной догы тетурама в 5г произошло повышение активности ХЭ с последующей нормализацией черев 2 недели, т.е. речь идет об "уклонении" синтезированного в достаточном количестве фермента черег порозные мембраны гепато-цитов. Однако у 15% алкоголиков уже при суммарной дозе тетурама в 5 г обнаружено снижение активности ХЭ без последующей нормализации через две недели лечения меньшей дозой препарата, т.е. в этих случаях речь идет о более глубоком повреждении печени с нарушением ее синтетической функции. Тем более, что при достижении суммарной дозы в 7 г сниженная активность оказалась уже у 35% обследованных алкоголиков. Таким образом, провокационная проба с тетурамом пригодна не только для выявления скрытых нарушений функции печени, но и суждения о глубине метаболических нарупв-

СХЕМА РЛНКЙ ЛИАГНОСТШШ ЛЯЮГОЛЬНОГО

пораявш imam

АНАМНЕЗ

f

выявление эпизодов желтухи или холестаза

обнаружение увеличения или (и) уплотнения печени

I

выявление систематического потребления алкоголя

(

ОСМОТР

наличие алкогольных стигм или внепеченоч-ных знаков

выявление изменения толерантности к алкоголю

обнаружение истеричности или субикге-ричности склер и (или) кожи

]

I

ОБЪЕКТИВНА^ ДИАГНОСТИКА СИСТЕМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛЭШГГЫ ПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ (Ж ЛПВП, ГГТП, I ACT, СО0р) ^_|

АЛКОГОЛЬНОЕ ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ t

УТОЧНЕНИЕ «УНКфЮНАЛЬЮГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ

f

измерение активности АЛГ.ГДГ.СДГ, Щф.ХЭ, в том числе после нагрузок

т

биопсия печени

т

радиогепато-графия

т

ОСТРЫЙ АЛЙОГОЛЬШЯ ГЕПАТИТ. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ. ЖИРОВОЙ ГЕПАТОЗ. ЦИРРОЗ

1

белковые фракция, осадочные пробы

(по стойкости и направленности изменений активности "гепатоспе-цифических" ферментов).

Полученные данные позволили разработать и предложить практическому здравоохранению схему ранней диагностики алкогольного поражения печени (стр.43).

ВЫВОДЫ

1.'0т 27 до 31% мужчин 25-64 лет, жителей г.Новосибирска относятся к регулярным и интенсивным потребителям алкоголя, с высокой распространенностью среди них симптомов алкогольной зависимости.

2. Преобладающим "стилем" потребления алкоголя является эпизодическое употребление интоксикационных и субинтоксикационных доз алкоголя. Ограничение доступности алкогольных напитков привело к уменьшению доли наиболее интенсивных потребителей, но увеличению разовой дозы за счет еще большего преобладания крепких алкогольных напитков.

3. Группа текущих трезвенников не может быть референтной при изучении связи соматической патологии с потреблением алкоголя, так как 3',3% из них в прошлом были интенсивными потребителями алкоголя, а 15,5% -лечились от алкоголизма.

4. Наиболее информативными показателями при опросе по потреблению алкоголя являются частота потребления алкоголя и разовая доза, что подтверждается высокодостоверными коэффициентами корреляции между результатами двух опросов,выполненных с промежутком в 1,5 года. Недельная доза более вариабильна и определяется доступностью алкоголя.

5. Наиболее эффективными "биологическими маркерами" систематического потребления алкоголя в исследованной популяции являются активность гаммаглутамилтранспептидазы (или ее соотношение с активностью щелочной фосфатазы) и уровень холестерина ЛПВП,обеспечивающие правильность идентификации в 72% случаев. Включение в диагностический набор соотношения апопротеинов В и А улучшает его чувствительность и специфичность, при повышении валидности до 74%.

6. Систематическое потребление алкоголя ведет к достоверным изменениям уровня ХС ЛПВП: текущее потребление неинтоксикационных доз связано с гиперальфахолестеринемией, а прошлое интенсив-

ное потребление - с гипоальфахолестеринемией. При этом интенсивность обмена ЛПОНП (по коэффициенту ХС ЛПОНП/ХС ЛПВП) наиболее высока у регулярных потребителей алкоголя, но снижается с ростом толерантности к алкоголю. Нагруженность холестерином ЛПВП ( по соотношению ХС ЛЕШП/апо-А-1) возрастает при регулярном потреблении'алкоголя, что язляется одной из причин их злектрофоре-тической гетерогенности.

7.Уровень апопротеина А-1 обратно, а соотношение апо-В/апо-А-1 - прямо связаны с наибольшей частотой потребления алкоголя в течение жизни и выраженностью клинических признаков поражения печени.

8. Фракционная скорость ЛХАТ-реакции повышается при регулярном употреблении неинтоксикационных доз, способствуя развитию посталкоголыюй гиперальфахолестеринемии. Формирование алкогольной зависимости и алкогольного поражения печени приводят к снижению зстерифицирующей способности крови.

9. Посталкогольная гипер-АХС обеспечивается обеим! фракциями ЛПВП (ЛПВП2 и ЛПВПЗ), но прирост ХС ЛПВП2 более значим и связан с уровнем толерантности к алкоголю. Содержание ХС ЛПВПЗ преимущественно определяется интенсивностью катаболизма ЛПОНП.

10. Тип взаимодействия ЛПВП пьющих мужчин с периферическими клетками нормален, но оно менее активно, чем у непьюших. Посталкогольная гиперальфахолестеринемия,- по крайней мере частично, обусловлена нарушением обратного транспорта холестерина, на уровне взаимодействия ЛПВП с клетками печени.

И. Липидно-энзимологический профиль лиц, систематически потребляющих алкоголь дозозависим и связан со сроками абстиненции.

12. Регулярное потребление алкоголя в интоксикационных дозах и в виде крепких алкогольных напитков не ведет к снижению распространенности ИБС за счет "безболевых" форм и способствует повышению как вистолического; так и диастолического АД и более высокой распространенности АГ.

13. В младших возрастных группах регулярное потребление алкоголя связано с параллельным повышением уровня ХС ЛПВП,, триглице-ридов, индекса массы тела, распространенности ИБС и АГ.

14. Прошлое интенсивное потребление алкоголя связано с наибольшей распространенностью ИБС (23,1%) и гипоальфахолестерияе-мии, высоким индексом Авогаро, а также большей частотой ультра-сонографически регистрируемых нарушений со стороны сердца

15. Регулярное потребление алкоголя у 20-25% лиц ведет к алкогольному поражению сердца, ранняя диагностика которого возможна с применением комплекса липидно-энзимологических и функциональных показателей в условиях нагрузочных (провокационных) проб.

16. Частота патологии печени у прошлых интенсивных потребите- лей алкоголя в 20 раз выше, чем среди эпизодических неинтенсивных потребителей. Ранняя диагностика алкогольного поражения печени возможна также с применением комплекса липидно-энзимологи-ческих показателей в условиях нагрузочных проб.

ПЕРЕЧЕНЬ ОСНОВНЫХ ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО МАТЕРИАЛАМ ДИССЕРТАЦИИ

1. курилоьич С. А. , 0мзыонова Т. А. Липиднкй спектр сыворотки крови у больных хроническим алкоголизмом. //Елинич. медицина, 1880.-С. 98-101.

2. Курилович С. Л. , Никитин XX П. Некоторые показатели липид-ного обмена и активность зстераз карболовых кислот у больных хроническим алкоголизмом. //Биохимия алкоголизма Минск, 1900. -С. 81.

3. Курилович С, А. .Филимонова Т. А. .Верещагина Г. Е Оценка злектрофоретической подвижности фракций липопротеидов. //Лаб. деле. -1932. -Н 9. -С. 22-24.

4. Кури.'эвич O.A. .Никитин Ю. П. К Зопросу о маркерах раннего алкогольного повреждения печени.//Состояние органов пищеварения 1,ри экзогенных и эндогенных шпогоикациях. Бопросы про'4».-лзктики и диопалоеоизации (тезисы докладов). Смоленск, 1982.-С. 13.

5. Niki tin Y. Р. .Huri lovich S.A. Lipios, lipoproteins and carbon esterases of blood serum in chronic alcohol is;n and chronic liver diseases. //Mat. X Int. Congress of Intern. Med. Fraha- 1932.

6. Курл.тозич С. Д. Арилэстераза сыворотки крови - новкп био-х^мический маркер раннего алкогольного повреждения печени. // Новые метода для медицинской практики и мэдикс-биологических исследований. Новосибирск, 1983. -С. 94-95.

7. Куршгавич С. А. , Филимонова т.д. Способ оценки электрофо-ретической гетерогенности липопротеидов крови. //Там XS. -С. 96-99.

8. Никитин J0. П. .Курилович С. А. .Давидик Г. С. Печень и липид-ный обмен. Новосибирск: "Наука", 1985. - 190с.

. 9. Гаскина Т. К. .Долгов А. В. .Курилович С. А. Диагностические возможности определения активности ЛХАТ при хронических заболеваниях печени. //Современные проблемы диагностики и терапии заболеваний внутренних органов. Новосибирск: СО АМН СССР, 1985. - С. 117-119.

Ю.Никитин Ю.П.,Курилович С. А. ,Светлова И. О. Алкоголь,печень и липидный обмен. //Мат. Пленума Правления ВНОГ. Рига, 1986.- С. 38- 40.

11. Курилович С, А. .Чернобровкина Т. В. .Шелпакова О. Л,Виноградова И. R К вопросу об энзимодиагностика ранних форм соматической патологии алкогольного генеза. //Всес. симп. по мед. энзи-мологии. Тез. докл. Махачкала, 1986. -С. 1S8.

12.Курилович O.A. ,Шабалин A.B. .Чернобровкина Т.К К вопросу о предупреждении прсгрессирования алкогольных заболеваний сердца и печени. //XIX Всес. съезд терапевтов. Тез. докл. и сообщений. Раздел III. Москва, 1987.-С. 142.

13. йабалш А. Е , Курилович С. А.. Филимонова Т.Д. Липидный" спектр сыЕоротки крови, связь с нарушениями биоэлектрической активности сердца у больных хроническим алкоголизмом в - поздние сроки абстиненции. //Особенности липидпого обмена в уело • зиях Сгбири и Дальнего Еостока с учетом бьгговых и пищгз:« факторов. Тезисы докл. симпозиума. Чита, 1937.-С. 175-170

14. Гаскина Т. К. .Долгов А. В. .Курклович С,А. Активность лсци-тин--ходестерол-ацклтрансфэразь1 при хронических заболеваниях печени. //Волр. мед. химии, 1987. -Ы 4. -С. 96-93.

15. Никитин Ю. П , Иабалин А. К, Курилович С. А , Антилова Л. В. функциональное состояние и резервное тю&>:ожкссти сердечно-сосудистой системы у больных хронгсэскгпл алкоголизмом. //Терапевт, архив, 1987.-М 9.-С. 109-112.

16. Курилович С. А.. Авксентюк А. Е , Воэвода Л И. .ПЬлпако;:: О. Л Зависимость некоторых биохимических показателей от. потребления алкоголя. //Эпидемиология и профилактика заболгвап;.Л терапевтического профиля. Часть II и Ш. Тез. Республ. на--уч.-практ. конф. Новосибирск» 1937. -С. 40-41.

17. Иабалин А. Е .Курилович С. А. К вопросу об алкогольном по-оачоении сердца. //Тез. докл. 1 съезда каодиологов Киргизии. Фоунзе, 1687. -С. 163.

18. Никитин Ю. К .Шабалкн А. Е , Курилович О.А. .Филимонова Т. А. Показатели липидного состава крови и функциональное сссголн;:. сердечно-сосудистой еисте.'.я у больных алкоголизмом з лоздч:^ сроки абстиненции. //Кедико-бкологичес.кие аспекты алкоголизма. Воронеж, 1987. -С. 201-207.

19. Чернобровкина Т. В., Пятницкая И. а .Соловьев К1 А. .Виноградова И. Е .Авилова О.А., Курилович С, А. .Шебалин А. В. Перспективы использования энзимологических исследований крови ь наркологии. //Вопросы реабилитации в психиатрии и нар:солог>ш. Тез. докл. Сбл. пауч. -практич. конф. Орехово-Зуезо, 1988. -С. 158170.

20. Чухрова М. Г. , Курилович С. А.. Шчалов А. Л , Валов Р. П Пои • менение скрининговых методов в раннем выявлении алкоголизма // Еюлл. СО АМН СССР, 1968. -Ч 2. -С. 16-18.

21.Курилович С. А. .Малышева Е. А. .Авксентхк А.Е Средний объем эритроцитов в объективной диагностике систематического потребления алкоголя,//Структура и фикция эритроцитоз в пои-ме й патологии. Новосибирск, 1988.-Науч. труды НО'ПЕШ. -Т. 131. -С. 82-86.

22. Курилович С. А. , Авксентюк А. Е . Шзлпакова О. Л. .Леонова Т. Я. Чернобровкина Т. Е .Влияние абстиненции и противоалкогольного лечения тетурамом на некоторые показатели функци-оального состояния печени. //Медицинские и социально-психологические аспекты алкоголизма. Новосибирск, 1Э88. -Науч. труды НОТКБМЛ -Т. 132. -С. 79-82

23. Светлова И. 0. .Кушлович С. А. .Полесский Е А. Фракционный состав липоротеидов высокой плотности и алкоголь. /'/Там же. -С. 82-85.

24. Шабалин А. Е .Курилович С. А. .Найденова Ы Е ЭКГ-изменения и толерантность к физической нагрузке у лиц, злоупотребляющих: алкоголем среди пришлого населения Чукотки. //Соматическая алкогольная патология в условиях Севера Сборник науч.".трудоп Якутского гос. университета. ■ Якутск. 1988. -С. 28-36.

25. Гаскина-Т. К. .Курилович С. А.,Горчагсэв ЕН. вменение скорости лецитинхолестеролацилтрансферазной реакции и липидных показателей сыворотки крови под влиянием катергена в условиях острого токсичесгаго повреждения печени. //Вопр. мед. хи-

мии,1989. - N 4.-С. 24-28.

26. Гаскина Т. К «Горчаков В. Е .Курилович С. А. Ангиопротек-тивный эффект катергена при экспериментальном повреждении печени. //Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 1989.-N 7.-С. 28-30.

27. Курилович С. А., Светлова И. О. Липиды сыворотки крови и алкоголь. //Атеросклероз и липидный обмен. Науч. труды КОТКЗМИ. Новосибирск, 1989. -Т. 134. - С. 34-38.

28. Леонова Т. Я., Курилович С. А. , Масленников А. Б., Лобанова Т. Ю. Авксентюк А. В. Апопротеины А-1 и В у жителей г. Новосибирска с дислипопротеидемиями. //Там же. -С. 44-48.

29. Гаскина Т. К , Курилович С. А., Горчаков а Н. Влияние катер-гена на липидные показатели сыворотки крови и состояние микроциркуляции при остром экспериментальном повреждении печени. // Там же.-С. 131-137.

30. Курилович С. А. .Авксентюк А. Е .Воевода М. И. .Гаскина Т. К , Немцева Е. В. Связь состояния печени и дислипопротеидемий в популяции мужчин 25-65 лет г. Новосибирска. //Эпидемиология заболеваний органов пищеварения в Сибири и на Дальнем Востоке. Тез. докл. науч.-практич. конф. Красноярск,1989.-С. 100-101.

31. Segal В.,Daffy L. .Kurilivich S. .Avksentyuk A. Alcoholic behaviour and genetic predisposition.//Community Health. Problems and solution in the North. Abstr. of 8-th Intern. Congr. on Circumpolar Health. Whitehorse, Yukon,Canada, 1990. - Rep. N 26.-P. 8.

32. Kurilovich S. A. , Avksentyuk A. V. , Voevoda M, I. , Filimono-va T. A. .Serova N. V. Alcohol consumption in Western Siberia: relation of serum lipids, ischemic heart disease and arterial hypertension.//Item.-Rep. N 232.-P. 36.

33. Курилович С. A. , Авксентюк A. E ,. Филимонова Т. Я. , Воевода M. И., Леонова Т. Я. Потребление алкоголя и активность ряда ферментов сыворотки крови у лиц с дислипопротеидемиями. //Проблемы современной наркологии. /Респ. сборник науч. работ. Ы. 1990 - С 50-55.

34. Светлова И. 0., Курилович С. А., Полесский В. А. Влияние недавнего употребления алкоголя на фракционный состав липо-протеидов высокой плотности // Там же. - С. 128-131.

35. Курилович С. А. , Поздеева Е. В,', Сердюк А. К., Светлова И. О., Шахов ¡0. А. Влияние недавнего употребления алкоголя на акцепторные свойства липопротеидов высокой плотности и их взаимодействие с печенью. //Бюлл. эксперимент, биологии и мед. ,1990.-N 12.-С. 611-613.

36. Курилович С. А., Авксентюк А. В.. Плешакова Е. А. Состояние печени и потребление алкоголя у мужчин 35-64 лет с различными типами дислипопротеидемий. //Четвертый Всес. съезд гастроэнтерологов. Материалы съезда: М. -JL , 1990. -Т. II. -С. 154-155.

37. Kurilovich S. А., Avksentyuk А. V. , Voevoda М. I. .Filimono-va Т. А. . Serova N. V. Alcohol consumption in Western Siberia connection with serum blood lipids, ischemic heart disease and arterial hypertension. //Circumpolar Health 90. Proc. 8th Intern. Congr. on Circumpolar Health. Whitehorse, Yukon, May 20-25,1990 (Eds: Postl B. D. . Gilbert P. . Goodwill S. et al.). Winnipeg, 1991.-P. 411-412.

38. Segal В., Daffy L. , Kurilovich S. A. , Avksentyuk A. V. Alascan and Siberian studies on alcohol behaviour and genet i с pred i spos i t i on. //1 tern. -P. 474- 476.

39. Курилович С. A. , Авксентюк А. В. Оптимальный набор показателей, необходимых для объективной диагностики систематического потребления алкоголя среди жителей г. Новосибирска //Медицинская наука - практике. Новосибирск, 1991. -С. 106-107.

- 49 -

40. Курилович С. А., Авксентюк A. R , Гаскина Т. К. Некоторые липидно-энзимологические соотношения в диагностике и дифференциальной диагностике алкогольного поражения печени. //Йси-хололого-деонтологйческие аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения: Смоленск-Москва, 1991, -С. 244246.

41. Курилович С. А., Гаскина Т. К. Роль скорости ЛХАТ-реакции в диагностике хронических гепатитов. //Тез. докл. науч. -прак-тич. конф., Харьков, 1991. -Ч. II. -С. 41.

42. Кэтзилович С. А., Авксентюк А. В., Рябиков A. R , Малютина С. К Потребление алкоголя в неорганизованной популяции мух-чин, жителей г. Новосибирска: связь с патологией сердца и печени. //Региональные проблемы здоровья населения. /Мат. Всес. конф. "Комплексные гигиенические исследования в районах интенсивного освоения": Новокузнецк, 1991. - С.

43. Kurilovich S., Avksentyuk А., Ryabikov А., Mal у ut i na S. Alcohol consumption and prevalence of ischemic heart disease and ultrasonograficglly registered heart changes in men, residents of Western Siberia. //10th Asian Pacific Congress of Cardiology. -1991. -Po. 10.

44. Курилович С. А. .Авксентюк A. E .Серова H. S , Филимонова Т. А. Масленников A. R Факторы риска ишемической болезни сердца и потребление алкоголя в неорганизованной популяции мужчин г. Новосибирска //Актуальные проблемы кардиологии Севера и Сибири. Тез. докл. конф.. Красноярск. 1991.-С. 57-58.

45. Курилович С. А., Авксентюк A. R Характер потребления алкоголя у мужчин, жителей г. Новосибирска: популяционное исследование //Новости спортивной медицины и медицинской антропологии. М. , 1991. -ВЫП. 3(7). -С. 79-80.

46. Авксентюк A. R , Курилович С. А., Кувшинов R R , Даффи Л., Сегал R , Якущенко И. А., Номоконова R Ю., Воевода М. И. Распространенность атипичных алкоголь- и альдегиддегидрогеназ среди коренного' населения Чукотки. //Генетика человека и патология: штериалы П итоговой конференции НИИ медицинской генетики / Под ред. R П. Пузырева. Томск: Изд-во Том. ун-та,

1992.-С. 48-50.

47. Курилович С. А. Потребление алкоголя и распространенность соматической патологии среди мужчин г. Новосибирска. //Психическое здоровье - региональные аспекты. Всес. с меля, участием науч.-практич. конф. Владивосток, 1992.-С. 288-289.

48.Nikitin Yu. Р. , Kurilivich S.A. Alcohol heart injury: manifestation, diagnostic and management //Int. J. Cardiol. Sei. -

1993.-V.1.-N 1. -РП 71-173.

ГЬдписано к печати 27.02. г.

Заказ N 27 Тираж 100, обгем2,5 п.д »

Отпечатано на ротапринтном участке СО РАМН ,г.НовосибирскД99Дг.